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KR101783573B1 - 세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법 - Google Patents

세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법 Download PDF

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KR101783573B1
KR101783573B1 KR1020167017529A KR20167017529A KR101783573B1 KR 101783573 B1 KR101783573 B1 KR 101783573B1 KR 1020167017529 A KR1020167017529 A KR 1020167017529A KR 20167017529 A KR20167017529 A KR 20167017529A KR 101783573 B1 KR101783573 B1 KR 101783573B1
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KR
South Korea
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ceftaroline
prodrug
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
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도널드 바이엑
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.

Description

세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT COMPRISING CEFTAROLINE}
본 발명은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함하는 조성물, 및 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
세프타롤린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 다제내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)를 포함하는 임상적으로 중요한 지역사회 획득성 및 병원 획득성 그람-음성 및 그람-양성 병원체에 대한 활성의 광범위 스펙트럼을 갖는 신규 비경구 세팔로스포린이다.
미국 특허 제6,417,175호에는 광범위한 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대한 우수한 항박테리아 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 하기 화학식에 의해 표시된다.
Figure 112016063292036-pat00001
상기 식에서, R1 내지 R4, Q, X, Y 및 n은 상기 특허에 정의된 바와 같다.
미국 특허 제6,417,175호에는 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 상기 화합물, 예컨대 주사용 수성 및 염수 용액의 제형이 일반적으로 개시되어 있다. 이러한 한 화합물은 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트이다.
미국 특허 제6,906,055호에는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 화학물질 부류가 개시되어 있다.
Figure 112016063292036-pat00002
세프타롤린 포사밀은 멸균 합성 비경구 전구약물 세팔로스포린 항생제이다. N-포스포노아미노 수용성 전구약물은 항박테리아 활성을 나타내는 것으로 확인된 생물활성 세프타롤린으로 신속하게 전환된다.
세프타롤린 포사밀은 (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-(포스포노아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도}-3-{[4-(1-메틸피리딘-1-이움-4-일)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트라고 공지되어 있다. 세프타롤린 포사밀은 아세트산 함수 형태일 수 있다.
Figure 112016063292036-pat00003
미국 특허 제6,417,175호 및 제6,906,055호는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
박테리아 감염의 치료에 관한 새로운 개선된 조성물 및 방법에 대한 필요성이 당분야에 여전히 존재한다.
놀랍게도 예기치 않게, 세프타롤린이 다양한 항박테리아제와 조합하여 박테리아 균주에 대해 상승작용적으로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 세프타롤린 및 항박테리아제의 조합은 길항작용의 증거를 나타내지 않았다. 그러므로, 상기 발견은 세프타롤린이 하나 이상의 항박테리아제와 조합하여 투여하기에 적합할 수 있다고 제안한다.
발명의 요약
본 발명은 치료 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 투여함으로써 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
세프타롤린은 다양한 항박테리아제와 조합하여 박테리아 균주에 대해 상승작용적으로 작용한다.
도 1은 임상 단리물 (A) 2종의 ESBL-생성 이. 콜라이(E. coli), (B) 2종의 ESBL-생성 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), (C) 2종의 AmpC-활성화된 이. 클로아카에(E. cloacae) 및 (D) 3종의 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) 단리물에 대한 시간-사멸 곡선으로 나타낸 상승작용적 조합 (평균 값)을 나타낸다. 사용된 기호는 다음과 같다: (-●-) 성장 대조, (-▼-) 세프타롤린, (-○-) 메로페넴, (-△-) 세프타롤린 + 메로페넴, (-■-) 피페라실린-타조박탐 (4/1), (-□-) 세프타롤린 + 피페라실린-타조박탐, (-◆-) 아미카신, (-◇-) 세프타롤린 + 아미카신, (..●..) 아즈트레오남, (-○-) 세프타롤린 + 아즈트레오남 및 (…) 검출 한계.
도 2는 4종의 HA-MRSA에 대한 ½ MIC에서의 세프타롤린, 반코마이신 및 토브라마이신 단독 또는 조합의 시험관내 활성을 나타낸다. 결과는 (A) 단리물 R3875 (hVISA), (B) 단리물 R2303 (VISA), (C-D) 단리물 R3804 및 R4039에 대한 시간-사멸 곡선으로서 제공된다. 사용된 기호는 다음과 같다: (●) 성장 대조, (○) 세프타롤린, (▼) 토브라마이신, (■) 반코마이신, (△) 세프타롤린 + 토브라마이신, (□) 반코마이신 + 토브라마이신 및 (…) 검출 한계.
발명의 상세한 설명
본 발명은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 조성물, 및 치료 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 세프타롤린 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 전구약물은 포스포노 전구약물일 수 있다. 일부 예에서, 세프타롤린 전구약물은 세프타롤린 포사밀일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 함수 형태, 예를 들어 일수화물 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 무수 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 용매화물 형태일 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물은 아세트산 용매화물 형태일 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 조성물은 정맥내 또는 근육내 투여 경로를 위해 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함한다.
일부 실시양태에서, 항박테리아제로는 β-락탐, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, 트리메토프림, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 마크롤리드, 폴리믹신, 클로람페니콜 및 린코스아미드를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
예시적인 실시양태에서, 항박테리아제로는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메실리남, 피브메실리남, 메티실린, 시클라실린, 탈암피실린, 아스폭시실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클러, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 답토마이신, 로라카르바세프, 라타목세프 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
구체적 실시양태에서, β-락탐은 세팔로스포린, 예컨대 세페핌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 다른 실시양태에서, β-락탐은 모노박탐일 수 있다. 예를 들어, 모노박탐은 아즈트레오남 또는 카루모남 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항박테리아제는 글리실시클린일 수 있다. 예를 들어, 글리실시클린은 티게시클린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
다른 실시양태에서, 항박테리아제는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 아미노글리코시드일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 다른 실시양태에서, 아미노글리코시드는 토브라마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 이미페넴, 비아페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 파니페넴, PZ-601 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 카르바페넴일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 카르바페넴은 메로페넴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항박테리아제는 에리트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 마크롤리드일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 마크롤리드는 아지트로마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
추가 실시양태에서, 항박테리아제는 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 플루오로퀴놀론일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 아실아미노-페니실린, 예컨대 피페라실린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 추가 실시양태에서, 조성물은 타조박탐 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항박테리아제는 답토마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 답토마이신은 스타필로코쿠스 아우레우스의 답토마이신-내성 돌연변이체, 예컨대 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 단리물의 출현을 회피하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.
투여형
일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여형이 제공되며, 여기서 투여형은 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용될 수 있다는 정보를 포함한다. 예를 들어, 투여형은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용하는 것이 혈장 농도, 생체이용률, 안전성, 효능 또는 이들의 조합에 영향을 미칠 수 있다는 정보를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여형은 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용하기에 안전하고/거나 효과적일 수 있다는 지시사항을 제공할 수 있다. 예를 들어, 투여형은 세프타롤린이 길항작용을 하거나 다른 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 의해 길항작용을 받을 잠재성을 갖지 않는다는 지시사항을 제공할 수 있다. 추가 실시양태에서, 투여형은 세프타롤린, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)과 조합하여 투여될 수 있는 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 대한 지시사항을 제공할 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 β-락탐, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, 트리메토프림, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 마크롤리드 (예를 들어, 아지트로마이신), 폴리믹신, 글리실시클린 (예를 들어, 티게시클린), 클로람페니콜 및 린코스아미드일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 이미페넴, 비아페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 PZ-601로 구성된 군으로부터 선택된 카르바페넴일 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노글리코시드일 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신 및 트로바플록사신으로 구성된 군으로부터 선택된 플루오로퀴놀론일 수 있다. 추가 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항박테리아제는 아실아미노-페니실린, 예컨대 피페라실린일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 답토마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
제약 조성물에는 투여형, 예컨대 정제 (당코팅정, 필름코팅정 포함), 환제, 캡슐 (마이크로캡슐 포함), 과립, 미세 과립, 산제, 점적 주입제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 주사제, 에어로졸, 좌제, 트로키제, 습포제, 연고, 겔, 크림, 지속 방출 제제 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 포함하는 투여형은 정맥내 또는 근육내 투여 경로에 적합하다.
이들 제제는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 주사가능 제제용 담체로서, 예를 들어 증류수 또는 생리 염수 용액 또는 임의의 다른 적합한 희석제가 사용된다. 캡슐, 분말형 제제, 과립형 제제 또는 정제용 담체는 공지된 제약상 허용되는 부형제 (예를 들어, 전분, 말토스, 수크로스, 탄산칼슘 또는 인산칼슘), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 결정질 셀룰로스), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 탈크) 및 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸 칼슘 및 탈크)와 혼합물로서 사용된다.
