KR101817986B1 - 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 용출률 및 용출속도가 향상되고, 매질 pH에 따른 용출편차가 감소한 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 용출속도 및 용출편차가 개선된 카르복시로자탄{losartan carboxylic acid, 2-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid} 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄(2-butyl-4-chloro-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid}은 안지오텐신 II 수용체 길항 효과가 있어 고혈압의 치료를 위해 사용될 수 있다.
[화학식 1]
이러한 카르복시로자탄은 로자탄에 비하여 안지오텐신 II 수용체 길항작용이 약 10∼40배 강하며, 반감기가 길어 고혈압 치료제로 유용할 수 있다고 알려져 있다(J Hypertens, 1993 Feb 1(2):155-62 및 J Chromatogr, 1992 Jan 17(2):295-301 참조). 또한 로자탄의 경우 흡수 후 대사되어 카르복시로자탄으로 변환되며 안지오텐신 II 수용체 길항작용이 증가하게 되는데, 개체 간 대사능력의 차이로 인하여 개체 간 약효 편차가 생길 수 있으나, 카르복시로자탄을 투여할 경우에는 그러한 대사 편차를 원천적으로 줄일 수 있다는 장점이 있다. 또 카르복시로자탄의 경우 대사과정이 필요 없어 약효 발현이 상대적으로 빠를 수 있다.
이와 같이, 카르복시로자탄의 유용성에 대해서 많이 알려져 있으나, 카르복시로자탄의 제제학적 특성에 대해서는 아직까지 많은 연구가 수행되지 않았다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 여러 가지 장점을 가지는 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄 및 수용성 고분자가 균일하게 분산(dispersion)되어 함유된 고체분산체(solid dispersion)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명자들은 여러 가지 평가를 통하여 카르복시로자탄이 낮은 pH 매질에서 용출이 느리고 용출률이 낮으며, 물과 접촉 시 응집하여 용출률 저하, 용출편차 등을 야기할 수 있다는 문제점을 발견하였다. 이러한 카르복시로자탄 단점은 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체를 제조함으로써 해소할 수 있었다. 즉, 본 발명은 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체를 제조함으로써 카르복시로자탄의 낮은 pH에서의 용출률을 개선하고, 용출속도를 향상할 수 있다는 점에 기초한다. 이러한 낮은 pH에서의 용출률 개선을 통하여 음식물 등에 의한 pH 변동에 따른 흡수편차를 줄일 수 있고, 또한 개체 간 흡수편차를 줄일 수 있을 것으로 생각된다.
이러한 수용성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨, 젤라틴 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 또한 상기 수용성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체들 중에서 수용성 고분자로 폴리에틸렌글리콜(Poly(ethylene glycol)(PEG), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 또는 폴리옥시에틸렌(POE)로도 명명됨)이 사용될 경우 다른 고분자들 대비 용출률이 향상될 뿐만 아니라, 초기 용출 속도를 획기적으로 개선할 수 있다.
이러한 폴리에틸렌글리콜로 평균 분자량이 6000, 4000, 1500 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 약학 조성물의 성상 안정성, 제조 용이성 등을 고려할 때 폴리에틸렌글리콜 6000이 가장 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 발명은 상기 고체분산체의 수용성 고분자가 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 폴리에틸렌글리콜계 고분자와 폴리에틸렌글리콜계 고분자 이외의 다른 고분자의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 고체분산체를 형성하는 수용성 고분자로 폴리에틸렌글리콜계 고분자와 다른 고분자를 혼합하여 사용함으로써 최적의 용출속도와 용출률을 달성할 수 있다. 이러한 추가 고분자로는 포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 바람직하며, 포비돈과 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이 더욱 바람직하다.
또한 본 발명은, 보다 바람직하게, 상기 고체분산체 또는 약학 조성물이 실리카, 크로스포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 실리카 또는 크로스포비돈은 카르복시로자탄의 응집을 억제하여 용출속도와 용출률을 개선하는 역할을 할 뿐만 아니라, 용출편차를 줄이는 역할도 한다. 또한 이러한 응집방지제는 카르복시로자탄을 함유하는 약학 조성물의 성상 안정성에도 도움을 주었다.
