CN103212076A - 包含头孢洛林的组合物和治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的组合物。本发明提供治疗细菌感染的方法，其包括给予单独的或与抗菌剂组合的有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

Description

包含头孢洛林的组合物和治疗方法

本申请是申请号为200980143751.6(国际申请号为PCT/US2009/055306)、申请日为2009年8月28日、发明名称为“包含头孢洛林的组合物和治疗方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及组合物和治疗细菌感染的方法，所述组合物包含单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林(ceftaroline)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil))，所述方法包括给予单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

背景技术

头孢洛林是具有广谱抗临床重要的社区获得性和医院获得性格兰氏阴性和格兰氏阳性病原体(包括耐甲氧西林性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和多重耐药性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))的活性的新颖胃肠外(parenteral)头孢菌素。

美国专利No.6,417,175公开了对于广泛的格兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优异抗菌活性的化合物。用以下通式表示这些化合物：

其中R¹-R⁴、Q、X、Y和n如该文所定义。

美国专利No.6,417,175公开了制备所述化合物的方法，并且一般性公开了该化合物的制剂，例如注射用水溶液和盐水溶液。一种此类化合物是7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰胺基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓(pyridinio))-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯(cephem)-4-甲酸盐(carboxylate)。

美国专利No.6,906,055公开一类化合物，其包括下式化合物：

头孢洛林酯是无菌、合成的胃肠外的前药头孢菌素抗生素。该N-膦酰氨基水溶性前药迅速地转化为生物活性头孢洛林(其已经被证实显示抗菌活性)。

已知头孢洛林酯为(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-1，3-噻唑-2-基]硫基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐。头孢洛林酯可以为乙酸水合形式。

通过引用将美国专利No.6,417,175和6,906,055整体并入本文。

本领域对于涉及治疗细菌感染的新的改进组合物和方法仍然存在着需求。

已经令人惊讶地且出乎意料地发现，头孢洛林与各种抗菌剂的组合协同地作用于菌株。此外，头孢洛林和抗菌剂的组合未显示拮抗作用的迹象。因此，该发现表明，头孢洛林可适合于与一种或多种抗菌剂联合给药。

发明内容

本发明提供组合物，其包含单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

另外，本发明提供通过将单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)给予需要其的患者来治疗细菌感染的方法。

附图说明

图1示出了用关于以下临床分离菌的时间-杀灭曲线来证明的协同组合(平均值)：(A)2种产ESBL的大肠埃希氏菌(E.coli)，(B)2种产ESBL的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae，)，(C)2种AmpC去阻遏的阴沟肠杆菌(E.cloacae)和(d)3种铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)分离菌。所使用的图标符号如下：(-●-)生长控制，

头孢洛林，(-○-)美罗培南，(-△-)头孢洛林+美罗培南，(-■-)哌拉西林-三唑巴坦(4/1)，(-□-)头孢洛林+哌拉西林-三唑巴坦，(-◆-)阿米卡星，(-◇-)头孢洛林+阿米卡星，(¨●¨)氨曲南，(-○-)头孢洛林+氨曲南以及(...)检测限。

图2示出了在1/2MIC下单独的或组合的头孢洛林、万古霉素和妥布霉素对抗4HA-MRSA的体外活性。以关于(A)分离菌R3875(hVISA)、(B)分离菌R2303(VISA)、(C-D)分离菌R3804和R4039的时间-杀灭曲线形式提供结果。所使用的图标符号如下：(●)生长控制，(○)头孢洛林，

妥布霉素，(■)万古霉素，(△)头孢洛林+妥布霉素，(□)万古霉素+妥布霉素以及(...)检测限。

具体实施方式

本发明提供包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)的组合物以及治疗细菌感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

在一个方面，本发明提供药物组合物，其包含单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

在一些实施方案中，所述组合物可以包含头孢洛林或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在其它实施方案中，所述组合物可以包含头孢洛林前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如头孢洛林酯)。在示例性的实施方案中，前药可以是膦酰基前药。在一些例子中，头孢洛林前药可以是头孢洛林酯。在一些实施方案中，头孢洛林酯可以是水合形式，例如一水合物形式。在其它实施方案中，头孢洛林酯可以是无水(anhydrous)形式。在一些实施方案中，头孢洛林或其前药可以是溶剂合物形式。例如，头孢洛林或头孢洛林的前药可以是乙酸溶剂合物形式。

