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ES2259891B1 - Nuevos derivados de piridotienopirimidina. - Google Patents

Nuevos derivados de piridotienopirimidina. Download PDF

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ES2259891B1 ES200402876A ES200402876A ES2259891B1 ES 2259891 B1 ES2259891 B1 ES 2259891B1 ES 200402876 A ES200402876 A ES 200402876A ES 200402876 A ES200402876 A ES 200402876A ES 2259891 B1 ES2259891 B1 ES 2259891B1
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Abstract

Nuevos derivados de piridotienopirimidina. La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridotienopirimidina de fórmula I, en la que los diferentes valores de substituyentes se definen en la memoria descriptiva, terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasas 4 (PDE4) y por ello son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por su susceptibilidad de mejora por la inhibición de PDE4.

Description

Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados terapéuticamente útiles de piridotienopirimidina, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasas 4 (PDE4) y por ello son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por su susceptibilidad de mejora por la inhibición de PDE4.
Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta la fecha se han identificado once familias diferentes de PDE (PDE1 a PDE11) que se diferencian en la preferencia por el sustrato, actividad catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos y genes que las codifican.
La familia de isoenzimas PDE4 presenta una alta afinidad para el AMP cíclico pero tiene una débil afinidad por el GMP cíclico. Mayores niveles de AMP cíclico causados por la inhibición de PDE4 se asocian con la supresión de activación celular en una amplia gama de células inflamatorias e inmunes, incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos y eosinófilos. Por otro lado, la inhibición de PDE4 reduce la liberación de Factor \alpha de Necrosis Tumoral (FNT\alpha). La biología de PDE4 se describe en diversas revisiones científicas recientes, por ejemplo M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162; o M. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38.
A la vista de estos efectos fisiológicos, los inhibidores de PDE4 de diversas estructuras químicas se han descrito recientemente para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas y de otros estados patológicos, enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de alivio por la inhibición de PDE4. Véase, por ejemplo, los documentos US 5449686, US 5710170, WO 98/45268, WO 99/06404, WO 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072 o H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325.
Unos pocos compuestos que tienen la capacidad de inhibir de forma selectiva fosfodiesterasa 4 están en desarrollo activo. Ejemplos de estos compuestos son cipamfilina, arofilina, cilomilast, roflumilast, mesopram y pumafentrina.
Los autores de la invención han encontrado ahora que una nueva serie de derivados de piridotienopirimidina son inhibidores potentes de PDE4 y, por tanto, son de utilidad en el tratamiento o prevención de estos estados patológicos, enfermedades y trastornos, en particular, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros fármacos conocidos por ser eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, éstos se pueden usar en combinación con esteroides o agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite una reducción de la dosificación de los otros fármacos, previniendo así la aparición de los efectos secundarios indeseados asociados con esteroides e inmunosupresores.
Al igual que otros inhibidores de PDE4 (véanse referencias anteriores), los compuestos de la invención también se pueden usar para bloquear los efectos ulcerogénicos inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos), estrés, amoníaco, etanol y ácidos concentrados. Estos se pueden usar solos o en combinación con antiácidos y/ fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y enfermedad por reflujo gastro-esofágico.
Estos se pueden usar también en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce daño a células o tejidos por estados patológicos como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardiaco después de oclusión arterial coronaria o la prolongación de la viabilidad celular o tisular cuando se añaden los compuestos de la invención a soluciones de conservación destinadas a almacenar órganos o fluidos para trasplantes tales como sangre o esperma. También son beneficiosos para reparar tejidos y curar heridas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por la inhibición de PDE4; y procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de alivio por inhibición de PDE4, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de fórmula (I):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de -CR^{6}R^{7}- o -NR^{6}, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó 1;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, de forma independiente, de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{3} representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, los cuales están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}N-CO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma independiente del grupo formado por átomos de hidrógeno y grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
2
en la que p y q son números enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es, bien un enlace directo, o un grupo seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-, -NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y -SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando los grupos alquilo y el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables;
a un sujeto que necesita tratamiento.
Entre los compuestos de fórmula (I), son nuevos aquellos en los que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-4}. Por consiguiente, otros objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente átomos de hidrógeno.
Otros objetos de la presente invención son los procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alquilo incluye radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono o, con preferencia, de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente, de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se indica que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos se refiere a que incluyen radicales alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, tal como se han definido antes, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
Un grupo alquilo opcionalmente sustituido citado está, de forma típica, no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los sustituyentes en un grupo alquilo están ellos mismos no sustituidos. Grupos alquilo opcionalmente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alcoxi (o alquiloxi) incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo alcoxi está, de forma típica, no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden se iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los sustituyentes en un grupo alcoxi están ellos mismos no sustituidos.
Radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término monoalquilamino incluye radicales que contienen radicales alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineales o ramificados opcionalmente sustituidos unidos a un radical divalente -NH-. Radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "monoalquilamino inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene de forma típica un grupo alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los sustituyentes en un grupo monoalquilamino están ellos mismos no sustituidos.
Radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, t-butilamino, trifluorometilamino, difluorometilamino, hidroximetilamino, 2-hidroxietilamino y 2-hidroxipropilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término dialquilamino incluye radicales que contienen átomos de nitrógeno trivalentes con dos radicales alquilo de 1 a 10 átomos de carbono lineales o ramificados opcionalmente sustituidos unidos a los mismos. Radicales dialquilamino más preferidos son radicales "(dialquil inferior)amino" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono en cada uno de los radicales alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene de forma típica dos grupos alquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los sustituyentes en un grupo dialquilamino están ellos mismos no sustituidos.
Radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino, trifluorometil(metil)amino, trifluorometil(etil)amino, trifluorometil(n-propil)amino, trifluorometil(i-propil)amino, trifluorometil(n-butil)amino, trifluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(metil)amino, difluorometil(etil)amino, difluorometil(n-propil)amino, difluorometil(i-propil)amino, difluorometil(n-butil))amino, difluorometil(sec-butil)amino, difluorometil(t-butil)amino, difluorometil(trifluorometil)amino, hidroximetil(metil)amino, etil(hidroximetil)amino, hidroximetil(n-propil)amino, hidroximetil(i-propil)amino, n-butil(hidroximetil)amino, sec-butil(hidroximetil)amino, t-butil(hidroximetil)amino, difluorometil(hidroximetil)amino, hidroximetil(trifluorometil)amino, hidroxietil(metil)amino, etil(hidroxietil)amino, hidroxietil(n-propil)amino, hidroxietil(i-propil)amino, n-butil(hidroxietil)amino, sec-butil(hidroxietil)amino, t-butil(hidroxietil)amino, difluorometil(hidroxietil)amino, hidroxietil(trifluorometil)amino, hidroxipropil(metil)amino, etil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(n-propil)amino, hidroxipropil(i-propil)amino, n-butil(hidroxipropil)amino, sec-butil(hidroxipropil)amino, t-butil(hidroxipropil)amino, difluorometil(hidroxipropil)amino, hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical alquilo incluye de forma típica un radical monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14} tal como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Uno de dichos radicales arilo opcionalmente sustituido está de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxicarbonilo, grupos carbamoilo, grupos nitro, grupos ciano, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi C_{1}-C_{4} y grupos hidroxialquilo C_{1}-C_{4}. Cuando un radical arilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes en el grupo arilo están de forma típica ellos mismos no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical heteroarilo incluye de forma típica un sistema de anillo de 5 a 14 miembros, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros, que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo único o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contenga un heteroátomo.
Uno de los citados radicales heteroarilo opcionalmente sustituido está, de forma típica, no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, átomos de cloro o bromo, grupos alcoxicarbonilo en los que el resto alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1}-C_{4} y grupos alcoxi C_{1}-C_{4}. Cuando un radical heteroarilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes en un radical heteroarilo están, de forma típica, ellos mismos no sustitui-
dos.
Ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d] pirimidinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo.
Se prefieren oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoxazolilo, naftiridinilo, benzofuranilo, pirazinilo, pirimidinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical heterociclilo incluye de forma típica un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o no saturado, no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el que uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, con preferencia 1 ó 2 de los átomos de carbono, están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. Se prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical heterocíclico puede ser un único anillo o dos más anillos condensados en los que al menos un anillo contenga un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Un radical heterociclilo que contiene N es un radical heterociclilo en el que al menos un átomo de carbono del anillo carbociclilo está reemplazado por un átomo de nitrógeno.
Un radical heterociclilo opcionalmente sustituido citado está de forma típica no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o distintos. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. De forma típica, los sustituyentes en un radical heterociclilo están ellos mismos no sustituidos.
Ejemplos de radicales heterociclilo incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Los radicales heteroclilo preferidos se seleccionan de piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos pueden estar, bien no sustituidos o bien sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto. Los sustituyentes están, de forma típica, ellos mismos no sustituidos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo y yodo. Un átomo de halógeno es de forma típica un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferible cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Se pueden usar compuestos que contienen uno o más centros quirales en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de mezcla de isómeros.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Tal y como se usa en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de aminas o iminas terciarias básicas presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
Una realización de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I), en la que G^{1} es un grupo
-CR^{6}R^{7}-, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}, siendo más preferiblemente un grupo -CH_{2}- en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización más de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la que m y tienen ambos el valor de 1; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxicarbonilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I), en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} es un grupo de fórmula (III)
3
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Otra realización más de la presente invención es el uso de compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} es un grupo de fórmula (III)
4
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula (I), en la que G^{1} es un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el valor de 1, R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
5
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorarse mediante inhibición de PDE4, en particular, para el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
Conforme a una realización de la presente invención en los compuestos de fórmula (I), R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y G^{1} es un grupo -CR^{6}R^{7}-, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}, siendo con preferencia un grupo -CH_{2}-.
Conforme a otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
Conforme a otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y m y n tienen ambos el valor de 1.
Conforme a otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos.
Conforme a otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y R^{4} es un átomo de hidrógeno.
Conforme a otra realización más de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
6
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose R^{16} y R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
Según otra realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4} y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
7
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4}, G^{1} es un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el valor de 1, R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
8
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
Compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
4-{[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]metil}bencenosulfonarnida
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(1-naftilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dirnetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno-[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-) tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2-Dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N2-(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-N1-(tetra-
hidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(quinolin-3-ilmetil)-1,2,3,4-hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(isoquinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-[2-(1H-Imidazol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-piperazin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}
propanonitrilo
8-Etoxi-N,N,2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5-amina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-(2-furilmetil)-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino)propil]pirrolidin-2-ona
\newpage
N^{2}-{5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2,5-Trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2,5-Trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetra hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
5-Isobutil-2,2-di metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}
pirrolidin-2-ona
4-{2-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}pipe-
razin-1-carboxilato de etilo
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,51tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-a mina
1-(3-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]-tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]-tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
4-(2-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}etil)piperazincarboxilato de etilo
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido-[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-(3-{[4-(Morfolin-4-il)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Son de particular interés:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Según otra característica de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por uno de los procedimientos descritos a continuación.
Los compuestos de fórmula Ia en los que R^{3} es un grupo amino monosustituido, disustituido o no sustituido se pueden obtener como se muestra en el Esquema 1.
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Esquema 1
9
Se condensa con malonitrilo en presencia de disulfuro de carbono una cetona de fórmula VI, en la que G^{1}, m, n, R^{1} y R^{2} son como se definen antes en la presente memoria, dando el heterociclo de fórmula II, según el procedimiento descrito por E.G. Paronikyan and A.S. Noravyan en Chem. Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7), 799-803. Las cetonas VI son comerciales o se preparan según procedimientos descritos en C. Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536, J. Cologne, A. Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504 y E.M. Kosower, T.S. Sorensen, 1963, 28, 687.
La reacción del compuesto II con una amina HNR'R'' de fórmula XIV, en la que R' y R'' son como se definen antes en la presente memoria, da el derivado piridina III, como se describe por K. Gewald et al en J. Prakt. Chem., 1973, 315(4), 679-689.
La posterior ciclocondensación del compuesto III con 2-cloroacetamida en presencia de una base tal como carbonato potásico proporciona el compuesto tienopiridina IV, según C. Peinador et al J. Het. Chem., 1992, 29, 1693 o C. Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911.
