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KR101793300B1 - 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 - Google Patents

특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 Download PDF

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KR101793300B1
KR101793300B1 KR1020127013030A KR20127013030A KR101793300B1 KR 101793300 B1 KR101793300 B1 KR 101793300B1 KR 1020127013030 A KR1020127013030 A KR 1020127013030A KR 20127013030 A KR20127013030 A KR 20127013030A KR 101793300 B1 KR101793300 B1 KR 101793300B1
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폴 에이. 로틀
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 TLR들의 신규한 조절제들, 이러한 화합물들을 포함하는 조성물들, 이러한 화합물들의 투여를 포함하는 치료 방법들을 포함한다.

Description

특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 {DERIVATIVES OF PURINE OR DEAZAPURINE USEFUL FOR THE TREATMENT OF (INTER ALIA) VIRAL INFECTIONS}
본 출원은 일반적으로 바이아릴 퓨린 및 3-데아자퓨린 유도체들 및 (TLR-7과 같은) 톨-유사 수용체들을 선택적으로 조절하는 약학적 조성물들(pharmaceutical compositions), 및 그러한 화합물들의 제조 및 사용 방법들에 관한 것이다.
선천성 면역계는 신체에 침입 병원균들에 대한 제일선의 방어를 제공한다. 선천성 면역 반응에서, 침입 병원균은 배선-암호화 수용체(germline-encoded receptor)에 의해 인식되는데, 이 수용체의 활성화는 사이토카인 발현의 유도를 가져오는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 개시한다. 선천성 면역계 수용체들은 상이한 병원균들 사이에 고도로 보존된 분자 구조들을 인식하는 광범위한 특이성을 가진다. 이들 수용체들의 한 패밀리는 초파리에서 최초로 확인되어 명명된 수용체들과의 상동성으로 인해 톨-유사 수용체들(Toll-like receptors: TLRs)로 알려져 있으며, 대식 세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 세포들에 존재한다.
포유동물들에는 적어도 10 가지의 상이한 TLR들이 있다. 리간드들 및 상응하는 신호전달 캐스케이드들이 이들 수용체들의 몇몇에 대해 확인되었다. 예를 들어, TLR-2는 박테리아 (예컨대, E. coli.)의 지질 단백질에 의해 활성화되고, TLR-3은 이중-가닥 RNA에 의해 활성화되며, TLR-4는 그람-음성 박테리아 (예컨대, 살모넬라 및 E. coli O157:H7)의 지질 다당류 (즉, LPS 또는 내독소)에 의해 활성화되고, TLR-5는 운동성 박테리아 (예컨대, 리스테리아)의 플라젤린에 의해 활성화되며, TLR-7는 이미퀴모드 (및 ssRNA)을 인식하여 이에 반응하고, 그리고 TLR-9는 병원균 DNA의 비메틸화 CpG 서열들에 의해 활성화된다. 이들 수용체들 각각의 자극은, 전사 인자 NF-кB의 활성화와, 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α, 인터루킨-1 (IL-1) 및 특정 케모카인들을 인코딩하는 것들을 포함하는, 사이토카인 유전자들의 발현 조절과 관련된 다른 신호전달 분자들의 활성화를 가져온다. TLR-7의 효능제들(agonists)은 면역증강제들(immunostimulants)이며, 생체 내 내인성 인터페론-α의 생성을 유도한다.
TLR 효능제를 사용하는 요법들이 장래성이 있는 것으로 여겨지는, TLR들과 관련된 수많은 질환들, 장애들 및 병태들(conditions)이 있으며, 이들은 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종(renal cell carcinoma), 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간섬유증(hepatic fibrosis) 및 바이러스성 감염들, 예컨대, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
발명의 요약
전술한 것에 따라, 본 발명은 한 측면에서 하기 식 I의 화합물들:
Figure 112012040267668-pct00001
또는 그 약학적으로 허용가능한 염들(pharmaceutically acceptable salts)을 제공하며, 상기 식에서:
L1은, -LR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, 또는 하나의 공유 결합이고;
R1은, H, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴알케닐, 치환 카보사이클릴알케닐, 카보사이클릴알키닐, 치환 카보사이클릴알키닐, 헤테로사이클릴알케닐, 치환 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 치환 헤테로사이클로알키닐, 아릴알케닐, 치환 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 치환 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 치환 헤테로아릴알키닐, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환 헤테로아릴헤테로알킬이며;
X2는, N 또는 C-R5 이고;
R5는, H, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 할로알콕시, 아미노알킬, 치환 아미노알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환 헤테로아릴헤테로알킬, 사이아노, 아지도, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8R9, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10 이며;
수소가 아닌 각각의 R5는, X1 에 선택적으로 연결되어 추가적인 5 내지 8원(membered) 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
수소가 아닌 각각의 R5는, D1 에 선택적으로 연결되어 추가적인 5 내지 8원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
X1은, 알킬렌, 치환 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 치환 알케닐렌, 알키닐렌, 치환 알키닐렌, 카보사이클릴렌(carbocyclylene), 치환 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌, 치환 헤테로사이클릴렌, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 하나의 공유 결합이고;
D1은, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
D2는, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각 L2는, 독립적으로 알킬렌, 치환 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환 헤테로알킬렌, 또는 하나의 공유 결합이며;
각 R2는, 독립적으로 -NR6R7 이고;
m은, 1 또는 2 이며;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, =O, -OR8, -SR8, -NR9R10, =NR8, =NOR8, =NNR8R9, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)OR8, -OC(=O)NR9R10, -OC(=O)OR8, -C(=O)R8, -S(=O)2OR8, -S(=O)2R8, -OS(=O)2OR8, -S(=O)2NR9R10, -S(=O)R8, -NR8S(=O)2R9, -NR8S(=O)2NR9R10, -NR8S(=O)2OR9, -OS(O)2NR9R10, -OP(=O)(OR8)2, -P(=O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R9), -P(O)R9R10, -OP(=O)R9R10, -C(=S)R8, -C(=S)OR8, -C(=O)SR8, -C(=S)SR8, -C(=S)NR9R10, -C(=NR8)NR9R10, 또는 -NR8C(=NR8)NR9R10 이고;
각 n은, R3 및 R4 각각을 위한 충분한 결합 지점들(attachment points)이 존재하는, D1 및 D2 로 표시된 고리의 크기에 따라, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이며;
R6 및 R7은, 각기 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴알케닐, 치환 카보사이클릴알케닐, 카보사이클릴알키닐, 치환 카보사이클릴알키닐, 헤테로사이클릴알케닐, 치환 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 치환 헤테로알키닐, 아릴알케닐, 치환 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 치환 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 치환 헤테로아릴알키닐, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10 이고; 또는
R6 및 R7은, 그들이 둘다 결합된 질소와 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자들을 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R7은, L2 및 그들이 둘다 결합된 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자들을 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
R7은, D2, L2 및 R7 과 L2 가 둘다 결합된 N과 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자들을 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 15원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R8은, H, 알킬, 치환 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 치환 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴알케닐, 치환 카보사이클릴알케닐, 카보사이클릴알키닐, 치환 카보사이클릴알키닐, 헤테로사이클릴알케닐, 치환 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 치환 헤테로알키닐, 아릴알케닐, 치환 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 치환 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 치환 헤테로아릴알키닐, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환 헤테로아릴헤테로알킬이며; 그리고
R9 및 R10은, 각기 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 치환 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 치환 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 치환 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, 치환 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환 헤테로아릴알킬, 카보사이클릴알케닐, 치환 카보사이클릴알케닐, 카보사이클릴알키닐, 치환 카보사이클릴알키닐, 헤테로사이클릴알케닐, 치환 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 치환 헤테로사이클릴알키닐, 아릴알케닐, 치환 아릴알케닐, 아릴알키닐, 치환 아릴알키닐, 헤테로아릴알케닐, 치환 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 치환 헤테로아릴알키닐, 카보사이클릴헤테로알킬, 치환 카보사이클릴헤테로알킬, 헤테로사이클릴헤테로알킬, 치환 헤테로사이클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환 헤테로아릴헤테로알킬이고; 또는
R9 및 R10은, 그들이 둘다 결합된 원자와 함께, N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자들을 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 다른 측면은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier) 또는 부형제를 포함한다. 다른 구체예에서, 이 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제(therapeutic agent)를 더 포함하여 구성된다.
본 발명의 다른 측면은, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 방법에 사용되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 하나의 구체예에서, 이러한 치료는 바이러스 존재량(viral load)의 감소 또는 바이러스성 RNA의 제거(clearance)의 하나 또는 모두를 가져온다.
본 발명의 다른 측면은, 바이러스성 감염의 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 바이러스성 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
하나의 구체예에서, 치료를 위한 그러한 용도 또는 화합물은 바이러스 존재량의 감소 또는 RNA의 제거의 하나 또는 모두를 가져온다.
본 발명의 다른 측면은, 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간섬유증, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 사용되는 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간섬유증, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
이론에 얽매이길 바라지는 않지만, 본 발명자들은 현재 식 I의 화합물들이 TLR-7의 효능제들이고, 또한 다른 TLR들의 효능제들일 수도 있다고 믿고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 TLR들, 특히, TLR-7의 조절제들이 치료 효과를 발휘하는 질환들을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 질환들은, 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간섬유증, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV 및 인플루엔자를 포함한다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하여 구성되는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하여 구성될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 치료제는, 제한 없이, 인터페론들, 리바비린 또는 그 유사체들(analogs), HCV NS3 프로테아제 억제제들, 알파-글루코시다아제 1 억제제들, 간 보호제들(hepatoprotectants), HCV NS5B 폴리메라아제(polymerase)의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제들, HCV NS5B 폴리메라아제의 비-뉴클레오사이드 억제제들, HCV NS5A 억제제들, HCV NS4A 억제제들, HCV NS4B 억제제들, TLR-7 효능제들, 사이클로필린 억제제들, HCV IRES 억제제들, 약동학적 증진제들(pharmacokinetic enhancers) 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물들, 또는 그 혼합물들로부터 선택될 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 구성되는 바이러스성 감염의 치료 방법을 포함한다. 이 화합물은 플라비비리데 과(Flaviviridae family)의 바이러스, 예컨대, C형 간염 바이러스에 감염된 인간과 같은, 투약을 필요로 하는 인간 피험자에게 투여된다. 하나의 구체예에서, 바이러스성 감염은 급성 또는 만성HCV 감염이다. 하나의 구체예에서, 이러한 치료는 바이러스 존재량의 감소 또는 RNA의 제거의 하나 또는 모두를 가져온다. 위에 언급한 바와 같이, TLR 효능제를 사용하는 요법들이 장래성이 있는 것으로 여겨지는, TLR들과 관련된 수많은 질환들, 장애들 및 병태들이 있으며, 이들은 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 대장염, 간섬유증 및 바이러스성 감염들, 예컨대, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 한 측면은, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 다른 측면은, 바이러스성 감염을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물을 포함한다. 하나의 구체예에서, 바이러스성 감염은 급성 또는 만성HCV 감염이다. 하나의 구체예에서, 이러한 치료는 바이러스 존재량의 감소 또는 RNA의 제거의 하나 또는 모두를 가져온다. 하나의 구체예에서, 바이러스성 감염은 급성 또는 만성HBV 감염이다. 하나의 구체예에서, 이러한 치료는 바이러스 존재량의 감소 또는 RNA의 제거의 하나 또는 모두를 가져온다.
본 발명은 본 명세서 전반에 걸쳐 설명된, 그 바람직한 예들과 함께, 그 측면들과 구체예들의 조합들도 포함한다.
발명의 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 특허청구범위에 대해 상세히 설명하기로 하며, 그 예들은 첨부된 구조식들과 화학식들로 예시되어 있다. 본 발명을 열거된 특허청구범위와 관련하여 설명할 것이나, 이는 본 발명을 이러한 특허청구범위로 한정하고자 의도된 것이 아님을 알 수 있을 것이다. 오히려, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안들, 변형들 및 동등물들을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 모든 목적을 위해 각기 그 전체가 본 명세서의 참고문헌을 이룬다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 다음의 용어들과 문구들은 다음과 같은 의미들을 가지는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 문구가 구체적으로 정의되지 않는다는 사실이 불확정성 또는 명료성 결여와 서로 관련지어지지 않아야 하며, 본 명세서의 용어들은 그들의 통상적인 의미 내에서 사용된다. 본 명세서에 상품명들이 사용될 경우, 출원인들은 상품명 제품과 이 상품명 제품의 활성 약학적 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도한다.
"치료"라는 용어와 그 문법적 동의어들은, 질환을 치료하는 것과 관련하여 사용될 때, 질환의 진행을 지연시키거나 정지시키는 것, 또는 질환의 적어도 하나의 증상의 개선, 더욱 바람직하게는 질환의 하나 보다 많은 증상의 개선을 의미한다. 예를 들어, C형 간염 바이러스 감염의 치료는 HCV 감염된 인간의 HCV 바이러스 존재량의 감소 및/또는 HCV 감염된 인간에 존재하는 황달의 중증도 감소를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "본 발명의 화합물" 또는 "식 I의 화합물"은, 그 대안적인 형태들, 예컨대, 그 용매화된 형태들, 수화된 형태들, 에스테르화된 형태들, 또는 생리학적 기능성 유도체들(physiologically functional derivatives)을 포함하는, 식 I의 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물들은 또한 그 호변이성체들(tautomeric forms), 예컨대, 본 명세서에 설명된 호변이성 "에놀들"을 포함한다. 마찬가지로, 분리가능한 중간산물들과 관련하여, "식 (번호)의 화합물"이라는 문구는 그 식의 화합물 및 그 대안적인 형태들을 의미한다.
"알킬"은, 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자들을 포함하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20의 탄소 원자들 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10의 탄소 원자들 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6의 탄소 원자들 (즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적합한 알킬 기들의 예들은, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"는 위에 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자(parent molecule)에 결합된, 식 "-O-알킬"을 가지는 기를 의미한다. 알콕시 기의 알킬 부분은, 1 내지 20의 탄소 원자들 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12의 탄소 원자들 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6의 탄소 원자들(즉, C1-C6 알콕시)을 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기들의 예들은, 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로알킬"은, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자들이 할로겐 원자로 대체된, 위에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20의 탄소 원자들 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12의 탄소 원자들(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6의 탄소 원자들 (즉, C1-C6 알킬)을 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기들의 예들은, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 불포화 자리, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지는 노말, 2차, 3차, 또는 고리형 탄소 원자들을 포함하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20의 탄소 원자들 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12의 탄소 원자들 (즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6의 탄소 원자들 (즉, C2-C6 알케닐)을 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기들의 예들은, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은, 적어도 하나의 불포화 자리, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지는 노말, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자들을 포함하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20의 탄소 원자들 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12의 탄소 원자들 (즉, C2-C12 알카인), 또는 2 내지 6의 탄소 원자들 (즉, C2-C6 알키닐)을 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기들의 예들은, 아세틸레닉 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"은, 모 알케인의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들을 제거함으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 가지는 포화, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20의 탄소 원자들, 1 내지 10의 탄소 원자들, 또는 1 내지 6의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼들은, 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,1-프로필렌 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐렌"은, 모 알켄의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들을 제거함으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 가지는 불포화, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 2 내지 20의 탄소 원자들, 2 내지 10의 탄소 원자들, 또는 2 내지 6의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼들은, 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"은, 모 알카인의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들을 제거함으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 가지는 불포화, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 2 내지 20의 탄소 원자들, 2 내지 10의 탄소 원자들, 또는 2 내지 6의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼들은, 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파길 (-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아미노알킬"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 아미노 라디칼로 대체된, 비-고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 나타낸다.
"아미도알킬"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 -NRaCORb 기 [여기서, Ra는, 수소 또는 알킬이고, Rb는, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 또는 치환 아릴임]로 대체된, 비-고리형 알킬 라디칼을 나타내며, 예를 들면, -(CH2)2-NHC(O)CH3, -(CH2)3-NH-C(O)-CH3 및 그 동등물이다.
"아릴"은, 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20의 탄소 원자들, 6 내지 14의 탄소 원자들, 또는 6 내지 12의 탄소 원자들을 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기들은, 벤젠으로부터 유도된 라디칼들(예컨대, 페닐), 치환 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴렌"은, 모 아릴의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들을 제거함으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 가지는, 위에 정의된 바와 같은 아릴을 나타낸다. 전형적인 아릴렌 라디칼들은, 페닐렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알킬 라디칼을 나타낸다. 전형적인 아릴알킬 기들은, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬 기는, 6 내지 20의 탄소 원자들을 포함하여 구성될 수 있으며, 예를 들어, 알킬 모이어티(moiety)는 1 내지 6의 탄소 원자들이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14의 탄소 원자들이다.
"아릴알케닐"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐 아니라 sp2 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예를 들어, 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 아릴 기들을 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은, 예를 들어, 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 알케닐 기들을 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는, 8 내지 20의 탄소 원자들을 포함하여 구성될 수 있으며, 예를 들어, 알케닐 모이어티는 2 내지 6의 탄소 원자들이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14의 탄소 원자들이다.
"아릴알키닐"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐 아니라 sp 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들어, 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 아릴 기들을 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은, 예를 들어, 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 알키닐 기들을 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20의 탄소 원자들을 포함하여 구성될 수 있고, 예를 들어, 알키닐 모이어티는 2 내지 6의 탄소 원자들이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14의 탄소 원자들이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I을 나타낸다.
본 명세서에 사용된, "할로알콕시"라는 용어는 기 "-ORa"[여기서, Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 할로알킬 기임] 를 나타낸다. 비제한적인 예들로서, 할로알콕시 기들은, -O(CH2)F, -O(CH)F2 및 -OCF3을 포함한다.
"헤테로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자들이 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 모 분자에 결합된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, P, 또는 S)로 대체되면, 결과로서 얻는 헤테로알킬 기들은, 각각, 알콕시 기 (예컨대, -OCH3, 등), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 및 그 동등물), 또는 티오알킬 기 (예컨대, -SCH3) 이다. 모 분자에 결합되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, P, 또는 S)로 대체되면, 결과로서 얻는 헤테로알킬 기들은, 각각, 알킬 에테르 (예컨대, -CH2CH2-O-CH3, 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 그 동등물), 또는 티오알킬 에테르 (예컨대,-CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 대체되면, 결과로서 얻는 헤테로알킬 기들은, 각각, 하이드록시알킬 기 (예컨대, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예컨대, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예컨대, -CH2CH-2-SH) 이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어, 1 내지 20의 탄소 원자들, 1 내지 10의 탄소 원자들, 또는 1 내지 6의 탄소 원자들을 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6의 탄소 원자들을 가지는 헤테로알킬 기를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 1 내지 14의 탄소 원자들과 N, S, P, 또는 O로부터 선택된 1 내지 6의 헤테로원자들을 가지는 포화 또는 부분 포화 고리형 기를 나타내며, 단일 고리계 및 [접합(fused), 가교(bridged) 및 스파이로(spiro) 고리계들을 포함하는] 다중 고리계를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, "Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; and J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566에 설명되어 있는 그러한 헤테로사이클들을 하나의 예시로서 그리고 비제한적으로 포함한다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 헤테로사이클릭 기의 탄소, 질소, 인, 또는 황 원자(들)은 산화되어 C(=O), N-옥사이드, 포스피네인(phosphinane) 옥사이드, 설피닐, 또는 설포닐 모이어티들을 제공할 수 있다.
하나의 예시로서, 치환 헤테로사이클릴들은, 예를 들어, 옥소 기들을 포함하는 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 치환기들로 치환된 헤테로사이클릭 고리들을 포함한다. 카보닐 치환 헤테로사이클릴의 하나의 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure 112012040267668-pct00002
헤테로사이클들의 예들은, 하나의 예시로서 그리고 비제한적으로, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-피롤리도닐, 테트라하이드로퓨라닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 피라닐, 모르폴리닐 및 비스-테트라하이드로퓨라닐을 포함한다:
Figure 112012040267668-pct00003
"헤테로사이클릴렌"은, 헤테로사이클릴의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터의 수소 원자를 오픈 원자가(open valence)로 대체함으로써 유도된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴을 나타낸다. 마찬가지로, "헤테로아릴렌"은, 방향족 헤테로사이클릴렌을 나타낸다.
"헤테로사이클릴알킬"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알킬 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-모이어티)을 나타낸다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬 기들은, 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 및 그 동등물을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서, "헤테로사이클릴" 부분은 "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry "에 설명되어 있는 것들을 비롯하여, 위에 설명된 여하한 헤테로사이클릴 기들을 포함한다. 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 또한, 결과로서 얻는 기가 화학적으로 안정하다는 전제 하에, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 결합될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 헤테로사이클릴알킬 기는, 2 내지 20의 탄소 원자들 및 1-6 헤테로원자들을 포함하여 구성되며, 예를 들어, 헤테로사이클릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6의 탄소 원자들을 포함하여 구성되고, 헤테로사이클릴 모이어티는 1 내지 14의 탄소 원자들을 포함하여 구성된다. 헤테로사이클릴알킬들의 예들은, 하나의 예시로서 그리고 비제한적으로, 5-원 황, 산소, 인 및/또는 질소 포함 헤테로사이클들, 예컨대, 피롤리디일메틸(pyrrolidiylmethyl), 2-테트라하이드로퓨라닐릴에탄-1-일 및 그 동등물, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 포함 헤테로사이클들, 예컨대, 피페리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피페리디닐에틸, 테트라하이드로피라닐에틸 및 그 동등물을 포함한다.
"헤테로사이클릴알케닐"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐 아니라 sp2 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알케닐 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌- 모이어티)을 나타낸다. 헤테로사이클릴 알케닐 기의 헤테로사이클릴 부분은, "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"에 설명된 것들을 비롯하여, 본 명세서에 설명된 여하한 헤테로사이클릴 기들을 포함하고, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 알케닐 기들을 포함한다. 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 또한 결과로서 얻는 기가 화학적으로 안정하다는 전제 하에, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 결합될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 헤테로사이클릴 알케닐 기는 2 내지 20의 탄소 원자들을 포함하여 구성되며, 예를 들어, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 2 내지 6의 탄소 원자들을 포함하여 구성되고, 헤테로사이클릴 모이어티는 1 내지 14의 탄소 원자들을 포함하여 구성된다.
"헤테로사이클릴알키닐"은, 탄소 원자에, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐 아니라 sp 탄소 원자에, 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼로 대체된, 비-고리형 알키닐 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌- 모이어티)을 나타낸다. 헤테로사이클릴 알키닐 기의 헤테로사이클릴 부분은, "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"에 설명되어 있는 것들을 비롯하여, 본 명세서에 설명되어 있는 여하한 헤테로사이클릴 기들을 포함하며, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본 명세서에 개시되어 있는 여하한 알키닐 기들을 포함한다. 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 또한, 결과로서 얻는 기가 화학적으로 안정하다는 전제 하에, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 결합될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 헤테로사이클릴 알키닐 기는 3 내지 20의 탄소 원자들을 포함하여 구성되며, 예를 들어, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6의 탄소 원자들을 포함하여 구성되고, 헤테로사이클릴 모이어티는 1 내지 14의 탄소 원자들을 포함하여 구성된다.