在示例性的实施方案，所述组合物包含用于静脉内或肌内给药途径的、单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

在一些实施方案中，抗菌剂可包括但不限于β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺(sulfonamide)、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯、多粘菌素、氯霉素和林可酰胺。

在示例性的实施方案中，抗菌剂可包括但不限于阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林、匹氨西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoximeaxetil)、头孢泊肟丙酰氧乙酯(cefpodoxime proxetil)、头孢特仑新戊酯(pivoxil)、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛醋氧乙酯、达托霉素、氯碳头孢(loracarbacef)、拉氧头孢和它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在具体实施方案中，β-内酰胺可以是头孢菌素，例如头孢吡肟或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在其它实施方案中，β-内酰胺可以是单环内酰胺。例如，该单环内酰胺可以是氨曲南或卡芦莫南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在某些实施方案中，抗菌剂可以是甘氨酰环素。例如，该甘氨酰环素可以是替吉环素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在其它实施方案中，抗菌剂可以是氨基糖苷，其包括但不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素以及它们的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。在示例性的实施方案中，该氨基糖苷可以是阿米卡星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在其它实施方案中，该氨基糖苷可以是妥布霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在其它的实施方案中，抗菌剂可以是碳青霉烯(carbapenem)，其包括但不限于亚胺培南、比阿培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南、PZ-601以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在示例性的实施方案中，该碳青霉烯可以是美罗培南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在某些实施方案中，抗菌剂可以是大环内酯，其包括但不限于红霉素、阿奇霉素、地红霉素、泰利霉素、克拉霉素以及它们的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。在示例性的实施方案中，该大环内酯可以是阿奇霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在另外实施方案中，抗菌剂可以是氟喹诺酮，其包括但不限于左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星、曲伐沙星以及它们的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。在示例性的实施方案中，该氟喹诺酮可以是左氧氟沙星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在其它的实施方案中，抗菌剂可以是酰氨基-青霉素，例如哌拉西林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另外实施方案中，所述组合物可以包含三唑巴坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在某些实施方案中，抗菌剂可以是达托霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。例如，可以联合使用达托霉素，以避免出现耐达托霉素的突变体，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的甲氧西林敏感分离菌和耐甲氧西林分离菌。

剂型

在一些实施方案中，提供包含头孢洛林或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)的剂型，其中该剂型包含头孢洛林或其前药可以与抗菌剂联合使用、附加(adjunctively)使用、伴随使用或同时使用的信息。例如，该剂型可以包括头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与抗菌剂的联合使用、附加使用、伴随使用或同时使用可能影响血浆浓度、生物利用度、安全性、功效或其组合的信息。在其它实施方案中，该剂型可以提供头孢洛林或其前药可安全和/或有效用于与抗菌剂联合使用、附加使用、伴随使用或同时使用的说明书。例如，该剂型可以提供头孢洛林没有拮抗其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂或被其它的抗生素、抗微生物剂或抗菌剂拮抗的潜在性的说明书。在另外的实施方案中，该剂型可以提供关于可与头孢洛林、其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)联合给药的抗生素、抗微生物剂或抗菌剂的说明书。

在示例性的实施方案中，抗菌剂可以是β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯(例如阿奇霉素)、多粘菌素、甘氨酰环素(例如替吉环素)、氯霉素和林可酰胺。在示例性的实施方案中，抗菌剂可以是选自亚胺培南、比阿培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南、PZ-601的碳青霉烯。在其它示例性的实施方案中，抗菌剂可以是选自阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素和妥布霉素的氨基糖苷。在其它的示例性的实施方案中，抗菌剂可以是选自左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星的氟喹诺酮。在另外的实施方案中，头孢洛林或其前药可以是药学上可接受的盐或溶剂合物的形式。

在一些实施方案中，抗菌剂可以是酰氨基-青霉素，例如哌拉西林。在其它实施方案中，抗菌剂可以是达托霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

所述药物组合物包括但不限于诸如以下的剂型：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂)、丸剂、胶囊(包括微囊剂)、颗粒、微粒剂、散剂、滴注输液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、注射剂、气溶胶、栓剂、锭剂(troches)、泥敷剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、缓释制剂等。在示例性的实施方案，包含单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的剂型适用于静脉内或肌内给药途径。