El derivado piridotienopirimidina V se sintetiza por ciclación del intermedio IV con un derivado ortoformiato HC(O R^{6})_{3}, en el que R^{6} es un grupo alquilo C_{1-4}, como se describe en C. Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911, o ácido fórmico o uno de sus derivados reactivos. El derivado reactivo del ácido fórmico es, con preferencia, el haluro, ortoéster o anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción también se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente, en cuyo caso se usa un exceso de ácido fórmico o de derivado reactivo del ácido fórmico y la mezcla se calienta a una temperatura de 40ºC a su temperatura de ebullición.
El derivado cloroimina correspondiente de V se sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente y el intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de fórmula XV, en la que R^{4} y R^{5} son como se definen antes en la presente memoria, dando el compuesto final deseado Ia.
Cuando los grupos definidos R', R'' y R^{1} a R^{6} son susceptibles de reacción química en las condiciones de los procesos descritos antes en la presente memoria o son incompatibles con dichos procesos, pueden ser útiles grupos protectores convencionales conforme a la práctica habitual, por ejemplo, véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John Wiley & Sons (1999). Puede ser que la desprotección constituya la última etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula I.
En el Esquema 2 se muestra otra ruta para la obtención de los compuestos Ib.
Esquema 2
10
La cetona VI, en la que G^{1}, m, n, R^{1} y R^{2} son como se definen antes en la presente memoria, reacciona con carbonato de dimetilo en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico en tetrahidrofurano dando la dicetona VII, según el procedimiento descrito por L. A. Paquette en J. Org. Chem., 1991, 56, 6199. Las cetonas VI están disponibles de forma comercial o se preparan según procedimientos descritos en C. Ainsworth Org. Synth., 1959, 39, 536,
J. Cologne, A. Varagnat Bull. Soc. Chim. France, 1964, 10, 2499-504, y E.M. Kosower, T.S. Sorensen, 1963, 28, 687.
La reacción del compuesto VII con cianoacetamida en metano) en condiciones de reflujo con la presencia de hidróxido potásico da el derivado piridina VIII, como se describe por E. Wenkert et al. en J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5461. Para la conversión de VIII en el derivado 1,6-dicloropiridina IX se aplica la misma referencia por reacción con oxicloruro de fósforo sin disolvente a 150-170ºC en un tubo herméticamente cerrado.
Se convierte IX en X en condiciones de acoplamiento de Suzuki clásicas por reacción con un ácido borónico o un boronato de alquilo inferior de fórmula XVI en presencia de carbonato potásico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) a reflujo de dioxano, estando los ácidos borónicos R^{3}B(OH)_{2} o sus boronatos correspondientes disponibles de forma comercial o se pueden sintetizar por metodología común, siendo R^{3} como se define antes en la presente memoria.
La posterior ciclocondensación del compuesto X con 2-mercaptoacetamida en presencia de una base tal como carbonato potásico da el compuesto de tienopiridina XI, según Santilli, A. A.; Kim, D. H.; Wanser, S. V.; J Heterocicl Chem, 1971, 8, 445 o Schneller, S. W.; Clough, F. W.; J Heterocycl Chem, 1975, 12, 513.
El derivado de piridotienopirimidina XII se sintetiza por ciclación del intermedio IX con un derivado ortoformiato HC(OR^{6})_{3}, en el que R^{6} un grupo alquilo C_{1-4}, como se describe en C. Peinador et al Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 1911, o el ácido fórmico o uno de sus derivados reactivos. El derivado reactivo del ácido fórmico es, con preferencia, el haluro, ortoéster o anhídrido de ácido. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente, preferiblemente un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, acetona o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una base amina, tal como trietilamina y a una temperatura de 15ºC a 40ºC. La reacción también se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente, en cuyo caso se usa un exceso de ácido fórmico o de derivado reactivo del ácido fórmico y la mezcla se calienta a una temperatura de 40ºC a su temperatura de ebullición.
El derivado de cloroimina XIII correspondiente se sintetiza usando oxicloruro de fósforo como disolvente, y el intermedio resultante se hace reaccionar con una amina de fórmula XV, en la que R^{4} y R^{5} son como se definen antes en la presente memoria, dando el compuesto final deseado Ib.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula Ia y Ib pueden ser sales de adición de ácidos o sales de adición de álcalis. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las formadas con ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o con los ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, maléico, fumárico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico, málico, mandélico, metanosulfónico y p-toluenosulfónico. Ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio y sales de álcalis orgánicas tales como,
por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (Ia y Ib) anteriormente descritas pueden incluir enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de isómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmulas VI, XIV, XV y XVI son compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía a procedimientos conocidos.
Actividad farmacológica Procedimiento de ensayo de PDE4
Los compuestos a ensayar se resuspendieron en DMSO en una concentración madre de 1 mM. Los compuestos se ensayaron en diferentes concentraciones que variaban de 10 \muM a 10 pM para calcular la CI_{50}. Estas diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. En algunos casos, las placas que contenían compuestos diluidos se congelaron antes de ensayar. En estos casos, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 minutos.
Se vertieron diez microlitros de los compuestos diluidos en una placa de ensayo de "baja unión". Se añadieron a cada pocillo ochenta microlitros de la mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM y [3H]-cAMP 15 nM. La reacción se inició añadiendo diez microlitros de una solución que contenía PDE4. La placa se incubó seguidamente bajo agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se interrumpió con 50 microlitros de microesferas de SPA, y la reacción se dejó incubando durante otros 20 minutos a temperatura ambiente antes de medir la radiactividad usando instrumentación convencional.
La mezcla de reacción se preparó añadiendo 90 ml de H_{2}O a 10 ml de tampón de ensayo 10X (Tris 500 mM pH 7,5, MgCl_{2} 83 mM, EGTA 17 mM) y 40 microlitros de [3H]-cAMP 1 \muCi/\mul. La solución de microesferas de SPA se preparó añadiendo 500 mg a 28 ml de H_{2}O para una concentración final de 20 mg/ml de microesferas y 18 mM de sulfato de cinc.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo CI_{50} PDE4 (nM)
1 2,9
3 3,6
16 3,0
23 8,1
24 14
25 1,5
43 7,9
54 10
60 4,8
62 3,8
68 2,9
79 4,6
De la Tabla 1 se puede apreciar que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE 4). Los derivados de piridotienopirimidina preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de PDE4 (determinado como se ha definido antes) menor que 100 nM, con preferencia menor que 50 nM y, lo más preferible, menor que 30 nM.
Los compuestos también pueden bloquear la producción de algunas citoquinas proinflamatorias tales como, por ejemplo, TNF\alpha. Así, éstos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e inmunológicas, así como en aquellas enfermedades o estados patológicos en los que pudiera ser beneficioso un bloqueo de citoquinas proinflamatorias o la inhibición selectiva de PDE 4.
Estos estados de enfermedad incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, trastornos de la formación de huesos, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, oftalmopatía de Graves, miastenia grave, diabetes insípida, rechazo a injertos, trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto y enfermedades de la piel tales como dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatomiositis aguda y psoriasis. Estos se pueden usar también como mejoradores de la función cerebrovascular, así como en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con el SNC tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión y como agente nootrópicos.
Los compuestos de la presente invención también son beneficiosos cuando se administran en combinación con otros fármacos tales como esteroides y agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A, rapamicina o bloqueadores del receptor de linfocitos T. En este caso, la administración de los compuestos permite la reducción de la dosificación de otros fármacos, evitando así la aparición de efectos secundarios indeseados asociados con los esteroides y con los inmunosupresores. Los compuestos de la invención también han mostrado su eficacia en el bloqueo, después del tratamiento preventivo y/o curativo, de los efectos erosivos y ulcerogénicos inducidos por una diversidad de agentes etiológicos, tales como fármacos antiinflamatorios (agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos), estrés, amoníaco, etanol y ácidos concentrados.
Éstos se pueden usar solos o en combinación con antiácidos y/o fármacos antisecretores en el tratamiento preventivo y/o curativo de patologías gastrointestinales como úlceras inducidas por fármacos, úlceras pépticas, úlceras relacionadas con H. Pylori, esofaguitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico. También se pueden usar en el tratamiento de situaciones patológicas en las que se produce lesión a células o tejidos por estados patológicos tales como anoxia o la producción de un exceso de radicales libres. Ejemplos de tales efectos beneficiosos son la protección del tejido cardíaco después de oclusión de las arterias coronarias o la prolongación de la viabilidad celular y tisular cuando se añaden los compuestos de la invención para conservar soluciones destinadas a almacenar órganos o fluidos para transplante tales como sangre o esperma. Estos también son beneficiosos para la reparación de tejidos y la curación de heridas.
Por consiguiente, los derivados de piridotienopirimidina de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de piridotienopirimidina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de piridotienopirimidina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99% en peso, con preferencia de 0,01% a 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se va a realizar dilución posterior antes de la aplicación. Con preferencia, las composiciones se preparan en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales usados dependen inter alia del procedimiento deseado de administración de las composiciones.
Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para inhalación, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener, convenientemente, de 2 a 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto insoluble activo de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables asociado con agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden o no estar liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de pirógenos o en otro fluido para inyección parenteral apropiado.
Las composiciones para administración tópica pueden adoptar la forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 10 a 600 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, con preferencia de 1 a 4 tratamientos por día.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para usar los mismos se ilustra en los siguientes Ejemplos (incluyendo los Ejemplos de preparación (Preparaciones 1 a 63)) que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300.
Los Espectros de Masas de Baja Resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización ESI.
Los puntos de fusión se registraron usando un aparato Perkin Elmer DSC-7.
Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metano) (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A): inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/minuto. El volumen de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas de matriz de diodos se registraron a 210 nM.
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Ejemplos de preparación
Preparación 1
3,3-Dimetilciclohexanona
Se añade gota a gota a una suspensión de cianuro de cobre (I) (2,46 g, 27,5 mmol) enfriada a 0ºC una solución 3,0M de bromuro de metil magnesio (18,25 ml, 54,8 mmol). Una vez completada la adición, se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos más a 0ºC y luego se enfría hasta -78ºC. Se añade entonces, gota a gota una solución de 3-metil-2-ciclohexen-1-ona (1,0 g, 9,07 mmol) en éter etílico (15 ml). Cuando finaliza la adición, la mezcla de reacción se agita entre -40ºC y -20ºC durante dos horas. Finalmente, se añade cuidadosamente una solución acuosa de tampón fosfato (pH=7,2, 90 ml) para inactivar la reacción, seguido por una solución saturada de cloruro amónico (35 ml). Se deja que el sistema alcance la temperatura ambiente y se separan las dos fases. La fase acuosa se extrae dos veces con éter etílico y se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan los disolventes a vacío. Se obtienen 1,08 g del compuesto final deseado, como un aceite naranja, suficientemente puro para usarse en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional. Rendimiento = 94%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,98 (s, 6H) 1,59 (m, 2H) 1,89 (m, 2H) 2,16 (s, 2H) 2,28 (t, J=6,62 Hz, 2H).
Preparación 2
3-Amino-6,6-dimetil-1-tioxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-isotiocromen-4-carbonitrilo
Se disuelve 2,2-dimetilciclohexanona (1,15 g, 9,07 mmol, véase la preparación 1) en metanol (1,10 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (1,10 ml, 18,2 mmol). Se añade malononitrilo (0,60 g, 9,07 mmol) en varias porciones y, finalmente, se añade trietilamina (0,44 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evapora a vacío y se aíslan 0,84 g de 2-(3,3-dimetilciclohexiliden)malononitrilo por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y a continuación con la mezcla de disolventes. Este compuesto intermedio se disolvió en metano) (0,56 ml) y disulfuro de carbono (2 equivalentes) y se añadió trietilamina (0,35 eq.). Después de 48 horas a temperatura ambiente, se filtró un sólido y se lavó con metanol. Pesó 0,45 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto final. De la fase metanólica, se aislaron otros 0,5 g del compuesto final por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: MeOH 95:5. Rendimiento total= 42%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,01 (s, 6H) 1,57 (m, 2H) 2,52 (s, 2H) 2,76 (t, J=6,62 Hz, 2H) 5,67 (s, 2H).