구체적인 실시양태에서, 조성물은 적절한 비히클, 예를 들어 비발열성 멸균수에서 즉각적으로 용해되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 이들 제약 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 탈크, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 함께 혼입될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 카올린, 탄산수소나트륨, 락토스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로스, 탈크, 미세 과립 당 및 다공성 물질에서 선택된 희석제 및 증량제; 결합제, 예컨대 덱스트린, 검, α-전분, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 및 풀루란; 증점제, 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 유도체; 붕해제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 부분 전호화 전분; 용매, 예컨대 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름 및 옥수수유; 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, HCO60, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스 및 알긴산나트륨; 가용화제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리스 아미노 메탄, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 시트르산나트륨; 현탁화제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 염화벤잘코늄, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로스; 진정제(soothing agent), 예컨대 벤질 알코올; 등장화제, 예컨대 염화나트륨 및 글리세린; 완충제, 예컨대 인산 염, 아세트산 염, 탄산 염 및 시트르산 염; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 전분 및 벤조산나트륨; 착색제, 예컨대 타르 안료, 카라멜, 산화제2철, 산화티타늄 및 리보플라빈; 교정약, 예컨대 감미제 및 향료; 안정화제, 예컨대 아황산나트륨 및 아스코르브산; 및 보존제, 예컨대 파라벤 및 소르브산을 포함하나 이에 제한되지 않는 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적합한 다양한 제형의 제조를 위한 절차를 기재한 수많은 표준 참고문헌이 이용가능하다. 잠재적인 제형 및 제제의 예는 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association] (현재판); 마르셀 데커, 인크.(Marcel Dekker, Inc.)에 의해 출판된 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors)] (현재판), 뿐만 아니라 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593] (현재판)에 포함되어 있다. 투여 방식 및 투여형은 주어진 치료 적용에 바람직하고 효능있는 치료량의 화합물 또는 조성물에 밀접하게 관련된다.
적합한 투여형에는 경구, 직장, 설하, 점막, 코, 눈, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척수, 경막내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프 및 자궁내 투여, 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 기타 투여형이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이러한 제약 투여형을 제조하기 위해, 활성 성분은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 함께 친밀하게 부가혼합된다. 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여형의 조성물의 제조에서, 임의의 통상적인 제약 매질이 사용될 수 있다. 그러므로, 액체 경구 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 위한 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 감미제, 보존제, 착색제 등이 포함된다. 고체 경구 제제, 예를 들어 산제, 캡슐 및 정제를 위한 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 필요하다면, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
비경구 제형의 경우, 담체는 통상적으로 멸균수를 포함할 것이나, 다른 성분, 예를 들어 용해를 돕는 성분 또는 보존을 위한 성분이 포함될 수 있다. 주사가능 용액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에 적절한 안정화제가 사용될 수 있다.
일부 적용에서, 예컨대 리포좀 또는 다른 캡슐화 매질 내의 활성제의 캡슐화, 또는 적합한 생체분자, 예컨대 단백질, 지질단백질, 당단백질 및 다당류에서 선택된 생체분자 상의 활성제의 고정화 (예를 들어, 공유결합, 킬레이트화 또는 회합적 배위에 의함)에 의해, 활성제를 "벡터화" 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형을 사용한 본 발명의 치료 방법은 별개의 단위, 예컨대 캡슐, 카세제, 정제 또는 로렌지제로서 제공될 수 있으며, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 분말 또는 과립으로서 포함한다. 임의로, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 드래프트가 사용될 수 있다.
정제는 압축 또는 성형, 또는 습식 과립화에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분으로 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있으며, 여기서 활성 화합물은 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립이며, 이는 임의로 예를 들어, 결합제, 붕해제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 방출제와 함께 혼합된다. 분말화된 활성 화합물과 적합한 담체의 혼합물로 구성된 성형된 정제는 적합한 기계에서 성형에 의해 제조될 수 있다.
시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액에 활성 화합물을 첨가함으로서 제조될 수 있으며, 여기에는 또한 임의의 보조 성분(들)이 첨가될 수 있다. 이러한 보조 성분(들)으로는 감미제, 적합한 보존제, 당의 결정화를 지연시키는 작용제, 및 임의의 다른 성분의 용해를 증가시키는 작용제, 예컨대 다가 알코올, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨을 들 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 통상적으로 활성 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이다 (예를 들어, 생리 염수 용액). 이러한 제형은 현탁화제 및 증점제, 및 화합물을 혈액 구성성분 또는 하나 이상의 장기로 표적화하도록 설계된 리포좀 또는 다른 미세미립자 시스템을 포함할 수 있다. 제형은 단위-용량 형태 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 경막내, 근육내, 피하, 근육내, 복부내 (예를 들어, 복강내) 등일 수 있고, 주입 펌프 (외부 또는 이식가능한) 또는 원하는 투여 종류에 적절한 임의의 다른 적합한 수단에 의해 성취될 수 있다.
비강 및 다른 점막 분무 제형 (예를 들어 흡입가능한 형태)은 보존제 및 등장화제를 갖는 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게는 비강 또는 다른 점막과 상용성이 있는 pH 및 등장성 상태로 조정된다. 별법으로, 이는 기체 담체에 현탁된 미분된 고체 분말 형태일 수 있다. 이러한 제형은 임의의 적합한 수단 또는 방법에 의해, 예를 들어 연무기, 미립화기, 계량식 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여용 제형은 적합한 담체, 예컨대 코코아 버터, 수소화된 지방 또는 수소화된 지방 카르복실산을 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
경피 제형은 활성제를 틱소트로픽 또는 젤라틴성 담체, 예컨대 셀룰로스성 매질, 예를 들어 메틸 셀룰로스 또는 히드록시에틸 셀룰로스에 혼입함으로써 제조될 수 있으며, 생성된 제형은 그 후 착용자 피부와 피부 접촉하여 고정되도록 구성된 경피 장치에 포장된다.
본 발명의 제형은 상기 언급된 성분 이외에, 희석제, 완충제, 감미제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함) 등에서 선택된 하나 이상의 보조 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 급속 방출, 지속 방출, 지연-개시 방출 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방출 프로파일을 가질 수 있다.
치료 방법
본 발명은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 박테리아 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 지역사회 획득성 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (CAMRSA), 반코마이신-중간-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VISA), 메티실린-내성 코아굴라제-음성 포도상구균(staphylococci) (MR-CoNS), 반코마이신-중간-민감성 코아굴라제-음성 포도상구균 (VI-CoNS), 메티실린 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (페니실린-내성 균주 [PRSP] 포함) 및 다제내성 균주 [MDRSP]), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 및 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)를 포함하나 이에 제한되지 않는 그람-양성 박테리아로 인한 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 그람-음성 박테리아, 예컨대 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) (암피실린-내성 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 포함), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 및 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii)로 인한 것일 수 있다.
다른 실시양태에서, 박테리아 감염은 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 시트로박터 코세리(Citrobacter koseri), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 엔테로박터 클로아카에, 하에모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 클로스트리디움 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 유박테리움 렌툼(Eubacterium lentum), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종, 포르피로모나스 아사카롤리티카(Porphyromonas asaccharolytica), 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens) 및 푸소박테리움(Fusobacterium) 종을 포함하나 이에 제한되지 않는 미생물로 인한 것일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 박테리아 감염으로는 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI); 지역사회 획득 폐렴 (CAP); 복합성 복부내 감염, 예컨대 복합성 충수염, 복막염, 복합성 담낭염 및 복합성 게실염; 비복합성 및 복합성 요로 감염, 예컨대 신우신염; 및 호흡기 감염 및 기타 원내 감염을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 전구약물은 포스포노 전구약물일 수 있다. 일부 예에서, 세프타롤린 전구약물은 세프타롤린 포사밀일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 함수 형태, 예를 들어 일수화물 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀은 무수 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 용매화물 형태일 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물은 아세트산 용매화물 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 항박테리아제는 공동으로, 바람직하게는 동시에, 보다 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 하나의 조성물로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 항박테리아제는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 항박테리아제는 2 내지 6개의 분할 용량으로, 예를 들어 4시간 마다, 6시간 마다, 8시간 마다 또는 12시간 마다 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 2종의 약물은 순차적으로 투여될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 투여형의 투여전, 투여와 동시에 또는 투여후 투여될 수 있는 조성물 또는 투여형으로 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 또는 지역사회 획득 폐렴의 치료를 필요로 하는 환자에서 복합성 피부 및 피부 구조 감염 또는 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 또는 지역사회 획득 폐렴을 치료하는 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여형을 제공하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 투여형은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 항박테리아제와 조합하여, 부수적으로, 부가적으로 또는 동시에 사용될 수 있다는 정보를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 제공하는 것을 포함하는, 환자 상태를 치료하기 위해 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 사용하고; 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용될 수 있다는 것을 환자 또는 의료 종사자에게 알리는 것을 포함한다. 예를 들어, 투여형은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용하는 것이 혈장 농도, 생체이용률, 안전성, 효능 또는 이들의 조합에 영향을 미칠 수 있다는 정보를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여형은 세프타롤린 또는 그의 전구약물이 항박테리아제와 조합하여, 부가적으로, 부수적으로 또는 동시에 사용하기에 안전하고/거나 효과적일 수 있다는 것을 지시하는 지시사항을 제공할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여형은 다른 항미생물제, 항생제 또는 항박테리아제와의 약물 상호작용에 대한 지시사항을 제공할 수 있다. 예를 들어, 투여형은 세프타롤린이 길항작용을 하거나 다른 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 의해 길항작용을 받을 잠재성을 갖지 않는다는 지시사항을 제공할 수 있다. 추가 실시양태에서, 투여형은 세프타롤린, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)과 조합하여 투여될 수 있는 다른 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 대한 지시사항을 제공할 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 β-락탐, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, 트리메토프림, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 마크롤리드 (예를 들어, 아지트로마이신), 폴리믹신, 글리실시클린 (예를 들어, 티게시클린), 클로람페니콜 및 린코스아미드일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 카르바페넴, 예컨대 이미페넴, 비아페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 PZ-601일 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 아미노글리코시드, 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신일 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 항박테리아제는 플루오로퀴놀론, 예컨대 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신 및 트로바플록사신일 수 있다. 추가 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 항박테리아제는 아실아미노-페니실린, 예컨대 피페라실린일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 답토마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여형 및 다른 항박테리아제 또는 항미생물제와의 약물 상호작용에 대한 정보를 포함하는 용기가 제공된다. 예를 들어, 용기는 세프타롤린이 길항작용을 하거나 다른 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 의해 길항작용을 받을 잠재성을 갖지 않는다는 정보를 포함할 수 있다. 용기는 세프타롤린과 조합될 수 있는 항박테리아제에 대한 정보를 추가로 제공할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 용기는 투여형이 항박테리아제와 동시에, 부수적으로 또는 부가적으로 투여될 수 있다는 정보를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법은 다른 항박테리아제, 항미생물제 또는 항박테리아제와의 약물 상호작용에 대한 정보를 제공하는 용기로부터 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 얻는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 포함하는 투여형 및 간행물을 포함하는 제약 제품을 제공하는 것을 포함한다. 간행물은 다른 항박테리아제, 항미생물제 또는 항박테리아제와 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)의 약물 상호작용에 대한 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 간행물은 세프타롤린이 길항작용을 하거나 다른 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 의해 길항작용을 받을 잠재성을 갖지 않는다는 정보를 제공할 수 있다. 간행물은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)과 조합하여, 부수적으로, 부가적으로 또는 동시에 투여될 수 있는 항생제, 항미생물제 또는 항박테리아제에 대한 정보를 추가로 제공할 수 있다.