可以通过常规方法来制备这些制剂。作为用于注射制剂的载体，使用例如蒸馏水或生理盐溶液或任何其它合适的稀释剂。用于胶囊、粉末制剂、颗粒制剂或片剂的载体作为与已知的药学上可接受的赋形剂(例如淀粉、麦芽糖、蔗糖、碳酸钙或磷酸钙)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或结晶纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)和崩解剂(例如羧甲基钙和滑石)的混合物使用。

在特定实施方案中，组合物可以以即刻溶解在适当的载体(例如无热原的无菌水)中的粉末的形式提供。活性成分可以与通常用于这些药物组合物中的赋形剂混合，所述赋形剂例如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物来源的脂肪物质、链烷烃衍生物、二元醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

在其它实施方案中，药物组合物可包含药学上可接受的载体，包括但不限于稀释剂和填充剂，其选自赋形剂，例如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、滑石、精细研磨的糖和多孔物质；粘合剂，例如糊精、树胶、α-淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和茁霉多糖(pullulan)；增稠剂，例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸衍生物；崩解剂，例如羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素和部分预胶化淀粉；溶剂，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油；分散剂，例如吐温80、HCO60、聚乙二醇、羧甲基纤维素和海藻酸钠；增溶剂，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄基酯(benzoic acid benzyl)、乙醇、三氨基甲烷、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠；悬浮剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、苯扎氯铵、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素；安慰剂，例如苄醇；等渗剂，例如氯化钠和甘油；缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉和苯甲酸钠；着色剂，例如焦油颜料、焦糖、氧化铁、二氧化钛和核黄素；矫味剂，例如甜味剂和香料；稳定剂，例如亚硫酸钠和抗坏血酸；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯和山梨酸。

有许多描述制备各种适用于给予根据本发明的化合物的制剂的程序的标准参考文献可供利用。潜在的配制剂和制剂的实例含于以下文献中：例如the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz编)最新版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编)，1553-1593(最新版)。给药方式和剂型与对于给定治疗应用而言理想且有效的治疗量的化合物或组合物紧密相关。

合适的剂型包括但不限于口服、直肠、舌下、粘膜、经鼻、经眼、皮下、肌内、静脉内、透皮、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药，以及用于全身递送活性成分的其它剂型。为了制备此类药物剂型，按照常规药物配合技术，将活性成分与药学上可接受的载体密切混合。载体可以根据给药所需的制剂形式而采取各种各样的形式。

在口服剂型的组合物的制备中，可以采用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂(如混悬剂、酏剂和溶液)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂(如散剂、胶囊和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要，可以通过标准技术将片剂包糖衣或包肠溶衣。

对于胃肠外制剂，载体通常包括无菌水，然而可以包括其它成分，例如有助于溶解性或用于防腐的成分。还可以制备可注射的溶液，在该情况下，可以采用适当的稳定剂。

在一些应用中，利用“担载”形式的活性剂可能是有利的，例如通过将活性剂在脂质体或其它胶囊包封介质中包胶囊，或通过例如用共价键合、螯合或缔合配位将活性剂固定在合适的生物分子(例如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些生物分子)上。

使用适用于口服给药的制剂的本发明治疗方法可以作为离散单位(如胶囊、扁囊剂、片剂或糖锭)提供，所述离散单位各自包含预定量的粉末或颗粒状的活性成分。任选地，可以采用水性液体或非水性液体中的混悬剂，例如糖浆、酏剂、乳剂或饮剂。

可以通过任选用一种或多种辅助成分进行压制或模塑或湿法造粒来制备片剂。压制片可以通过在合适的机器中压制来制备，其中活性化合物为自由流动的形式(例如粉末或颗粒)，其任选与例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂混合。包含粉末状活性化合物与合适的载体的混合物的模制片可以通过在合适的机器中模塑来制备。

可以通过将活性化合物添加到糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液中来制备糖浆，在所述浓缩水溶液中还可以添加任何一种或多种辅助成分。此类一种或多种辅助成分可以包括调味剂、合适的防腐剂、阻止糖结晶的试剂以及增加任何其它成分的溶解性的试剂(如多元醇，如甘油或山梨糖醇)。