Preparación 3
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (0,94 g, 3,75 mmol) se suspende en etanol (4,5 ml) y se añade morfolina (1,86 ml, 21,4 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante la noche. Seguidamente, se deja que el sistema alcance la temperatura ambiente y se deja la mezcla de reacción en un baño de hielo durante dos horas. El sólido formado se filtra y se lava dos veces con etanol. Después de secar, se obtienen 0,35 g del compuesto final como un sólido oscuro, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa. Rendimiento= 31%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,01 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,2 (m, 1H) 2,47 (t, J=6,99, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,3 (m, 4H) 3,9 (m, 4H).
Preparación 4
1-Amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 3-mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (0,35 g, 1,15 mmol, véase la preparación 3) en etanol (15 ml), carbonato potásico (0,38 g, 2,77 mmol) y 2-cloroacetamida (0,12 g, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo: el sólido precipitado se filtra y se seca. Pesa 0,31 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto deseado.
Rendimiento= 74%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,6 (s, 6H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,0 (s, 2H) 3,2 (m, 4H) 3,4 (m, 2H) 3,85 (m, 6H) 5,25 (s, 2H) 6,25 (s, 2H).
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Preparación 5
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (0,31 g, 0,85 mmol, véase la preparación 4) en ortoformiato de etilo (6 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico hidratado (0,02 g, 0,1 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante la noche. A continuación se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Después de secar, pesa 0,15 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto deseado.
Rendimiento= 47%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 1,8 (m, 4H) 3,3 (m, 4H) 3,35 (s, 1H) 3,85 (m, 4H) 8,1 (s, 1H).
Preparación 6
8-Cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 5 (0,15 g, 0,40 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (2 ml) y se calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,16 g de un sólido pardusco, cuya RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,4 (m, 6H) 3,9 (m, 4H) 9,05 (s, 1H).
Preparación 7
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-tiomorfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (3,0 g, 11,98 mmol) se suspende en etanol (15 ml) y se añade tiomorfolina (6,87 ml, 68,3 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante la noche. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1. Se obtienen 3,69 g de una mezcla 55:45 del compuesto final y material de partida, respectivamente. La siguiente etapa de síntesis se lleva a cabo con esta mezcla.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,01 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,2 (m, 1H) 2,47 (t, J=6,99, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,3 (m, 4H) 3,9 (m, 4H).
Preparación 8
1-Amino-8,8-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 3-mercapto-6,6-dimetil-1-tiomorfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (3,69 g, mezcla de productos, véase la preparación 7) en etanol (175 ml), carbonato potásico (3,83 g, 27,7 mmol) y 2-cloroacetamida (1,19 g, 12,7 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo: el sólido precipitado se filtra y se seca. Este se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,85 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento (calculado a partir del material de partida de la preparación 35)= 20%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (m, 2H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (m, 4H) 3,0 (s, 2H) 3,4 (m, 4H) 5,25 (s, 2H) 6,45 (s, 2H).
Preparación 9
2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-8,9-dihidro-6H-pirano[4,3-d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (0,85 g, 2,26 mmol, véase la preparación 8) en ortoformiato de etilo (17 ml) y se añade ácido p-toluensulfónico hidratado (0,05 g, 0,23 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. A continuación se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante dos horas. El precipitado formado se filtra y se lava con éter etílico. Después de secar, éste pesa 0,46 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto deseado.
Rendimiento= 53%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,7 (m, 2H) 2,9 (m, 4H) 3,35 (s, 2H) 3,55 (m, 4H) 8,25 (s, 1H).
Preparación 10
8-Cloro-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 9 (0,46 g, 1,18 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calienta hasta reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,48 g de un sólido, cuya RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento cuantita-
tivo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,75 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,85 (m, 4H) 3,4 (s, 2H) 3,6 (m, 4H) 9,05 (s, 1H).
Preparación 11
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (1,0 g, 3,99 mmol) se suspende en etanol (7 ml) y se añade N-metilpiperazina (2,53 ml, 22,7 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante la noche. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se obtienen 0,9 g del compuesto final.
Rendimiento= 71%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,50 (m, 2H) 2,5 (m, 2H) 2,60 (s, 2H) 2,65 (s, 3H) 2,80 (s ancho, 1H) 2,95 (m, 4H) 3,55 (m, 4H).
Preparación 12
1-Amino-8, 8-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 3-mercapto-6,6-dimetil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (0,9 g, véase la preparación 11) en etanol (50 ml), carbonato potásico (0,83 g, 5,97 mmol) y 2-cloroacetamida (0,29 g, 3,12 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante 6 horas y luego se deja a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo: el precipitado sólido se filtra y se seca. Se aíslan 0,95 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta.
Rendimiento = 90%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,65 (m, 6H) 3,0 (s, 2H) 3,30 (m, 4H) 5,25 (s, 2H) 6,45 (s, 2H).
Preparación 13
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida (0,95 g, 2,55 mmol, véase la preparación 12) en ortoformiato de etilo (20 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,05 g, 0,26 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. A continuación se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja en un baño de hielo durante 2 horas, pero no precipita sólido. Se evapora el exceso de ortoformiato de etilo a vacío y se disuelve el residuo en cloroformo. Esta fase orgánica se lava con agua, solución acuosa de carbonato potásico 4M y salmuera. Después de secar con sulfato de magnesio, la fase orgánica se filtra y se evapora. Se obtiene un semisólido pardusco que pesa 0,80 g. Aunque con cierto exceso de ortoformiato de etilo, la RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento= 82%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,60 (m, 6H) 2,7 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,35 (m, 4H) 6,80 (s, 1H) 8,45 (s, 1H).
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Preparación 14
8-Cloro-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 13 (0,80 g, 2,10 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío y se vuelve a disolver el residuo entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,90 g de un aceite negro, que se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,26 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento= 31%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,65 (m, 4H) 2,75 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,45 (m, 6H) 9,05 (s, 1H).
Preparación 15
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (2,20 g, 8,79 mmol) se suspende en etanol (14 ml) y se añade pirrolidina (4,18 ml, 50,1 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante 3 h. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se obtienen 1,93 g del compuesto final.
Rendimiento= 76%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,50 (m, 2H) 2,1 (m, 6H) 2,5 (s ancho, 1H) 3,5 (m, 4H) 3,8 (s, 2H).
Preparación 16
1-Amino-8,8-dimetil-5-pirrolidin-1-il-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 3-mercapto-6,6-dimetil-1-pirrolidin-il-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (1,93 g, 6,71 mmol, véase la preparación 15) en etanol (100 ml), carbonato potásico (1,95 g, 14,1 mmol) y 2-cloroacetamida (0,69 g, 7,39 mmol) y la mezcla de reacción se lleva entonces a reflujo durante 4 h y luego se deja durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo: se filtra y se seca el sólido precipitado. Se aíslan 1,70 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta.
Rendimiento = 71%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 1,90 (m, 4H) 2,65 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,50 (s, 2H) 3,60 (m, 4H) 5,15 (s, 2H) 6,45 (s, 2H).
Preparación 17
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-pirrolidin-1-il-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida (1,70 g, 4,93 mmol, véase la preparación 16) en ortoformiato de etilo (35 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,07 g, 0,35 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,65 g de un sólido negro, pero su RMN de ^{1}H no es consistente con la estructura final y se rechaza. El exceso de ortoformiato de etilo se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,69 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 39%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,0 (m, 4H) 2,8 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,30 (s, 2H) 3,70 (m, 4H) 8,20 (s, 1H) 12,4 (s ancho, 1H).
Preparación 18
8-Cloro-2,2-dimetil-5-pirrolidin-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 17 (0,69 g, 1,94 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calienta hasta reflujo durante 90 min. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,60 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 83%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,0 (m, 4H) 2,80 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,35 (s, 2H) 3,75 (m, 4H) 8,90 (s, 1H).
Preparación 19
3-Mercapto-1-dimetilamino-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (4,0 g, 16,0 mmol) se suspende en etanol (4,2 ml) y se añade dimetilamina (16,26 ml, solución 5,6M en EtOH, 91,0 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno en un recipiente a presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,54 g del compuesto final.
Rendimiento= 37%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,05 (s,6H) 1,50 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 1,65 (s ancho, 1H) 2,5 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 2,6 (s, 2H) 3,1 (s, 6H).
Preparación 20
1-Amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 3-mercapto-1-dimetilamino-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (1,54 g, 5,84 mmol, véase la preparación 19) en etanol (100 ml), carbonato potásico (1,94 g, 14,0 mmol) y 2-cloroacetamida (0,60 g, 6,43 mmol), y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,84 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta.
Rendimiento = 99%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,5 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,65 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,95 (s, 6H) 3,00 (s, 2H) 5,20 (s, 2H) 6,45 (s, 2H).
Preparación 21
5-Dimetilamino-2,2-dimetil-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida (1,84 g, 5,78 mmol, véase la preparación 20) en ortoformiato de etilo (50 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,12 g, 0,58 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 1,20 g de un sólido, y su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. La fase orgánica se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan otros 0,46 g del compuesto final deseado. Rendimiento total= 87%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,0 (s, 6H) 3,35 (s, 2H) 8,20 (s, 1H) 12,1 (s ancho, 1H).
Preparación 22
8-Cloro-5-dimetilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 21 (1,20 g, 3,65 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (15 ml) y se calienta hasta reflujo durante 90 min. Se evapora el exceso de oxicloruro de fósforo a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 1,27 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento cuantitativo.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,1 (s, 6H) 1,6 (t, J=6,99 Hz, 2H) 2,8 (t, J=6,99 Hz, 2H) 3,0 (s, 6H) 3,40 (s, 2H) 9,01 (s, 1H).
Preparación 23
8-Cloro-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridina
Se suspende en oxicloruro de fósforo (7 ml) 2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8(9H)-ona (0,3 g, 0,78 mmol, disponible de forma comercial de Pharmeks Ltd., nº de referencia PHAR010756) y la mezcla se mantiene a reflujo durante 90 minutos. Se evapora el exceso de POCl_{3} a vacío y el residuo se redisuelve entre NaOH 2N y cloroformo. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 0,27 g de un aceite pardusco, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis.
Rendimiento= 87%
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,25 (s, 6H) 2,45 (s, 3H) 3,35 (m, 4H) 3,55 (s, 2H) 3,75 (s, 2H) 3,90 (m, 4H) 9,0 (s, 1H).
Preparación 24
2-Cloro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-acetamida
Se añade una solución de cloruro de cloroacetilo (2,0 ml, 25,1 mmol) en diclorometano (20 ml) gota a gota a una solución enfriada en hielo de tetrahidrofurfurilamina (2,59 ml, 25,1 mmol) y trimetilamina (5,24 ml, 37,7 mmol) en diclorometano (60 ml). Una vez que finaliza la adición, se deja agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta solución orgánica se lava dos veces con agua y luego con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. Se obtienen 3,39 g del producto final deseado, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento= 76%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,55 (m, 1H) 1,98 (m, 3H) 3,25 (m, 1H) 3,6 (m, 1H) 3,8 (m, 1H) 3,90 (m, 1H) 4,05 (m, 1H) 4,10 (s, 2H) 6,90 (s ancho, 1H).
Preparación 25
Hidrocloruro de 2-amino-N-(tetahidrofuran-2-ilmetil)-acetamida
Se disuelve 2-cloro-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-acetamida (0,50 g, 2,81 mmol, véase la preparación 24) en etanol saturado con amoníaco (15 ml) y se calienta hasta 80ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 3,5 h. Una vez a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el residuo (0,53 g, sólido naranja) contiene el producto final, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis.
Rendimiento= 97%.
LRMS: m/z 158 (M+1)^{+}.
Preparación 26
1-(Etilmetilamino)-3-mercapto-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 2 (2,20 g, 8,79 mmol) se suspende en etanol (12 ml) y se añade etilmetilamina (4,52 ml, 52,7 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a reflujo en nitrógeno durante 6 h. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,20 g del compuesto final.
Rendimiento= 50%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,25 (t, 3H) 1,45-1,60 (m, 4H) 2,5 (m, 2H) 2,6 (s, 2H) 3,0 (s, 2H) 3,35 (c, 2H).