세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및 항박테리아제는 치료 유효 투여량으로 투여될 수 있으며, 상기 투여량은 감염 유형, 해당 환자, 투여 경로 및 항박테리아제에 따라 다양할 수 있다. 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 항박테리아제는 비경구로 또는 경구로, 예를 들어 주사가능 제제, 캡슐, 정제 또는 과립형 제제로서 투여될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)을 단독으로 또는 항박테리아제와 조합하여 정맥내 또는 근육내 투여 경로에 의해 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에 따라, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀) 및 항박테리아제는 약 1 mg 내지 20 g/일의 조합된 용량으로 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합된 용량은 약 10 mg 내지 10 g/일의 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합된 용량은 약 20 mg 내지 5 g/일의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 조합된 용량은 약 30 mg 내지 2 g/일의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 조합된 1일 용량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g 및 10 g일 수 있다.
특정 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)은 병원성 박테리아로 감염된 사람 또는 동물의 체중 kg을 기준으로 약 0.5 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg 내지 40 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 5 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 20 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 용량은 단일 용량으로, 예를 들어 24시간 마다 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 1일 용량은 2 내지 6개의 분할 용량으로, 예를 들어 4시간 마다, 6시간 마다, 8시간 마다 또는 12시간 마다 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)은 1일당 약 1 mg 내지 약 3000 mg 범위의 용량으로 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 1일당 약 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg 및 1800 mg의 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)의 1일 용량은 약 400 mg, 약 600 mg, 약 800 mg 또는 약 1200 mg이다.
일부 실시양태에서, 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)은 8시간 마다, 12시간 마다 또는 24시간 마다 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 8시간 마다, 12시간 마다 또는 24시간 마다 투여될 수 있다. 치료 지속시간은 5 내지 7일, 5 내지 10일, 또는 5 내지 14일이다.
일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 β-락탐, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 술폰아미드, 트리메토프림, 플루오로퀴놀론, 반코마이신, 마크롤리드, 폴리믹신, 클로람페니콜 및 린코스아미드를 포함하나 이에 제한되지 않는 항박테리아제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항박테리아제로는 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 아즐로실린, 메실리남, 피브메실리남, 메티실린, 시클라실린, 탈암피실린, 아스폭시실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클러, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글리신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 세프디토렌 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 답토마이신, 로라카르바세프, 라타목세프 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 항박테리아제는 β-락탐일 수 있다. 추가 실시양태에서, β-락탐은 세팔로스포린, 예컨대 세페핌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세페핌은 체중 kg을 기준으로 약 0.5 내지 500 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 세페핌은 체중 kg을 기준으로 약 5 내지 100 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 세페핌의 1일 용량은 약 10 mg 내지 6 g의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 세페핌의 1일 용량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, 5400 mg, 5450 mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700 mg, 5750 mg, 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg 및 6000 mg일 수 있다.
다른 실시양태에서, β-락탐은 모노박탐, 예컨대 아즈트레오남 및 카루모남일 수 있다. 다른 실시양태에서, 아즈트레오남은 체중 kg을 기준으로 약 0.1 내지 200 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 아즈트레오남의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 100 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아즈트레오남의 1일 용량은 약 10 mg 내지 8 g의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 아즈트레오남의 1일 용량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg, 3000 mg, 3050 mg, 3100 mg, 3150 mg, 3200 mg, 3300 mg, 3350 mg, 3400 mg, 3450 mg, 3500 mg, 3550 mg, 3600 mg, 3650 mg, 3700 mg, 3750 mg, 3800 mg, 3850 mg, 3900 mg, 3950 mg, 4000 mg, 4050 mg, 4100 mg, 4150 mg, 4200 mg, 4250 mg, 4300 mg, 4350 mg, 4400 mg, 4450 mg, 4500 mg, 4550 mg, 4600 mg, 4650 mg, 4700 mg, 4750 mg, 4800 mg, 4850 mg, 4900 mg, 4950 mg, 5000 mg, 5050 mg, 5100 mg, 5150 mg, 5200 mg, 5250 mg, 5300 mg, 5350 mg, 5400 mg, 5450 mg, 5500 mg, 5550 mg, 5600 mg, 5650 mg, 5700 mg, 5750 mg, 5800 mg, 5850 mg, 5900 mg, 5950 mg, 6000 mg일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항박테리아제는 글리실시클린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 글리실시클린은 티게시클린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 티게시클린은 체중 kg을 기준으로 약 0.001 내지 100 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.01 내지 10 mg/kg일 수 있다. 추가 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 500 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 약 1 mg 내지 200 mg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 티게시클린의 1일 용량은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 및 500 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신을 포함하나 이에 제한되지 않는 아미노글리코시드를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 아미노글리코시드는 아미카신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.001 내지 50 mg/kg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.01 내지 20 mg/kg일 수 있다. 추가 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 15 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 약 0.1 mg 내지 2000 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 약 1 mg 내지 1500 mg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 아미카신의 1일 용량은 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg 및 900 mg일 수 있다.
다른 실시양태에서, 아미노글리코시드는 토브라마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 토브라마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.001 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 토브라마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 10 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 토브라마이신의 1일 용량은 약 1 mg 내지 800 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 토브라마이신의 1일 용량은 약 10 mg 내지 600 mg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 토브라마이신의 1일 용량은 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 및 600 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 PZ-601을 포함하나 이에 제한되지 않는 카르바페넴을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 방법은 메로페넴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 메로페넴은 약 1 mg 내지 5 g의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 메로페넴의 1일 용량은 약 100 mg 내지 3 g의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 메로페넴의 1일 용량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950 mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg, 2400 mg, 2450 mg, 2500 mg, 2550 mg, 2600 mg, 2650 mg, 2750 mg, 2800 mg, 2850 mg, 2900 mg, 2950 mg 및 3000 mg일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 레보플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 노르플록사신, 목시플록사신 및 트로바플록사신을 포함하나 이에 제한되지 않는 플루오로퀴놀론을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레보플록사신의 1일 용량은 약 1 mg 내지 1000 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 레보플록사신의 1일 용량은 약 10 mg 내지 800 mg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 레보플록사신의 1일 용량은 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg 및 800 mg일 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 아실아미노-페니실린, 예컨대 피페라실린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 방법은 β-락타마제 억제제를 피페라실린, 예컨대 타조박탐과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피페라실린의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 1 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 피페라실린의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 1 내지 500 mg/kg의 범위일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 피페라실린의 1일 용량은 약 100 mg 내지 20 g의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 피페라실린의 1일 용량은 약 1 g 내지 16 g의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 피페라실린의 1일 용량은 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg, 3000 mg, 3500 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 6500 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg, 8500 mg, 9000 mg, 9500 mg, 10 g, 10.5 g, 11 g, 11.5 g, 12 g, 12.5 g, 13 g, 13.5 g, 14 g, 14.5 g, 15 g, 15.5 g 및 16 g일 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 에리트로마이신, 아지트로마이신, 디리트로마이신, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 마크롤리드를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 마크롤리드는 아지트로마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아지트로마이신은 체중 kg을 기준으로 약 0.001 내지 20 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 아지트로마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 10 mg/kg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아지트로마이신의 1일 용량은 약 1 mg 내지 800 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 아지트로마이신의 1일 용량은 약 100 mg 내지 500 mg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 아지트로마이신의 1일 용량은 약 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg 및 600 mg일 수 있다.