이러한 응집방지제는 고체분산체 내에 포함될 수도 있고 고체분산체의 형성 후에 혼합될 수도 있으나, 응집방지제의 효과를 최대한 발휘하기 위해서는 카르복시로자탄과 수용성 고분자의 고체분산체 내에 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체분산체 및/또는 약학 조성물은 전술한 성분들 이외에도 경구투여용 제형(예를 들어, 정제, 과립제, 캅셀제, 펠렛(pellet))으로 제조하기 위한 통상적인 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고체분산체는 카르복시로자탄, 수용성 고분자 등의 구성 성분들을 같이 용해시킨 후 건조시켜 제조하거나, 구성 성분들을 같이 용융시킨 후 냉각시켜 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 고체분산체는 이러한 용해 과정 및 용융 과정을 한꺼번에 이용하여 제조할 수도 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 또한 (S1) 카르복시로자탄 및 수용성 고분자가 용해된 용액을 제조하는 단계, 및 (S2) (S1) 단계의 용액을 건조하여 고체분산체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출속도 및 용출률이 개선된 카르복시로자탄 함유 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 용액을 제조하기 위한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 등이 1종 이상 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 건조는 열풍을 이용한 통상적인 건조 방법이 사용될 수 있으나, 건조 과정 중 혼합균일성을 유지하기 위하여 건조과정과 함께 교반, 진탕 등의 혼합과정이 수반되는 것이 바람직하며, 대량 생산의 측면에서는 분무건조 방식이 바람직하다. 분무건조(spray drying)를 위해 유동층 조립기, 분무건조기, C/F과립기 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 용출속도 및 용출률이 개선되고, pH에 따른 용출편차가 감소한 카르복시로자탄 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른, 흡수속도 및 흡수율이 개선된 카르복시로자탄 함유 조성물의 생체 흡수 평가 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
＜비교예 1 및 실시예 1-4의 제조＞
하기 표 1의 성분 및 함량 비율에 따라 카르복시로자탄 및 기타 첨가제들을 단순혼합하고, 캅셀에 충진하여 비교예 1 및 실시예 1-4를 제조하였다.
상기 표 1에서, HPMC는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 의미하며, HPC는 하이드록시프로필셀룰로오스를 의미하고, Aerosil®은 흄드(fumed) 실리카의 상품명이며, Kollidon® CL-SF는 미세 입자 크로스포비돈의 상품명이다.
＜비교예 1의 용출 평가＞
제조된 비교예 1을 이용하여 pH 1.2 완충액(염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 ml를 넣고, 정제수를 넣어 1 리터로 함), pH 4.0 완충액(0.05 mol/L 초산액과 0.05 mol/L 초산나트륨액의 혼합액(41:9)을 만들어 pH 4.0으로 조절함), pH 6.8 완충액(0.2 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 ml에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 ml 및 물을 넣어 1 리터로 함) 및 정제수에서 용출실험을 하였다. 용출실험에서는 패들법을 이용하였으며, 용출매질의 양은 900 ml이었고, 패들의 회전 속도는 50 rpm이었다. 시간(분)에 따른 용출률(％)을 하기 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 카르복시로자탄은 pH 1.2 완충액에서 상대적으로 낮은 용출속도 및 용출률을 보였다. 이는 음식물 복용으로 인하여 위 내 pH가 변하거나 또는 개체에 따라 위 내 pH가 다를 경우 위에서의 카르복시로자탄 흡수가 달라질 수 있다는 것을 의미하며, 따라서 카르복시로자탄의 pH 1.2 완충액에서의 용출속도와 용출률이 조절될 필요가 있다. 따라서 이후의 용출실험에서는 용출매질로 pH 1.2 완충액을 주로 사용하였다.
또한 비교예 1의 용출실험 동안 카르복시로자탄이 약간 응집하는 현상을 나타내었다. 카르복시로자탄은 정제수 또는 완충액과 접촉시에 겔화(gelling)하였는데, 이러한 겔화 현상은 용출편차를 야기하고, 용출속도 및 용출률을 저하시킬 수 있으므로 적절히 조절되어야 한다.
＜실시예 1-4의 용출 평가＞
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 1-4의 pH 1.2 완충액에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에 나타나는 바와 같이, 친수성 고분자를 단순 혼합하여 첨가함으로써 pH 1.2 완충액에서의 용출속도 및 용출률을 어느 정도 개선할 수 있었으며, 친수성 고분자 중에서도 폴리에틸렌글리콜의 용출속도 및 용출률 개선효과가 가장 탁월하였다.