"헤테로아릴"은, 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 1가 방향족 헤테로사이클릴을 나타낸다. 따라서, "헤테로아릴"은, 1 내지 14의 탄소 원자들 및 1 내지 6의 산소, 질소, 황, 또는 인으로부터 선택된 헤테로원자들의 방향족 기를 나타낸다. 다중 고리계들에 있어서, 하나의 예시로서, "헤테로아릴"이라는 용어는, 방향족 및 비-방향족 고리들을 가지는 접합, 가교 및 스파이로 고리계들을 포함한다. 하나의 구체예에서, 헤테로아릴 기의 탄소, 질소, 황 또는 인 고리 원자(들)은 산화되어 C(=O), N-옥사이드, 설피닐, 또는 설포닐 모이어티들을 제공할 수 있다.
헤테로아릴들의 예들은, 하나의 예시로서 그리고 비제한적으로, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 아이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐(xanthenyl), 페녹사티닐(phenoxathinyl), 2H-피롤릴, 아이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리(indazoly), 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 아이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일(isatinoyl)을 포함한다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은, 모노사이클로서 3 내지 7의 탄소 원자들을, 바이사이클로서 7 내지 12의 탄소 원자들을, 그리고 폴리사이클로서 약 20까지의 탄소 원자들을 가지는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리를 나타낸다. 모노사이클릭 카보사이클들은 3 내지 6의 고리 원자들, 더욱 더 전형적으로 5 또는 6의 고리 원자들을 가진다. 바이사이클릭 카보사이클들은, 예를 들어, 바이사이클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로 배열되는 7 내지 12의 고리 원자들, 또는 바이사이클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로 배열되는 9 또는 10의 고리 원자들을 가진다. 카보사이클들은, 비-방향족 모노-, 바이- 및 폴리-사이클릭 고리들(접합, 가교, 또는 스파이로)을 포함한다. 모노사이클릭 카보사이클들의 비제한적인 예들은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐 및 그 동등물을 포함한다.
"카보사이클릴렌"은, 모 카보사이클릴의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들을 제거함으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 가지는, 위에 정의된 바와 같은 카보사이클릴 또는 카보사이클을 나타낸다. 전형적인 카보사이클릴렌 라디칼들은 페닐렌을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴헤테로알킬"은, 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있는 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 나타낸다. 아릴 기들은, 결과로서 얻는 아릴헤테로알킬 기가 화학적으로 안정된 모이어티를 제공한다는 전제 하에, 헤테로알킬 기의 탄소 원자에, 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는, 일반식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 일반식에 나타나 있는 알킬렌 모이어티들은 본 명세서에 정의되거나 예시된 여하한 치환기들로 더 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은, 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예들은, -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-아이소인돌릴, -CH2-푸리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-아이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-아이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴,
-CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-아이소인돌릴, -CH(CH3)-푸리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴,
-CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴,
-CH(CH3)-아이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-아이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 및 그 동등물을 포함한다.
본 발명의 화학식의 화합물의 특정 모이어티, 예컨대, 선택적으로 치환된 아릴 기와 관련하여 "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 0, 1, 또는 그보다 많은 치환기들을 가지는 모이어티를 나타낸다.
알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 및 본 명세서에 사용된 다른 기들, 예컨대, "치환 알킬", "치환 아릴", "치환 아릴알킬", "치환 헤테로사이클릴" 및 "치환 카보사이클릴"과 관련하여 "치환(된)"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자들이 각기 독립적으로 수소가 아닌 치환기로 대체된 기인, 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 각각 의미한다. 전형적인 치환기들은, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, =NOR, =NNR2, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(R), -OP(=O)R2, -P(=O)R2, -C(=S)R, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR 을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서, 각 X는, 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I 이고; 각 R은, 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호 기(protecting group) 또는 전구약물 모이어티(prodrug moiety)이다. 2가 기들도 마찬가지로 치환될 수 있다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은, "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등과 같은 모이어티들이 하나 이상의 치환기들로 치환될 때, 이들이 대신에 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등의 모이어티들로 불리울 수 있음을 알 것이다(즉, 모 "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 모이어티들의 적어도 하나의 수소 원자들이 명시된 치환기(들)로 대체되었음을 나타냄). "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등과 같은 모이어티들이 본 명세서에 "치환된" 것으로 언급되거나, 치환된 것으로 도식적으로(diagrammatically) 나타내어질 때 (또는 선택적으로 치환된 것으로 도식적으로 나타내어질 때, 예컨대, 치환기들의 수가 0 내지 양의 정수의 범위내에 있을 때) "알킬", "아릴", "헤테로사이클릴" 등의 용어들은 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로사이클릴렌" 등과 바꿔서 사용할 수 있는 것으로 이해된다.
또한, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 본 명세서에 정의되어 있는 용어들이 결합되어 사용될 때, 그에 따른 결합 용어는 그 정의에 따라 사용된다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, "카보사이클릴헤테로알킬"과 같은 용어가 명확한 정의를 수반하지 않을 수 있으나 이는 명료성 결여로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 그러한 용어는 헤테로알킬 기를 통해 결합된 카보사이클릴 기를 설명하는 것으로 이 분야에서 인정되는 의미의 범위 내에서 사용된다. 다른 그러한 용어들도 일관되게 사용된다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 용매화되거나 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 그러한 형태들을 포함한다. 또한, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, 이 화합물들은 에스테르화될 수 있다. 본 발명의 범위는 에스테르들 및 다른 생리학적 기능성 유도체들을 포함한다. 본 발명의 범위는 또한 본 명세서에 설명되어 있는 호변이성체들, 즉, 호변이성 "에놀들"을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 범위는 본 명세서에 설명되어 있는 화합물의 전구약물 형태들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "전구약물"이라는 용어는, 생체 시스템에 투여될 때, 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사성 화학 반응(들)의 결과로서, 약물 물질, 즉, 활성 성분을 생성시키는 여하한 화합물을 나타낸다. 전구약물은 따라서 치료적 활성 화합물의 공유결합적으로 변형된(covalently modified) 유사체 또는 잠재형(latent form)이다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 식 I의 화합물들의 치환기들 및 다른 모이어티들이, 만족스럽게 안정된 약학적 조성물로 제제화될(formulated) 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공할 만큼 충분히 안정된 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 알 것이다. 이러한 안정성을 가지는 식 I의 화합물들은 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심들(chiral centers)을 포함할 수 있다. 본 발명의 범위는 이러한 형태들을 포함한다. 또한, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, 이 화합물은 에스테르화 또는 가수분해될 수 있다. 본 발명의 범위는 에스테르들 및 다른 생리학적 기능성 유도체들을 포함한다. 본 발명의 범위는 또한 본 명세서에 설명되어 있는 호변이성체들, 즉, 호변이성 "에놀들"을 포함한다. 이에 더하여, 본 발명의 범위는 본 명세서에 설명되어 있는 화합물의 전구약물 형태들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 하나 보다 많은 형태로 결정화될 수 있으며 [다형성(polymorphism)으로 알려져 있는 특성임], 이러한 다형 형태들 ("다형체들")은 본 발명의 범위내에 있다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 두가지 모두의 변화에 대한 반응으로서 나타날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 과정 중의 변화가 원인일 수 있다. 다형체들은 x-선 회절 패턴들, 용해도 및 용융점과 같은 이 분야에 공지되어 있는 다양한 물리적 특성들에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에 설명되어 있는 특정 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심들을 포함하거나, 그렇지 않으면 다양한 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 정제된 거울상이성질체들 뿐 아니라 입체이성질체들의 혼합물들 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물들을 포함한다. 또한 본 발명의 범위내에 포함되는 것은, 본 발명의 화학식으로 표시된 화합물들의 개개의 이성질체들 뿐 아니라 완전히 또는 불완전하게 평형을 이룬 그들의 혼합물들이다. 본 발명은 또한 상기 식들로 표시된 화합물들의 개개의 이성질체들을, 하나 이상의 키랄 중심들이 반전된 그 이성질체들과의 혼합물로서 포함한다.
"키랄"이라는 용어가, 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 가지는 분자들을 나타내는 반면, "아키랄"(achiral)"이라는 용어는 그들의 거울상 파트너와 겹쳐지는 분자들을 나타낸다.
"입체이성질체들"이라는 용어는, 동일한 화학적 구성을 가지나 원자들 또는 기들의 공간 배열이 상이한 화합물들을 나타낸다.
"부분입체이성질체"는, 둘 또는 그보다 많은 키랄성 중심들을 가지는 입체이성질체를 나타내며, 그 분자들은 서로의 거울상들이 아니다. 부분입체이성질체들은 상이한 물리적 특성들, 예컨대, 용융점들, 비등점들, 스펙트럼 특성들 및 반응성들을 가진다. 부분입체이성질체들의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차들에 따라 분리될 수 있다.
"거울상이성질체들"은 서로의 겹쳐지지 않는 거울상들인, 화합물의 두 가지 입체이성질체들을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의들과 규정들은 일반적으로 "S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York"을 따른다. 많은 유기 화합물들이 광학적으로 활성인 형태들로 존재하는데, 바꿔 말하면, 이들은 평면-편광(plane-polarized light)의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학적 활성 화합물을 설명하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 표시하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 이 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내기 위해 사용되며, (-) 또는 l은 이 화합물이 좌선성(levorotatory)이라는 의미이다. (+) 또는 d의 접두어가 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체들은 서로의 거울상들이라는 점을 제외하고는 서로 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체라고도 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물이라 한다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체(racemate)라고 하며, 이것은 화학 반응 또는 프로세스에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어들은, 광학 활성이 없는 두 가지 거울상이성질체 종들의 등몰 혼합물(equimolar mixture)을 나타낸다.
본 발명은 본 명세서에 설명되어 있는 화합물들의 염 또는 용매화물(solvate)을 포함하며, 예를 들어, 염의 용매화물과 같은 그 조합들도 포함한다. 본 발명의 화합물들은 용매화된, 예컨대, 수화된 형태로 그리고 비용매화된 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 이러한 형태들을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 염들은 약학적으로 허용가능한 염들이나, 절대적으로 그러하지는 않다. "약학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어의 범위내에 포함되는 염들은 본 발명의 화합물들의 비독성 염들을 가리킨다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염들의 예들은, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트및 나이트레이트와 같은 무기 산 부가 염들; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글라이콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 아스코르베이트와 같은 유기 산 부가 염들; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 산성 아미노산을 가지는 염들; 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염들; 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염들; 암모늄 염; 트라이메틸아민 염, 트라이에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 다이사이클로헥실아민 염 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 염과 같은 유기 염기성 염들; 및 리신 염 및 아르기닌 염과 같은 염기성 아미노산을 가지는 염들을 포함한다. 이 염들은 경우에 따라 수화물들 또는 에탄올 용매화물들일 수 있다.
보호 기
본 발명과 관련하여, 보호 기들은 전구약물 모이어티들과 화학적 보호 기들을 포함한다.
일반적으로 공지되어 사용되는 보호 기들을 사용할 수 있으며, 이 보호기들은 합성 과정 중에, 즉, 본 발명의 화합물들을 제조하는 경로들 또는 방법들이 진행되는 동안에 피보호 기(protected group)와의 부가 반응들(side reactions)을 방지하기 위해 선택적으로 사용된다. 대체로, 어떤 기들을 보호할 것인지, 언제 그렇게 할 것인지, 그리고 화학적 보호 기 "PG"의 성질에 대한 결정은, 보호될 반응의 화학적 성질 (예컨대, 산성, 염기성, 산화, 환원 및 다른 조건들) 및 합성 방향 의도에 좌우될 것이다. 화합물이 여러 개의 PG들로 치환되는 경우에, 이러한 PG기들은 동일할 필요가 없으며, 일반적으로 동일하지도 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 하이드록실, 티오, 또는 아미노 기들과 같은 작용기들을 보호하여 부가 반응들을 방지하기 위해 또는 그렇지 않으면 합성 효율을 좋게 하기 위해 사용될 것이다. 탈보호된 유리 기들(free, deprotected groups)을 얻기 위한 탈보호 순서는 합성 방향 의도 및 직면할 반응 조건들에 좌우되며, 당업자에 의해 결정되는 여하한 순서로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물들의 다양한 작용기들이 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH 기들(하이드록실, 카복실산, 포스폰산, 또는 다른 작용기들)을 위한 보호 기들은 "에테르- 또는 에스테르-형성 기들"을 포함한다. 에테르- 또는 에스테르-형성 기들은 본 명세서에 기술되어 있는 합성 스킴(synthetic schemes)에서 화학적 보호 기들로서 기능할 수 있다. 그러나, 몇몇 하이드록실 및 티오 보호 기들은, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, 에테르-형성 기도 아니고 에스테르-형성 기도 아니며, 아래에 논의된, 아마이드들과 함께 포함된다.
아주 많은 수의 하이드록실 보호 기들 및 아마이드-형성 기들 및 상응하는 화학적 절단 반응들(cleavage reactions)이 "Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene")"에 설명되어 있다. 그 전체가 본 명세서의 참고문헌을 이루는, "Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)"를 또한 참조한다. 특히, 제1장, 보호 기들: 개요, 1-20 페이지, 제2장, 하이드록실 보호 기들, 21-94 페이지, 제3장, 다이올 보호 기들, 95-117 페이지, 제4장, 카복실 보호 기들, 118-154 페이지, 제5장, 카보닐 보호 기들, 155-184 페이지. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산을 위한 보호 기들 및 산들을 위한 다른 보호 기들에 대해서는 아래에 기술되어 있는 "Greene"을 참조한다. 이러한 기들은, 하나의 예시로서 그리고 비제한적으로, 에스테르들, 아마이드들, 하이드라지드들(hydrazides) 및 그 동등물을 포함한다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호 기들
에스테르-형성 기들은: (1) 포스포네이트 에스테르-형성 기들, 예컨대, 포스폰아미데이트 에스테르들(phosphonamidate esters), 포스포로티오에이트 에스테르들, 포스포네이트 에스테르들 및 포스폰-비스-아미데이트들; (2) 카복실 에스테르-형성 기들 및 (3) 황 에스테르-형성 기들, 예컨대, 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물들의 대사물( metabolites )
또한 본 발명의 범위 내에는 본 명세서에 설명되어 있는 화합물들의 생체내 대사 산물들도 포함된다. 이러한 대사 산물들은, 예를 들어, 주로 효소 공정들로 인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 에스테르화 등의 결과로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그 대사 산물을 얻기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하여 구성되는 방법에 의해 제조된 화합물들을 포함한다. 이러한 대사 산물들은 일반적으로 방사성 동위 원소로 표지된 (예컨대, C14 또는 H3) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이것을 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg을 넘는) 검출가능한 투여량으로 쥐, 생쥐, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물에게, 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 충분한 시간 (일반적으로 약 30 초 내지 30 시간) 동안 대사 작용이 일어나게 하고, 그리고 이것의 전환 생성물들을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플들로부터 분리함으로써 동정된다. 이러한 대사 산물들은 표지되었기 때문에 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사물에 잔존하는 에피토프들에 결합할 수 있는 항체들을 사용하여 분리됨). 대사물 구조들은 통상적인 방식으로, 예컨대, MS 또는 NMR 분석에 의해 정해진다. 일반적으로, 대사물의 분석은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 약물 대사 연구들과 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물들은, 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 심지어 이들이 고유의 항-감염 활성을 가지지 않더라도, 본 발명의 화합물들의 치료적 투여를 위한 진단 분석(diagnostic assays)에 유용하다.
식 I의 화합물
본 발명의 화합물들의 다양한 속(genus) 및 아속(subgenus)에 대한 정의들과 치환기들이 본 명세서에 설명되고 도시되어 있다. 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 위에 설명된 정의들과 치환기들의 여하한 조합이 결과적으로 실시불가능한 화학종 또는 화합물이 되어서는 아니됨을 알 것이다. "실시불가능한 화학종 또는 화합물들"은, (예를 들어, 4 보다 많은 공유 결합들과 연결된 탄소 원자와 같은) 관련 과학 원리들을 위반하는 화합물 구조들 또는 지나치게 불안정하여 분리되지 못하거나 약학적으로 허용가능한 제형들(dosage forms)로 제제화되지 못하는 화합물들을 의미한다.
약학적 제제( Pharmaceutical Formulations )
본 발명의 화합물들은, 통상적인 관행에 따라 선택될, 통상적인 캐리어들 및 부형제들과 함께 제제화된다. 정제들은 부형제들, 활택제들(glidants), 필러들, 결합제들 및 그 동등물을 포함할 것이다. 수성 제제들은 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외의 다른 방식의 투여를 하려 할 때 일반적으로 등장성일(isotonic) 것이다. 모든 제제들은 그 전체가 본 명세서의 참고문헌을 이루는, "Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)"에 기술된 것들과 같은 부형제들을 선택적으로 포함할 것이다. 부형제들은, 아스코르브산 및 다른 항산화제들, 킬레이팅제들(chelating agents), 예컨대, EDTA, 탄수화물들, 예컨대, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 및 그 동등물을 포함한다. 제제들의 pH는 약 2 내지 약 11의 범위내에 있으나, 보통 약 7 내지 10 이다.
활성 성분들을 단독으로 투여할 수 있기는 하나, 이들을 약학적 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 용도 및 인간을 위한 용도 둘다를 위한 본 발명의 제제들은 적어도 하나의 활성 성분을, 하나 이상의 허용가능한 캐리어들 및 선택적으로 다른 치료 성분들과 함께 포함하여 구성된다. 캐리어(들)은 제제의 다른 성분들과 상용가능하다는 의미에서 "허용가능하여야" 하고, 그 수용자에게 생리학적으로 무해하여야 한다.
제제들은 전술한 투여 경로들에 적합한 것들을 포함한다. 제제들은 편리하게 단위 제형(unit dosage form)으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려져 있는 여하한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 관련기술들과 제제들은 그 전체가 본 명세서의 참고문헌을 이루는, "Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)"에서 찾을 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 캐리어와 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제들은 활성 성분을 액체 캐리어들 또는 미세 분말화된 고체 캐리어들과 또는 두가지 모두와 균일하고 친밀하게 배합시킨 다음, 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제들은, 각기 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제들, 카세제들(cachets) 또는 정제들과 같은 별개의 단위제로서; 산제(powder) 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 유상액제(oil-in-water liquid emulsion) 또는 유중수 액체 유상액제(water-in-oil liquid emulsion)로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트제(paste)로서 투여될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제들은, 적합한 기계 장치에서 활성 성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된, 산제 또는 과립제들과 같은 자유-유동성 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제들은 불활성 액체 희석제로 가습된 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계 장치에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제들은 선택적으로 코팅되거나 스코어링될(scored) 수 있고, 선택적으로 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하기 위해 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직들, 예컨대, 입과 피부로 투여하는 경우, 제제들은 활성 성분(들)을, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w [0.1% w/w의 증분들로 0.1%와 20% 사이의 범위내에 있는, 예컨대, 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의, 활성 성분(들)을 포함함], 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 그리고 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 포함하는 국소 연고제 또는 크림제로서 도포되는 것이 바람직하다. 연고제로 제제화될 때, 활성 성분들은 파라핀계 또는 수혼화성(water-miscible) 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안으로, 활성 성분들은 수중유 크림 기제(oil-in-water cream base)와 함께 크림제로 제제화될 수 있다.
필요한 경우에, 크림 기제의 수상(aqueous phase)은, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 둘 또는 그보다 많은 하이드록실 기들을 가지는 알코올, 예컨대, 프로필렌 글라이콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 400을 포함함) 및 그 혼합물들을 포함할 수 있다. 국소 제제들은 바람직하게는 활성 성분의 피부 또는 다른 환부들을 통한 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제들의 예들은 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체들을 포함한다.
본 발명의 유상액제들의 유상(oily phase)은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 유상은 단지 유화제 [그밖에 에멀젼트(emulgent)라고 알려져 있음] 만을 포함하여 구성될 수 있으나, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘다의 혼합물을 포함하여 구성된다. 친수성 유화제가 안정화제의 역할을 하는 친유성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일과 지방을 둘다 포함하는 것이 바람직하다. 유화제(들)은 안정화제(들)과 함께 또는 안정화제(들) 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 이 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제들의 유성 분산 상(oily dispersed phase)을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트들과 유상액 안정화제들은, 트윈 60(Tween® 60), 스판 80(Span® 80), 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글라이세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일들 또는 지방들의 선택은 원하는 화장품 특성들의 달성을 토대로 한다. 크림제는 바람직하게는 튜브들 또는 다른 용기들로부터 누출되지 않도록 하기에 적합한 점조성(consistency)을 가지는, 끈적임 없는, 무착색의(non-staining), 세척 가능 제품이어야 한다. 직선형 또는 가지형 사슬, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르들, 예컨대, 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산들의 프로필렌 글라이콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실팔미테이트 또는 "Crodamol CAP"으로 알려져 있는 가지형 사슬 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있으며, 이들 중 마지막 3가지가 바람직한 에스테르들이다. 이들은 필요한 특성들에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안으로, 고 융융점 지질들, 예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일들이 사용된다.
본 발명에 의한 약학적 제제들은 하나 이상의 본 발명의 화합물들을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어들 또는 부형제들 및 선택적으로 다른 치료제들과 함께 포함하여 구성될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 약학적 제제들은 의도된 투여 방법에 적합한 여하한 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우에, 예를 들어, 정제들, 트로키제들(troches), 로젠지제들(lozenges), 수성 또는 오일 현탁제들, 분산성 산제들 또는 과립제들, 유상액제들, 경질 또는 연질 캡슐제들, 시럽제들 또는 엘릭실제들(elixirs)이 제조될 수 있다. 경구용 조성물들은 약학적 조성물들의 제조를 위해 이 분야에 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물들은 미감이 좋은 제제(preparation)를 제공하기 위해 감미제들, 향미제들, 착색제들 및 보존제들을 포함하는 하나 이상의 작용제들을 포함할 수 있다. 활성 성분을 정제들의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는 정제들이 허용가능하다. 이러한 부형제들은, 예를 들어, 불활성 희석제들, 예컨대, 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제(disintegrating agents), 예컨대, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제들, 예컨대, 셀룰로오스, 마이크로결정질 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아(acacia); 및 윤활제들, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크(talc)일 수 있다. 정제들은 코팅되지 않을 수 있고, 또는 위장 관에서의 분해와 흡착을 지연시켜서 더 오랜 기간 동안 지속적으로 작용하도록 하기 위해 미세캡슐화(microencapsulation)를 포함하는 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제제들은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는, 경질 젤라틴 캡슐제들로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(oil medium), 예컨대, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는, 연질 젤라틴 캡슐제들로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁제들은 활성 물질들을 수성 현탁제들의 제조에 적합한 부형제들과 혼합하여 포함한다. 이러한 부형제들은, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무와 같은 현탁화제, 및 천연 인지질 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합물, 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래 부분 에스테르화물(partial ester)의 축합물 및 헥시톨 무수물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제들, 예컨대, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제들, 하나 이상의 향미제들 및 하나 이상의 감미제들, 예컨대, 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
오일 현탁제들은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예컨대, 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 경구 현탁제들은 증점제, 예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것들과 같은 감미제들과 향미제들이 미감이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물들은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 산제들 및 과립제들은, 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제들과 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제들은 위에 개시된 내용들에 예시되어 있다. 감미제, 향미제 및 착색제들과 같은 추가적인 부형제들이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들은 또한 수중유 유상액(oil-in-water emulsions) 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 미네랄 오일, 예컨대, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제들은, 천연 고무들, 예컨대, 아카시아 고무 및 트래거캔스 고무, 천연 인지질들, 예컨대, 대두 레시틴, 지방산들과 헥시톨 무수물들로부터 유래된 에스테르들 또는 부분 에스테르화물들, 예컨대, 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르화물들의 에틸렌 옥사이드와의 축합물들, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 유상액제는 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 시럽제들과 엘릭실제들은 감미제들, 예컨대, 글라이세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제들은 또한 점활제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들은 멸균 주사용 제제(sterile injectable preparation), 예컨대, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 본 명세서에 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 이 분야에 공지되어 있는 대로 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매의 멸균 주사용 용액제(예컨대, 1,3-부탄-다이올의 용액제) 또는 현탁제일 수 있거나, 동결건조된 산제로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형약들(vehicles) 및 용매들 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균 고정유들(sterile fixed oils)이 용매 또는 현탁 매질(suspending medium)로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드들을 포함하는 무균성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산들이 마찬가지로 주사제들의 제조에 사용될 수 있다.
캐리어 물질과 배합되어 단일 제형을 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 피치료자와 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위한 지연-방출형 제제(time-release formulation)는, 전체 조성물들의 약 5%에서 약 95% (중량:중량)까지 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 캐리어 물질과 배합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양들을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥 내 주입을 위한 수용액제들은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 용량을 주입할 수 있도록 하기 위해 용액의 밀리리터 당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제제들은 활성 성분이 적합한 캐리어, 특히, 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안제들을 포함한다. 활성 성분은 이러한 제제들에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 대한 국소적 투여에 적합한 제제들은, 활성 성분을 향미 기제(flavored basis), 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 포함하여 구성되는 로젠지제들; 활성 성분을 젤라틴 및 글라이세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 포함하여 구성되는 파스틸제들; 및 활성 성분을 적합한 액체 캐리어에 포함하여 구성되는 구강세정제들을 포함한다.