适用于肠胃外给药的制剂通常包含活性化合物的无菌水性制剂，其优选与接受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。此类制剂可以包括悬浮剂和增稠剂及脂质体或其它的微粒体系，其设计用来将化合物靶向到血液成分或一个或多个器官。可以以单位剂量或多剂量形式提供该制剂。

肠胃外给药可以是静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、肌内、腹内(例如腹腔内)等，并且可能受到输液泵(外部或可植入)或任何与所需给药方式相称的其它合适装置的影响。

鼻和其它粘膜喷雾制剂(例如可吸入形式)可以包含活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。优选将此类制剂调节到与鼻或其它粘膜相适应的pH和等渗状态。或者，它们可以为悬浮于气体载体中的细碎固体粉末的形式。可以通过任何合适的方式或方法(例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等)来递送此类制剂。

可以作为含合适的载体(如可可脂、氢化脂肪或氢化脂肪羧酸)的栓剂来提供用于直肠给药的制剂。

可以通过将活性剂并入触变性的或胶凝的载体(如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中来制备透皮制剂，然后将所得制剂包装在适合于与佩带者的皮肤进行皮肤接触而固定的透皮装置中。

除上述成分之外，本发明制剂可进一步包含一种或多种选自稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等的辅助成分。

本发明制剂可具有即释、缓释、延迟起释或本领域技术人员已知的任何其它释放特性(release profile)。

治疗方法

本发明提供治疗细菌感染的方法，其包括将单独的或与抗菌剂组合的治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)给予需要其的患者。

在一些实施方案中，细菌感染可能归因于革兰氏阳性细菌，其包括但不限于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CAMRSA)、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球(VISA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MR-CoNS)、万古霉素中度敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(vancomycin-intermediate-susceptible coagulase-negative staphylococci)(VI-CoNS)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(包括耐青霉素菌株[PRSP])和多重耐药的菌株[MDRSP])、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)和粪肠球菌(Enterococcus faecali)。在其它实施方案中，细菌感染可能归因于革兰氏阴性细菌，例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(包括耐氨苄西林的流感嗜血杆菌)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)。

在其它实施方案中，细菌感染可能归因于微生物，包括但不限于弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、产酸克雷伯氏杆菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)、消化链球菌属(Peptostreptococcus species)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、产气荚膜杆菌(Clostridium perfringens)和梭形杆菌属(Fusobacterium species)。

在特定实施方案中，细菌感染可包括但不限于复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)；社区获得性肺炎(CAP)；复杂性腹内感染，例如复杂性阑尾炎、腹膜炎、复杂性胆囊炎和复杂性憩室炎；非复杂性和复杂性尿路感染，例如肾盂肾炎；以及呼吸性感染和其它医院感染。

在一些实施方案中，所述方法包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在其它实施方案中，所述方法包括给予头孢洛林前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如头孢洛林酯)。在示例性的实施方案中，所述前药可以是膦酰基前药。在一些例子中，头孢洛林前药可以是头孢洛林酯。在一些实施方案中，头孢洛林酯可以是水合形式，例如一水合物形式。在其它实施方案中，头孢洛林酯可以是无水形式。在一些实施方案中，头孢洛林或其前药可以是溶剂合物形式。例如，头孢洛林或头孢洛林的前药可以是乙酸溶剂合物形式。

在一些实施方案中，可以结合给予(优选同时给予，更优选在如上所述的一种组合物中给予)头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂。在示例性的实施方案中，可以按单剂量给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂。在其它实施方案中，可以按2-6个分剂量给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂，例如每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药。

在其它实施方案中，可按序给予该两种药物。

在示例性的实施方案中，可以在一种组合物或剂型中单独给予抗菌剂，可以在给予包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的剂型之前、同时或之后给予其。

在一些实施方案中，提供在需要其的患者中治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染或社区获得性肺炎的方法。例如，治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染或社区获得性肺炎的方法可以包括提供包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)的剂型，其中该剂型包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可以与抗菌剂联合使用、伴随使用、附加使用或同时使用的信息。在其它实施方案中，该方法包括使用头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)治疗病人的病症，包括为患者提供头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)；并且通知该患者或医疗护理工作人员，头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)可以与抗菌剂联合使用、附加使用、伴随使用或同时使用。例如，该剂型可以包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与抗菌剂的联合使用、附加使用、伴随使用或同时使用可能影响血浆浓度、生物利用度、安全性、功效或其组合的信息。在其它实施方案中，该剂型可以提供说明头孢洛林或其前药可安全和/或有效用于与抗菌剂联合使用、附加使用、伴随使用或同时使用的说明书。在其它实施方案中，该剂型可以提供关于与其它抗微生物剂、抗生素或抗菌剂的药物相互作用的说明书。例如，该剂型可以提供头孢洛林没有拮抗其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂或被其它的抗生素、抗微生物剂或抗菌剂拮抗的潜在性的说明书。在另外的实施方案中，该剂型可以提供关于可与头孢洛林、其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)联合给药的其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂的说明书。