Preparación 27
1-Amino-8,8-dimetil-5-etilmetilamino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 1-(etilmetilamino)-3-mercapto-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (1,20 g, 4,36 mmol, véase la preparación 27) en etanol (25 ml), carbonato potásico (1,45 g, 10,5 mmol) y 2-cloroacetamida (0,45 g, 4,79 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 18 h y luego se deja durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de la extracción con cloroformo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se aíslan 1,04 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 72%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,20 (t, 3H) 1,5 (m, 2H) 2,65 (t, 2H) 2,90 (s, 3H) 3,0 (s, 2H) 3,20 (c, 2H) 5,20 (s ancho, 1H) 6,45 (s ancho, 2H).
Preparación 28
2,2-Dimetil-5-etilmetilamina-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-etilmetilamino-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida (1,04 g, 3,13 mmol, véase la preparación 28) en ortoformiato de etilo (30 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,06 g, 0,31 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 18 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,62 g de un sólido blanco, se lava con Et_{2}O y su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento= 58%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,05 (s, 6H) 1,20 (t, 3H) 1,55 (t, 2H) 2,7 (t, 2H) 2,90 (s, 3H) 3,30 (m, 5H) 8,3 0 (s, 1H).
Preparación 29
8-Cloro-2,2-dimetil-5-etilmetilamino-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 29 (0,62 g, 1,81 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (10 ml) y se calienta hasta reflujo durante 2 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se evapora a vacío y el residuo se vuelve a disolver entre cloroformo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,64 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 98%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,25 (t, 2H) 1,6 (m, 3H) 2,75 (t, 2H) 3,05 (s, 3H) 3,4 (s, 2H) 3,42 (c, 2H) 9,00 (s, 1H).
Preparación 30
4,4-Dimetil-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de metilo
Se hace reaccionar 3,3-dimetilciciohexan-1-ona (3,0 g, 23,8 mmol, sintetizado según M.G. Organ et al. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3312-3323) con carbonato de dimetilo (10,02 ml, 119 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) en presencia de hidruro sódico (60%, 1,96 g, 49,0 mmol) según el procedimiento descrito en L.A. Paquette J. Org. Chem., 1991, 56, 6199 dando 4,70 g (100%) del producto final deseado, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,09 (s, 6H) 1,40 (t, 2H) 1,85 (t, 1H) 2,1 (s, 2H) 2,25 (t, 2H) 3,75 (s, 3H).
Preparación 31
1,3-Dihidroxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se hace reaccionar 4,4-dimetil-2-oxo-ciclohexanocarboxilato de metilo (4,38 g, 23,8 mmol, véase la preparación 30) con cianoacetamida (2,00 g, 23,8 mmol) en metanol (20 ml) en presencia de hidróxido potásico (85%, 1,40 g, 25,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en E. Wenkert J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5461 dando 2,75 g (rendimiento=53%) del producto final deseado.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 0,9 (s, 6 H) 1,4 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,3 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,5 (m, 2 H).
Preparación 32
1,3-Dicloro-6,6-dimetil-5,6,7,8 tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se hace reaccionar 1,3-dihidroxi-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (2,75 g, 12,6 mmol, véase la preparación 31) con oxicloruro de fósforo (8 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en E. Wenkert J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5461 dando 1,97 g (rendimiento=61%) del producto final deseado.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (s, 6 H) 1,65 (t, 2 H) 2,70 (s, 2 H) 2,80 (m, 2 H).
\newpage
Preparación 33
3-Cloro-1,6,6-trimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se suspende trifenilfosfina paladio (0,23 g, 0,19 mmol) y carbonato potásico (0,81 g, 5,88 mmol) en dioxano (10 ml) y se añade 1,3-dicloro-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (0,5 g, 1,96 mmol, véase la preparación 32). Se añade gota a gota ácido metilborónico (0,12 g, 1,96 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/hexano 7:3. Se obtienen 0,21 g del producto final deseado. Rendimiento= 45%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (s, 6 H) 1,65 (t, 2 H) 2,5 (s, 3H) 2,65 (t, 2 H) 2,70 (s, 2 H).
Preparación 34
1-Amino-5,8,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se disuelve 3-cloro-1,6,6-trimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (0,21 g, 0,89 mmol, véase la preparación 33) en etanol (5 ml) y se añaden carbonato potásico (0,30 g, 2,14 mmol) y tioacetamida (0,81 ml, 0,89 mmol). Esta mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante toda la noche en nitrógeno. Se añaden 0,2 equivalentes más de tioacetamida y se mantiene el reflujo durante otras 4 horas. Una vez se evapora el disolvente a presión reducida, se suspende el residuo en agua y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 0,26 g del producto final deseado, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento= 100%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (s, 6 H) 1,66 (t, 2 H) 2,55 (s, 3H) 2,72 (t, 2 H) 3,03 (s, 2 H) 5,32 (s ancho, 2H) 6,46 (s ancho, 2H).
Preparación 35
2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se suspende 1-amino-5,8,8-trimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida (0,26 g, 0,89 mmol, véase la preparación 34) en ortoformiato de etilo (10 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,02 g, 0,089 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,16 g de un sólido blanco, se lava con Et_{2}O y su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento= 60%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,08 (s, 6H) 1,71 (t, 2H) 2,62 (s, 3H) 2,79 (t, 2H) 3,39 (s, 2H) 8,11 (s, 1H).
Preparación 36
8-Cloro-2,2,5-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
El producto final de la preparación 35 (0,16 g, 0,53 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (5 ml) y se calienta hasta reflujo durante 2 h. Se evapora a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre diclorometano y una solución de K_{2}CO_{3} 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,17 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento= 100%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 2,68 (s, 3H) 2,83 (t, 2H) 3,47 (s, 2H) 9,10 (s, 1H).
Preparación 37
3-Cloro-1-isobutil-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se obtiene (47%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y ácido isobutil borónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,95 (d, 6H) 1,01 (s, 6H) 1,59 (s, 2H) 1,63 (t, 2H) 2,20 (m, 1H) 2,65 (d, 2H) 2,72 (s, 2H).
Preparación 38
1-Amino-5-isobutil-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se obtiene (99%) a partir del compuesto de la Preparación 37 y tioacetamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 0,97 (d, 6H) 1,05 (s, 6H) 1,63 (t, 2H) 2,21 (m, 1H) 2,72 (d, 2H) 2,80 (t, 2H) 3,04 (s, 2H) 5,32 (s ancho, 2H) 6,47 (s ancho, 2H).
Preparación 39
2,2-Dimetil-5-isobutil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la Preparación 38 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,00 (d, 6H) 1,01 (s, 6H) 1,70 (t, 2H) 2,29 (m, 1H) 2,80 (d, 2H) 2,88 (t, 2H) 3,42 (s, 2H) 8,29 (s, 1H) 12,57 (s ancho, 1H).
Preparación 40
8-Cloro-2,2-dimetil-5-isobutil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
Se obtiene (68%) a partir del compuesto de la Preparación 39 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,02 (d, 6H) 1,10 (s, 6H) 1,72 (t, 2H) 2,30 (m, 1H) 2,83 (d, 2H) 2,90 (t, 2H) 3,47 (s, 2H) 9,09 (s, 1H).
Preparación 41
3-Cloro-1-furan-2-il-6,6-trimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y ácido 2-furanborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,06 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 2,77 (s, 2H) 3,06 (t, 2H) 6,60 (m, 1H) 7,24 (m, 1H) 7,67 (s, 1H).
Preparación 42
1-Amino-5-furan-2-il-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la Preparación 41 y tioacetamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 3,07 (t, 2H) 3,10 (s, 2H) 5,35 (s ancho, 2H) 6,51 (s ancho, 2H) 6,59 (d, 1H) 7,07 (d, 1H) 7,65 (s, 1H).
Preparación 43
5-Furan-2-ilo 2,2-dimetilo-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se obtiene (97%) a partir del compuesto de la Preparación 42 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,06 (s, 6H) 1,67 (t, 2H) 3,10 (t, 2H) 3,44 (s, 2H) 6,74 (d, 1H) 7,28 (d, 1H) 7,98 (d, 1H) 8,42 (s, 1H).
Preparación 44
8-Cloro-5-(2-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la Preparación 43 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 3,18 (t, 2H) 3,53 (s, 2H) 6,64 (d, 1H) 7,23 (d, 1H) 7,72 (s, 1H) 9,11 (s, 1H).
\newpage
Preparación 45
3-Cloro-1-furan-3-il-6,6-trimetil-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo
Se obtiene (61%) a partir del compuesto de la Preparación 32 y ácido 3-furanborónico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 33.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,06 (s, 6H) 1,68 (t, 2H) 2,78 (s, 2H) 2,83 (t, 2H) 7,07 (d, 1H) 7,52 (m, 1H) 7,99 (s, 1H).
Preparación 46
1-Amino-5-furan-3-il-8,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidrotieno[2,3-c]isoquinolin-2-carboxamida
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la Preparación 45 y tioacetamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 34.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,09 (s, 6H) 1,66 (t, 2H) 2,90 (t, 2H) 3,10 (s, 2H) 5,354 (s ancho, 2H) 6,51 (s ancho, 2H) 7,04 (s, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,91 (s, 1H).
Preparación 47
5-Furan-3-ilo 2,2-dimetilo-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8(9H)-ona
Se obtiene (73%) a partir del compuesto de la Preparación 46 y ortoformiato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 35.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,12 (s, 6H) 1,71 (t, 2H) 2,97 (t, 2H) 3,47 (s, 2H) 7,11 (s, 1H) 7,55 (s, 1H) 7,98 (s, 1H) 8,13 (s, 1H).
Preparación 48
8-Cloro-5-(3-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina
Se obtiene (85%) a partir del compuesto de la Preparación 47 y oxicloruro de fósforo siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 36.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,15 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 3,01 (t, 2H) 3,53 (s, 2H) 7,16 (s, 1H) 7,57 (s, 1H) 8,03 (s, 1H) 9,11 (s, 1H).
Preparación 49
2-(3,3-Dimetilciclopentiliden)malononitrilo
Se mantiene a reflujo en un aparato de Dean-Stark durante la noche 3,3-dimetilciclopentanona (6,18 g, 55,09 mmol, sintetizada según L.A. Paquette et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5731-5740), malononitrilo (5,46 g, 82,64 mmol), acetato amónico (2,76 g, 35,81 mmol) y ácido acético (5,50 ml) en tolueno (80 ml). Una vez de nuevo a temperatura ambiente, se decanta la fase líquida y se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se evapora a presión reducida. Se obtienen 7,32 g del producto final como un aceite y suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. RMN de ^{1}H conforme con la estructura propuesta.
Rendimiento= 83%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,10 (s, 6H) 1,75 (t, 2H) 2,60 (s, 2H) 2,90 (t, 2H).
Preparación 50
3-Amino-6,6-dimetil-1-tioxo-1,5,6,7-tetrahidrociclopenta[c]tiopiran-4-carbonitrilo
Se disuelve 2-(3,3-dimetilciclopentiliden)malononitrilo (7,32 g, 45,69 mmol, véase la preparación 49) en dimetilformamida (18,75 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (13,62 ml, 0,29 mol). Finalmente, se añade trietilamina (0,48 ml, 3,44 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade agua y se filtra el sólido precipitado y se lava con metanol. Pesa 3,51 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto final. De la fase acuosa, por extracciones con éter etílico, se aíslan otros 2,92 g del compuesto final, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento total= 60%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 1,70 (s, 2H) 1,80 (s, 2H) 3,00 (s ancho, 1H) 8,25 (s ancho, 1H).
Preparación 51
1-Dimetilamino-3-mercapto-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 50 (3,51 g, 14,85 mmol) se suspende en etanol (3,9 ml) y se añade dimetilamina (15,2 ml, solución 5,6M en EtOH, 84,7 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno en un recipiente a presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se obtienen 1,21 g del compuesto final.
Rendimiento= 33%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,10 (s,6H) 1,60 (s ancho, 1H) 2,70 (s, 2H) 3,10 (s, 2H) 3,2 (s, 6H).