직장 투여를 위한 제제들은 예를 들어, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하여 구성되는 적합한 기제와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐 내 또는 비강 내 투여에 적합한 제제들은, 예를 들어, 0.1 내지 500 μm의 범위내에 있는 입자 크기(0.5 μm, 1 μm, 30 μm, 35 μm 등과 같은 증분들로 0.1 μm와 500 μm 사이의 범위내에 있는 입자 크기들을 포함함)를 가지며, 폐포낭에 도달하도록 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제들은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제들을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 산제 투여에 적합한 제제들은 통상적인 방법들에 따라 제조될 수 있으며, 본 명세서에 기술되어 있는 감염들의 치료 또는 예방에 지금까지 사용되던 화합물들과 같은 다른 치료제들과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제들은 활성 성분에 더하여 이 분야에 적절한 것으로 알려져 있는 캐리어들을 포함하는 질좌제, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 폼제(foams) 또는 스프레이 제제들로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제들은, 항산화제들, 완충제들, 제균제들, 및 제제가 의도된 수용자(intended recipient)의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제들, 및 현탁화제들과 증점제들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁제들을 포함한다.
제제들은 단위-투여량 또는 다중-투여량 용기들, 예컨대, 밀봉된 앰플들과 바이알들(vials)로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예컨대, 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 조건 하에 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액제들 및 현탁제들은 앞서 설명한 종류의 멸균 산제들, 과립제들 및 정제들로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제들(unit dosage formulations)은 위에서 설명한 바와 같은, 활성 성분의 1일 투여량 또는 1일 단위 분할-투여량(unit daily sub-dose) 또는 적절한 그 일부 분량을 포함하는 것들이다.
본 발명의 제제들은 특별히 위에 언급된 성분들에 더하여 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제들을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제제들은 향미제들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 활성 성분이 덜 빈번히 투여되게하는 제어 방출을 제공하거나 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일이 개선되도록 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 지속적인 방출 또는 제어 방출을 위해 제제화된 하나 이상의 본 발명의 화합물들을 포함하여 구성되는 조성물들을 또한 제공한다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료받을 병태의 특징, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는지 (더 낮은 투여량) 또는 활성 질환 또는 병태에 대해 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 약학적 제제에 좌우되며, 임상의가 통상적인 투여량 증량 시험들(dose escalation studies)로 결정할 것이다. 유효 투여량은 하루에 약 0.0001 내지 약 1000 mg/kg 체중일 것으로 예상할 수 있다. 예를 들어, 체중이 약 70 kg인 성인을 위한 1일 후보 투여량(daily candidate dose)은 약 0.05 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 과 약 25 mg 사이, 또는 약 0.4 mg과 약 4 mg 사이의 범위내에 있을 것이며, 단일 투여량 또는 다양한 투여량들의 형태를 취할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 출원은 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하여 구성되는 약학적 조성물들을 개시한다.
투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물들 (본 명세서에서는 "활성 성분들"이라 함)은 치료할 병태에 적절한 여하한 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로들은, 경구, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하를 포함함), 질 및 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내, 피부 내, 경막 내 및 경막 외를 포함함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물들의 장점은, 이들이 경구적으로 생체 이용이 가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
병용 요법( Combination Therapy )
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 추가적인 활성 치료 성분 또는 작용제와 병용된다.
하나의 구체예에서, 식 I의 화합물들과 추가적인 활성 작용제들의 조합들(combinations)이 바이러스성 감염, 예컨대, HBV, HCV, 또는 HIV 감염에 걸린 환자들을 치료하기 위해 선택될 수 있다.
HBV에 유용한 활성 치료제들은, 역전사효소 억제제들, 예컨대, 라미부딘 [에피비르(Epivir®)], 아데포비르 [헵세라(Hepsera®)], 테노포비르 [비리어드(Viread®)], 텔비부딘 [타이제카(Tyzeka®)], 엔테카비르 [바라클루드(Baraclude®)] 및 클레부딘(Clevudine®)]을 포함한다. 다른 유용한 활성 치료제들은, 면역조절제들, 예컨대, 인터페론 알파-2b [인트론 A(Intron A®)], PEG화 인터페론 알파-2a [페가시스(Pegasys®)], 인터페론 알파 2a [로페론(Roferon®)], 인터페론 알파 N1, 프레드니손, 프레디니솔론, 타이말파신(Thymalfasin®), 레티노산 수용체 효능제들, 4-메틸움벨리페론, 알라미포비르(Alamifovir®), 메타카비르(Metacavir®), 알부페론(Albuferon®), TLR들의 효능제들 (예컨대, TLR-7 효능제들) 및 사이토카인들을 포함한다.
HCV에 대한 치료와 관련하여, 적합한 조합들의 비제한적인 예들은, 하나 이상의 본 발명의 화합물들과, 하나 이상의 인터페론들, 리바비린 또는 그 유사체들, HCV NS3 프로테아제 억제제들, 알파-글루코시다아제 1 억제제들, 간 보호제들, HCV NS5B 폴리메라아제의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제들, HCV NS5B 폴리메라아제의 비-뉴클레오사이드 억제제들, HCV NS5A 억제제들, TLR-7 효능제들, 사이클로필린 억제제들, HCV IRES 억제제들, 약동학적 증진제들 및 HCV를 치료하기 위한 다른 약물들의 조합들을 포함한다.
더욱 구체적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물들은 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물들과 조합될 수 있다:
1) 인터페론들, 예컨대, PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 [MOR-22, OPC-18, 알파페론(Alfaferone), 알파네이티브(Alfanative), 멀티페론(Multiferon), 수발린(subalin)], 인터페론 알파콘-1 [인페르겐(Infergen)], 인터페론 알파-n1 [웰페론(Wellferon)], 인터페론 알파-n3 [알페론(Alferon)], 인터페론-베타 [아보넥스(Avonex), DL-8234], 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오메드 510), 알브인터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파 XL, BLX-883 [록테론(Locteron)], DA-3021, 당화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인페르겐(PEG-Infergen), PEG화 인터페론 람다 (PEG화 IL-29) 및 벨레로폰(belerofon),
2) 리바비린(ribavirin) 및 그 유사체들, 예컨대, 리바비린 [레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)] 및 타리바비린(taribavirin) [비라미딘(Viramidine)],
3) HCV NS3 프로테아제 억제제들, 예컨대, 보세프레비르(boceprevir)(SCH-503034 , SCH-7), 텔라프레비르(telaprevir)(VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 및 ITMN-191 (R-7227),
4) 알파-글루코시다아제 1 억제제들, 예컨대, 셀고시비르(celgosivir)(MX-3253), 미글리톨(Miglitol) 및 UT-231B,
5) 간 보호제들, 예컨대, 이메리카산(emericasan)(IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린(silibilin) 및 미토큐(MitoQ),
6) HCV NS5B 폴리메라아제의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제들, 예컨대, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, 발로피시타빈(valopicitabine) (NM-283) 및 MK-0608,
7) HCV NS5B 폴리메라아제의 비-뉴클레오사이드 억제제들, 예컨대, 필리부비르(filibuvir) (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 [네스부비르(nesbuvir)], GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 및 GS-9190,
8) HCV NS5A 억제제들, 예컨대, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) 및 BMS-790052,
9) TLR-7 효능제들, 예컨대, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 및 SM-360320,
10) 사이클로필린 억제제들, 예컨대, DEBIO-025, SCY-635 및 NIM811,
11) HCV IRES 억제제들, 예컨대, MCI-067,
12) 약동학적 증진제들, 예컨대, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 및 록시트로마이신(roxythromycin),
13) HCV를 치료하기 위한 다른 약물들, 예컨대, 티모신 알파 1 [자닥신(Zadaxin)], 니타족사나이드(nitazoxanide) [알리니아(Alinea), NTZ], BIVN-401 [비로스탯(virostat)], PYN-17 [알티렉스(altirex)], KPE02003002, 액틸론(actilon)(CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르(civacir), GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타바신(tarvacin), EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맵(Bavituximab), MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드(Oglufanide), FK-788 및 VX-497 [메리메포딥(merimepodib)].
이에 더하여, 본 발명의 화합물들은 HIV 또는 AIDS 및/또는 HIV 또는 AIDS에 걸린 인간 피험자에 존재하는 하나 이상의 다른 질환들(예컨대, 박테리아 및/또는 진균 감염들, B형 간염 또는 C형 간염과 같은 다른 바이러스성 감염들, 또는 카포시 육종과 같은 암들)의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제들과 병용될 수 있다. 추가적인 치료제(들)은 하나 이상의 본 발명의 염들과 함께 공동 제제화될(coformulated) 수 있다(예컨대, 하나의 정제로 공동 제제화됨).
하나의 구체예에서, 적합한 조합들의 비제한적인 예들은, 하나 이상의 본 발명의 화합물들과 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제들, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 억제제들, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제들, 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제들, HIV 인테그라아제 억제제들, gp41 억제제들, CXCR4 억제제들, 침입 억제제들(entry inhibitors), gp120 억제제들, G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제들, CCR5 억제제들, CCR8 억제제들, RNase H 억제제들, 성숙 억제제들(maturation inhibitors), 약동학적 증진제들 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물들의 조합들을 포함한다.
더욱 구체적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물들은 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물들과 조합될 수 있다:
1) HIV 프로테아제 억제제들, 예컨대, 앰프레나비르(amprenavir) [아제너레이즈(Agenerase)], 아타자나비르(atazanavir) [레야타즈(Reyataz)], 포삼프레나비르(fosamprenavir) [렉시바(Lexiva)], 인디나비르(indinavir) [크릭시반(Crixivan)], 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir) [노비르(norvir)], 넬피나비르(nelfinavir) [비라셉트(Viracept)], 사퀴나비르(saquinavir) [인비라제(Invirase)], 티프라나비르(tipranavir) [압티부스(Aptivus)], 브레카나비르(brecanavir), 다루나비르(darunavir) [프레지스타(Prezista)], TMC-126, TMC-114, 모제나비르(mozenavir) (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122 (PPL-100), DG35 및 AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL-337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 및 A-790742,
2) 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 억제제들, 예컨대, 카프라비린(capravirine), 에미비린(emivirine), 델라비리딘(delaviridine) [레스크립터(Rescriptor)], 에파비렌즈(efavirenz) [수스티바(Sustiva)], 네비라핀(nevirapine) [비라뮨(Viramune)], (+)-칼라놀라이드(calanolide) A, 칼라놀라이드 B, 에트라비린 [인텔렌스(Intelence)], GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, 다피비린(dapivirine) (TMC-120), 릴피비린(rilpivirine) (TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 및 RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201 [티오비르(Thiovir)], R-1206, LOC-dd, IQP-0410 (SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 및 CMX-182,
3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 억제제들, 예컨대, 지도부딘(zidovudine) [레트로비르(Retrovir)], 엠트리시타빈(emtricitabine) [엠트리바(Emtriva)], 디다노신(didanosine) [바이덱스(Videx)], 스타부딘(stavudine) [제리트(Zerit)], 잘시타빈(zalcitabine) [히비드(Hivid)], 라미부딘(lamivudine) (에피비르), 아바카비르(abacavir) [지아겐(Ziagen)], 암독소비르(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine) (ACH 126443), 알로부딘(alovudine) (MIV-310), MIV-210, 라시비르(racivir) (라세미 FTC, PSI-5004), D-d4FC, 포스파자이드(phosphazide), 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 아프리시티빈(apricitibine) (AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, 다이옥솔레인 타이민, TMC-254072, INK-20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 및 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil) (HDP 99.0003),
4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제들, 예컨대, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드) 및 아데포비르 디피복실(adefovir dipivoxil),
5) HIV 인테그라아제 억제제들, 예컨대, 커큐민(curcumin), 커큐민의 유도체들, 치코르산(chicoric acid), 치코르산의 유도체들, 3,5-다이카페오일퀸산(dicaffeoylquinic acid), 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체들, 아우린트라이카복실산, 아우린트라이카복실산의 유도체들, 카페산(caffeic acid) 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체들, 티르포스틴(tyrphostin), 티르포스틴의 유도체들, 쿠에르세틴(quercetin), 쿠에르세틴의 유도체들, S-1360, 진테비르(zintevir) (AR-177), L-870812 및 L-870810, 랄테그라비르(raltegravir) [이센트레스(Isentress), MK-0518], 엘비테그라비르(elvitegravir) (GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, GSK-349572 (S-349572), GSK-265744 (S-265744), GSK-247303 (S-247303), S-1360 (GW810871), 1,5-DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX-1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 및 BA 011,
6) gp41 억제제들, 예컨대, 엔푸비르타이드(enfuvirtide) [푸제온(Fuzeon)], 시푸비르타이드(sifuvirtide), MPI-451936, FB006M, A-329029 및 TRI-1144,
7) CXCR4 억제제들, 예컨대, AMD-070, KRH-3955 (CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 및 POL-2438,
8) 침입 억제제들, 예컨대, SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 및 CT-326,
9) gp120 억제제들, 예컨대, BMS-488043 및 그 전구약물들, 블록에이드(BlockAide)/ CR, KPC-2 및 MNLP62,
10) G6PD 및 NADH-옥시다아제 억제제들, 예컨대, 이뮤니틴(immunitin),
11) CCR5 억제제들, 예컨대, 아플라비록(aplaviroc), 니페비록(nifeviroc), 비크리비록(vicriviroc) (SCH-417690), 마라비록(maraviroc) [셀젠트리(Selzentry)], PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF-232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN-196, RO-1752, ZM-688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 및 CCR5mAb004,
12) CCR8 억제제들, 예컨대, ZK-756326,
13) RNase H 억제제들, 예컨대, ODN-93 및 ODN-112,
14) 성숙 억제제들, 예컨대, 베비리매트(bevirimat) (PA-457), PA-040, MPC-9055 [바이스콘(vicecon), MPI-49839], ACH-100703, ACH-100706
15) 약동학적 증진제들, 예컨대, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 및 록시트로마이신(roxythromycin),
16) HIV를 치료하기 위한 다른 약물들, 예컨대, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, 앰플리겐(Ampligen), HRG214, 사이톨린(Cytolin), VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, HPH-116, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 [이필리무맙(ipilimumab)], PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN-140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 및 ALG 889.
장애가 암인 경우에, 적어도 하나의 다른 항암 요법과의 병용이 고려 대상이다. 특히, 항암 요법에서는, 수술 요법 및 방사선 요법과의 병용 뿐 아니라 다른 항-종양제(anti-neoplastic agent)(화학요법제, 호르몬제 또는 항체 작용제를 포함함)와의 병용도 고려 대상이다. 따라서, 본 발명에 의한 병용 요법들은, 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 또는 용매화물의 투여 및 적어도 하나의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 병용 요법들은, 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 다른 약학적 활성 작용제, 바람직하게는 항-종양제의 투여를 포함한다. 식 (I)의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 작용제(들)은, 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에는, 동시에 또는 어떤 순서로 순차적으로 (치료 요법에 따라 상이한 날에 투여하는 것을 포함함) 그리고 여하한 편리한 경로로 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 작용제(들)의 양들 그리고 상대적인 투여 시기들은 원하는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다.
하나의 구체예에서, 추가적인 항암 요법은 적어도 하나의 추가적인 항종양제이다. 치료받을 감수성 종양(susceptible tumor)에 대한 활성을 가지는 여하한 항-종양제가 병용될 수 있다. 유용한 일반적인 항-종양제들은, 항-미세소관 작용제들(anti-microtubule agents), 예컨대, 다이테르페노이드들(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드들(vinca alkaloids); 백금 배위 착물들; 알킬화제들, 예컨대, 질소 머스터드들, 옥사자포스포린들, 알킬설포네이트들, 니트로소우레아들 및 트리아진들; 항생제들, 예컨대, 안트라사이클린들, 악티노마이신들 및 블레오마이신들; 토포아이소머라아제 II 억제제들, 예컨대, 에피포도필로톡신들; 항대사물들, 예컨대, 퓨린 및 피리미딘 유사체들 및 항-엽산 화합물들(anti-folate compounds); 토포아이소머라아제 I 억제제들, 예컨대, 캄프토테신들; 호르몬들 및 호르몬 유사체들; 신호 전달 경로 억제제들; 비수용체 타이로신 키나아제 신생혈관형성 억제제들(nonreceptor tyrosine kinase angiogenesis inhibitors); 면역치료제들; 전세포사멸 작용제들(proapoptotic agents); 및 세포 주기 신호 전달 억제제들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
항-미세소관 작용제 또는 항-유사분열 작용제(anti-mitotic agents)는, 세포 주기의 M 기 또는 유사분열기 동안에 종양 세포들의 미세소관들에 대해 활성인 세포 주기 특이성 작용제들이다. 항-미세소관 작용제들의 예들은, 다이테르페노이드들과 빈카 알칼로이드들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
천연　자원으로부터 유래된 다이테르페노이드들은, 세포 주기의 G2/M 기에서 작용하는 세포 주기 특이성 항암제들이다. 다이테르페노이드들은 미세소관의 β-튜불린과 결합함으로써, 이 단백질의 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 그러면 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 저지되고, 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 보인다. 다이테르페노이드들의 예들은, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 그 유사체 도세탁셀(docetaxel)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학명이 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐아이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10- 다이아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르인, 파클리탁셀은, 태평양 주목 나무 택서스　브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 분리된 천연 다이테르펜(diterpene) 산물이며, 주사용 용액제 탁솔(TAXOL®)로서 상업적으로 구입가능하다. 이것은 테르펜들의 탁산 패밀리의 한 멤버이다. 파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암 치료(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991 ; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 11 1 :273,1989) 및 유방암 치료(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)에서의 임상적 사용에 대해 승인을 받았다. 파클리탁셀은 피부의 신생물들 (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료를 위한 잠재적 후보이다. 이 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료를 위한 잠재성을 보여준다. 환자들을 파클리탁셀로 치료하면, 역치 농도 (5OnM) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)를 초과하여 투여하는 기간과 관련된 골수 억제(multiple cell lineages, Ignoff, RJ. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket GuideA 1998)가 일어난다.
화학명이 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 트라이하이드레이트를 갖는 (2R,3S)-N-카복시-3-페닐아이소세린,N-터트-부틸 에스테르, 13-에스테르인, 도세탁셀은, 주사용 용액제인 탁소테레(TAXOTERE®)로서 상업적으로 구입가능하다. 도세탁셀은 유방암 치료를 위해 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목 나무의 침엽으로부터 추출된, 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드들은 페리윙클 식물로부터 유래된 세포 주기 특이성 항-종양제들이다. 빈카 알칼로이드들은 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기(유사분열)에서 작용한다. 따라서, 결합된 튜불린 분자는 미세소관들로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 저지되고, 뒤이어 세포 사멸이 일어나는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드들의 예들은 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
빈카류코블라스틴 설페이트(vincaleukoblastine sulfate)인, 빈블라스틴은, 주사용 용액제인 벨반(VELBAN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 그것은 다양한 고형 종양들의 2차 요법으로서 가능한 처방이기는 하나, 고환암 및 호지킨 병(Hodgkin's Disease); 및 림프구 및 조직구 림프종을 포함하는 다양한 림프종들의 치료에 주로 처방된다. 골수 억제는 빈블라스틴의 투여량 제한 부작용이다. 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 설페이트인, 빈크리스틴은, 주사용 용액제인 온코빈(ONCOVIN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료를 위해 처방되며, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서의 용도가 밝혀졌다. 탈모증 및 신경학적 영향이 빈크리스틴의 가장 일반적인 부작용이며, 보다 약화된 골수 억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트 [나벨빈(NAVELBINE®)]의 주사용 용액제로서 상업적으로 구입가능한, 3',4'-다이데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3- 다이하이드록시부탄다이오에이트 (1 :2)(염)]인, 비노렐빈은, 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양들, 특히, 비-소세포성 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 난치성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들, 예컨대, 시스플라틴과 병용하여 처방된다. 골수 억제는 비노렐빈의 가장 일반적인 투여량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물들은 DNA와 상호작용하는 비-세포 주기 특이성 항암제들이다. 백금 착물들은 종양 세포들에 들어가서, 수화되고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교들을 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과들을 일으킨다. 백금 배위 착물들의 예들은, 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 시스-다이암민다이클로로백금(cis-diamminedichloroplatinum)인, 시스플라틴은, 주사용 용액제인 플라티놀(PLATINOL®)로서 상업적으로 구입가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에 처방된다. 백금, 다이암민 [1,1-사이클로부탄-다이카복실레이트(2-)-O,O']인, 카보플라틴은, 주사용 용액제인 파라플라틴(PARAPLATIN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 카보플라틴은 주로 진행성 난소암종의 1차 및 2차 치료에 처방된다.
알킬화제들은 비-세포주기 특이성 항암제들이며 강력한 친전자체들이다. 일반적으로, 알킬화제들은, 알킬화에 의해, 포스페이트, 아미노, 설프하이드릴, 하이드록실, 카복실 및 이미다졸 기들과 같은 DNA 분자의 친핵성 모이어티들을 통한 DNA 에 대한 공유 결합들을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸을 가져온다. 알킬화제들의 예들은, 질소 머스터드들, 예컨대, 사이클로포스파마이드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 설포네이트들, 예컨대, 부설판; 니트로소우레아들, 예컨대, 카무스틴; 및 트리아진들, 예컨대, 다카르바진을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2- 옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트인, 사이클로포스파마이드는, 주사용 용액제 또는 정제들인 사이톡산(CYTOXAN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 사이클로포스파마이드는, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌인, 멜팔란은, 주사용 용액제 또는 정제들인 알케란(ALKERAN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제불가능한 상피 암종의 고식적(palliative) 치료를 위해 처방된다. 골수 억제는 멜팔란의 가장 일반적인 투여량 제한 부작용이다. 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산인, 클로람부실은, 류케란(LEUKERAN®) 정제들로서 상업적으로 구입가능하다. 클로람부실은, 만성 림프성 백혈병 및 악성 림프종, 예컨대, 림프 육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨 병의 고식적 치료를 위해 처방된다. 1,4-부탄다이올 다이메탄설포네이트인, 부설판은, 마일레란(MYLERAN®) 정제들로서 상업적으로 구입가능하다. 부설판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료를 위해 처방된다. 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아인, 카무스틴은, 동결건조된 물질의 단일 바이알들인 비아이시엔유(BiCNU®)로서 상업적으로 구입가능하다. 카무스틴은, 뇌종양들, 다발성 골수종, 호지킨 병 및 비-호지킨 림프종의 고식적 치료를 위해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제들과 병용하여 처방된다. 5-(3,3-다이메틸-1-트라이아제노)-이미다졸-4-카복스아마이드인, 다카르바진은, 물질의 단일 바이알들인 디티아이씨-돔(DTIC-Dome®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 다카르바진은, 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해 그리고 호지킨 병의 2차 치료를 위해 다른 작용제들과 병용하여 처방된다.
항생성 항-종양제들은 DNA와 결합하거나 DNA에 삽입되는 비-세포 주기 특이성 작용제들이다. 일반적으로, 이러한 작용은 안정된 DNA 복합체들 또는 가닥 절단을 가져오고, 이것은 핵산들의 일반적인 기능을 방해하여 세포 사멸에 이르게 한다. 항생성 항-종양제들의 예들은, 악티노마이신들, 예컨대, 닥티노마이신, 안트로사이클린들, 예컨대, 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 악티노마이신 D로도 알려져 있는, 닥티노마이신은, 주사 가능한 형태인 코스메겐(COSMEGEN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양(Wilm's tumor) 및 횡문근육종의 치료를 위해 처방된다. (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1 -메톡시-5, 12 나프타센디온 하이드로클로라이드인, 다우노루비신은, 리포좀 주사 가능한 형태인 다우녹솜(DAUNOXOME®) 또는 주사 가능한 세루비딘(CERUBIDINE®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 다우노루비신은, 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 관련 카포시 육종의 치료에서 관해 유도(remission induction)를 위해 처방된다. (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8- 글라이콜로일,7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드인, 독소루비신은, 주사 가능한 형태인 루벡스(RUBEX®) 또는 아드리아마이신 알디에프(ADRIAMYCIN RDF®)로서 상업적으로 구입가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구 백혈병 및 급성 골수모구 백혈병의 치료를 위해 처방되나, 몇몇 고형 종양들 및 림프종의 치료에도 또한 유용한 성분이다. 스트렙토마이세스 베르티실러스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 분리된 세포독성 글라이코펩타이드 항생물질들의 혼합물인, 블레오마이신은, 블레녹산(BLENOXANE®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환암종들의 고식적 치료로서 단일 작용제로 또는 다른 작용제들과 병용하여 처방된다.
토포아이소머라아제 II 억제제들은 에피포도필로톡신들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 에피포도필로톡신들은 맨드레이크 식물로부터 유래된 세포 주기 특이성 항-종양제들이다. 에피포도필로톡신들은 일반적으로 토포아이소머라아제 II 및 DNA와 삼성분 복합체를 형성함으로써 세포 주기의 S 기와 G2 기의 세포들에 영향을 주어 DNA 가닥 절단들을 일으킨다. 가닥 절단들이 늘어나서, 세포가 사멸된다. 에피포도필로톡신들의 예들은 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-에틸리덴-β-D- 글루코피라노사이드]인, 에토포사이드는, 주사용 용액제 또는 캡슐제들인 베페시드(VePESID®)로서 상업적으로 구입가능하고, 일반적으로 VP-16으로 알려져 있다. 에토포사이드는 고환암과 비-소세포성 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-테닐리덴-β-D- 글루코피라노사이드]인, 테니포사이드는, 주사용 용액제인 부몬(VUMON®)으로서 상업적으로 구입가능하고, 일반적으로 VM-26으로 알려져 있다. 테니포사이드는 소아의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다.
항대사성 종양 작용제들(Antimetabolite neoplastic agents)은 DNA 합성을 억제하거나 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기(DNA 합성)에 작용하는 세포 주기 특이성 항-종양제들이다. 그 결과로서, S 기가 진행되지 않고, 세포 사멸이 일어난다. 항대사성 항-종양제들의 예들은, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 사이타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 젬시타빈을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온인, 5-플루오로우라실은 플루오로우라실로서 상업적으로 구입가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이드 합성의 억제를 가져오며, 이것은 또한 RNA 및 DNA 둘다에 혼입된다. 그 결과는 일반적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종들의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체들은 5-플루오로 데옥시우리딘 [플록스우리딘(floxuridine)] 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