다른 일부 실시양태에서, 방법은 세프타롤린 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 및 답토마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 답토마이신은 스타필로코쿠스 아우레우스의 답토마이신-내성 돌연변이체, 예컨대 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 단리물의 출현을 회피하기 위해 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 답토마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 답토마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 50 mg/kg의 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 답토마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 1 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 답토마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 2 또는 4 mg/kg일 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 답토마이신의 1일 용량은 체중 kg을 기준으로 약 3 또는 6 mg/kg일 수 있다.
치료 지속시간은 감염의 유형, 경중도 및 부위, 환자의 임상적 진행 및 세균학적 진행, 투여 경로 및 항박테리아제에 따라 좌우될 수 있다. 일부 예시적인 실시양태에서, 치료는 5 내지 14일 동안 지속될 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 치료는 약 5 내지 10일 동안 지속될 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치료는 약 5 내지 7일 동안 지속될 수 있다.
정의
용어 "제약상 허용되는"은 동물 또는 인간에서 생체내에서 사용하기에 생물학적으로 또는 약물학적으로 적합한 것을 의미하고, 바람직하게는 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 규제 기관에 의해 동물 및 보다 구체적으로 인간에서 사용하는 것에 대해 승인된 것을 의미한다.
용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 활성 모이어티인 화합물을 제공하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 세프타롤린의 적합한 전구약물에는 포스포노세펨 유도체, 예를 들어 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
화합물의 용매화물은 용매 분자(들)가 세프타롤린 또는 그의 전구약물 분자의 결정질 격자 구조로 혼입되는 경우 (예를 들어, 결정화 과정 동안) 형성될 수 있다. 적합한 용매화물에는 예를 들어, 수화물 (일수화물, 3/2수화물, 이수화물), 유기 화합물 (예를 들어, CH3CO2H, CH3CH2CO2H, CH3CN)과의 용매화물 및 이들의 조합이 포함된다.
용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 대상체에서 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감; 대상체가 경험한 박테리아 감염 발현의 강도 및/또는 지속시간의 완화 또는 경감; 및 박테리아 감염의 발병개시의 정지, 지연 (즉, 감염의 임상적 발현전 기간) 및/또는 발병 또는 악화 위험의 감소 중 하나 이상을 지칭한다.
"유효량"은 감염 또는 질환 치료를 위해 환자에게 투여시 이러한 치료를 성취하기에 효과적인 본 발명에 따른 조성물의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료될 상태, 감염, 질환 또는 질병 및 그의 경중도, 및 치료될 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 다양할 것이다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 가져오기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
치료적 화합물의 투여가 감염 또는 질환을 위한 효과적인 치료적 처방계획인 대상체 또는 환자는 바람직하게는 인간이나, 시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험 문맥상 실험 동물을 포함하는 임의의 동물일 수 있다. 그러므로, 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 임의의 동물, 특히 포유동물, 및 인간, 가축, 예컨대 고양이 또는 개 대상체, 사육 동물, 예컨대 소, 말, 염소, 양 및 돼지 대상체 (이에 제한되지 않음), 야생 동물 (야생 또는 동물원에 있는 동물), 연구 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 조류 종, 예컨대 닭, 칠면조, 명금 등을 포함하나 어떠한 수단으로도 이에 제한되지 않는 임의의 동물에게 투여하기에 특히 적합하다 (즉, 수의학 용도).
용어 "약" 또는 "대략"은 값을 측정하거나 결정하는 방법에 따라 부분적으로 좌우되는, 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 측정 값에 대한 허용되는 오차 범위 이내 (즉, 측정 시스템의 한계)를 의미한다. 예를 들어, "약"은 당분야에서 실행당 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 별법으로, 조성물에 관한 "약"은 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하의 + 또는 - 범위를 의미할 수 있다. 별법으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 관하여, 상기 용어는 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 및 보다 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 단순히 예시하는 것이고, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 본 발명에 의해 포함되는 많은 변형물 및 등가물이 당업자가 본 개시를 읽으면 명백하게 될 것이다.
실시예 1
브로쓰 미량희석 방법을 이용한 세프타롤린 조합
브로쓰 미량희석 체커보드 기술을 이용하여 표적 종에 대한 다른 항미생물제과 세프타롤린의 활성을 평가하였다. 부분 억제 농도 (FIC) 및 FIC 지수 (FICI) 값을 생성하기 위해 브로쓰 미량희석 체커보드 기술을 이용하였다. 반자동화 방식으로 제조된 플레이트를 이용하여 임상적으로 중요한 표적 종의 다중 단리물에 대한 반코마이신 (VA), 리네졸리드 (LZD), 레보플록사신 (LVX), 아지트로마이신 (AZM), 답토마이신 (DAP), 아미카신 (AN), 아즈트레오남 (ATM), 티게시클린 (TGC) 및 메로페넴 (MEM)과 조합된 세프타롤린 (CPT)의 FICI를 결정하였다.
재료 및 방법
세프타롤린 (세프타롤린 포사밀; PPI-0903M; 로트 번호 M599-R1001)은 세렉사, 인크.(Cerexa, Inc.)에 의해 제공되었다. 다른 작용제는 다음과 같이 얻었다: 반코마이신 (로트 번호 016K1102), 아미카신 (로트 번호 044K1473), 아즈트레오남 (로트 번호 124K1448), 아목시실린 (로트 번호 112K0481), 클라불란산 (로트 번호 115K1493) 및 클로람페니콜 (로트 번호 123K0588)은 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)로부터 얻었고; 아지트로마이신 (로트 번호 HOC212), 메로페넴 (로트 번호 GOF100) 및 시프로플록사신 (로트 번호 IOC265)은 USP로부터 얻었고; 답토마이신 (로트 번호 CDX01#1007-1), 레보플록사신 (로트 번호 446423/1); 리네졸리드 (로트 번호 LZD05003); 티게시클린 (로트 번호 RB5603 웨이(Way) 156936-9)은 쿠비스트(Cubist), 플루카(Fluka), 화이자(Pfizer) 및 와이어스(Wyeth)로부터 각각 얻었다.
적절한 용매에서 최종 표적 농도의 80배 (80X)로 모든 항박테리아제의 스톡 용액을 제조하고, 상기 용액을 60분 동안 방치하였다. 모든 항박테리아제는 이들 조건 하에 용액 내에 있었다. 균주가 시험 작용제에 대해 전체적으로 내성이 아닌 한, FIC 검정 플레이트에서의 최종 약물 농도는 각각의 시험 유기체에 대한 각각의 작용제의 MIC 값을 괄호로 묶도록 설정하였다. 시험된 농도 범위는 표 1에 나타낸다.
시험 유기체
시험 유기체는 본래 임상 공급원 또는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 받았다. 받을 때, 단리물을 적절한 성장 배지: 에이치. 인플루엔자에를 위한 초콜릿 한천, 연쇄상구균(streptococci)을 위한 5% 탈섬유소 양 혈액으로 보충된 트립신소화성 대두 한천 II (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson), 미국 메릴랜드주 스팍스) 및 모든 다른 유기체를 위한 보충되지 않은 트립신소화성 대두 한천 II 상에 스트리킹하였다. 이들 플레이트로부터 콜로니를 수확하고, 동결방지제를 함유하는 트립신소화성 대두 브로쓰 (벡톤 딕킨슨)에서 세포 현탁액을 제조하였다. 그 후, 분취액을 -80℃에서 동결시켰다. 검정 전일에, 상기 세션에서 시험되는 유기체의 동결된 시드를 해동하고, 단리를 위해 적절한 한천 배지 플레이트 상에 스트리킹하고, 밤새 35℃에서 인큐베이션하였다.
시험 배지
에이치. 인플루엔자에를 위한 시험 배지는 하에모필루스(Haemophilus) 시험 배지였다. 2% 용균 말 혈액 (클리블랜드 사이언티픽(Cleveland Scientific), 미국 오하이오주 바스; 로트 H88621)으로 보충된 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) II 브로쓰 (벡톤 딕킨슨; 로트 6235472)에서 연쇄상구균을 시험하였다. 뮐러 힌톤 II 브로쓰 (벡톤 딕킨슨, 로트 6235472)에서 모든 다른 유기체를 시험하였다. 최종 시험 플레이트에서 약물의 5% 부피를 상쇄하기 위해 브로쓰를 1.05X 정상 중량/부피로 제조하였다.