Preparación 52
1-Amino-5-dimetilamino-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añaden a una suspensión de 1-dimetilamino-3-mercapto-6,6-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo (1,21 g, 4,89 mmol, véase la preparación 51) en etanol (50 ml), carbonato potásico (1,35 g, 9,78 mmol) y 2-cloroacetamida (0,50 g, 5,38 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,04 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta.
Rendimiento = 99%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 2,85 (s, 2H) 3,00 (s, 2H) 3,10 (s, 6H) 5,25 (s, 2H) 6,15 (s, 2H).
Preparación 53
4-Dimetilamino-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7(8H)-ona
Se suspende 1-amino-5-dimetilamino-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (1,04 g, 3,42 mmol, véase la preparación 52) en ortoformiato de etilo (23 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (74 mg, 0,39 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,24 g de un sólido, y su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. La fase orgánica se evapora a vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano/metanol 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se aíslan otros 0,58 g del compuesto final deseado. Rendimiento total= 76%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,2 (s, 6H) 2,95 (s, 2H) 3,20 (s, 6H) 3,25 (s, 2H) 8, 25 (s, 1H) 12,1 (s ancho, 1H).
Preparación 54
7-Cloro-N,N,2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El producto final de la preparación 53 (0,82 g, 2,61 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (14 ml) y se calienta hasta reflujo durante 3 h. Se evapora a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,51 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento= 59%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 3,0 (s, 2H) 3,25 (s, 6H) 3,30 (s, 2H) 8,95 (s, 1H).
Preparación 55
3-Mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 50 (2,92 g, 12,35 mmol) se suspende en etanol (18 ml) y se añade morfolina (6,13 g, 70,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 100ºC en nitrógeno. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 1,70 g del compuesto final.
Rendimiento= 67%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,20 (s,6H) 2,70 (s, 2H) 2,75 (s, 2H) 3,60 (m, 4H) 3,80 (m, 4H).
Preparación 56
1-Amino-5-(1-morfolino)-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añaden carbonato potásico (3,46 g, 25,03 mmol) y 2-cloroacetamida (1,28 g, 13,69 mmol) a una suspensión de 3-mercapto-6,6-dimetil-1-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-[2]piridin-4-carbonitrilo (3,62 g, 12,51 mmol, véase la preparación 55) en etanol (80 ml), y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 48 h. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después del tratamiento habitual con diclorometano, se obtienen 1,57 g de un sólido y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto deseado. Rendimiento= 36%.
LRMS: m/z 347 (M+1)^{+}.
Preparación 57
2,2-Dimetil-4-(1-morfolino)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7(8H)-ona
Se suspende 1-amino-5-(1-morfolino)-7,7-dimetil-6H-7,8-dihidrociciopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (1,57 g, 4,53 mmol, véase la preparación 56) en ortoformiato de etilo (30 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,10 g, 0,53 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante la noche. A continuación se evapora el disolvente hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 0,19 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto deseado. Rendimiento= 12%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 2,80 (s, 2H) 3,25 (s, 2H) 3,50 (m, 4H) 3,75 (m, 4H) 8,20 (s, 1H).
Preparación 58
7-Cloro-2,2-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
El producto final de la preparación 57 (0,19 g, 0,53 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (3 ml) y se calienta hasta reflujo durante 4 h. Se evapora a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,11 g de un sólido pardusco, cuya RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 55%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,20 (s, 6H) 2,80 (s, 2H) 3,30 (s, 2H) 3,65 (m, 4H) 3,85 (m, 4H) 8,95 (s, 1H).
Preparación 59
2-(2,2-Dimetilciclopentiliden)malononitrilo
Se llevan a reflujo durante la noche en un aparato de Dean-Stark 2,2-dimetilciclopentanona (5,07 g, 45,20 mmol, disponible comercialmente en Aldrich nr,31,147-5), malononitrilo (4,48 g, 67,8 mmol), acetato amónico (2,26 g, 29,32 mmol) y ácido acético (4,5 ml) en tolueno (67 ml). La fase líquida se decanta y se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se evapora a presión reducida. Se obtienen 6,59 g del producto final como un aceite y suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. RMN de ^{1}H conforme con la estructura propuesta. Rendimiento= 91%.
RMN de ^{1}H (200, CDCl_{3}) \delta ppm 1,40 (s, 6H) 1,80 (m, 4H) 2,90 (t, 2H).
Preparación 60
3-Amino-5,5-dimetil-1-tioxo-1,5,6,7-tetrahidrociclopenta[c]tiopiran-4-carbonitrilo
Se disuelven 2-(2,2-dimetilciclopentiliden)maiononitrilo (6,59 g, 41,13 mmol, véase la preparación 59) en dimetilformamida (17 ml) y se añade en una porción disulfuro de carbono (12,26 ml, 0,26 mol). Finalmente, se añade trietilamina (0,43 ml, 3,09 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade agua y el sólido precipitado se filtra y se lava con metanol. Este pesa 4,95 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el producto final. De la fase acuosa, por extracciones con éter etílico, se aíslan otros 4,48 g del compuesto final, suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de síntesis. Rendimiento total= 97%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) ppm 1,45 (s, 6H) 1,90 (t, 2H) 2,85 (t, 2H) 6,30 (s ancho, 1H).
Preparación 61
1-Dimetilamino-3-mercapto-5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 60 (4,95 g, 20,94 mmol) se suspende en etanol (5,5 ml) y se añade dimetilamina (21,5 ml, solución 5,6M en EtOH, 119,36 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 85ºC en nitrógeno en un recipiente a presión. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con la mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 1,67 g del compuesto final.
Rendimiento= 32%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s,6H) 1,90 (t, 2H) 2,90 (t, 2H) 3,25 (s, 6H).
Preparación 62
1-Amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-ciciopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añaden carbonato potásico (1,87 g, 7,43 mmol) y 2-cloroacetamida (0,69 g, 7,43 mmol) a una suspensión de 1-dimetilamino-3-mercapto-5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo (1,67 g, 6,75 mmol, véase la preparación 61) en etanol (68 ml), y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,70 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 83%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,50 (s, 6H) 2,00 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 3,10 (s, 6H) 5,40 (s ancho, 2H) 6,45 (s ancho, 2H).
Preparación 63
4-Dimetilamino-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7(8H)-ona
Se suspende 1-amino-5-dimetilamino-8,8-dimetil-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (1,70 g, 5,58 mmol, véase la preparación 62) en ortoformiato de etilo (38 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,12 g, 0,63 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 1,40 g de un sólido, se lava con éter etílico y su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura final. Rendimiento= 80%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,60 (s, 6H) 1,95 (t, 2H) 3,10 (s, 6H) 3,10 (t, 2H) 8,30 (s, 1H) 12,65 (s ancho, 1H).
Preparación 64
7-Cloro-N,N,1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
El producto final de la preparación 63 (1,40 g, 4,45 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (23 ml) y se calienta hasta reflujo durante 4 h. Se evapora a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 1,25 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado. Rendimiento= 84%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 3,15 (t, 2H) 3,25 (s, 6H) 8,95 (s, 1H).
Preparación 65
3-Mercapto-5,5-dimetil-1-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo
El producto resultante de la preparación 60 (4,48 g, 18,95 mmol) se suspende en etanol (27 ml) y se añade morfolina (9,41 g, 108,02 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante la noche a 100ºC en nitrógeno. El disolvente se evapora y el residuo se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 4,95 g del compuesto final.
Rendimiento= 90%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,40 (s,6H) 1,90 (t, 2H) 2,80 (t, 2H) 3,15 (m, 4H) 3,90 (m, 4H) 6,30 (s ancho, 1H).
\newpage
Preparación 66
1-Amino-8,8-dimetil-5-morfolin-4-il-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añaden carbonato potásico (4,73 g, 34,2 mmol) y 2-cloroacetamida (1,76 g, 18,81 mmol) a una suspensión de 3-mercapto-5,5-dimetil-1-morfolin-6,7-dihidro-5H-[2]-piridin-4-carbonitrilo (4,95 g, 17,10 mmol, véase la preparación 65) en etanol (170 ml) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo seguidamente durante toda la noche. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al residuo. Después de extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a vacío, se aíslan 1,93 g del compuesto final. Su RMN de ^{1}H es consistente con la estructura propuesta. Rendimiento = 33%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,50 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 2,85 (t, 2H) 3,40 (m, 4H) 3,85 (m, 4H) 5,30 (s ancho, 2H) 6,45 (s ancho, 2H).
Preparación 67
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7(8H)-ona
Se suspende 1-amino-8,8-dimetil-5-morfolin-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[d]tieno[2,3-b]piridin-2-carboxamida (1,93 g, 5,57 mmol, véase la preparación 66) en ortoformiato de etilo (38 ml) y se añade ácido p-toluenosulfónico hidratado (0,12 g, 0,63 mmol). Esta mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se deja durante la noche a +5ºC. Se filtran 0,17 g de un sólido marrón claro, se lava con éter etílico pero su RMN de ^{1}H no es consistente con la estructura final y se rechaza. El líquido filtrado se evapora hasta sequedad y se hace pasar a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se obtienen 0,43 g del compuesto final. Rendimiento= 22%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 3,50 (m, 4H) 3,85 (m, 4H) 8,25 (s, 1H) 13,05 (s ancho, 1H).
Preparación 68
7-Cloro-1,1-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidina
El producto final de la preparación 67 (0,43 g, 1,21 mmol) se suspende en oxicloruro de fósforo (6 ml) y se calienta hasta reflujo durante 5 h. Se evapora a vacío el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se vuelve a disolver entre acetato de etilo y una solución enfriada de NaOH 2N. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el disolvente. Se obtienen 0,43 g del compuesto final. La RMN de ^{1}H es consistente con el producto final deseado.
Rendimiento= 96%.
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,70 (s, 6H) 2,05 (t, 2H) 3,00 (t, 2H) 3,65 (m, 4H) 3,85 (m, 4H) 9,00 (s, 1H).
Ejemplos Ejemplo 1 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,16 g, 0,40 mmol, véase la preparación 6) en etanol (10 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,27 ml, 2,02 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. A +5ºC se forma un precipitado, que se filtra y se lava con etanol y éter etílico. Una vez seco, pesa 0,12 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 62%.
p.f. 210,2-210,9ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 1,55 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 2,36 (s, 1 H) 2,45 (m, 2 H) 2,56 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 2,75 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 3,20 (m, 4 H) 3,43 (m, 1 H) 3,57 (m, 2 H) 3,63 (m, 2 H) 3,78 (m, 4 H) 7,64 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H).
Ejemplo 2 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (45%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (piridin-4-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 239,9-240,8ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,54 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 2,76 (m, 2 H) 3,22 (s, 4 H) 3,38 (m, 2H) 3,78 (s, 4 H) 4,76 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 7,33 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 8,37 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 8,56 (s, 1 H).
Ejemplo 3 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 248,8-249,3ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 3,21 (s, 4 H) 3,36 (m, 2 H) 3,78 (s, 4 H) 4,77 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,36 (m, 1 H) 7,77 (d, J=7,94 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=6,10 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=4,88 Hz, 1 H) 8,61 (m, 2H).
Ejemplo 4 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (82%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (piridin-2-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 217,9-218,2ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 2,78 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,47 (s, 2 H) 3,90 (m, 4 H) 4,97 (d, J=4,67 Hz, 2 H) 6,26 (d, J=4,67 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=6,32, 3,85 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,63 (d, J=5,77 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H).
Ejemplo 5 N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (90%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (2-metoxibencil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 212,4-213,1ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 4 H) 2,77 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,29 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,88 (m, 2 H) 3,91 (s, 3H) 4,88 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,31 (t, J=5,77 Hz, 1 H) 6,94 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,39 (m, 1 H) 8,75 (s, 1 H).
Ejemplo 6 N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (2,3-dimetoxibencil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 219,0-220,1ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,55 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 2,75 (d, J=5,19 Hz, 2 H) 3,21 (s, 4 H) 3,35 (m, 6 H) 3,79 (s, 3H) 3,81 (s, 3 H) 4,76 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 6,84 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,97 (m, 2 H) 8,16 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H).