또한 응집방지제로서 흄드(fumed) 실리카인 Aerosil® 또는 미세 입자 크로스포비돈(crospovidone)인 KOLLIDON CL-SF®을 첨가함으로써 카르복시로자탄이 용출매질에서 응집하는 현상을 방지할 수 있었으며, 이러한 응집방지 또한 카르복시로자탄의 용출속도 및 용출률 개선에 도움이 될 것으로 생각된다.
＜실시예 5-10의 제조＞
하기 표 4의 성분 및 함량 비율에 따라 카르복시로자탄과 수용성 고분자를 포함하는 고체분산체를 제조하였다.
수용성 고분자(폴리에틸렌글리콜, 포비돈, HPMC 및 HPC)의 총 양의 1 중량부에 해당하는 정제수에 수용성 고분자를 녹인 다음, 정제수의 1 중량부에 해당하는 에탄올을 가하였다. 그 후 이 용액에 카르복시로자탄을 완전히 용해시킨 후, 유당; 미결정셀룰로오스; 및 Aerosil® 또는 Kollidon® CL-SF를 첨가하여 골고루 혼합하고, 이를 약 40℃에서 건조하였다. 건조 후 전분글리콜산나트륨 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 캅셀에 충진하였다.
＜실시예 5-10의 용출 평가＞
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 5-10의 pH 1.2 완충액에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
상기 표 5에 나타나는 바와 같이, 고체분산체를 제조하였을 때 전체적으로 용출률이 개선되었으며, 특히 실시예 9의 경우 용출시작 30분 정도 후에 카르복시로자탄이 약 90% 방출되어 다른 실시예들에 비해 용출속도가 빨라졌음을 알 수 있었다. 상기 용출결과들로부터 폴리에틸렌글리콜은 초기 용출속도 및 전체적인 용출률을 높이는 역할을 하며, 폴리에틸렌글리콜과 함께 사용된 다른 수용성 고분자는 용출 후반부의 용출률을 높이는 역할을 하는 것으로 추측되나, 본 발명은 이러한 예측에 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 9의 용출매질별 용출 평가＞
비교예 1과 동일한 방식으로, 실시예 9의 여러 가지 용출매질에서의 용출을 평가하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
상기 표 6에 나타나는 바와 같이, 실시예 9는 전 용출매질에서 빠른 시간 내에 용출이 완료되었으며, 비교예 1 대비 용출률이 개선되었음을 알 수 있다. 이러한 개선으로 인해 카르복시로자탄 투약시 카르복시로자탄의 흡수속도가 빨라져 약효의 전달이 보다 효율적으로 이루어질 것이다. 또한 pH에 따른 용출속도 및 용출률 편차가 감소함으로써 음식물 등의 영향으로 인한 개체 내 및 개체 간 흡수편차가 상당히 감소할 것으로 예상된다.
＜실시예 9의 생체 흡수 평가＞
실시예 9와 동일하게, 1정당 20mg의 카르복시로자탄이 함유되도록 정제를 제조하였고, 이를 이용하여 흡수 평가 실험을 수행하였다. 피험자수는 6명이었고, 카르복시로자탄 함유 정제를 물 240mL와 함께 공복에 투약하였다. 카르복시로자탄의 혈중 농도는 LC/MS/MS를 이용하여 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 카르복시로자탄 함유 조성물은 양호한 흡수를 나타내었다. 실시예 9 조성물의 평균 Cmax는 374.2 ng/ml이었고, 평균 Tmax는 1.8 시간이었으며, AUC(last)는 약 2209.4이었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 카르복시로자탄 및 수용성 고분자의 고체분산체(solid dispersion)를 포함하며,
상기 고체분산체는 카르복시로자탄 및 수용성 고분자의 용액을 건조하는 방식으로 제조되고,
상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하며,
상기 고체분산체 또는 약학 조성물은 실리카, 크로스포비돈 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 폴리에틸렌글리콜계 수용성 고분자와 폴리에틸렌글리콜계 수용성 고분자 이외의 다른 수용성 고분자의 혼합물이며,
다른 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| GRNT | Written decision to grant |