최소 억제 농도 (MIC) 검정
각각의 약물 조합에 대한 적절한 시험 농도를 선택하기 위해, 이전에 기재된 브로쓰 미량희석 방법을 이용하여 최소 억제 농도 (MIC) 값을 먼저 결정하였다 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006]).
FIC 검정 방법
앞서 기재된 브로쓰 미량희석 방법을 이용하여 FIC 값을 결정하였다 (문헌 [Sweeney and Zurenko, 2003; Antimicrob. Agents Chemother. 47:1902-1906]). 일련의 희석 및 액체 이동을 수행하기 위해 자동화 액체 핸들러 (멀티드랍(Multidrop) 384, 랩시스템스(Labsystems), 핀란드 헬싱키; 바이오멕(Biomek) 2000 및 멀티멕(Multimek) 96, 베크만 쿨터(Beckman Coulter), 미국 캘리포니아주 풀러턴)를 이용하였다.
멀티드랍 384를 이용하여 표준 96-웰 미량희석 플레이트 (팔콘(Falcon) 3918)의 웰을 100% DMSO 150 ㎕로 충전하였다. 이들 플레이트를 이용하여 약물 "모 플레이트(mother plate)"를 제조하였으며, 이는 약물 조합 플레이트를 위한 일련의 약물 희석을 제공하였다. 바이오멕 2000을 이용하여, 각각의 스톡 용액 (80X) 150 ㎕를 딥 웰 플레이트의 제1열의 웰로부터 모 플레이트의 제1열의 상응하는 웰로 이동시키고 7개의 2배 일련의 희석을 제조하였다. 2개의 모 플레이트 (약물 각각에 대해 하나씩)를 조합하여, 동등한 부피를 (멀티-채널 피펫을 사용하여) 약물 조합 플레이트로 이동시킴으로써 "체커보드" 패턴을 형성시켰다. 제H행 및 제8열 각각은 MIC의 결정을 위한 작용제 중 하나의 단독의 일련의 희석물을 함유하였다.
멀티드랍 384를 이용하여 "딸 플레이트(daughter plate)"에 시험 배지 180 ㎕를 로딩하였다. 그 후, 멀티멕 96을 이용하여, 약물 용액 10 ㎕를 약물 조합 모 플레이트의 각각의 웰로부터 딸 플레이트의 각각의 상응하는 웰로 단일 단계로 이동시켰다. 최종적으로, 딸 플레이트를 시험 유기체로 접종하였다. 각각의 유기체의 표준화된 접종원을 출판된 지침서에 따라 제조하였다 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006]). 각각의 유기체에 대한 접종원을 길이에 따라 분할된 멸균 저장소 (베크만 쿨터)로 분배하고, 바이오멕 2000을 이용하여 플레이트를 접종하였다. 기기는 표준화된 접종원 10 ㎕를 각각의 웰에 전달하여, 대략 5 x 105 콜로니-형성-단위/mL의 딸 플레이트 내 최종 세포 농도를 수득하였다.
시험 포맷은 8 x 8 체커보드를 생성시켰으며, 여기에서 각각의 화합물을 단독으로 (제8열 및 제H행) 및 조합으로 다양한 비율의 약물 농도에서 시험하였다. 에스. 아우레우스(S. aureus) 0100 및 아목시실린-클라불라네이트의 조합을 사용하여 검정 재현성을 모니터링하였으며, β-락타마제-양성 상태로 인해 이 시험 균주로 상승작용적 결과를 수득하였다. 클로람페니콜 및 퀴놀론은 길항작용적일 수 있는 조합으로서 인식되었다. 따라서, 클로람페니콜 및 시프로플록사신의 조합을, 약물 조합의 상호작용 없음 또는 길항작용적 상호작용 없음을 입증하기 위해 시험하였다. 두 검정 일자에, 추가 균주 (이. 파에칼리스(E. faecalis) 0101)를 클로람페니콜-시프로플록사신으로 시험하였다.
플레이트를 높이로 3개 겹쳐 쌓고, 상단 플레이트 상에 뚜껑으로 덮고, 플라스틱 백에 위치시키고, 35℃에서 대략 20시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 인큐베이터로부터 마이크로플레이트를 제거하고, 사이언스웨어(ScienceWare) 플레이트 뷰어를 이용하여 바닥부터 관찰하였다. 제조된 판독 시트를 약물 1 (제H행)의 MIC, 약물 2 (제8열)의 MIC 및 성장-성장 없음 경계면의 웰에 대해 표기하였다.
FIC 계산
FIC를 (조합된 화합물 1의 MIC/단독 화합물 1의 MIC) + (조합된 화합물 2의 MIC/단독 화합물 2의 MIC)로서 계산하였다. 다음 식에 따라 개별 FIC로부터 체커보드에 대한 FIC 지수 (FICI)를 계산하였다: (FIC1 + FIC2 + ... FICn)/n (여기서, n = FIC가 계산된 플레이트 당 개별 웰의 개수). 작용제 단독이 계량한계치 밖의 MIC 결과를 제공한 경우에, FIC 계산에서 MIC 값으로서 다음으로 가장 높은 농도를 사용하였다.
FICI 값은 다양한 방법으로 해석되어 왔다 (문헌 [Eliopoulos and Moellering, 1991; Antimicrobial combinations. In Antibiotics in Laboratory Medicine, Third Edition, edited by V Lorian. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, 432-492]). 가장 일반적으로, FICI 값은 다음과 같이 정의된다: ≤ 0.50, 상승작용; >0.50 내지 2, 차이없음; >2, 길항작용. 가장 최근에 (문헌 [Odds, 2003; J. Antimicrob. Chemother. 52(1):1]), FICI 값은 다음과 같이 해석되었다. "상승작용적 상호작용"은 낮은 FICI 값을 초래하는 화합물 단독의 MIC보다 유의하게 낮은 농도에서 조합에 의한 유기체 성장의 억제에 의해 입증되었다 (≤0.50). "상호작용 없음"의 해석은 개별 화합물의 MIC 미만의 농도에서 성장 억제를 초래하나, 효과는 >0.50 및 4.0 이하의 FICI 값을 초래하는 2종의 화합물의 부가적 효과와 유의하게 상이하지 않다. 해석 "상호작용 없음"은 이전에 "부가작용" 또는 "차이없음"이라고 지칭되었다. "길항작용적 상호작용" 결과는 유기체 성장을 억제시키는데 필요한 조합된 화합물의 농도가 화합물 개별에 대한 농도보다 더 높은 경우 >4.0의 FIC 값을 초래한다. 그러므로, 상승작용의 정의는 일정하게 유지되었으나, 부가작용/차이없음의 정의는 넓어졌고, "상호작용 없음"이라고 명칭이 바뀌었다. 또한, 길항작용을 표시하는 FICI 값은 >4로서 재정의되었다. FICI 기준의 공식적으로 허가된 세트는 없으나, 문헌은 상승작용을 정의하는데 ≤0.50을 사용하는 것과 일치하였다.
결과
각각의 시험 유기체에 대한 시험 작용제의 각각의 쌍에 대한 시험 농도는 표 1에 나타낸다. 작용제 단독 또는 조합된 작용제 모두는 모든 최종 시험 농도에서 가용성이었다. 여러 대조 약물 조합을 각각의 FIC 검정에 포함시켰다 (표 2). 아목시실린 및 클라불란산의 대조 조합은 모든 FIC 검정에서 대조 유기체 에스. 아우레우스 0100에 대한 기대 상승작용적 상호작용 (FICI 값 ≤0.50)을 나타내었다. 에스. 아우레우스 또는 이. 파에칼리스에 대해 음성 상호작용을 나타낼 것으로 기대된 클로람페니콜 및 시프로플록사신의 대조 조합은 적용된 FICI 절사 기준에 따라 길항작용 또는 상호작용 없음으로서 분류된 상대적으로 높은 FICI 값을 제공하였다.
MIC 및 FICI 값은 표 3 내지 11에 나타낸다. 각각의 시험 유기체 및 약물 조합에 대한 표에 나열된 해석은 최근 출판된 FICI 기준을 기준으로 한다 (문헌 [Odds, 2003]). 세프타롤린 및 반코마이신, 리네졸리드, 답토마이신 및 티게시클린의 조합 (각각 표 3, 4, 5 및 6)은 포도상구균, 장구균(enterococci) 및 연쇄상구균, 및 시험된 그람-음성 유기체에 대한 상호작용 없음의 결과를 제공하였다. 세프타롤린 및 메로페넴의 조합에 대해 (표 7), 상승작용의 두 사례가 검출되었고 (에스. 아우레우스 2202 및 케이. 뉴모니아에 1468), 시험 유기체 나머지에 대해 상호작용 없음이 있었다. 레보플록사신과 조합된 세프타롤린 (표 8)은 광범위한 그람-양성 및 그람-음성 유기체에 대한 상호작용 없음의 결과를 제공하였다. 세프타롤린 및 아미카신의 조합 (표 9)은 상승작용의 두 사례를 초래하였고 [이. 콜라이 2273 (ESBL) 및 피. 아에루기노사 2559], 현저하게, 시험된 모든 다른 균주에 대한 FICI 값은 <1이었다. 아즈트레오남과 조합된 세프타롤린 (표 10)은 시험된 균주 모두에 대해 상호작용 없음을 나타내었으나, 균주 중 3종은 상대적으로 낮은 FICI 값을 가졌다. 세프타롤린 및 아지트로마이신의 조합 (표 11)은 페렴구균(pneumococci) 및 에이치. 인플루엔자에에 대해 상호작용 없음을 제공하였다.