4-아미노-1-β-D-아라비노퓨라노실-2 (I H)-피리미디논인, 사이타라빈은, 사이토사르-유(CYTOSAR-U®)로서 상업적으로 구입가능하고, 일반적으로 Ara-C로 알려져 있다. 사이타라빈은 성장하는 DNA 사슬에 말단 혼입되어 DNA 사슬 연장을 억제함으로써 S-기에서 세포 주기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 사이타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 다른 사이티딘 유사체들은 5- 아자시티딘 및 2',2'-다이플루오로데옥시사이티딘 (젬시타빈)을 포함한다. 1,7-다이하이드로-6H-퓨린-6-티온 모노하이드레이트인, 머캅토퓨린은 퓨린톨(PURINETHOL®)로서 상업적으로 구입가능하다. 머캅토퓨린은 아직까지 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 주기 특이성을 나타낸다. 머캅토퓨린은, 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 유용한 머캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다. 2-아미노-1,7-다이하이드로-6H-퓨린-6-티온인, 티오구아닌은, 타블로이드(TABLOID®)로서 상업적으로 구입가능하다. 티오구아닌은 아직까지 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 주기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다. 다른 퓨린 유사체들은 펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다. 2'-데옥시-2', 2'-다이플루오로사이티딘 모노하이드로클로라이드 (β-이성질체)인, 젬시타빈은, 젬자르(GEMZAR®)로서 상업적으로 구입가능하다. 젬시타빈은 S-기에서 그리고 G1/S 경계를 지나는 세포들의 진행을 저지함으로써 세포 주기 특이성을 나타낸다. 젬시타빈은 국소 진행성 비-소세포성 폐암의 치료에서 시스플라틴과 병용하여 그리고 국소 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 처방된다. N-[4[[(2,4-다이아미노-6-프테리디닐) 메틸]메틸아미노] 벤조일]-L- 글루탐산인, 메토트렉세이트는, 메토트렉세이트 나트륨으로서 상업적으로 구입가능하다. 메토트렉세이트는, 퓨린 뉴클레오타이드들 및 티미딜레이드의 합성에 필요한 디하이드로폴산 리덕타아제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 막음으로써 S-기에서 세포 주기 효과들을 특이적으로 나타낸다. 메토트렉세이트는, 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종 및 유방, 머리, 목, 난소 및 방광의 암종들의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제들과 병용하여 처방된다.
캄프토테신과 캄프토테신 유도체들을 포함하는, 캄프토테신들은, 토포아이소머라아제 I 억제제로서 구입할 수 있거나 개발 중에 있다. 캄프토테신의 세포독성 활성은 그것의 토포아이소머라아제 I 억제 활성과 관련이 있다고 여겨진다. 캄프토테신들의 예들은, 이리노테칸, 토포테칸 및 아래에 설명되어 있는 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌다이옥시-20- 캄프토테신의 다양한 광학 형태들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. (4S)-4,11-다이에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카보닐옥시]- 1 H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 하이드로클로라이드인, 이리노테칸 HCI은, 주사용 용액제 캠프토사르(CAMPTOSAR®)로서 상업적으로 구입가능하다. 이리노테칸은 토포아이소머라아제 I - DNA 복합체에, 그 활성 대사물 SN-38과 함께, 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포아이소머라아제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38의 삼성분 복합체와 복제 효소들의 상호작용에 의해 야기되는 복구할 수 없는 이중 가닥 절단들의 결과로서 세포 독성이 생긴다고 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료를 위해 처방된다. (S)-10-[(다이메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1 H- 피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1 ,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드인, 토포테칸 HCI은, 주사용 용액제 하이캄틴(HYCAMTIN®)으로서 상업적으로 구입가능하다. 토포테칸은, 토포아이소머라아제 I - DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포아이소머라아제 I에 의해 야기되는 단일 가닥 절단들의 재접합(religation)을 막는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포성 폐암의 전이성 암종의 2차 치료를 위해 처방된다.
호르몬들 및 호르몬 유사체들은, 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결여(lack of growth)가 관련되어 있는, 암들의 치료에 유용한 화합물들이다. 암 치료에 유용한 호르몬들 및 호르몬 유사체들의 예들은, 소아의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한, 아드레노코르티코스테로이드들, 예컨대, 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체들을 포함하는 호르몬 의존성 유방암종의 치료에 유용한, 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타아제 억제제들, 예컨대, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스테인; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁 내막 암종의 치료에 유용한, 프로게스트린들(progestrins), 예컨대, 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한, 에스트로겐들, 안드로겐들 및 항-안드로겐들, 예컨대, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타아제들, 예컨대, 피나스테라이드 및 두타스테라이드; 호르몬 의존성 유방암종 및 다른 감수성 암들의 치료에 유용한, 항-에스트로겐들, 예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜(iodoxyfene), 그리고 미국 특허 제5,681,835호, 제5,877,219호 및 제6,207,716호에 기술되어 있는 것들과 같은 선택성 에스트로겐 수용체 조절제들 (SERMS); 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체 형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 촉진하는 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 및 그 유사체들, 예컨대, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드와 같은 LHRH 효능제들 및 길항제들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신호 전달 경로 억제제들은, 세포내 변화를 일으키는 화학적 프로세스를 차단하거나 억제하는, 그러한 억제제들이다. 본 발명에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제들은, 수용체 타이로신 키나아제들, 비-수용체 타이로신 키나아제들, SH2/SH3도메인 차단제들, 세린/트레오닌 키나아제들, 포스포티딜 이노시톨-3 키나아제들, 마이오-이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자들의 억제제들을 포함한다.
몇몇 단백질 타이로신 키나아제들은 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질들의 특정 타이로실 잔기들의 인산화를 촉매 작용한다. 이러한 단백질 타이로신 키나아제들은 수용체 또는 비-수용체 키나아제들로 넓게 분류될 수 있다.
수용체 타이로신 키나아제들은 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 타이로신 키나아제 도메인을 가지는 막횡단 단백질들이다. 수용체 타이로신 키나아제들은 세포 성장의 조절에 관여하고, 일반적으로 성장 인자 수용체들이라 한다. 예를 들어, 과다-발현 또는 돌연변이에 의한, 이들 키나아제들 중 다수의 부적절하거나 제어되지 않은 활성화, 즉, 비정상적인 키나아제 성장 인자 수용체 활성은, 제어되지 않은 세포 성장을 가져오는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 키나아제들의 비정상적인 활성은 악성 조직 성장과 연관되어 있었다. 그 결과로서, 이러한 키나아제들의 억제제들은 암 치료 방법들을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체들은, 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인들을 가지는 타이로신 키나아제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자 -I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체들, Trk 수용체들 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체들 및 RET 원발암 유전자를 포함한다. 성장 수용체들의 여러 억제제들이 개발 중에 있으며, 리간드 길항제들, 항체들, 타이로신 키나아제 억제제들 및 안티-센스 올리고뉴클레오타이드들을 포함한다. 성장 인자 수용체들 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제들은, 예를 들어, "Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818"; "Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997" 및 "Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London"에 기술되어 있다.
성장 인자 수용체 키나아제들이 아닌 타이로신 키나아제들은 비수용체 타이로신 키나아제들이라 한다. 항암 약물들의 표적들 또는 잠재적 표적들인, 본 발명에 유용한 비-수용체 타이로신 키나아제들은, cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나아제), 브루톤 타이로신 키나아제(Brutons tyrosine kinase) 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나아제들 및 비-수용체 타이로신 키나아제 기능을 억제하는 작용제들은, "Sinh, S. and Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80"; 및 "Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404"에 기술되어 있다. SH2/SH3 도메인 차단제들은, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나아제들, 어댑터 분자들 (She, Crk, Nek, Grb2) 및 Ras-GAP을 포함하는 다양한 효소들 또는 어댑터 단백질들에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제들이다. 항암 약물들을 위한 표적들로서의 SH2/SH3 도메인들이, "Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32"에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나아제들의 억제제들은, Raf 키나아제들 (rafk), 미토겐 또는 세포외 신호조절 키나아제 (MEKs) 및 세포외 신호조절 키나아제들 (ERKs)의 차단제들을 포함하는 MAP 키나아제 캐스케이드 차단제들; 및 PKC들(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제들을 포함하는 단백질 키나아제 C 패밀리 멤버 차단제들, IkB 키나아제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나아제들, akt 키나아제 패밀리 멤버들, 및 TGF 베타 수용체 키나아제들의 차단제들을 포함한다. 이러한 세린/트레오닌 키나아제들 및 그 억제제들은, "Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803"; "Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1 101-1107"; "Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64"; "Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226"; 미국 특허 제6,268,391호; 및 "Martinez- lacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1 ), 44-52"에 기술되어 있다.
PI3-키나아제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제들을 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나아제 패밀리 멤버들의 억제제들이 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 키나아제들은 "Abraham, RT. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8"; "Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308"; "Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8"; 및 "Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545"에 논의되어 있다.
마이오-이노시톨 신호전달 억제제들, 예컨대, 포스포리파아제 C 차단제들 및 마이오이노시톨 유사체들이 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제들이 "Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London"에 기술되어 있다.
신호 전달 경로 억제제들의 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제들이다. 이러한 억제제들은, 안티-센스 올리고뉴클레오타이드들, 리보자임들 및 면역요법 뿐 아니라, 파네실트랜스퍼라아제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라아제 및 CAAX 프로테아제들의 억제제들을 포함한다. 이러한 억제제들은 야생형 돌연변이체 ras를 포함하는 세포들에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제들의 역할을 하는 것으로 나타났다. Ras 종양유전자 억제는, "Scharovsky, O. G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8"; "Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102"; 및 "BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30"에 논의되어 있다.
상술한 바와 같이, 수용체 키나아제 리간드 결합에 대한 항체 길항제들도 역시 신호 전달 억제제들의 역할을 할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제들의 이러한 군은 수용체 타이로신 키나아제들의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체들의 사용을 포함한다. 예컨대, Imclone C225 EGFR 특이성 항체 ("Green, M. C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286" 참조); 헤르셉틴(Herceptin®) erbB2 항체 ("Tyrosine Kinase Signalling in Breast canceperbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183" 참조); 및 2CB VEGFR2 특이성 항체 ("Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 51 17-5124"참조).
비-수용체 키나아제 신생혈관형성 억제제들을 포함하는 항-혈관형성제들(anti-angiogenic agents)이 또한 유용할 수 있다. 항-혈관형성제들은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자의 효과들을 억제하는 것들(예컨대, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(Avastin™)]), 및 다른 메커니즘들에 의해 작용하는 화합물들(예컨대, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제들, 엔도스타틴 및 안지오스타틴)이다.
면역치료 요법에 사용되는 작용제들 역시 식 (I)의 화합물들과 병용하여 사용하는데 유용할 수 있다. 면역요법 접근법들은, 예를 들어, 사이토카인들, 예컨대, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용하여 형질감염(transfection)과 같은 환자 종양 세포들의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법들, T-세포 무반응(anergy)을 감소시키는 접근법들, 형질감염된 면역 세포들, 예컨대, 사이토카인-형질감염된 수지상 세포들을 사용하는 접근법들, 사이토카인-형질감염된 종양 세포 라인들을 사용하는 접근법들 및 항-이디오타입(anti-idiotypic) 항체들을 사용하는 접근법들을 포함한다.
전세포사멸 요법(proapoptotic regimens)에 사용되는 작용제들(예컨대, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오타이드들)이 또한 본 발명의 조합에 사용될 수 있다.
세포 주기 신호 전달 억제제들은 세포 주기의 제어에 관여하는 분자들을 방해한다. 사이클린 의존성 키나아제들(CDKs)로 불리우는 단백질 키나아제들의 패밀리 및 이들의 사이클린들이라고 불리우는 단백질들의 패밀리와의 상호작용이 진핵 세포 주기 동안의 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 착물들의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기 동안의 정상적인 진행에 필수적이다. 세포 주기 신호 전달의 몇몇 억제제들이 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함하는 사이클린 의존성 키나아제들과 이들의 억제제들의 예들은, 예컨대, "Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230"에 기술되어 있다.
폐 장애들의 치료 또는 예방을 위한 것으로서, 천식, COPD, 기관지염 등을 치료하는 잠재적 용도를 가짐으로써 추가적인 치료제로서 유용한 항콜린 작용제들은, 인간의 COPD에서 콜린성 긴장의 제어를 위한 치료 효과를 보여준 무스카린성 수용체의 (특히, M3 아형의) 길항제들(Witek, 1999); 1-{4-하이드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카보닐}-피롤리딘-2-카복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아마이드; 3-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-아이소프로필-8-메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-다이에틸글라이시네이트 ); 1-사이클로헥실-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카복실산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-하이드록시메틸-4-메탄설피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 [레바트로페이트(Revatropate)]; 2-{1-[2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-다이페닐-아세트아마이드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-다이페닐-부티르아마이드 (부제피드); 7-[3-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로피움-N,N-다이에틸글라이시네이트 ); 7-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-다이메틸-3-옥사-9-아조니아-트라이사이클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로피움-N,N-다이에틸글라이시네이트 ); 다이메틸아미노-아세트산 2-(3-다이아이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-다이메틸글라이시네이트 ); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디니움; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-사이클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-다이에틸아미노-아세톡시)-2,2-다이-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-바이사이클로[2.2.2]옥탄 (아클리디니움-N,N-다이에틸글라이시네이트); 또는 (2-다이에틸아미노-아세톡시)-다이-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르를 포함하고; 천식, COPD 및 기관지염에서 기관지 수축을 치료하기 위해 사용되는 베타-2 효능제는, 살메테롤 및 알부테롤을 포함하며; 천식을 위한 항-염증성 신호 전달 조절제들이 있다.
천식의 폐 상태와 관련하여, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 천식이 전구염증(pro-inflammatory) 세포들(대개는 호산구들과 활성화된 T-림프구들)이 기관지의 점막과 점막하층으로 침투함으로써 야기되는 기도의 만성 염증 질환임을 알고 있다. 이들 전구염증 세포들에 의한, 사이토카인들을 비롯한 강력한 화학적 매개물질들의 분비는 점막 투과성, 점액 생성을 변화시키고, 평활근 수축을 일으킨다. 이러한 인자들 모두가 아주 다양한 자극성 자극들에 대한 기도의 반응성을 증가시킨다(Kaliner, 1988). 신호 전달 경로들을 표적화하는 것은 염증성 질환 치료에 대한 매력적인 접근법인데, 이는 동일한 경로들이 일반적으로 여러 유형의 세포들에 연관되어 있고, 여러 공동작업(coordinated) 염증 프로세스들을 조절하므로, 조절제들이 광범위한 유익한 효과를 나타낼 가능성이 있기 때문이다. 다양한 염증 신호들이, 그 대부분이 키나아제들의 캐스케이드들을 포함하는, 제한된 수의 신호 전달 경로들을 활성화시키는 다양한 세포 표면 수용체들을 활성화시킨다. 이번에는 이들 키나아제들이 다양한 염증 유전자들을 조절하는 전사 인자들을 활성화시킬 수 있다. 포스포다이에스테라아제 억제제들 (예컨대, PDE-4, PDE-5, 또는 PDE-7 특이성), 전사 인자 억제제들 (예컨대, IKK 억제를 통해 NFкB를 차단함), 또는 키나아제 억제제들 (예컨대, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk를 차단함)과 같은, "항-염증 신호 전달 조절제들 (본 명세서에서는 "AISTM"이라 함)을 활용하는 것은, 이들 작은 분자들이 제한된 수의 공통적인 세포내 경로들-항염증 치료적 개입을 위한 중요 지점들인 그러한 신호 전달 경로들-을 표적으로 하기 때문에, 염증 차단에 대한 논리적인 접근법이다("review by P.J. Barnes, 2006" 참조).
추가적인 치료제들은: 5-(2,4-다이플루오로-페녹시)-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카복실산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드 (P38 Map 키나아제 억제제 ARRY-797); 3-사이클로프로필메톡시-N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-4-다이플루오로메톡시-벤즈아마이드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트); 4-[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-다이클로로-4-피리디닐)-4-(다이플루오로메톡시)-8-[(메틸설포닐)아미노]-1-다이벤조퓨란카복스아마이드 [PDE-4 억제제 오글레밀라스트(Oglemilast)]; N-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아마이드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트라이플루오로메틸-퀴놀린-5-카복실산 (3,5-다이클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아마이드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄설피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-사이아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-사이클로헥산카복실산 2-다이에틸아미노-에틸 에스테르 [실로밀라스트(Cilomilast)의 2-다이에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제]; (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아마이드 (이마티닙, EGFR 억제제)를 포함한다.
또한, 천식은 전구염증 세포들(대개는 호산구들과 활성화된 T-림프구들)이 기관지의 점막과 점막하층으로 침투함으로써 일어나는 기도의 만성 염증 질환이다(Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991). 이들 전구염증 세포들에 의한, 사이토카인들을 비롯한 강력한 화학적 매개물질들의 분비는 점막 투과성과 점액 생성을 변화시키고, 평활근 수축을 일으킨다. 이러한 인자들 모두가 아주 다양한 자극성 자극들에 대한 기도의 반응성 증가를 가져온다(Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic diseases" E. M. Samter, Boston, Little, Brown and Company: 117-118. 1988).
1950년에 천식 요법으로 처음 도입된 글루코코티코이드들(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)은, 그 작용 메커니즘을 아직 완전히 알지는 못하지만, 여전히 이 질환에 대한 가장 강력하고 일관되게 효과적인 요법이다(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). 유감스럽게도, 경구 글루코코티코이드 요법들은 심각한 바람직하지 않은 부작용들, 예컨대, 중심성　비만, 고혈압, 녹내장, 글루코오스 내성, 백내장 형성 가속화, 골 무기질 손실 및 심리적 효과들과 관련되어 있는데, 이들 모두가 장기적 치료제로서의 그들의 용도를 제한한다(Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). 전신성 부작용들에 대한 해결책은 스테로이드 약물들을 염증 부위로 직접 전달하는 것이다. 경구용 스테로이드들의 심각한 역효과들을 완화시키기 위해 흡입용 코르티코스테로이드들(ICS)이 개발되었다. ICS는 천식의 염증을 제어하는데 아주 효과적이지만, 이것은 폐의 최적 작용 부위로 정확히 전달되지 못하고 입과 인두에서 원하지 않는 부작용들(칸디다증, 인후염, 발성 장애)을 일으킨다. 흡입용 β2--아드레노수용체 효능제 기관지확장제들, 예컨대, 포모테롤 또는 살메테롤과 ICS들의 조합들 역시 천식 및 COPD와 관련된 기관지 수축과 염증을 둘다 치료하기 위해 사용된다[각각, 심비코트(Symbicort®) 및 아드바이어(Advair®)]. 그러나, 이러한 조합들은 전신 흡수로 인해 ICS 및 β2-아드레노수용체 효능제 모두의 부작용들(빠른맥, 심실성 부정맥, 저칼륨혈증)을 가지는데, 이는 대부분 2종의 작용제 중 어느 것도 폐의 최적 작용 부위로 전달되지 못하기 때문이다. ICS들과 β2-효능제들의 불리한 부작용 프로파일과 관련된 모든 문제점들과 단점들을 고려하여, 상호적 스테로이드- β2-효능제 전구약물을 제공함으로써 이러한 전구약물이 폐에 도달할 때까지 스테로이드들과 β2-효능제들 양측의 약학적 특성들을 감추어서 ICS의 입인두 부작용들과 β2-효능제들의 심장혈관 부작용들을 경감시키기는 것이 대단히 유리할 것이다. 한 측면에서, 이러한 상호적 스테로이드-β2-효능제 전구약물은 기관지 내 공간으로 유효하게 전달되어 폐 효소들의 작용에 의해 활성 약물들로 전환됨으로써 염증 및 기관지 수축 부위에 두 약물들 모두의 치료량을 전달할 것이다. 병용 요법을 위한 항-염증 작용제는, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손들, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베클로메타손 다이프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드; 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 추가적인 활성 작용제 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형제와 함께, 포함하여 구성되는 약학적 조성물들을 개시한다. 또 다른 구체예에서, 본 출원은 단위 제형으로 둘 또는 그보다 많은 치료제들을 포함하는 약학적 복합제(combination pharmaceutical agent)를 제공한다. 따라서, 본 발명의 여하한 화합물을 하나 이상의 다른 활성 작용제들과 단위 제형으로 결합시키는 것 또한 가능하다.
병용 요법은 동시 투여 방식 또는 순차적 투여 방식으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에는, 그 조합이 2회 이상으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 공동-투여는, 일반적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 치료적 유효량들이 모두 환자의 체내에 존재하도록, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 작용제들을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다.
공동-투여는, 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 단위 투여량들을 투여하기 전에 또는 투여한 후에, 본 발명의 화합물들의 단위 투여량들을 투여하는 것을 포함하는데, 예컨대, 하나 이상의 다른 활성 작용제들을 투여한 지 수 초, 수 분, 또는 수 시간 이내에 본 발명의 화합물들을 투여한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 후에, 수 초 또는 수 분 이내에 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 대안으로, 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 단위 투여량을 먼저 투여한 후에, 수 초 또는 수 분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 후에, 일정 시간(예컨대, 1-12 시간)이 경과한 후에, 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우들에 있어서는, 하나 이상의 다른 활성 작용제들의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음에, 일정 시간(예컨대, 1-12 시간)이 경과한 후에, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 요법은 "상승작용"과 "상승 효과"를 제공할 수 있는데, 바꿔 말하면, 활성 성분들을 함께 사용하는 경우에 달성되는 효과가 이들 화합물들을 개별적으로 사용함으로써 얻어지는 효과들의 합보다 더 우수할 수 있다는 것이다. 상승 효과는, 활성 성분들이: (1) 공동-제제화되어, 복합 제제(combined formulation)로서 동시에 투여되거나 전달되는 경우; (2) 별개의 제제들로서 교대로 또는 나란히 전달되는 경우; 또는 (3) 그 밖의 투여법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우에, 상승 효과는 본 발명의 화합물들이, 예를 들어, 개별적인 정제들, 환제들 또는 캡슐제들로, 또는 개별적인 주사기들의 상이한 주사액들에 의해, 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법이 진행되는 동안에는, 각 활성 성분의 유효 투여량을 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여하는 반면, 병용 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분들의 유효 투여량들을 함께 투여한다.
치료 방법
본 명세서에 사용된 "효능제"는, 그 결합 파트너(일반적으로 수용체)를 자극하는 물질이다. 자극은, 특정 분석과 관련하여 정의되거나, 또는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알고 있는 바와 같이 사실상 유사한 환경 하에 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 인정되는 인자 또는 물질과 비교하는 본 명세서상의 논의로부터 문헌상으로 명백히 알 수 있다. 자극은 효능제 또는 부분 효능제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유도되는 특정 효과 또는 기능의 증가와 관련하여 정의될 수 있고, 다른자리입체성(allosteric) 효과를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "길항제"는 그 결합 파트너(일반적으로 수용체)를 억제하는 물질이다. 억제는 특정 분석과 관련하여 정의되거나, 또는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알고 있는 바와 같이 사실상 유사한 환경 하에 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 인정되는 인자 또는 물질과 비교하는 본 명세서상의 논의로부터 문헌상으로 명백히 알 수 있다. 억제는 길항제와 결합 파트너의 상호작용에 의해 유도되는 특정 효과 또는 기능의 감소와 관련하여 정의될 수 있고, 다른자리입체성 효과를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "부분 효능제" 또는 "부분 길항제"는, 그 결합 파트너에게 충분히 또는 완전히 효능적이거나 길항적이지 않은 수준의 자극 또는 억제를 각각 제공하는 물질이다. 자극 그리고 이에 따라 억제는 효능제들, 길항제들 또는 부분 효능제들로 정의될 여하한 물질 또는 물질들의 카테고리에 대해 본질적으로 정의된다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용된, "내인적 활성(intrinsic activity)" 또는 "효능"은 결합 파트너 복합체의 생물학적 유효성과 얼마간 관련되어 있다. 수용체 약리학과 관련하여, 내인적 활성 또는 효능이 정의되어야 하는 상황(context)은, 결합 파트너 (예컨대, 수용체/리간드) 복합체 그리고 특정 생물학적 결과와 관련된 활성의 고려라는 상황에 좌우될 것이다. 예를 들어, 경우에 따라, 내인적 활성은 관련된 특정 2차 메신저 시스템에 따라 달라질 수 있을 것이다. 어느 경우에 이러한 전후 관계에 따른 특수한 평가가 타당한 것인지, 그러한 평가가 본 발명의 내용과 어떻게 관련될지는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 잘 알 것이다.
본 명세서에 사용된 수용체의 조절작용은, 수용체의 효현작용(agonism), 부분적 효현작용, 길항작용(antagonism), 부분적 길항작용, 또는 역 효현작용을 포함한다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자들이 알 수 있는 바와 같이, HCV, HBV, 또는 HIV와 같은 바이러스성 감염을 치료할 때, 이러한 치료는 다양한 방식으로 특징지어질 수 있고, 다양한 종점들에 의해 수치로 나타내어질 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 이러한 특성화(characterization)를 포함하는 것으로 의도된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 인간에서 바이러스성 감염의 다중 에피토프들에 대한 면역 반응을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 일어났는지의 여부를 판단하기 위해 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 공지되어 있는 여하한 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 본 발명에 적합한 면역 반응 검출 방법들은, 무엇보다도, 피험자의 혈청에서 바이러스 존재량 또는 항원의 감소 검출, IFN-감마-분비 펩타이드 특이성 T 세포들의 검출, 및 하나 이상의 간 효소들, 예컨대, 알라닌 트랜스퍼라아제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스퍼라아제 (AST)의 레벨 증가 검출을 포함한다. 하나의 구체예에서, IFN-감마-분비 펩타이드 특이성 T 세포들의 검출은 ELISPOT 분석을 사용하여 수행된다. 다른 구체예는, PCR 시험에 의해 측정된 감소를 비롯한, HBV 감염과 관련된 바이러스 존재량의 감소를 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물들은 (자궁 이형성과 같은 이형성을 포함하는) 암 또는 종양들의 치료에 유용하다.　이들은, 혈액 악성 종양들, (예를 들어, 입술, 혀 또는 인두의) 경구 암종들, 소화 장기들 (예컨대, 식도, 위, 소장, 결장, 대장 또는 직장), 간 및 담로, 췌장, 호흡기계, 예컨대, 후두 또는 폐 (소세포 및 비-소세포), 뼈, 결합 조직, 피부 (예컨대, 흑색종), 유방,　생식 장기들 (자궁, 자궁경부, 고환, 난소, 또는 전립선), 요로 (예컨대, 방광 또는 신장), 뇌 및 내분비샘, 예컨대, 갑상선을 포함한다. 요약하면, 본 발명의 화합물들은, 혈액 악성 종양들 뿐 아니라 모든 종류의 고형 종양들도 포함하는, 신생물의 치료에 사용된다.
혈액 악성 종양들은 혈액 세포들 및/또는 그들의 전구체들(progenitors)이 제어되지 않는 방식으로 증식하는 증식 장애로서 대략적으로 정의된다. 해부학상, 혈액 악성 종양들은 다음과 같은 2가지 주요 그룹들로 나뉜다: 림프종 - 주로 림프절에 존재하나 반드시 그러하지는 않은, 림프계 세포들의 악성 덩어리들, 및 백혈병 - 일반적으로 림프계 세포들 또는 골수 세포들로부터 유래되고, 주로 골수 및 말초 혈액에 영향을 주는 신생물. 림프종은 호지킨 병과 비-호지킨 림프종(NHL)으로 세분될 수 있다. 후자 그룹은 임상적으로 (예컨대, 활동성 림프종, 무통성 림프종), 조직학적으로 (예컨대, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종) 또는 악성 세포의 기원을 토대로 하여 (예컨대, B 림프구, T 림프구) 구별될 수 있는 여러 가지 독특한 것들을 포함한다. 백혈병 및 관련 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구 백혈병 (ALL) 및 만성 림프구 백혈병 (CLL)을 포함한다. 다른 혈액 악성 종양들은 다발성 골수종 및 골수 형성이상 증후군을 비롯한 형질 세포 이혼화증을 포함한다.
합성 실시예들
Figure 112012040267668-pct00004