Ejemplo 7 4-{[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]metil} bencenosulfonamida
Se obtiene (51%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (4-metilamino)bencenosulfonamida siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 258,2-259,5ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,07 (s, 6 H) 1,56 (m, 2 H) 2,76 (s, 2 H) 3,21 (s, 4 H) 3,36 (m, 2 H) 3,78 (s, 4 H) 4,80 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 7,31 (s, 2 H) 7,51 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=8,52 Hz, 2 H) 8,38 (s, 1 H) 8,57 (s, 1 H).
Ejemplo 8 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (2-piridin-2-iletil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 237,9-239,2ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (m, 6 H) 1,60 (m, 4 H) 2,77 (s, 2 H) 3,19 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,90 (m, 4 H) 4,06 (m, 2 H) 6,33 (m, 1 H) 7,19 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 7,63 (m, 1 H) 8,62 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H).
Ejemplo 9 2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(1-naftilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (40%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (1-naftilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 266,1-267,3ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 2,77 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,28 (m, 4 H) 3,48 (s, 2 H) 3,88 (m, 4 H) 4,92 (s, 1 H) 5,33 (d, J=5,22 Hz, 2 H) 7,52 (m, 4 H) 7,90 (m, 2 H) 8,11 (dd, J=6,32, 3,30 Hz, 1 H) 8,84 (s, 1 H).
Ejemplo 10 N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (62%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y (2-furilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 209,6-211,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 2,77 (d, J=6,32 Hz, 2 H) 3,31 (m, 4 H) 3,48 (m, 2 H) 3,90 (m, 4 H) 4,89 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 4,97 (m, 1 H) 6,37 (m, 2 H) 7,42 (d, J=1,10 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H).
Ejemplo 11 N-[2-(1 H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 222,7-224,1ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 2,7 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,2 (m, 5 H) 3,4 (d, J=9,0 Hz, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 6,9 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 12 1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil} pirrolidin-2-ona
Se obtiene (81%) a partir del compuesto de la Preparación 6 y 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 209,6-210,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,3 (m, 4 H) 3,5 (m, 6 H) 3,7 (c, J=6,1 Hz, 2 H) 3,9 (m, 4 H) 6,3 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 13 2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,07 g, 0,17 mmol, véase la preparación 10) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,11 ml, 0,86 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. A +5ºC se forma un precipitado que se filtra y se lava con 5 etanol y éter etílico. Una vez seco, pesa 0,05 g y su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto final deseado. Rendimiento= 55%.
p.f. 188,2-189,3ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 2,56 (d, J=4,67 Hz, 2 H) 2,73 (c, J=6,50 Hz, 4 H) 2,85 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,54 (m, 4 H) 3,74 (m, 8 H) 5,56 (m, 1 H) 8,73 (m, 1 H).
Ejemplo 14 2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y (piridin-4-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 236,8-237,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,3 (m, 2 H) 8,6 (m, 2 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 15 2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (43%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 257,1-258,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,60 (m, 2 H) 2,73 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 2,84 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,54 (m, 4 H) 4,93 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,02 (s, 1 H) 7,29 (m, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 8,56 (dd, J=4,67, 1,65 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=1,65 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H).
Ejemplo 16 2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 224,7-225,8ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 5,0 (d, J=4,7 Hz, 2 H) 6,3 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (t, J=7,6 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 17 N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (70%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y (2,3-dimetoxibencil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 112,5-113,9ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,12 (s, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 2,84 (m, 4 H) 3,45 (s, 2 H) 3,53 (m, 4 H) 3,89 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,90 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,17 (s, 1 H) 6,90 (dd, J=7,42, 2,47 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 8,75 (s, 1 H).
Ejemplo 18 1-{3-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
Se obtiene (84%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 219,2-220,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (dd, J=4,9, 2,5 Hz, 4 H) 3,4 (m, 6 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,3 (m, 1 H) 8,7 (d, J=2,7 Hz, 1 H).
Ejemplo 19 4-{2-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil} piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (41%) a partir del compuesto de la Preparación 10 y 4-(2-aminoetil)piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 13.
p.f. 182,9-183,8ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (d, J=21,1 Hz, 6 H) 1,2 (t, 3 H) 1,6 (m, 4 H) 2,5 (s, 4 H) 2,7 (c, J=6,1 Hz, 4 H) 2,8 (m, 4 H) 3,5 (m, 2 H) 3,5 (d, J=14,9 Hz, 6 H) 3,7 (c, J=5,2 Hz, 2 H) 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 5,5 (m, J=4,7 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 20 2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-(4-metilpiperazin-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,08 g, 0,20 mmol, véase la preparación 14) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,13 ml, 1,00 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El disolvente se evapora a presión y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5. Se aíslan 0,05 g del producto final deseado. Su RMN de ^{1}H es consistente con el compuesto final deseado.
Rendimiento= 50%.
p.f. 150-150,8ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,4 (s, 3 H) 2,5 (m, 3 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,3 (m, 4 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 7 H) 5,5 (m, J=4,0, 4,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 21 2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 20.
p.f. 210,0-211,6ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6H) 1,59 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2H) 2,67 (d, J=4,27 Hz, 4 H) 2,76 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,38 (m, 4 H) 3,45 (s, 3 H) 4,92 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 5,13 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,55 (dd, J=4,73, 1,68 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H).
Ejemplo 22 2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (80%) a partir del compuesto de la Preparación 14 y (piridin-2-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 20.
p.f. 200,2-201,8ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,16 (m, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 2,75 (m, 6 H) 3,48 (m, 6 H) 4,97 (d, J=4,88 Hz, 2 H) 6,25 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,78 (m, 1 H).
Ejemplo 23 2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,08 g, 0,21 mmol, véase la preparación 18) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,14 ml, 1,07 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Se aíslan 0,05 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 50%.
p.f. 173,3-174,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,44 (m, 4 H) 2,56 (m, 2 H) 2,77 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,30 (s, 2 H) 3,60 (m, 10 H) 7,41 (t, J=5,49 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H).
Ejemplo 24 2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (28%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y (piridin-4-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,51 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,78 (t, J=6,41 Hz, 2 H) 3,30 (m, 2 H) 3,62 (t, J=5,65 Hz, 4 H) 4,74 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 8,16 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 8,49 (m, J=5,80 Hz, 3 H).
Ejemplo 25 (2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
\newpage
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 1,89 (m, 4 H) 2,77 (t, J=6,10 Hz, 2 H) 3,30 (m, 2 H) 3,60 (m, 4 H) 4,74 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=7,78, 4,73 Hz, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,13 (t, J=5,95 Hz, 1 H) 8,45 (dd, J=4,88, 1,53 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 8,60 (d, J=1,53 Hz, 1 H).
Ejemplo 26 2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (58%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y (piridin-2-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 211,7-212,6ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,09 (m, 6 H) 1,51 (s, 2 H) 1,90 (s, 4 H) 2,78 (m, 2 H) 3,31 (m, 2 H) 3,62 (s, 4 H) 4,81 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 7,28 (m, 2 H) 7,73 (m, 1 H) 8,14 (d, J=6,32 Hz, 1 H) 8,50 (m, 2 H).
Ejemplo 27 N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 2-metoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 186,4-188,9ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,50 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 1,89 (m, 4 H) 2,77 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 3,31 (m, 2 H) 3,61 (t, J=6,10 Hz, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 4,69 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 6,86 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,22 (m, 1 H) 7,92 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H).
Ejemplo 28 N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 193,5-195,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,06 (s, 6 H) 1,51 (d, J=1,22 Hz, 2 H) 1,90 (m, 4 H) 2,77 (m, 2 H) 3,32 (m, 2 H) 3,61 (s, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,74 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 6,82 (m, 1 H) 6,96 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H).
Ejemplo 29 N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (27%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y (2-furilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 201,0-201,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (m, 7 H) 2,0 (m, 4 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 3 H) 3,3 (s, 2 H) 3,7 (m, 4 H) 8,9 (s, 1 H).
Ejemplo 30 N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 2-(1H-imidazol-4-il)etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 192,0-192,7ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,8 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 2,8 (s, 2 H) 3,3 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 31 1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil} pirrolidin-2-ona
Se obtiene (49%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 199,6-200,5ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 3 H) 1,9 (dd, J=12,2, 6,0 Hz, 2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,0 (m, 2 H) 2,5 (m, 2 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,4 (m, 5 H) 3,6 (m, 6 H) 6,0 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 32 4-{2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil} piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 76,2-77,8ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (d, J=6,6 Hz, 6 H) 1,3 (m, 3 H) 1,6 (m, 3 H) 2,0 (m, 4 H) 2,5 (m, 4 H) 2,7 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (m, 5 H) 4,1 (m, 2 H) 5,4 (t, J=4,6 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 33 2,2-Dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se disuelve 4-{2-[(2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo (0,07 g, 0,13 mmol, véase el Ejemplo 32) en isopropanol (3 ml). Se añade hidróxido potásico al 85% (0,09 g, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el residuo i orgánico se purifica a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se obtienen 0,02 g del producto final deseado. Rendimiento= 36%.
LRMS: m/z 466 (M+1)^{+}.
Ejemplo 34 2,2-Dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se añade, gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,01 g, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) 4-{2-[(2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo (0,08 g, 0,14 mmol, véase el Ejemplo 32) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 3 horas a reflujo, se añaden, de forma sucesiva, agua (50 \mul), NaOH 2N (200 \mul) y agua (50 \mul). Las sales inorgánicas se filtran a través de Celite®, el disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el residuo se purifica a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se obtienen 0,02 g del producto final deseado.
Rendimiento= 34%
LRMS: m/z 480 (M+1)^{+}.
Ejemplo 35 N2-(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-N1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)glicinamida
Se obtiene (29%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y el compuesto del epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f. 209,7-211,3ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (ni, 6 H) 1,5 (m, 4 H) 1,8 (m, 5 H) 2,8 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,2 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 3,3 (s, 4 H) 3,4 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 3,8 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 4,1 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,7 (s, 1 H) 8,0 (m, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 36 2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(quinolin-3-ilmetil)-1,2,3,4-hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (54%) a partir del compuesto de la Preparación 18 y quinolin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f., 226,1-226,9ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,8 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,3 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 4,9 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,6 (t, J=7,5 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,0 (m, 2 H) 8,2 (m, 2 H) 8,5 (s, 1 H) 9,0 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 37 2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(isoquinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (62%) a partir del compuesto de la Preparación 18 e isoquinolin-4-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 23.
p.f., 275,9-276,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 2 H) 1,5 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 1,9 (s, 4 H) 2,8 (m, 2 H) 3,6 (s, 4 H) 5,2 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,7 (m, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 8,2 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,3 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H).
Ejemplo 38 N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se suspende 8-cloro-5-dimetilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,07 g, 0,20 mmol, véase la preparación 22) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,13 ml, 1,01 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,07 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 76%.
p.f. 173,4-175,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,58 (m, 4 H) 2,55 (m, 4 H) 2,74 (m, 4 H) 2,99 (s, 6 H) 3,45 (m, 2 H) 3,73 (m, 4 H) 5,51 (m, 1 H) 8,71 (s, 1 H).
Ejemplo 39 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (73%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y (2-morfolin-4-iletil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 208,4-209,1ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,14 (s, 6 H) 1,59 (m, 2 H) 2,77 (t, J=6,46 Hz, 2 H) 3,00 (s, 6 H) 3,43 (s, 2 H) 4,92 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,01 (m, J=5,77 Hz, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 7,75 (m, 1 H) 8,55 (dd, J=4,81, 1,51 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H).
Ejemplo 40 N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2 tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (98%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y (2,3-dimetoxibencil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 91,9-93,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 1,58 (m, 2 H) 2,76 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,97 (d, J=4,67 Hz, 6 H) 3,43 (s, 2 H) 3,88 (m, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,90 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 5,13 (m, 1 H) 6,90 (m, 1 H) 7,03 (m, 2 H) 8,74 (s, 1 H).