대표적인 개별 박테리아 균주에 대한 다양한 항박테리아제와 조합된 세프타롤린의 시험은 놀랍게도 예기치 않게 상승작용의 여러 발생률 및 시험된 다른 모든 유기체에 대한 상호작용 없음의 결과를 나타내었다. 더욱이, 시험된 약물 조합에 대한 길항작용에 대한 증거는 관찰되지 않았다. 그러므로, 세프타롤린은 성공적으로 항박테리아제와 조합되어 박테리아 감염의 치료를 위한 조성물을 제공할 수 있다.
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실시예 2
시간 사멸 곡선 방법을 이용한 세프타롤린 조합
메로페넴, 피페라실린-타조박탐, 세페핌, 아미카신, 레보플록사신, 아즈트레오남 및 티게시클린과 조합된 세프타롤린의 시험관내 활성을 평가하였다. 20종의 임상 피. 아에루기노사, 10종의 ESBL-생성 에스케리치아 콜라이, 10종의 ESBL-생성 클렙시엘라 뉴모니아에 및 10종의 AmpC-활성화된 엔테로박터 클로아카에에 대한 민감성 시험을 수행하였다. ¼ MIC에서의 항미생물제로 10종의 무작위로 선택된 단리물에 대해 시간-사멸 실험을 실행하였다.
재료 및 방법
박테리아 균주
안티-인펙티브 리써치 래보러토리 (Anti-infective Research Laboratory, ARL, 미국 미시건주 디트로이트)로부터의 20종의 임상 피. 아에루기노사, 10종의 ESBL-생성 이. 콜라이, 10종의 ESBL-생성 클렙시엘라 뉴모니아에, 뿐만 아니라 10종의 AmpC-활성화된 엔테로박터 클로아카에를, 민감성 시험을 위해 ARL 및 JMI 래보러토리즈(JMI Laboratories) (미국 아이오와주 노스 리버티) 임상 단리물 수집물로부터 선택하였다. 시간-사멸 실험에서 실행될 세프타롤린에 대한 다양한 민감성 수준을 갖는 10종의 균주 (2종 이. 콜라이, 2종 케이. 뉴모니아에, 2종 이. 클로아카에 및 4종 피. 아에루기노사)를 무작위로 선택하였다.
항미생물제
세프타롤린 (세프타롤린 포사밀)은 세렉사, 인크.(미국 캘리포니아주 알라바마)에 의해 제공되었다. 피페라실린, 타조박탐, 티게시클린 (와이어스 파마슈티칼스, 인크.(Wyeth Pharmaceuticals, Inc.), 미국 뉴욕주 펄 리버), 메로페넴 (아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피(AstraZeneca Pharmaceuticals LP), 미국 델라웨어주 윌밍턴) 및 세페핌 (엘란 파마슈티칼스, 인크.(Elan Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 샌디에고)은 상업적으로 구매하였다. 레보플록사신, 아미카신 및 아즈트레오남은 시그마-알드리히 캄파니 (미국 미주리주 세인트루이스)로부터 얻었다.
배지
마그네슘 (12.5 ㎍/mL 총 농도) 및 칼슘 (25 ㎍/mL 총 농도)으로 보충된 뮐러-힌톤 브로쓰 (MHB; 디프코 래보러토리즈(Difco Laboratories), 미국 미시건주 디트로이트) (SMHB)을 모든 미량희석 민감성 시험 및 시간-사멸 분석을 위해 사용하였다. 트립토스 대두 한천 (TSA; 디프코 래보러토리즈, 미국 캘리포니아주 산호세)을 성장 및 콜로니수 정량을 위해 사용하였다.
민감성 시험
임상 실험 표준 협회 (CLSI) 지침서 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard. 7th ed. Wayne, PA: CLSI])에 따라 브로쓰 미량희석 방법을 이용하여 시험된 약물의 최소 억제 농도 (MIC) 뿐만 아니라 최소 살균 농도 (MBC)를 결정하였다. 모든 민감성 시험을, 약 5.5 x 105 CFU/mL의 출발 접종원, 및 세프타롤린 단독 또는 타조박탐과 조합된 세프타롤린 (4/1)의 경우 1024 ㎍/mL 이하; 아미카신 및 티게시클린의 경우 256 ㎍/mL 이하 및 아즈트레오남, 메로페넴, 세페핌, 피페라실린/타조박탐 및 레보플록사신의 경우 64 ㎍/mL 이하 범위의 농도에서 두번 수행하였다.
시간-사멸 곡선 분석
약 106 CFU/mL의 초기 접종원으로 시간-사멸 실험을 두번 수행하였다. 세프타롤린에 대한 다양한 민감성 수준을 보유한, 2종의 이. 콜라이, 2종의 케이. 뉴모니아에, 2종의 이. 클로아카에 및 4종의 피. 아에루기노사를 포함하는 10종의 무작위로 선택된 균주를 각각의 시험된 약물 단독 또는 조합된 약물에 ¼ MIC에서 노출시켰다. 처방계획은 아즈트레오남, 메로페넴, 세페핌, 아미카신, 피페라실린/타조박탐, 레보플록사신, 티게시클린 및 세프타롤린 단독 또는 나열된 항미생물제 각각과 조합된 상기 약물을 포함하였다. 0, 1, 2, 4, 8 및 24-h에 배양물로부터 분취액 (0.1 mL)을 제거하고, 냉 0.9% 염화나트륨에서 일련으로 희석시켰다. 상승작용, 부가적 효과 및 차이없음은 24-h에 가장 효율있는 작용제와 비교하여 >2 log10 사멸, <2 및 >1 log10 사멸 및 ±1 log 사멸로서 각각 정의하였다. 길항작용은 24-h에 최소 활성 단일 작용제와 비교하여 >1 log10 성장으로서 정의하였다. 자동화 나선형 플레이터 (WASP; 디더블유 사이언티픽(DW Scientific), 영국 웨스트 요크셔)를 이용하여 적절한 희석물을 나선형 플레이팅하고, 프로토콜 콜로니 계수기 (시놉틱스 리미티드(Synoptics Limited), 미국 메릴랜드주 프레드릭)를 이용하여 콜로니를 계수함으로써 박테리아수를 결정하였다. 콜로니수에 대한 검출 하한은 2 log10 CFU/mL였다. 평균 콜로니수 (log10 CFU/mL)를 시간에 대해 플롯팅함으로써 시간-사멸 곡선을 제작하였다. 약물 단독의 살균 활성은 출발 접종원으로부터 24-h에 ≥3 log10 CFU/mL (99.9%) 감소로서 정의하였으나, 약물 조합의 살균 활성은 24-h에 가장 효율있는 약물과 비교하여 ≥3 log10 CFU/mL (99.9%) 감소로서 정의하였다.
결과
4종의 이. 클로아카에 (MIC ≤ 1)를 제외하고, 세프타롤린은 2 내지 1024 ㎍/mL의 MIC 범위를 나타내었고, ESBL-생성 균주의 경우 타조박탐과의 조합에 의해 2배에서 128배 감소하였다. 시간-사멸 실험에서, 항미생물제 단독은 살균성이 아니었다. 세프타롤린 + 티게시클린, 레보플록사신 또는 세페핌의 조합은 주로 차이없음이었다. 반면에, 세프타롤린 + 아미카신은 9종의 단리물에 대해 상승작용적이었고, 세프타롤린 + 피페라실린-타조박탐은 이. 콜라이 및 케이. 뉴모니아에에 대해 상승작용적이고, 이. 클로아카에에 대해 차이없음, 피. 아에루기노사에 대해 차이없음/부가적이었다. 세프타롤린 + 메로페넴 또는 아즈트레오남은 이. 콜라이 및 이. 클로아카에 각각에 대해 상승작용적이었으나, 1종의 피. 아에루기노사 (부가적)를 제외한 모든 다른 단리물에 대해 차이없음이었다. 어떠한 조합에서도 길항작용이 관찰되지 않았다. 아미카신과 조합된 세프타롤린은 시험된 균주의 90%에 대해 상승작용적인 것으로 나타났다.