클로로퓨린 1 (2.54 g, 10.0 mmol)과 DMF (20 mL)의 용액에 나트륨 부톡사이드의 용액(nBuOH에서 1 M, 20 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)와 NH4 -Cl의 포화 용액(100 mL)에 부었다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 (75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.87 (s, 1H), 5.58-5.68 (m, 3H), 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.5-2.1 (m, 10H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C14H22N5O2: 292.4 (M+H+)에 대한 계산치; 실측치: 292.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00005
알콕시 퓨린 2 (~2.9 g, 10.0 mmol)과 아세토나이트릴 (25 mL)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.6 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음에, 나트륨 설페이트 (50 mL)와 EtOAc (50 mL)의 20% 용액에 부었다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액(25 mL)으로 세척한 후에 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산들)에 의해 정제하였다.
3: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 5.60 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.47-1.80 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C14H21BrN5O2: 371.2 (M+H+) 에 대한 계산치; 실측치: 370.0 [372.0] (M+H)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00006
브로마이드 3 (1.85 g, 5.00 mmol)와 MeOH (25 mL)의 용액에 나트륨 메톡사이드의 용액(MeOH에서 1 M, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음 물을 첨가하였다 (20 mL). 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산들)에 의해 정제하였다.
4: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 5.51 (m, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.12 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.47-1.80 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C15H24N5O3 에 대한 계산치: 322.4 (M+H+); 실측치: 322.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00007
메틸 이미데이트 4 (1.2 g)와 MeOH (15 mL)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 여과하고, MeOH/EtOAc로 세척하였다.
5: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 4.48 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.14 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C10H16N5O2: 238.3 (M+H+) 에 대한 계산치; 실측치: 238.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00008
퓨린 염 5 (1.76 g, 5.00 mmol)과 DMF (25 mL)의 용액에 Mg(Ot-Bu)2 (2.13 g, 12.5 mmol)와 3-아이오도벤질 브로마이드 (6) (1.63 g, 5.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 NH4Cl의 포화 용액(50 mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl-2 및 EtOAc 함유 2% MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure 112012040267668-pct00009
톨루엔 (750 mL), 에탄올 (375 mL) 및 물 (375 mL)에 용해시킨 아릴 할라이드 7 (40 mg, 0.098 mmol) 및 1-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘 (8) (31 mg, 0.11 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (K2CO3) (41 mg, 0.29 mmol) 및 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.1 mg, 0.0029 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 물 (1 mL)과 EtOAc (1 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl-2/MeOH)에 의해 정제하였다.
Figure 112012040267668-pct00010
메틸 이미데이트 9 (28 mg, 0.057 mmol)와 THF (1 mL)의 용액에 1 M HCl 용액 (120 mL)을 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하였다. 남아있는 오일을 물 (~2 mL)로 희석시키고, 냉동시켜서, 동결건조기에 밤새 두었다.
Figure 112012040267668-pct00011
7: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.25-7.60 (m, 4H), 5.34 (br s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.07 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C17H21IN5O2 에 대한 계산치: 454.3 (M+H+); 실측치: 454.0 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00012
9: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.26-7.35 (m, 6H), 7.20 (d, 1H, J = 7 Hz), 5.30 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.39 (br s, 4H), 1.69-1.77 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2 에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00013
A: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.77 (br m, 1H), 7.33-7.55 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00014
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 7로부터 합성됨.
10: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.27-7.61 (m, 8H), 5.31 (br s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.71-1.81 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00015
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 10으로부터 합성됨.
B: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42-7.67 (m, 6H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (m, 4H), 3.52 (br m, 2H), 3.22 (br m, 2H), 2.19 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00016
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 7로부터 합성됨.
11: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.27-7.51 (m, 7H), 5.30 (br s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.72-1.81 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 0.95 (t, 3 H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2 에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00017
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 11로부터 합성됨.
C: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.44-7.74 (m, 8H), 5.11 (br s, 2H), 4.52 (br s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.77 (br m, 2H), 1.45 (br m, 2H), 0.95 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00018
4-아이오도벤질 브로마이드를 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5로부터 합성됨.
12: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.34 (br s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C17H21IN5O2 에 대한 계산치: 454.3 (M+H+); 실측치: 454.0 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00019
1-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 12로부터 합성됨.
13: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19-7.36 (m, 7H), 5.27 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.13 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2 에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00020
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 13으로부터 합성됨.
D: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.77 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 4H), 7.32-7.7.49 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.39 (br m, 2H), 2.85 (br m, 2H), 1.81-1.91 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00021
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 12로부터 합성됨.
14: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.26-7.56 (m, 8H), 5.28 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.74-1.83 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2 에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00022
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 14로부터 합성됨.
E: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.88 (br s, 1H), 7.70 (br m, 3H), 7.53 (br m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.55 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.19 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00023
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 12로부터 합성됨.
15: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.51 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 5.42 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O2 에 대한 계산치: 487.6 (M+H+); 실측치: 487.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00024
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 15 로부터 합성됨.
F: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.44-7.80 (m, 8H), 5.10 (br s, 2H), 4.55 (br m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H), 1.81 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H), 0.98 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00025
2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5 로부터 합성됨.
16: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.44 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.26 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C16H20BrN6O2 에 대한 계산치: 408.3 (M+H+); 실측치: 407.0 [409.0] (M+H)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00026
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 16으로부터 합성됨.
17: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.65-7.92 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 5.31 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00027
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 17로부터 합성됨.
G: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.03 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.92 (br m, 1H), 7.79 (br m, 1H), 5.37 (br s, 2H), 4.59 (br m, 4H), 3.57 (br m, 2H), 3.20 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.84 (br m, 2H), 1.53 (br m, 2H), 1.00 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00028
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 16으로부터 합성됨.
18: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.77 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00029
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 18로부터 합성됨.
H: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.98 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.88 (br s, 2H), 5.33 (br s, 2H), 4.55 (br m, 4H), 3.56 (br m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.83 (br m, 2H), 1.52 (br m, 2H), 1.00 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00030
2-브로모-4-(브로모메틸)피리딘을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5로부터 합성됨.
19: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.39 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C16H20BrN6O2 에 대한 계산치: 408.3 (M+H+); 실측치: 407.0 [409.0] (M+H)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00031
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 19 로부터 합성됨.
20: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.60 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.36 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00032
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 20으로부터 합성됨.
I: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.84 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.90 (br m, 3H), 5.43 (br s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 4.47 (br m, 2H), 3.56 (br m, 2H), 3.27 (br m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.05 (br m, 2H), 1.76 (br m, 2H), 1.46 (br m, 2H), 0.95 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00033
5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5로부터 합성됨.
21: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.61 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.32 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C16H20BrN6O2 에 대한 계산치: 408.3 (M+H+); 실측치: 407.0 [409.0] (M+H)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00034
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 21로부터 합성됨.
22: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (m, 4H), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00035
화합물 A 를 위한 합성과정에 따라 화합물 22 로부터 합성됨.
J: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.52 (s, 2H), 4.50 (m, 4H), 3.55 (br m, 2H), 3.26 (br m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00036
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 21로부터 합성됨.
23: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.37 (br s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (br m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.47 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00037
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 23으로부터 합성됨.
K: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.31 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.52 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00038
2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5로부터 합성됨.
24: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.58 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.14 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C14H18BrN6O2S 에 대한 계산치: 414.3 (M+H+); 실측치: 413.0 [415.0] (M+H) -브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00039
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 24 로부터 합성됨.
25: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.74-7.82 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.54 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C25H32N7O2S 에 대한 계산치: 494.6 (M+H+); 실측치: 494.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00040
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 25로부터 합성됨.
L: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.22 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.65 (br m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.54 (br m, 2H), 3.25 (br m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C24H30N7O2S 에 대한 계산치: 480.6 (M+H+); 실측치: 480.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00041
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 24로부터 합성됨.
26: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.80 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (m, 3H).
LCMS-ESI+: C25H32N7O2S 에 대한 계산치: 494.6 (M+H+); 실측치: 494.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00042
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 26 로부터 합성됨.
M: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.10 (br s, 1H), 8.03 (br m, 2H), 7.75 (br m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.54 (br m, 2H), 3.23 (br m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C24H30N7O2S 에 대한 계산치: 480.6 (M+H+); 실측치: 480.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00043
2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 5로부터 합성됨.
27: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.28 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C23H33BN5O4 에 대한 계산치: 454.3 (M+H+); 실측치: 454.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00044
5-브로모피콜린알데하이드 (558 mg, 3.00 mmol)와 MeOH (8 mL)의 용액에 아세트산 (400 μL), 피롤리딘 (273 μL, 3.30 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (634 mg, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)와 NH4Cl의 포화 용액(15 mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜서 510 mg의 화합물 28을 얻었다.
28: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 8.61 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.81 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C10H14BrN2 에 대한 계산치: 242.1 (M+H+); 실측치: 241.1 [243.1] (M+H) -브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00045
화합물28을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
29: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 8.75 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42-7.53 (m, 5H), 5.20 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00046
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 29 로부터 합성됨.
N: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.14 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.56 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.73 (br m, 2H), 3.22 (br m, 2H), 2.18 (br m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J= 7 Hz).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00047
화합물 28을 위한 합성과정에 따라 6-브로모니코틴알데하이드로부터 합성됨.
30: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 8.30 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C10H14BrN2 에 대한 계산치: 242.1 (M+H+); 실측치: 241.1 [243.1] (M+H) -브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00048
화합물30을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
31: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 8.60 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81 (br d, 1H J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.15 (br s, 4H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H34N7O2 에 대한 계산치: 488.6 (M+H+); 실측치: 488.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00049
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 31로부터 합성됨.
O: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.20 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.55(t, 2H, J = 7 Hz), 3.68 (br m, 2H), 3.31 (br m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J= 7 Hz).
LCMS-ESI+: C26H32N7O2 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00050
화합물 28을 위한 합성과정에 따라 2-브로모티아졸-4-카브알데하이드로부터 합성됨.
32: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 7.11 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C8H12BrN2S 에 대한 계산치: 248.2 (M+H+); 실측치: 247.0 [249.0] (M+H)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00051
화합물 32를 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
33: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.16 (d, 1H), 5.25 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C25H32N7O2S 에 대한 계산치: 494.6 (M+H+); 실측치: 494.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00052
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 33으로부터 합성됨.
P: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.54 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C24H30N7O2S 에 대한 계산치: 480.6 (M+H+); 실측치: 480.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00053
화합물 28을 위한 합성과정에 따라 2-브로모티아졸-5-카브알데하이드로부터 합성됨.
34: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3): δ: 7.38 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.80 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C8H12BrN2S 에 대한 계산치: 248.2 (M+H+); 실측치: 247.0 [249.0] (M+H) -브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00054
화합물 34를 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
35: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C25H32N7O2S 에 대한 계산치: 494.6 (M+H+); 실측치: 494.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00055
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 35로부터 합성됨.
Q: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD)δ: 8.15 (br s, 1H), 7.98 (br m, 2H), 7.58 (br m, 2H), 5.12 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 4.54 (br m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.98 (br t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C24H30N7O2S 에 대한 계산치: 480.6 (M+H+); 실측치: 480.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00056
1-(3-브로모-4-메톡시벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
36: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.26 (m, 3H), 6.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.29 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.79 (s, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C29H37N6O3 에 대한 계산치: 517.6 (M+H+); 실측치: 517.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00057
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 36 로부터 합성됨.
R: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.49 (m, 5H), 7.00 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H35N6O3 에 대한 계산치: 503.6 (M+H+); 실측치: 503.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00058
1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 27로부터 합성됨.
37: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.20-7.51 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz) 4.10 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.78 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.97 (t, 2H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H34FN6O2 에 대한 계산치: 505.6 (M+H+); 실측치: 505.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00059
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 37 로부터 합성됨.
S: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.46-7.73 (m, 7H), 5.10 (br s, 2H), 4.52 (br m, 4H), 3.59 (br m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.08 (br m, 2H), 1.80 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H), 0.98 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C27H32FN6O2 에 대한 계산치: 491.6 (M+H+); 실측치: 491.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00060
화합물 2를 위한 합성과정에 따라 화합물 1로부터 합성됨.
38 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 5.62-5.65 (m, 2H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.14-4.17 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.66-2.11 (m, 6H).
LCMS-ESI+: C13H19N5O3 에 대한 계산치: 294.3 (M+H+); 실측치: 294.0 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00061
화합물 3을 위한 합성과정에 따라 화합물 38로부터 합성됨.
39: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 5.78 (br m, 2H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.60-1.83 (m, 6H).
LCMS-ESI+: C13H18BrN5O3 에 대한 계산치: 372.1 (M+H+); 실측치: 371.8 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00062
화합물 4를 위한 합성과정에 따라 화합물 39로부터 합성됨.
40: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 5.44-5.52 (m, 2H), 4.47 (br m, 2H), 4.10-4.15 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.56-1.76 (m, 6H).
LCMS-ESI+: C14H21N5O4 에 대한 계산치: 324.1 (M+H+); 실측치: 323.9 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00063
화합물 5를 위한 합성과정에 따라 화합물 40 로부터 합성됨.
41: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 4.66 (br m, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.79 (br m, 2H), 3.44 (s, 3H).
LCMS-ESI+: C9H13N5O3 에 대한 계산치: 240.1 (M+H+); 실측치: 240.0 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00064
화합물 2를 위한 합성과정에 따라 화합물 1 로부터 합성됨.
LCMS-ESI+: C16H24N5O3 에 대한 계산치: 334.4 (M+H+); 실측치: 334.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00065
화합물 3을 위한 합성과정에 따라 화합물 42로부터 합성됨.
LCMS-ESI+: C16H23BrN5O3 에 대한 계산치: 413.3 (M+H+); 실측치: 412.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00066
화합물 4를 위한 합성과정에 따라 화합물 43 으로부터 합성됨.
LCMS-ESI+: C17H26N5O4 에 대한 계산치: 364.4 (M+H+); 실측치: 346.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00067
화합물 5를 위한 합성과정에 따라 화합물 44로부터 합성됨.
45: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 4.33 (d, 2H, J = 6 Hz), 4.16 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.11 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C12H18N5O3 에 대한 계산치: 280.3 (M+H+); 실측치: 280.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00068