Ejemplo 41 N^{8}-[2-(1H-Imidazol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (49%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y (2,3-dimetoxibencil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 212,6-213,9ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 1,6 (t, J=5,7 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 3,0 (m, 9 H) 3,7 (d, J=2,0 Hz, 2 H) 4,0 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 6,9 (s, 1 H) 7,3 (m, J=2,0 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,7 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 42 1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (92%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 214,3-215,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,0 (m, 6 H) 3,4 (c, J=7,3 Hz, 6 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 43 4-(2-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 138,1-140,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 1,3 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,5 (m, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,0 (m, 6 H) 3,4 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 5,5 (t, J=4,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 44 N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-piperazin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se disuelve 4-(2-{[5-(dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo (0,13 g, 0,26 mmol, véase el Ejemplo 43) en isopropanol (5 ml). Se añade hidróxido potásico al 85% (0,17 g, 2,6 mmol) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante la noche. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se fracciona entre agua y cloroformo. Después del tratamiento convencional, el residuo orgánico se purifica a través de una columna de cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Se obtienen 0,03 g del producto final deseado. Rendimiento= 26%.
p.f. 193,0-194,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, J=20,0 Hz, 6 H) 1,6 (t, J=6,5 Hz, 3 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, 4 H) 3,0 (s, 6 H) 3,02 (m, 4H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, J=5,6, 5,6, 5,6 Hz, 2 H) 5,5 (t, J=4,5 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 45 3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propano- nitrilo
Se obtiene (9%) a partir del compuesto de fa Preparación 22 y 3-aminopropionitrilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
LRMS: m/z 381 (M+1)^{+}.
Ejemplo 46 8-Etoxi-N,N,2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5-amina
Se obtiene (39%) a partir del compuesto de la Preparación 22 y etanol siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 38.
p.f. 219,6-220,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (m, 5 H) 2,8 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,0 (s, 6 H) 3,4 (s, 2 H) 4,6 (c, J=6,8 Hz, 2 H) 8,8 (m, J=1,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 47 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se suspende 8-cloro-5-etilmetilamino-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,06 g, 0,17 mmol, véase la preparación 29) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,13 ml, 1,01 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,04 g del compuesto final deseado. Rendimiento= 51%.
p.f. 143,6-144,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (d, J=21,6 Hz, 6 H) 1,2 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,6 (m, 5 H) 2,5 (s, 2 H) 2,7 (m, 3 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 5 H) 5,5 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 48 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (47%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y piridin-4-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 206,7-207,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (m, 2 H) 1,6 (m, 3 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,5 (m, 2 H) 4,9 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 7,3 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 8,6 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 8,7 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 49 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (71%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 2 H) 1,6 (m, 3 H) 2,7 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 4,9 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 5,0 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,8 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (d, J=2,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 50 N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (67%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y piridin-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 151,6-152,1ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 1,6 (t, 3 H) 2,7 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 5,0 (d, J=4,6 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=4,6 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 8,6 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 51 N^{5}-Etil-N^{8}-(2-furilmetil)-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y furan-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 116,4-117,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,4 Hz, 3 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,3 (s, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 4,7 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 6,3 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 6,4 (m, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,1 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 52 N^{5}-Etil-N^{8}-(2-(1H-imidazol-4-il)etil]-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
Se obtiene (32%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y 2-(1H-imidazol-4-il)etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 202,4-203,8ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (m, J=7,0, 7,0 Hz, 3 H) 1,5 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,2 (c, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 2 H) 6,8 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H).
Ejemplo 53 1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
Se obtiene (96%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 166,5-167,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 1,6 (m, 5 H) 1,9 (m, 2 H) 2,5 (m, 2 H) 2,7 (t, J=6,2 Hz, 2 H) 2,9 (s, 3 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (m, 6 H) 3,7 (c, J=6,2 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=6,4 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 54 N^{2}-{5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}-N^{1}-(tetra- hidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
Se obtiene (21%) a partir del compuesto de la Preparación 29 y 2-amino-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida (véase la preparación 25) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 47.
p.f. 103,1-104,8ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 1,5 (m, 3 H) 1,8 (m, 2 H) 2,7 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,2 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,3 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 3,3 (s, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 3,6 (m, 1 H) 3,7 (m, 1 H) 3,8 (m, 1 H) 4,1 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 7,9 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 8,0 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 55 2,2,5-Trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2,5-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,05 g, 0,16 mmol, véase la preparación 36) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,10 ml, 0,79 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,06 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 95%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 1,7 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,6 (m, 4 H) 2,6 (s, 3 H) 2,7 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (m, 4 H) 5,6 (t, J=4,4 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 56 2,2,5-Trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (66%) a partir del compuesto de la Preparación 36 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,7 (t, J=6,8 Hz, 2 H 2,6 (s, 3 H) 2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,9 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=7,0 Hz, H) 7,3 (dd, J=8,0, 5,3 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 57 1-{3-[(2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la Preparación 36 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 55.
p.f. 204,8-206,3ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 3 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 2,6 (s, 3 H) 2,8 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,4 (m, 5 H) 3,7 (c, J=5,9 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,7 (m, 1 H).
Ejemplo 58 5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2-dimetil-5-isobutil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 40) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,04 g del compuesto final deseado. Rendimiento= 68%.
p.f. 189,9-190,5ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (d, 6 H) 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 1,7 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 2,3 (m, 1 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (dd, J=12,1, 4,7 Hz, 4 H) 5,6 (m, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 59 5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (89%) a partir del compuesto de la Preparación 40 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 58.
p.f. 229,9-230,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (d, 6 H) 1,1 (m, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,3 (m, 1 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (m, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 60 1-{3-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirro- lidin-2-ona
Se obtiene (82%) a partir del compuesto de la Preparación 40 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 58.
p.f. 175,5-176,1ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,0 (d, J=6,7 Hz, 6 H) 1,1 (m, J=7,8 Hz, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 3 H) 2,3 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,2 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 61 4-{2-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (39%) a partir del compuesto de la Preparación 40 y 4-(2-aminoetil)piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 58.
p.f. 185,3-186,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (d, J=6,7 Hz, 6 H) 1,0 (s, 6 H) 1,2 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,6 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,2 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 2,4 (t, 4 H) 2,6 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 2,8 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,3 (d, 3 H) 3,4 (s, 2 H) 3,7 (m, 2 H) 4,0 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 7,7 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 13,1 (m, 1 H).
Ejemplo 62 5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-5-(2-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 44) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,09 ml, 0,69 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,05 g del compuesto final deseado. Rendimiento= 75%.
p.f. 123,0-125,1ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,6 (s, 4 H) 2,7 (m, J=6,1, 6,1 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 5,6 (t, J=4,3 Hz, 1 H) 6,6 (dd, 1,8 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 63 5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (38%) a partir del compuesto de la Preparación 44 y piridin-4-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
LRMS: m/z 442 (M+1)^{+}.
Ejemplo 64 5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 44 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 4,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=5,1 Hz, 1 H) 6,6 (dd, J=3,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,3 (dd, J=8,2, 5,1 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,8 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,6 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,7 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 65 5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (33%) a partir del compuesto de la Preparación 44 y piridin-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
p.f. 232,6-233,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 5,0 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 6,3 (t, J=4,7 Hz, 1 H) 6,6 (dd, J=3,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,1 Hz, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,4 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,7 (m, 2 H) 8,6 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 66 1-(3-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (72%) a partir del compuesto de la Preparación 44 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
p.f. 213,7-214,2ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (d, J=16,0 Hz, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 3,2 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6 (s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,3 (m, 1 H) 6,6 (dd, J=3,5, 1,6 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 8,7 (s, 1 H).
Ejemplo 67 4-(2-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 44 y 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 62.
p.f. 99,1-100,8ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 3 H) 2,5 (s, 4 H) 2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,1 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (m, 8 H) 3,7 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,0 Hz, 2 H) 5,6 (m, 1 H) 6,6 (dd, J=3,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 7,7 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 68 5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se suspende 8-cloro-5-(3-furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolina (0,05 g, 0,14 mmol, véase la preparación 48) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,09 ml, 0,69. mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2} y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,05 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 79%.
p.f. 181,7-183,1ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 2,6 (m, 4 H) 2,7 (m, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (c, J=6,9 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 3,8 (m, 6 H) 5,6 (t, J=3,9 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,5 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 69 5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (51%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y piridin-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 234,8-235,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,2 (s, 1 H) 7,2 (m, 1 H) 7,3 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,7 (m, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,5 (m, 2 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 70 5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 247,1-248,3ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (d, J=20,3 Hz, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 4,9 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,1 (t, J=6,3 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,6 (dd, J=4,9, 1,8 Hz, 1 H) 8,7 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 71 5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (59%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y piridin-4-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 264,6-266,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,5 (s, 2 H) 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 5,7 (s, 1 H) 7,2 (s, 1 H) 7,3 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,8 (s, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,5 (dd, J=5,9, 4,3 Hz, 2 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 72 5-(3-Furil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
Se obtiene (78%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 265,3-266,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,0 (m, 6 H) 1,7 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,9 (t, J=6,5 Hz, 4 H) 3,5 (s, 2 H) 3,7 (m, 2 H) 6,9 (s, 1 H) 7,1 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 7,9 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H).
Ejemplo 73 1-(3-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (94%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 193,5-194,8ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 1,9 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 2,1 (m, 2 H) 2,5 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,6 (s, 2 H) 3,7 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 6,4 (m, 1 H) 7,1 (s, 1 H) 7,5 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 8,0 (s, 1 H)8,7(s, 1 H).
Ejemplo 74 4-(2-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
Se obtiene (69%) a partir del compuesto de la Preparación 48 y 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 68.
p.f. 85,1-86,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,1 (m, 6 H) 1,3 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 1,7 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,5 (m, 4 H) 2,7 (t, J=6,1 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 3,5 (m, 6 H) 3,8 (m, 2 H) 4,2 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 5,6 (t, J=4,1 Hz, 1 H) 7,1 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,5 (m, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H).
Ejemplo 75 2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
Se suspende 8-cloro-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridina (0,07 g, 0,17 mmol, véase la preparación 23) en etanol (5 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,11 ml, 0,87 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con diclorometano y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1. Se aíslan 0,05 g del compuesto final deseado. Rendimiento=
53%.
p.f. 103,2-105,1ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,13 (s, 6 H) 2,31 (m, 2 H) 2,50 (m, 4 H) 2,57 (m, 1 H) 3,20 (s, 4 H) 3,33 (d, J=7,02 Hz, 5 H) 3,57 (m, 4 H) 3,63 (s, 4 H) 3,77 (d, J=5,19 Hz, 4 H) 8,59 (s, 1 H).
Ejemplo 76 2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
Se obtiene (50%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 75 usando (piridin-3-ilmetil)amina en lugar de (2-morfolin-4-iletil)amina.
p.f. 224,6-225,0ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,10 (m, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 3,21 (m, 4 H) 3,41 (s, 2 H) 3,63 (s, 2 H) 3,77 (m, 4 H) 4,77 (d, J=5,19 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J=7,78, 4,43 Hz, 1 H) 7,77 (m, 1 H) 8,36 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 8,60 (m, 2 H).
Ejemplo 77 N-(2-Metoxibencil)-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
Se obtiene (67%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 75 usando (2-metoxibencil)amina en lugar de (2-morfolin-4-iletil)amina.
p.f. 73,8-75,9ºC.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,28 (d, J=13,12 Hz, 6 H) 2,48 (d J=5,49 Hz, 2 H) 3,26 (m, 4 H) 3,64 (s, 2 H) 3,85 (m, 7 H) 3,90 (m, 3 H) 4,86 (dd J=11,14, 6,26 Hz, 2 H) 5,33 (m, J=5,49 Hz, 1 H) 6,92 (m, 2 H) 7,30 (m, 1 H) 7,39 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H).
Ejemplo 78 N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se suspende 7-cloro-N,N,2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,1 g, 0,30 mmol, véase la preparación 54) en etanol (7 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,20 ml, 1,50 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2. Se aíslan 0,10 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 77%.
p.f. 174,9-176,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (s, 6 H) 2,4 (m, 4 H) 2,5 (m, 2 H) 2,9 (s, 2 H) 3,19 (s, 2H) 3,3 (s, 6 H) 3,6 (m, 6 H) 7,5 (s, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 79 N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (83%) a partir del compuesto de la Preparación 54 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
p.f. 248,6-249,4ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (s, 6 H) 3,2 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,2 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 80 1-(3-{[4-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (93%) a partir del compuesto de la Preparación 54 y 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
p.f. 184,4-185,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,2 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,2 (m, 2 H) 3,3 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,5 (t, 2 H) 7,5 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 81 N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (64%) a partir del compuesto de la Preparación 54 y furil-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78.
p.f. 216,6-217,3ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,1 (d, J=20,0 Hz, 6 H) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (m, J=20,0 Hz, 6 H) 3,2 (m, J=10,6 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 6,3 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 6,4 (m, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 82 2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
Se obtiene (46%) a partir del compuesto de la Preparación 58 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 1.
p.f. 212,7-214,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (s, 6 H) 2,8 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,5 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H) 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,3 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 8,4 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (d, J=2,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 83 N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se suspende 7-cloro-N,N,1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,2 g, 0,60 mmol, véase la preparación 64) en etanol (14 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,39 ml, 3,00 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1. Se aíslan 0,06 g del compuesto final deseado.