민감성
선택된 임상 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)는 세프타롤린 및 다른 시험된 항미생물제에 대한 다양한 민감성 수준을 보유한 균주의 큰 패널을 대표하였다 (표 12). 세프타롤린 MIC 값은 2 내지 1024 ㎍/mL의 범위였다. 세프타롤린 민감성에 따라 단락점이 최근 제안되었다 (문헌 [Brown and Traczewski, 2007; Abstr. D-240, 47th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother]). 선택된 단리물은 다음을 포함하였다: 8종의 민감성 균주 (MIC ≤ 4 ㎍/mL): 3종의 이. 콜라이, 1종의 케이. 뉴모니아에, 4종의 이. 클로아카에; 8종의 중간 균주 (MIC = 8 ㎍/mL): 2종의 이. 콜라이, 2종의 케이. 뉴모니아에 및 4종의 피. 아에루기노사, 및 34종의 내성 균주 (MIC ≥ 16 ㎍/mL): 5종의 이. 콜라이, 7종의 케이. 뉴모니아에, 6종의 이. 클로아카에 및 16종의 피. 아에루기노사. 타조박탐와 조합된 경우 (4/1의 비율), 세프타롤린 MIC는 ESBL-생성 이. 콜라이 및 케이. 뉴모니아에 균주에 대해 2배 내지 128배 감소되었다. 그러므로, 9종의 이. 콜라이 단리물은 민감성이 되었고, 1종은 세프타롤린에 대해 중간 민감성을 나타내었다. 케이. 뉴모니아에 단리물에 대해, 6종의 단리물은 타조박탐의 첨가후 세프타롤린에 대해 민감성이었고, 2종은 중간이었고, 오직 2종의 균주만이 여전히 세프타롤린에 대해 내성을 나타내었다 (그러나, 8배 및 16배의 MIC의 감소로). 타조박탐의 첨가는 몇몇 AmpC-활성화된 이. 클로아카에 및 몇몇 피. 아에루기노사 단리물에 대해 세프타롤린 MIC를 2배 감소시켰다 (표 12). 그러므로, 타조박탐은 이. 클로아카에 및 피. 아에루기노사 균주의 민감성 프로파일을 변화시키지 않았으며, 여전히 내성 또는 중간이었다. 세프타롤린 (단독 또는 타조박탐과 조합)의 MBC 값은 유사하거나 MIC 값보다 1 희석 더 높은 것으로 발견되었다 (표 12). 다른 항미생물제는 선택된 임상 균주에 대해 다양한 수준의 민감성을 나타내었으며, MIC는 0.03 내지 ≥ 32 ㎍/mL의 범위였다. 그러나, 엔테로박테리아세아에는 메로페넴 및 티게시클린에 대해 각각 MIC 값 ≤4 및 8 ㎍/mL로 민감성인 것으로 나타났다. 모든 시험된 피. 아에루기노사는 2 내지 16 ㎍/mL의 MIC 범위로 아미카신에 대해 민감성이었다. 더욱이, 1종의 단리물 (MIC = 0.5 ㎍/mL)을 제외한, 모든 케이. 뉴모니아에는 MIC 값 ≥ 8 ㎍/mL로 아즈트레오남에 대해 내성이었다 (표 12).
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시간-사멸 분석
세프타롤린을 포함하는 각각의 시험된 항미생물제에 대한 다양한 민감성 수준을 보유한 10종의 무작위로 선택된 단리물에 대한 상승작용의 잠재성을 평가하였다 (표 13 및 14). 시간-사멸 실험에서, 세프타롤린 및 다른 작용제 단독은 ¼ MIC에서 살균성이 아니었다. 조합에서, 티게시클린, 레보플록사신 및 세페핌과의 세프타롤린은 주로 차이없음이었다 (평균 감소 0.01 내지 0.20 ± 0.30 log10 CFU/mL). 부가적 효과는 케이. 뉴모니아에 단리물 n. 5427에 대한 세프타롤린 + 레보플록사신에 의해 나타났다 (평균 감소 1.7 ± 0.20 log10 CFU/mL). 세프타롤린 + 세페핌의 조합은 1.8 ± 0.40 log10 CFU/mL의 감소로 1종의 피. 아에루기노사 (단리물 n.1037)에 대해 부가적이었다. 대조적으로, 세프타롤린 + 아미카신은 모든 시험된 균주에 대해 상승작용적 효과를 나타내었다. 평균 차이는 이. 콜라이, 이. 클로아카에, 케이. 뉴모니아에 및 피. 아에루기노사에 대해 각각 약 5.65, 4.4, 5.1 및 3.6 log10 CFU/mL였다 (도 1). 메로페넴, 아즈트레오남 또는 피페라실린-타조박탐과 조합된 세프타롤린은 다양한 항미생물 효과를 유발하였다. 세프타롤린 + 피페라실린-타조박탐 (4/1)은 유사한 평균 차이 (약 5.82 및 5.33 log10 CFU/mL)로 이. 콜라이 및 케이. 뉴모니아에 단리물 둘 모두에 대해 상승작용적이었다 (도 1a 내지 1b). 대조적으로, 세프타롤린 + 피페라실린-타조박탐 (4/1)은 2종의 이. 클로아카에 단리물 (5417 및 4073) 및 1종의 피. 아에루기노사 (단리물 n. 956)에 대해 차이없음이었다. 피. 아에루기노사 단리물 n. 1037에서 세프타롤린 + 피페라실린-타조박탐 (1.81 ± 0.42 log10 CFU/mL) 뿐만 아니라 + 아즈트레오남 (1.01 ± 0.54 log10 CFU/mL)에 의해 부가적 효과가 관찰되었다. 최종적으로, 메로페넴과 세프타롤린의 조합이 ESBL 생성 이. 콜라이에 대해 상승작용적이었을 뿐만 아니라 (약 4.45 log10 CFU/mL), 세프타롤린 + 아즈트레오남이 AmpC-활성화된 이. 클로아카에 단리물에 대해 상승작용적이었다 (약 3.03 log10 CFU/mL) (도 1a 및 1c). 연구에서 길항작용이 관찰되지 않았다.
놀랍게도 예기치 않게, 여러 약물 조합은 대부분의 MDR 그람-음성 유기체에 대해 세프타롤린 광범위 스펙트럼 활성을 확장시켰다. 여러 항미생물제는 세프타롤린과 조합하여 상승작용적 효과를 유발하였다.
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실시예 3
병원 획득성 MRSA에 대한 세프타롤린의 시험관내 활성 및 아미노글리코시드 상승작용
다양한 임상 샘플로부터 회수되고 반코마이신에 대한 상이한 수준의 내성을 나타내는 병원 획득성 MRSA의 수집물에 대한 세프타롤린의 시험관내 활성 및 토브라마이신과 조합된 상승작용에 대한 그의 잠재성을 평가하였다.
재료 및 방법
박테리아 균주
SCCmecIV 타입을 보유하는 200종의 임상 HA-MRSA 단리물을 민감성 시험에 대해 평가하였다. 안티-인펙티브 리써치 래보러토리 (ARL, 미국 미시건주 디트로이트) 수집물로부터 선택된 모든 단리물은 디트로이트 메디컬 센터(Detroit Medical Center)에 있는 환자로부터 단리하였고, 이전에 분자 기준으로 특징화하였다. 집단 분석 프로파일 및 마크로 이테스트(Macro Etext)에 의해 특징화된, 1종의 hVISA 및 1종의 VISA를 포함하는 4종의 균주를 시간-사멸 분석을 위해 선택하였다.
항미생물제
세프타롤린 (세프타롤린 포사밀)은 세렉사, 인크.에 의해 제공되었다. 리네졸리드, 반코마이신 및 토브라마이신은 상업적으로 구매하였다 (각각 화이자 인크.(Pfizer Inc.), 미국 뉴욕주 뉴욕시 및 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company), 미국 미주리주 세인트루이스).
배지
답토마이신을 제외하고는, 칼슘 (25 mg/L) 및 마그네슘 (12.5 mg/L)으로 보충된 뮐러-힌톤 브로쓰 (디프코, 미국 미시건주 디트로이트) (SMHB)를 모든 민감성 시험 및 시간-사멸 실험을 위해 사용하였다. 답토마이신 실험의 경우, SMHB를 50 mg/L 칼슘 및 12.5 mg/L 마그네슘으로 보충하였다. 트리포스 대두 한천 (TSA; 디프코, 미국 미시건주 디트로이트)을 콜로니 계수를 위해 사용하였다.
민감성 시험
임상 실험 표준 협회 (CLSI) 지침서 (문헌 [Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard. 7th ed. Wayne, PA: CLSI])에 따라 모든 항미생물제에 대해 브로쓰 미량희석에 의해 최소 억제 농도 (MIC) 및 최소 살균 농도 (MBC)를 결정하였다. 5 ㎕의 분취액을 깨끗한 웰로부터 TSA 상으로 플레이팅함으로써 MBC 값을 결정하였다. 모든 민감성 시험을 두번 수행하였다.