4-아이오도벤질 브로마이드를 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40 으로부터 합성됨.
46: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ:7.03-7.62 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H).
LCMS-ESI+: C16H18N5O3 에 대한 계산치: 456.0 (M+H+); 실측치: 456.0 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00069
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨..
47: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.77-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.02 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O3 에 대한 계산치: 489.6 (M+H+); 실측치: 489.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00070
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 47로부터 합성됨.
T 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.71-7.54 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.19 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H30N6O3 에 대한 계산치: 475.6 (M+H+); 실측치: 475.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00071
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
48: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.75-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (br m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.76 (br m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.02 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O3 에 대한 계산치: 489.6 (M+H+); 실측치: 489.2 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00072
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 48로부터 합성됨.
U: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.73-7.51 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H),3.76 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (br m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H30N6O3 에 대한 계산치: 475.6 (M+H+); 실측치: 475.1 (M+H).
Figure 112012040267668-pct00073
1-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
49: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.73-7.43 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (br m, 2H) , 4.41 (br m, 1H), 4.18 (br m, 3H), 3.76 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (br m, 2H), 2.07 (br m, 4H), 1.75 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C28H34N6O3 에 대한 계산치: 503.6 (M+H+); 실측치: 503.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00074
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 49로부터 합성됨.
V: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.74-7.46 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 4.42 -4.45 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O3 에 대한 계산치: 489.6 (M+H+); 실측치: 489.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00075
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피페리딘을 사용하는, 화합물 9 를 위한 합성과정에 따라 화합물 46 로부터 합성됨.
50: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.76-7.46 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (br s, 2H) , 4.35 (br s, 2H), 4.19 (br s, 3H), 3.77 (br m, 2H), 3.47 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.98 (br m, 2H), 1.72-1.92 (m, 6H).
LCMS-ESI+: C28H34N6O3 에 대한 계산치: 503.6 (M+H+); 실측치: 503.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00076
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 50으로부터 합성됨.
W: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.85-7.50 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (br m, 2H) , 4.37 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 6H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O3 에 대한 계산치: 489.6 (M+H+); 실측치: 489.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00077
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
51: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.76-7.44 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (br m, 2H) , 4.41 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (br m, 2H), 3.77 (br m, 4H), 3.31-3.41 (m, 7H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O4 에 대한 계산치: 505.6 (M+H+); 실측치: 505.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00078
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 51로부터 합성됨.
X: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.76-7.51 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.64 (br m, 2H) , 4.42 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 4H). LCMS-ESI+: C26H30N6O4 에 대한 계산치: 491.6 (M+H+); 실측치: 491.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00079
4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
52: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.78-7.44 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (br m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.30-3.21 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H32N6O4 에 대한 계산치: 505.6 (M+H+); 실측치: 505.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00080
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 52로부터 합성됨.
Y: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.87-7.52 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06- 4.03 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.21 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C26H30N6O4 에 대한 계산치: 491.6 (M+H+); 실측치: 491.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00081
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)-4-메틸피페라진을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
53: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.64-7.39 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.31-3.40 (m, 11H), 2.88 (s, 3H).
LCMS-ESI+: C28H35N7O3 에 대한 계산치: 518.6 (M+H+); 실측치: 518.3 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00082
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 53으로부터 합성됨.
Z: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.74-7.52 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78-3.65 (m, 10H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
LCMS-ESI+: C27H33N7O3 에 대한 계산치: 504.6 (M+H+); 실측치: 504.3 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00083
1-(브로모메틸)-2-클로로-5-아이오도벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
54: LCMS-ESI+: C16H17ClN5O3 에 대한 계산치: 490.0 (M+H+); 실측치: 490.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00084
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 54로부터 합성됨.
55: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.75-7.30 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (br m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.87 (br m, 2H), 2.11 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31ClN6O3 에 대한 계산치: 523.0 (M+H+); 실측치: 523.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00085
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 55로부터 합성됨.
AA: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.74-7.54 (m, 7H), 5.23 (s, 2H), 4.43 (br m, 2H), 3.63-3.51 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.03 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29ClN6O3 에 대한 계산치: 509.2 (M+H+); 실측치: 509.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00086
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 54로부터 합성됨.
56: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.51-7.42 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (br m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.89 (br m, 2H), 2.11 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31ClN6O3 에 대한 계산치: 523.0 (M+H+); 실측치: 523.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00087
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 56으로부터 합성됨.
AB 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.72-7.53 (m, 7H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (br m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.62 (br m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29ClN6O3 에 대한 계산치: 509.2 (M+H+); 실측치: 509.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00088
2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
57: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.47 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
LCMS-ESI+: C22H30BN5O5 에 대한 계산치: 456.3 (M+H+); 실측치: 456.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00089
화합물 30을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 57로부터 합성됨.
58: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.76 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H),7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.64(t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.54 (br m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.20 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 490.6 (M+H+); 실측치: 490.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00090
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 58로부터 합성됨.
AC: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.72 (dd, J = 3.9 Hz, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 4.70 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.09 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C25H29N7O3 에 대한 계산치: 476.5 (M+H+); 실측치: 476.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00091
화합물 28을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 57로부터 합성됨.
59: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2 H), 4.65-4.59 (m, 4H), 4.19 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.15 (bm, 4H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 490.6 (M+H+); 실측치: 490.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00092
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 59로부터 합성됨.
AD: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.01 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78-7.33 (m, 2 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2 H), 4.68 (br m, 4H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.16 (bm, 4H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 476.5 (M+H+); 실측치: 476.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00093
3-브로모-6-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 57로부터 합성됨.
60: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2 H), 4.56 (bm, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.75 (bm, 2 H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (br m, 4H), 1.48 ( t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 490.6 (M+H+); 실측치: 490.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00094
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 60으로부터 합성됨.
AE: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.13 (s, 2 H), 4.63 (br m, 2H), 3.75 (br m, 2 H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (br m, 4H), 1.48 ( t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS-ESI+: C25H29N7O3 에 대한 계산치: 476.5 (M+H+); 실측치: 476.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00095
2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
61: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 5.17 (br s, 2H, NH2), 5.06 (s, 2H), 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3H).
LCMS-ESI+: C15H17BrN6O3 에 대한 계산치: 409.0 (M+H+); 실측치: 409.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00096
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 61로부터 합성됨.
62: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.64 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.84 (m, 2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2 H), 4.46 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.16 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.63 (bm, 4H), 1.84 (bm, 4H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 490.6 (M+H+); 실측치: 490.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00097
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 62로부터 합성됨.
AF: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.97 (s, 1H), 8.60 (br m, 1H), 8.36 (br m, 1H), 8.02 (br m, 2H), 7.85 (br m, 2H), 5.32 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.57 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C25H29N7O3 에 대한 계산치: 476.5 (M+H+); 실측치: 476.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00098
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 61로부터 합성됨.
63: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.69 (s, 1H), 7.97-7.44 (m, 6 H), 5.15 (s, 2 H), 4.48 (br m, 2H), 4.13 (s, 3 H), 3.79 (br m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.70 (br m, 4H), 1.87 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C26H31N7O3 에 대한 계산치: 490.6 (M+H+); 실측치: 490.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00099
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 63으로부터 합성됨.
AG: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 8.64 (br m, 1H), 8.42 (br m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (br m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2 H), 4.70 (br m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.57 (br m, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.22 (br m, 2H), 2.07 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C25H29N7O3 에 대한 계산치: 476.5 (M+H+); 실측치: 476.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00100
1-(브로모메틸)-2-클로로-4-아이오도벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
64: LCMS-ESI+: C16H17ClN5O3 에 대한 계산치: 490.0 (M+H+); 실측치: 490.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00101
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 64로부터 합성됨.
65: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.67-7.38 (m, 7H), 5.25 (s, 2 H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.56 (br m, 4H), 1.81 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31ClN6O3 에 대한 계산치: 523.0 (M+H+); 실측치: 523.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00102
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 65로부터 합성됨.
AH: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.76-7.44 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.58 (br m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (br m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29ClN6O3 에 대한 계산치: 509.9 (M+H+); 실측치: 509.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00103
1-(브로모메틸)-3-클로로-4-아이오도벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
66: LCMS-ESI+: C16H17ClN5O3 에 대한 계산치: 490.0 (M+H+); 실측치: 490.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00104
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 66으로부터 합성됨.
67: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.47-7.30 (m, 7H), 5.14 (s, 2 H), 4.54 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.73(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.60 (br m, 4H), 1.83 (br m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31ClN6O3 에 대한 계산치: 523.0 (M+H+); 실측치: 523.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00105
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 67로부터 합성됨.
AI: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.67-7.36 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.70 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29ClN6O3 에 대한 계산치: 509.9 (M+H+); 실측치: 509.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00106
1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-브로모벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40로부터 합성됨.
68: LCMS-ESI+: C16H17BrN5O3 에 대한 계산치: 426.0; (M+H+); 실측치: 426.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00107
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 68로부터 합성됨.
69: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2 H), 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.62 (br m, 4H), 1.86-1.82 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31FN6O3 에 대한 계산치: 507.2 (M+H+); 실측치: 507.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00108
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 69로부터 합성됨.
AJ: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.67-7.44 (m, 7H), 5.17 (s, 2 H), 4.64 (br m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29FN6O3 에 대한 계산치: 493.5 (M+H+); 실측치: 493.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00109
1-(브로모메틸)-2-사이아노-4-브로모벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
70: LCMS-ESI+: C17H17BrN6O3 에 대한 계산치: 433.0; (M+H+); 실측치: 433.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00110
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 70으로부터 합성됨.
71: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.02-7.38 (m, 7H), 5.36 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (br m, 4H), 1.84-1.82 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C28H31N7O3 에 대한 계산치: 514.6 (M+H+); 실측치: 514.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00111
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 71로부터 합성됨.
AK: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.09-7.69 (m, 7H), 5.32 (s, 2 H), 4.68 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.73 (br m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.21 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H29N7O3 에 대한 계산치: 500.5 (M+H+); 실측치: 500.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00112
2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
72: LCMS-ESI+: C22H29BFN5O5 에 대한 계산치: 474.2; (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00113
1-(4-아이오도벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 72로부터 합성됨.
73: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.57 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2 H), 4.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.59 (br m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C27H31FN7O3 에 대한 계산치: 507.6 (M+H+); 실측치: 507.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00114
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 73으로부터 합성됨.
AL: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.75-7.44 (m, 7H), 5.17 (s, 2 H), 4.63 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (t, J = 3 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C26H29FN6O3 에 대한 계산치: 493.5 (M+H+); 실측치: 493.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00115
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
74: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 5.16 (s, 2 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (br m, 4H), 1.83-1.81 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C28H31F3N6O3 에 대한 계산치: 557.6 (M+H+); 실측치: 557.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00116
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 74로부터 합성됨.
AM: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.20-7.57 (m, 7H), 5.13 (s, 2 H), 4.68 (br m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H29F3N6O3 에 대한 계산치: 543.5 (M+H+); 실측치: 543.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00117
1-(브로모메틸)-3-트라이플루오로메틸-4-브로모벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 40으로부터 합성됨.
75: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.69-7.33 (m, 3H), 5.07 (s, 2 H), 4.44 (br m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 (br m, 2H), 3.41(s, 3H).
LCMS-ESI+: C17H17BrF3N5O3 에 대한 계산치: 476.0 (M+H+); 실측치: 476.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00118
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 75로부터 합성됨.
76: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.23 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.60 (br m, 4H), 1.85-1.82 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C28H31F3N6O3 에 대한 계산치: 557.6 (M+H+); 실측치: 557.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00119
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 76으로부터 합성됨.
AN: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.93-7.39 (m, 7H), 5.13 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.77 (br m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.22 (br m, 2H), 2.06 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H29F3N6O3 에 대한 계산치: 543.5 (M+H+); 실측치: 543.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00120
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 75로부터 합성됨.
77: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 5.23 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.58 (br m, 4H), 1.83-1.81 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C28H31F3N6O3 에 대한 계산치: 557.6 (M+H+); 실측치: 557.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00121
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 77로부터 합성됨.
AO: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.93-7.39 (m, 7H), 5.19 (s, 2 H), 4.69 (br m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (br m, 2H), 3.50 (br m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.04 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H29F3N6O3 에 대한 계산치: 543.5 (M+H+); 실측치: 543.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00122
화합물 28을 위한 합성과정에 따라 3-(5-브로모피리딘-2-일)프로파날로부터 합성됨.
78: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.57 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.55 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C12H18BrN2 에 대한 계산치: 270.2 (M+H+); 실측치: 269.1 [271.1] (M+H+)-브롬 동위원소.
Figure 112012040267668-pct00123
화합물 78을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 46으로부터 합성됨.
79: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.17 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (t, 2H, J = 7 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.76 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.43 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.54 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 4H).
LCMS-ESI+: C28H36N7O3 에 대한 계산치: 518.3 (M+H+); 실측치: 518.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00124
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 79로부터 합성됨.