Rendimiento= 88%.
p.f. 197,3-198,5ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (m, 6 H) 2,0 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 2,5 (m, 4 H) 2,6 (m, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (m, J=18,0 Hz, 2 H) 3,6 (m, 6 H) 7,4 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 84 N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (88%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y (piridin-3-ilmetil)amina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 237,1-237,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,6 (d, J=20,0 Hz, 6 H) 2,0 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,3 (s, 6 H) 4,8 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,8, 4,7 Hz, 1 H) 7,8 (m, 1 H) 8,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 8,4 (m, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 85 4-(2-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}etil)piperazincarboxilato de etilo
Se obtiene (37%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y 4-(2-aminoetil)-piperazin-1-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 214,7-215,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,2 (m, 6 H) 2,0 (m, 2 H) 2,4 (m, 6 H) 2,6 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (m, 6 H) 3,6 (c, J=6,3 Hz, 2 H) 4,0 (c, J=7,2 Hz, 2 H) 7,4 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 13,1 (s, 1 H).
Ejemplo 86 1-(3-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 194,1-195,7ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 4 H) 2,2 (t, J=8,0 Hz, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 3,4 (m, 3 H) 3,5 (m, 2 H) 7,5 (t, J=5,7 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 13,1 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo 87 N^{7}-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (88%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y 2-(1H-imidazol-4-il)-etilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 260,8-261,5ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 1,9 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 2,8 (m, 2H) 3,1 (m, J=5,1 Hz, 2 H) 3,3 (s, 6 H) 3,7 (m, 2 H) 6,8 (s, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,6 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H).
Ejemplo 88 N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (67%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y furil-2-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 89,3-91,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,6 (m, 6 H) 2,0 (m, 2 H) 3,1 (m, 6 H) 3,3 (d, J=17,0 Hz, 2 H) 4,7 (d, J=5,8 Hz, 2 H) 6,3 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 6,4 (m, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 8,0 (m, J=5,8, 5,8 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 89 N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
Se obtiene (42%) a partir del compuesto de la Preparación 64 y 2,3-dimetoxibencilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 83.
p.f. 91,9-93,6ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 3,1 (s, 6 H) 3,8 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 4,8 (d, J=5,1 Hz, 2 H) 6,9 (m, J=5,9 Hz, 4 H) 8,5 (s, 1 H).
Ejemplo 90 1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
Se suspende 7-cloro-1,1-dimetil-4-morfolin-4-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (0,11 g, 0,29 mmol, véase la preparación 68) en etanol (7 ml) y se añade (2-morfolin-4-iletil)amina (0,19 ml, 1,45 mmol). La mezcla se mantiene a reflujo durante la noche y luego se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo primero con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99,5:0,5 y luego con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 y finalmente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2. Se aíslan 0,11 g del compuesto final deseado como un sólido. Rendimiento= 81%.
p.f. 100,0-100,9ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 2,4 (d, J=4,1 Hz, 2 H) 2,6 (t, 2 H) 3,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H) 7,5 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 91 1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
Se obtiene (100%) a partir del compuesto de la Preparación 68 y piridin-3-ilmetilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 90.
p.f. 185,5-186,8ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 2,0 (t, J=7,5 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,7 (m, 4 H) 4,8 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,3 (dd, J=7,9, 5,0 Hz, 1 H) 7,8 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 8,3 (t, J=6,2 Hz, 1 H) 8,5 (m, 1 H) 8,6 (s, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Ejemplo 92 1-(3-{[4-(Morfolin-4-il)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
Se obtiene (64%) a partir del compuesto de la Preparación 68 y 1-(3-aminopropil)-pirrolidin-2-ona siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 90.
p.f. 141,8-143,0ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 1,7 (s, 6 H) 1,8 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 2,2 (t, J=8,1 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,3 (t, J=7,3 Hz, 2 H) 3,4 (m, 2 H) 3,4 (m, 4 H) 3,5 (m, 2 H) 3,7 (t, 4 H) 7,6 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 8,6 (s, 1 H).
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéuticas conforme a la presente invención.
Ejemplo de composición
Ejemplo de composición 1
Preparación de comprimidos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Usando una mezcladora, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se somete a moldeo por compresión usando un compactador de rodillos para dar un material comprimido en forma de copos. El material comprimido en forma de copos se pulveriza usando un molino de bolas y el material pulverizado se tamiza a través de un tamiz de malla 20. Se añade una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio al material tamizado y se mezcla. El producto mezclado se somete a una máquina de elaboración de comprimidos equipada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Ejemplo de composición 2
Preparación comprimidos recubiertos
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Usando una máquina de granulación en lecho fluidizado, se mezclan 15 g del compuesto de la presente invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado, se disuelven 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua para preparar una solución aglutinante. Usando una máquina de granulación en lecho fluidizado se pulveriza la solución aglutinante sobre la mezcla anterior para dar un granulado. Se añade una porción de 4,5 g de estearato de magnesio al granulado obtenido y se mezcla. La mezcla obtenida se somete a una máquina de elaboración de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Por separado, se prepara un solución se recubrimiento suspendiendo 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Usando un High Coated, se recubren los 3.000 comprimidos preparados antes con la solución de recubrimiento dando comprimidos con cubierta pelicular que pesan cada uno 154,5 mg.
Ejemplo de composición 3
Preparación de cápsulas
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa monohidratada 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 2 mg
Almidón de maíz 20 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Se mezclan 25 g de compuesto activo, 1 Kg de lactosa monohidratada, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 60 y luego se carga en 5.000 cápsulas de gelatina.
Ejemplo de composición 4
Preparación de una crema
Formulación:
Compuesto de la presente invención 1%
Alcohol cetílico 3%
Alcohol estearílico 4%
Monoestearato de glicerilo 4%
Monoestearato de sorbitan 0,8%
Monoestearato de sorbitan POE 0,8%
Vaselina líquida 5%
Metilparabeno 0,18%
Propilparabeno 0,02%
Glicerina 15%
Agua purificada, c.s.p. 100%
Se prepara una crema de emulsión aceite en agua con los ingredientes enumerados antes usando procedimientos convencionales.

Claims (26)

1. Uso de un derivado de piridotienopirimidina de fórmula (I)
11 
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y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de -CR^{6}R^{7}- o -NR^{6}, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó 1
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
R^{3} representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por átomos de hidrógeno y grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
12
en la que p y q son números enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-, -NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando los grupos alquilo y el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4};
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico o enfermedad susceptible de aliviarse por inhibición de fosfodiesterasa 4.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento se va a usar en el tratamiento o prevención de un trastorno que es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad del intestino irritable.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G^{1} es un grupo -CR^{6}R^{7}- seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m y n tienen ambos el valor de 1.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} se selecciona de los grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (III)
13
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el grupo G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el valor de 1, R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
14
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
13. Un derivado de piridotienopirimidina de fórmula (I)
15
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en la que
G^{1} representa un grupo seleccionado de -CR^{6}R^{7}- o -NR^{6}, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
m y n son números enteros seleccionados de 0 ó 1
R^{1} se selecciona de grupos alquilo C_{1-4}
R^{2} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
R^{3} representa un grupo seleccionado de grupos alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con u no o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo formado por átomos de hidrógeno, grupos alquilo y grupos de fórmula (II):
16
en la que p y q son números enteros seleccionados de 1, 2 y 3; A es un enlace directo o un grupo seleccionado de -CONR^{14}-, -NR^{14}CO-, -O-, -COO-, -OCO-, -NR^{14}COO-, -OCONR^{14}-, -NR^{14}CONR^{15}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -COS- y
-SCO-; y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando los grupos alquilo y el grupo G^{2} opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{10} a R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que G^{1} es un grupo -CR^{6}R^{7}-, seleccionándose R^{6} y R^{7} independientemente de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que m y n tienen ambos el valor de 1.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{8}OCO-, alcoxi, R^{8}R^{9}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -SR^{8} y -SO_{2}NH_{2}, seleccionándose R^{8} y R^{9} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que R^{5} es un grupo de fórmula (III)
17
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, R^{16}OCO-, alcoxi, R^{16}R^{17}NCO-, -CN, -CF_{3}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16} y -SO_{2}NH_{2}; seleccionándose los grupos R^{16} y R^{17} independientemente de entre; átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que el grupo G^{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, en el que G^{1} es un grupo -CH_{2}-, R^{1} y R^{2} son ambos grupos metilo, m y n tienen ambos el mismo valor de 1, R^{3} se selecciona de grupos monoalquilamino, dialquilamino y grupos heterociclilo saturados que contienen nitrógeno unidos a través del átomo de nitrógeno al anillo de piridina, estando todos ellos no sustituidos, R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo de fórmula (III)
18
en la que q es un número entero seleccionado de 1 ó 2, A representa un enlace directo o un grupo -CONH- y G^{2} es un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclilo; estando el grupo G^{2} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por átomos de halógeno y grupos alcoxi y grupos R^{16}OCO-; seleccionándose R^{16} de entre átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}.
24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23 que es uno de:
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
4-{[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]metil}bencenosulfonamida
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-piridin-2-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-N-(1-naftilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-tiomorfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2,3-Dimetoxibencil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-(2-Furilmetil)-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
4-{2-[(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2-Dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N2-(2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)-N1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(quinolin-3-ilmetil)-1,2,3,4-hidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2-Dimetil-5-pirrolidin-1-il-N-(isoquinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{8}-[2-(1H-Imidazol-5-il)etil]-N^{5},N^{5},2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-(3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
N^{5},N^{5},2,2-Tetrametil-N^{8}-(2-piperazin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
3-{[5-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}pro-
panonitrilo
8-Etoxi-N,N,2,2-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5-amina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{5},2,2-trimetil-N^{8}-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-(2-furilmetil)-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
N^{5}-Etil-N^{8}-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-N^{5},2,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-5,8-diamina
1-[3-({5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N^{2}-{5-[Etil(metil)amino]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il}-N^{1}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)glicinamida
2,2,5-Trimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
2,2,5-Trimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(2,2,5-Trimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}pirrolidin-2-ona
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-Isobutil-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-{3-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]propil}
pirrolidin-2-ona
4-{2-[(5-Isobutil-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il)amino]etil}
piperazin-1-carboxilato de etilo
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(2-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(2-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-2,2-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
5-(3-Furil)-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-amina
1-(3-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
4-(2-{[5-(3-Furil)-2,2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]isoquinolin-8-il]amino}etil)piperazin-1-carboxilato de etilo
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(2-morfolin-4-iletil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
2,2,3-Trimetil-5-morfolin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N-(2-Metoxibencil)-2,2,3-trimetil-5-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidropirimido[4',5':4,5]tieno[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-amina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},2,2-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},2,2-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
2,2-Dimetil-4-morfolin-4-il-7-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{4},N^{4},1,1-Tetrametil-N^{7}-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
4-(2-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}etil)piperazincarboxilato de etilo
1-(3-{[4-(Dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
N^{7}-[2-(1H-Imidazol-4-il)etil]-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
\newpage
N^{7}-(2-Furilmetil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
N^{7}-(2,3-Dimetoxibencil)-N^{4},N^{4},1,1-tetrametil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4,7-diamina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(2-morfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1,1-Dimetil-4-morfolin-4-il-N^{7}-(piridin-3-imetil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-amina
1-(3-{[4-(Morfolin-4-il)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[4',5']pirido[3',2':4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]amino}propil)pirrolidin-2-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Un producto de combinación que comprende:
(i)
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24; y
(ii)
otro compuesto seleccionado de (a) esteroides, (b) agentes inmunosupresores, (c) bloqueadores del receptor de linfocitos T y (d) fármacos antiinflamatorios
para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.
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