시간-사멸 곡선
약 106 CFU/mL의 출발 접종원 및 ¼ 및 ½ MIC에서의 항미생물제를 사용하여 시간-사멸 실험에서 4종의 무작위로 선택된 HA-MRSA 단리물을 평가하였다. 처방계획은 세프타롤린, 반코마이신 및 토브라마이신 단독 또는 세프타롤린 또는 반코마이신과 토브라마이신의 조합을 포함하였다. 간단히, 0, 1, 2, 4, 8 및 24-h에 배양물로부터 분취액 (0.1 mL)을 제거하고, 냉 0.9% 염화나트륨에서 일련으로 희석시켰다. 자동화 나선형 플레이터 (WASP; 디더블유 사이언티픽, 영국 웨스트 요크셔)를 이용하여 적절한 희석물을 플레이팅하고, 프로토콜 콜로니 계수기 (시놉틱스 리미티드, 미국 메릴랜드주 프레드릭)를 이용하여 박테리아 계수를 달성하였다. 평균 콜로니수 (log10 CFU/mL)를 시간에 대해 플롯팅함으로써 시간-사멸 곡선을 제작하였다. 콜로니수에 대한 검출 하한은 2 log10 CFU/mL였다. 상승작용은 24-h에 가장 효과적인 항미생물제 단독과 비교하여 ≥2 log10 CFU/mL 사멸 증가로서 정의하였고; 살균 활성은 출발 접종원으로부터 24-h에 ≥3 log10 CFU/mL 감소로서 정의하였다. 부가작용, 길항작용 및 차이없음은 <2 및 >1 log10 사멸, >1 log10 성장 및 ±1 log 사멸로서 각각 정의하였다.
통계적 분석
튜키의 사후 검정과 ANOVA 또는 T-검정에 의해 처방계획 간의 차이를 분석하였다. SPSS 통계 소프트웨어 (릴리즈(Release) 15.0, 에스피에스에스, 인크.(SPSS, Inc.), 미국 일리노이주 시카고)를 이용하여 모든 통계적 분석을 수행하였다. P 값 < 0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
결과
세프타롤린은 다양한 임상 샘플로부터 회수된 200종의 HA-MRSA 단리물의 수집물에 대해 효율적이었다. 민감성 값 및 단리물의 기원은 표 15 및 16에 각각 보고되었다. CLSI 민감성 단락점 및 세프타롤린에 대해 최근 제안된 단락점 (문헌 [Brown and Traczewski, 2007; Program and Abstracts of the forty-seven Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, USA, 2007. Abstract D-239])을 기초로 하여, 1종의 균주 (단리물 R2303)를 제외한 모든 HA-MRSA는 모든 시험된 항미생물제에 대해 민감성이었다. 반코마이신 및 리네졸리드의 경우, MIC 값은 유사하였고, 0.25 내지 4 ㎍/mL의 범위였다. MIC50 및 MIC90은 반코마이신과 비교하여 리네졸리드의 경우 1배 더 높았다 (각각 반코마이신의 경우 1 및 2 ㎍/mL 대 리네졸리드의 경우 2 및 4 ㎍/mL). 답토마이신 MIC 범위는 더 낮았으며 (0.125 내지 2 ㎍/mL), MIC50은 0.25 ㎍/mL, MIC90은 0.5 ㎍/mL였다. MBC 값은 MIC와 유사하였으나, 예외적으로 리네졸리드는 0.5 내지 64 ㎍/mL의 MBC 범위를 나타내었다 (표 15).
세프타롤린은 0.25 내지 4 ㎍/mL 범위의 MIC 값을 나타냈으며, MIC50 및 MIC90은 1 ㎍/mL였다. 약간 변동성이 관찰되었으며, 이는 균주의 오직 4%만이 0.25 ㎍/mL의 MIC를 나타내었고, 1.5%는 2 ㎍/mL를 나타내었기 때문이다. MBC 값은 MIC와 동등하거나 MIC보다 1배 더 높았다 (표 15). 200종의 단리물 중에서, 36%는 호흡기 샘플로부터 회수하였고, 17%는 혈액으로부터, 13.5%는 피부로부터, 2%는 뇨로부터 회수하였다 (표 16). 31%는 임상 정보 부족으로 인해 특징화하지 않았다. 뇨로부터 제거된 단리물은 0.5 ㎍/mL의 더 낮은 MIC50 값을 나타내었으나, 상기 군 내의 단리물의 번호는 신뢰성 있게 언급하기에 충분하지 않았다. 그러므로, 표본 부위 뿐만 아니라 반코마이신에 대한 민감성에 관하여 MIC 값의 차이가 관찰되지 않았다.
시간-사멸 분석 및 상승작용에 대한 잠재성
세프타롤린 및 반코마이신을 단독으로 또는 토브라마이신과 조합하여 사용하는 시간-사멸 실험에서 실행하기 위해 4종의 HA-MRSA를 선택하였다. 이들 단리물 중 2종 (R2303 및 R3578)은 반코마이신에 대해 감소된 민감성을 나타내었고, 앞서 특징화된 VISA (4 ㎍/mL의 반코마이신 MIC) 및 hVISA (2 ㎍/mL의 반코마이신 MIC)였다. 반코마이신에 대해 민감성인 나머지 2종의 HA-MRSA는 무작위로 선택하였다. 이들 4종의 균주의 MIC 및 MBC는 표 17에 보고되었다. 이 연구에서, MBC 값은 MIC와 동등하거나 MIC보다 1배 더 높았다 (표 15). 그러므로, 살균 활성은 억제 농도로 접근하였다. 상승작용에 대한 세프타롤린 잠재성을 평가하기 위해, 그러므로 ¼ 및 ½ MIC에서 시간-사멸 실험을 수행하였다.
시간-사멸 실험에서 ¼ MIC에서 활성 뿐만 아니라 상승작용, 부가작용, 길항작용 또는 차이없음 어떠한 것도 관찰되지 않았기 때문에, 결과는 ½ MIC에서 보고되었다. 이러한 실험 조건 하에서, 시험된 항미생물제 단독은 어떠한 것도 살균성이 아니었으나, 예외적으로 세프타롤린은 hVISA (단리물 R3875)에 대해 지속적인 살균 활성을 나타내었다 (도 2a). 2종의 반코마이신-민감성 MRSA에 대해, 세프타롤린은 hVISA와 비교하여 더 낮은 활성을 나타내었다 (4시간에서 1.5 log10 사멸, 이어서 박테리아 재성장) (도 2c 또는 2d). 동일한 현상이 세프토비프롤에서 관찰되었으며, 세프토비프롤은 CA- (지역사회 획득성) 및 HA- MRSA에 대해 ½ MIC에서 단독으로 강력한 사멸 활성을 나타내었다 (문헌 [Leonard and Rybak, 2008; Antimicrob Agents Chemother 52: 2974-2976]). 대조적으로, 반코마이신은 감소된 민감성 없는 균주를 포함하는 어떠한 시험된 균주에 대해서도 살균 활성을 나타내지 않았고, 세프타롤린 단독보다 덜 효율적인 것으로 나타났다 (도 2a 내지 2d).
½ MIC에서 토브라마이신과 조합에서, 상승작용적 효과가 관찰되었으며, 반코마이신-민감성 MRSA 둘 모두 (단리물 R3804 및 R4039)에 대해 세프타롤린은 각각 6.1시간 및 4.8시간에 살균 활성을 나타내었다 (도 2a 내지 2b). 반코마이신 + 토브라마이신은 차이없음이었고, 반코마이신 + 토브라마이신 및 세프타롤린 + 토브라마이신 간의 활성 차이는 통계적으로 유의하였으며, P 값은 R3804에 대해 0.001 및 R4039에 대해 0.006이었다 (도 2a 내지 2b). 반코마이신 + 토브라마이신은 hVISA 단리물에 대해 상승작용적이었으며, 5.8시간에 살균 활성을 나타내었다. 그러나, 조합의 활성은 세프타롤린 단독 또는 토브라마이신과 조합된 세프타롤린의 활성과 유의하게 상이하지 않은 것으로 나타났다 (0.061의 P 값) (도 2c). 어떠한 시험된 항미생물제 단독 및 토브라마이신과의 조합도 VISA 균주 R2303에 대해 살균 활성 또는 상승작용 효과를 나타내지 않았다 (도 2b).
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그러므로, 본 실시예는 세프타롤린 및 그의 전구약물 (예를 들어, 세프타롤린 포사밀)이 놀랍게도 예기치 않게 항박테리아제와 조합하여 상승작용적이고, 항박테리아제와 조합하여 사용되는 경우 길항작용을 받지 않거나 길항작용적이 아니라는 것을 확립하였다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로 모든 값이 대략값이고, 기재를 위해 제공된다는 것이 이해될 것이다.
모든 특허, 특허 출원, 공개, 제품 기재 및 프로토콜은 본원 전반에 걸쳐 인용되었으며, 상기의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (1)

  1. 치료 유효량의 세프타롤린 포사밀 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 토브라마이신 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
KR1020167017529A 2008-08-28 2009-08-28 세프타롤린을 포함하는 조성물 및 치료 방법 KR101783573B1 (ko)

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