AP: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.07 (s, 1H), 8.86 (br m, 1H), 8.15 (br m, 1H), 7.84 (br d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (br d, 2H, J = 8 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.67 (br m, 2H), 3.73 (br m, 4H), 3.39 (s, 3H) 3.30 (m, 2H), 3.14 (br m, 4H), 2.06-2.32 (br m, 6H).
LCMS-ESI+: C27H34N7O3 에 대한 계산치: 504.3 (M+H+); 실측치: 504.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00125
4-아이오도벤질 브로마이드를 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 45로부터 합성됨.
80: LCMS-ESI+: C19H22IN5O3 에 대한 계산치: 496.1; (M+H+); 실측치: 496.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00126
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 80으로부터 합성됨.
81: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.60-7.33 (m, 8H), 5.16 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.63 (br m, 4H), 2.01 (br m, 1H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C30H36N6O3 에 대한 계산치: 529.6 (M+H+); 실측치: 529.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00127
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 81로부터 합성됨.
AQ: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.90 (s, 1H), 7.17-7.54 (m, 7H), 5.16 (s, 2 H), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.28 (br m, 2H), 2.17-2.04 (m, 5H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.40 (br m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H34N6O3 에 대한 계산치: 515.6 (M+H+); 실측치: 515.3 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00128
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 80으로부터 합성됨.
82: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.59-7.54 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 4H), 5.16 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.57 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.82 (br m, 4H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C30H36N6O3 에 대한 계산치: 529.6 (M+H+); 실측치: 529.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00129
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 82로부터 합성됨.
AR: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.73-7.54 (m, 8H), 5.12 (s, 2 H), 4.43 (br m, 4H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22 (br m, 2H), 2.20-2.03 (m, 5H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H34N6O3 에 대한 계산치: 515.6 (M+H+); 실측치: 515.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00130
1-(브로모메틸)-3-트라이플루오로메틸-4-브로모벤젠을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 45로부터 합성됨.
83: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.74-7.32 (m, 3H), 5.32-5.29 (m, 2H), 5.08 (s, 2 H), 4.14-3.98 (m, 5H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.08 (br m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C20H21BrF3N5O3 에 대한 계산치: 516.1 (M+H+); 실측치: 516.0 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00131
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 83로부터 합성됨
84: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.80-7.23 (m, 7H), 5.23 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.58 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C31H35F3N6O3 에 대한 계산치: 597.6 (M+H+); 실측치: 597.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00132
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 84로부터 합성됨.
AS: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.93-7.38 (m, 7H), 5.19 (s, 2 H), 4.48-4.42 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.59-3.41 (m, 4H), 3.22 (br m, 2H), 2.21-2.05 (m, 5H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C30H33F3N6O3 에 대한 계산치: 583.6 (M+H+); 실측치: 583.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00133
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 83로부터 합성됨.
85: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.80 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 6H), 5.24 (s, 2 H), 4.19-4.17 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.56 (br m, 4H), 2.03 (br m, 1H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C31H35F3N6O3 에 대한 계산치: 597.6 (M+H+); 실측치: 597.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00134
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 85로부터 합성됨.
AT: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.94-7.42 (m, 7H), 5.20 (s, 2 H), 4.44 (br m, 4H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.22 (br m, 2H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.72 (br m, 2H), 1.43 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C30H33F3N6O3 에 대한 계산치: 583.6 (M+H+); 실측치: 583.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00135
2-(4-(브로모메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인을 사용하는, 화합물 7을 위한 합성과정에 따라 화합물 45로부터 합성됨.
86: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.36 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.13 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.06 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H, J = 11, 4 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.04 (m, 1H), 1.77 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.44 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
LCMS-ESI+: C25H35BN5O5 에 대한 계산치: 496.3 (M+H+); 실측치: 496.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00136
화합물 28을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 86으로부터 합성됨.
87: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.16 (br s, 4H), 4.17 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.73 (br s, 4H), 2.10 (br m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.46 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H36N7O3 에 대한 계산치: 530.3 (M+H+); 실측치: 530.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00137
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 87로부터 합성됨.
AU: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 8.27 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.73 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.94 (dd, 2H, J = 11, 3 Hz), 3.49 (br m, 4H), 3.41 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.16 (br m, 4H), 1.70 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.44 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C28H34N7O3 에 대한 계산치: 516.3 (M+H+); 실측치: 516.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00138
화합물 30을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 86으로부터 합성됨.
88: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (br s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (d, 2H, J = 7 Hz), 4.10 (s, 3H), 4.00 (br d, 2H, J = 7 Hz), 3.71 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.60 (br s, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.43 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H36N7O3 에 대한 계산치: 530.3 (M+H+); 실측치: 530.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00139
화합물 A를 위한 합성과정에 따라 화합물 88로부터 합성됨.
AV: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.94 (m, 2H), 3.66 (br m, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.30 (br m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (br d, 2H, J = 11 Hz), 1.45 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C28H34N7O3 에 대한 계산치: 516.3 (M+H+); 실측치: 516.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00140
카바메이트 89 (1.40 g, 5.00 mmol)와 아세토나이트릴 (12 mL)의 용액에 칼륨 카보네이트 (1.38 g, 10.0 mmol)와 4-아이오도벤질 브로마이드 (1.56 g, 5.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 그리고 45℃에서 3 시간 동안 교반한 다음에 H2O (15 mL)와 EtOAc (10 mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 (15 mL)로 세척한 다음에 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5-10% EtOAc/헥산들)에 의해 정제하여 2.02 g의 화합물 90을 얻었다.
90: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C15H13Cl2IN3O4 에 대한 계산치: 497.1 (M+H+); 실측치: 496.9 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00141
다이클로라이드 90 (2.02 g, 4.07 mmol)와 THF (16 mL)의 용액에 NH3의 용액(4 mL, MeOH에서 7 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액(20 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산들)에 의해 정제하여 1.53 g의 화합물 91을 얻었다.
91: 1H-NMR: 300 MHz, (DMSO) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.66 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C15H15ClIN4O4 에 대한 계산치: 477.7 (M+H+); 실측치: 476.9 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00142
2-메톡시에탄올 (301 uL, 3.82 mmol)과 THF (7.6 mL)의 용액에 나트륨 하이드라이드(153 mg, 3.82 mmol, 미네랄 오일에서 60%)를 첨가하였다. 30 분 후에, THF (2 mL)에 녹인 클로로피리딘 91 (760 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액(20 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산들)에 의해 정제하여 701 mg의 화합물 92를 얻었다.
92: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.60 (br s, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.12 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.41 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C18H22IN4O6 에 대한 계산치: 517.3 (M+H+); 실측치: 517.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00143
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 92로부터 합성됨.
93: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.34-7.61 (m, 8H), 5.84 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.30-4.51 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.65 (br m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.67 (br s, 4H), 1.85 (br s, 4H), 1.20 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C29H36N5O6 에 대한 계산치: 550.6 (M+H+); 실측치: 550.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00144
화합물 93 (55 mg, 0.10 mmol)과 아세트산 (2 mL)의 용액에 아연 분말 (65 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음에 MeOH로 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 C18 실리카 (MeCN/H2O)에서 정제하여 41 mg을 얻었다.
AW: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.48-7.73 (m, 7H), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.55 (br m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (br m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H32N5O3 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00145
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 92로부터 합성됨.
94: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.33-7.71 (m, 8H), 5.83 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.30-4.57 (m, 3H), 4.11 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.60 (br s, 4H), 1.83 (br s, 4H), 1.16 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C29H36N5O6 에 대한 계산치: 550.6 (M+H+); 실측치: 550.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00146
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 94로부터 합성됨.
AX: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.48-7.73 (m, 8H), 6.49 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (br m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H32N5O3 에 대한 계산치: 474.6 (M+H+); 실측치: 474.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00147
화합물 92 (180 mg)와 아세트산 (5 mL)의 용액에 아연 분말 (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 그 다음에 용액을 H2O (10 mL)와 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 합쳐진 유기 층들을 NaHCO3의 포화 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. CH2Cl2 (5 mL)와 아세토나이트릴 (1 mL)을 첨가하고, 뒤이어 N-클로로숙신이미드 (NCS) (50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. EtOAc (15 mL) 및 아황산나트륨의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 결과로서 얻은 오일을, 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따른 커플링 반응에 정제하지 않고 사용하였다.
AY: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 4H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.46 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (br m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (br m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C27H31ClN5O3 에 대한 계산치: 508.0 (M+H+); 실측치: 508.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00148
4-테트라하이드로파이란메탄올을 사용하는, 화합물 92를 위한 합성과정에 따라 화합물 91로부터 합성됨.
95: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.62 (br s, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.98-4.16 (m, 6H), 3.42 (t, 2H, J =11 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C21H26IN4O6 에 대한 계산치: 557.4 (M+H+); 실측치: 557.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00149
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 95로부터 합성됨.
96: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.50-7.57 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.64 (br s, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.24 (br m, 1H), 4.47 (br m, 1H), 4.06-4.24 (m, 6H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.56 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.15-1.42 (m, 7H).
LCMS-ESI+: C32H40N5O6 에 대한 계산치: 590.7 (M+H+); 실측치: 590.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00150
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 96으로부터 합성됨.
AZ: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7.73 (d, 2H, J = 8Hz), 7.65 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.44 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.95 (dd, 2H, J = 11, 4 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.22 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 5H), 1.72 (d, 2H, J = 11 Hz), 1.47 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C30H36N5O3 에 대한 계산치: 514.6 (M+H+); 실측치: 514.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00151
화합물 28을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 95로부터 합성됨.
97: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.62 (br s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.56 (br m, 1H), 3.96-4.24 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.64 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C31H39N6O6 에 대한 계산치: 591.7 (M+H+); 실측치: 591.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00152
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 97로부터 합성됨.
BA: LCMS-ESI+: C29H35N6O3 에 대한 계산치: 515.7 (M+H+); 실측치: 515.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00153
화합물 28을 위한 합성과정에 따라 4-브로모티아졸-2-카브알데하이드로부터 합성됨.
LCMS-ESI+: C8H12BrN2S 에 대한 계산치: 248.2 (M+H+); 실측치: 246.9 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00154
화합물 28을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 95로부터 합성됨.
98: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.61 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H), 3.97-4.22 (m, 8H), 3.39 (t, 2H, J = 11 Hz), 2.78 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H37N6O6S 에 대한 계산치: 597.7 (M+H+); 실측치: 597.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00155
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 99로부터 합성됨.
LCMS-ESI+: C27H33N6O3S 에 대한 계산치: 521.7 (M+H+); 실측치: 521.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00156
1-부탄올을 사용하는, 화합물 92를 위한 합성과정에 따라 화합물 91로부터 합성됨.
100: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.
LCMS-ESI+: C19H24IN4O5 에 대한 계산치: 515.3 (M+H+); 실측치: 515.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00157
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 100로부터 합성됨.
101: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.56 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 6.12 (br s, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C30H38N5O5 에 대한 계산치: 548.7 (M+H+); 실측치: 548.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00158
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 101로부터 합성됨.
BC: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 7.43 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.53 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C28H34N5O2 에 대한 계산치: 472.6 (M+H+); 실측치: 472.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00159
2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘을 사용하는, 화합물 90을 위한 합성과정에 따라 화합물 89로부터 합성됨.
102: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.27 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C14H12BrCl2N4O4 에 대한 계산치: 451.1 (M+H+); 실측치: 450.9 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00160
화합물 91을 위한 합성과정에 따라 화합물 102로부터 합성됨.
103: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.41 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C14H14BrClN5O4 에 대한 계산치: 431.6 (M+H+); 실측치: 431.9 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00161
4-테트라하이드로파이란메탄올을 사용하는, 화합물 92를 위한 합성과정에 따라 화합물 103으로부터 합성됨.
104: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.97-4.18 (m, 4H), 3.37-3.50 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (t, 3H, J= 7 Hz).
LCMS-ESI+: C20H25BrN5O6 에 대한 계산치: 511.3 (M+H+); 실측치: 510.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00162
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 104로부터 합성됨.
105: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 7.17-7.95 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97-4.21 (m, 6H), 3.37-3.70 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C31H39N6O6 에 대한 계산치: 591.7 (M+H+); 실측치: 591.2 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00163
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 105로부터 합성됨.
BD: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.94 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H35N6O3 에 대한 계산치: 515.6 (M+H+); 실측치: 515.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00164
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 104로부터 합성됨.
106: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.19 (m, 1H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97-4.22 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H).
LCMS-ESI+: C31H39N6O6 에 대한 계산치: 591.7 (M+H+); 실측치: 591.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00165
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 106으로부터 합성됨.
BE: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.18 (d, 2H, J = 7 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
LCMS-ESI+: C29H35N6O3 에 대한 계산치: 515.6 (M+H+); 실측치: 515.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00166
1-부탄올을 사용하는, 화합물 92를 위한 합성과정에 따라 화합물 103로부터 합성됨.
107: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.67 (br s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C18H23BrN5O5 에 대한 계산치: 469.3 (M+H+); 실측치: 468.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00167
1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 107로부터 합성됨.
108: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.56 (s, 1H), 7.19-7.95 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C29H37N6O5 에 대한 계산치: 549.6 (M+H+); 실측치: 549.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00168
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물 108로부터 합성됨.
BF: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00169
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘을 사용하는, 화합물 9를 위한 합성과정에 따라 화합물 107로부터 합성됨.
109: 1H-NMR: 300 MHz, (CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 7.18-7.96 (m, 6H), 6.65 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.12 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.69 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.17 (br m, 3H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C29H37N6O5 에 대한 계산치: 549.6 (M+H+); 실측치: 549.1 (M+H+).
Figure 112012040267668-pct00170
화합물 AW를 위한 합성과정에 따라 화합물109로부터 합성됨.
BG: 1H-NMR: 300 MHz, (CD3OD) δ: 8.99 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.56 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz).
LCMS-ESI+: C27H33N6O2 에 대한 계산치: 473.6 (M+H+); 실측치: 473.1 (M+H+).
생물학적 실시예들
PBMC 분석 프로토콜
본 발명의 화합물들을 사용하여 인간 말초 혈액 단핵 세포(PMBC)로부터 24시간에서의 사이토카인 자극을 측정하기 위해 분석을 수행하였다. 8-포인트, 하프-로그 희석 곡선들을 사용하여 이중으로 분석을 실시하였다. 본 발명의 화합물들을 10 mM DMSO 용액에서 희석하였다. 세포 상청액들을 IFNα의 경우에는 바로 분석하고 TNFα의 경우에는 1:10 희석으로 분석하였다. "Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559, (2006)"에 기술되어 있는 것과 유사한 방식으로 분석을 수행하였다. 구체적으로, 동결-보존된 PBMCs을 해동시키고, 96 웰 플레이트에 190/웰 세포 배지 중 750,000 세포/웰로 시딩하였다. 그 다음에 PBMCs를 5% CO2 및 37℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 이어서, 본 발명의 화합물들을 10μL 세포 배지에 8 포인트, 하프-로그 희석 적정(half-log dilution titration)에서 첨가하였다. 플레이트들을 37℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 배양한 후에 1200rpm에서 10 분 동안 회전시킨 다음, 상청액을 수집하여 -80℃에서 보관하였다. 루미넥스(Luminex) 분석 기기를 사용하는, 루미넥스 및 업스테이트 멀티-플렉스 키트 (Luminex and Upstate multi-plex kits)로 사이토카인 분비를 분석하였다. 화합물에 대한 IFN MEC 값은, 상기 분석 방법을 사용하여 측정된, 그 화합물에 의해 자극받은 IFN-α생성이 백그라운드의 3배 이상에 달한 최소 농도였다.
본 발명의 화합물들은, 약 0.1 내지 약 10,000, 또는 약 0.1 내지 약 1,000, 또는 약 0.1 내지 약 300, 또는 약 0.1 내지 약 100, 또는 약 0.1 내지 약 10, 또는 약 0.1 내지 약 5, 또는 약 0.1 내지 약 1, 또는 약 5000 미만, 또는 약 3000 미만, 또는 약 1000 미만, 또는 약 500 미만, 또는 약 400 미만, 또는 약 300 미만, 또는 약 200 미만, 또는 약 100 미만, 또는 약 50 미만, 또는 약 20 미만, 또는 약 10 미만, 또는 약 5 미만, 또는 약 1 미만의 범위내에 있는 IFN MEC 값들(nM)을 가진다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 < 1000 nM의 IFN ECmax 값들(nM)을 가진다. 표 1은 본 출원의 실시예 A-I에 개시되어 있는 화합물들에 대한 IFN MEC 값들을 보여준다.
실 시예 MEC
A d
B c
C b
D a
E a
F a
G a
H a
I a
J a
K a
L a
M a
N a
O a
P a
Q a
R a
S a
T a
U a
V a
W a
X a
Y b
Z a
AA d
AB d
AC a
AD a
AE a
AF a
AG a
AH a
AI a
AJ a
AK a
AL a
AM c
AN a
AO a
AP a
AQ a
AR a
AS a
AT a
AU a
AV a
AW b
AX b
AY c
AZ a
BA a
BB b
BC a
BD a
BE a
BF a
BG a
MEC = IFN-α백그라운드 보다 3배 이상 증가된 최소 농도
a: ≤ 1 nM
b: 1 nM - 9 nM
c: 10 nM - 99 nM
d: 100 nM - 1000 nM
e: ≥ 1000 nM
관찰된 특이적 약학 반응들은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약학적 캐리어들의 존재 여부, 그리고 제제의 유형 및 사용된 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 결과에서 예상되는 이러한 변화들 또는 차이들이 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정 구체예들이 본 명세서에 예시되고 상세히 기술되어 있으나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명에 대한 변경들이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이며, 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 모든 변경들은 첨부된 특허청구범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015098199646-pct00171

    상기 식에서,
    L1은 -O-이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬 또는 C4-20 헤테로사이클릴알킬이고, 여기서 각각의 헤테로알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 각각의 헤테로사이클릴알킬 기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하고;
    X2는 N 또는 C-R5이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    X1은 C1-6 알킬렌이고;
    D1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고;
    D2는 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고;
    각각의 L2는 독립적으로 C1-6 알킬렌이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -NR6R7이고;
    m은 1이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR8 또는 -CN이고;
    각각의 n은, 각각의 R3 및 R4에 대한 충분한 결합 지점이 존재하도록 D1 및 D2로 도시된 고리의 크기에 따라 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
    R6 및 R7은, 그들이 둘다 부착된 질소와 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 치환된 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 치환되거나; 또는
    R7은, L2 및 그들이 둘다 부착된 N과 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 치환된 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 치환되거나; 또는
    R7은, D2, L2, 및 R7 과 L2가 둘다 부착된 N과 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 15원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 치환된 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 치환되며;
    R8은 H 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R6 및 R7이, 그들이 부착된 질소와 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 치환된 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 치환된 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R7이, D2, L2, 및 R7과 L2가 둘다 부착된 N과 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 15원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 치환된 헤테로사이클은 C1-6 알킬로 치환된 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 C-R5인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D1이 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D2가 페닐인 화합물.
  9. Figure 112017041205970-pct00172

    Figure 112017041205970-pct00173


    Figure 112017041205970-pct00174

    Figure 112017041205970-pct00175


    Figure 112017041205970-pct00176

    Figure 112017041205970-pct00177


    Figure 112017041205970-pct00178

    Figure 112017041205970-pct00179


    Figure 112017041205970-pct00180

    Figure 112017041205970-pct00181


    Figure 112017041205970-pct00182

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112015098199646-pct00183
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제9항에 따른 화합물을 포함하는, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 치료가 바이러스 존재량의 감소 또는 바이러스성 RNA의 제거 중 하나 이상을 초래하는 것인 약학적 조성물.
  15. 제1항 또는 제9항에 따른 화합물을 포함하는, 흑색종, 비-소세포성 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, HBV를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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