在示例性的实施方案中，抗菌剂可以是β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯(例如阿奇霉素)、多粘菌素、甘氨酰环素(例如替吉环素)、氯霉素和林可酰胺。在示例性的实施方案中，抗菌剂可以是碳青霉烯，例如亚胺培南、比阿培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南和PZ-601。在其它示例性的实施方案中，抗菌剂可以是氨基糖苷，例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素和妥布霉素。在其它示例性的实施方案中，抗菌剂可以是氟喹诺酮、例如左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星。在另外的实施方案中，头孢洛林或其前药可以是药学上可接受的盐或溶剂合物的形式。

在一些实施方案中，抗菌剂可以是酰氨基-青霉素，例如哌拉西林。在其它实施方案中，抗菌剂可以是达托霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一些实施方案中，提供一种容器，其包括包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)的剂型和关于与其它抗菌剂或抗微生物剂的药物相互作用的信息。例如，该容器可以包括头孢洛林没有拮抗其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂或被其它的抗生素、抗微生物剂或抗菌剂拮抗的潜在性的信息。该容器可以进一步提供关于可与头孢洛林组合的抗菌剂的信息。在示例性的实施方案中，该容器可以包括所述剂型可与抗菌剂同时、伴随或附加给药的信息。

在其它实施方案中，该方法包括从提供关于与其它抗菌剂、抗微生物剂或抗菌剂的药物相互作用的信息的容器中获得头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

在一些实施方案中，该方法包括提供一种药物产品，其包括包含头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)和印刷材料的剂型。所述印刷材料可以包括关于头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)与其它的抗菌剂、抗微生物剂或抗菌剂的药物相互作用的信息。例如，该印刷材料可以提供头孢洛林没有拮抗其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂或被其它抗生素、抗微生物剂或抗菌剂拮抗的潜在性的信息。该印刷材料可以进一步提供关于可与头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)联合、伴随、附加或同时给药的抗生素、抗微生物剂或抗菌剂的信息。

可按治疗有效剂量给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)和抗菌剂，所述治疗有效剂量可以根据感染的类型、所涉及的患者、给药途径和抗菌剂而变化。头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂可按非口服或口服给药，例如作为可注射的制剂、胶囊、片剂或颗粒制剂。

在示例性的实施方案中，所述方法包括通过静脉内或肌内给药途径给予单独的或与抗菌剂组合的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。

根据一些实施方案，可以约1mg到20g/天的合并剂量(combineddose)，按单次或多次给药来给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)和抗菌剂。在其它实施方案中，所述合并剂量可以是约10mg到10g/天。在其它实施方案中，所述合并剂量可以是约20mg到5g/天。在某些实施方案中，所述合并剂量可以是约30mg到2g/天。在示例性的实施方案中，所述合并日剂量可以是约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g和10g。

在某些实施方案中，可以按约0.5mg/kg到约400mg/kg(优选约2mg到40mg/kg)被病原菌感染的人或动物的体重的日剂量给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。在其它实施方案中，该日剂量可以是约5到30mg/kg体重。在一些实施方案中，该日剂量可以是约20mg/kg的体重。在一些实施方案中，可以按单个剂量给予该日剂量，例如每24小时给药。在其它实施方案中，可以按2-6个分剂量给予该日剂量，例如每4小时、每6小时、每8小时或每12小时给药。

在一些实施方案中，可以约1mg到约3000mg/的剂量，按单次或多次给药来给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)。在示例性的实施方案中，可以按以下单剂量或多次剂量给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg和1800mg/。例如，头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药(例如头孢洛林酯)的日剂量是约400mg、约600mg、约800mg或约1200mg。

在一些实施方案中，可以按每8小时、每12小时或每24小时给予约400mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在其它实施方案中，可以按每8小时、每12小时或每24小时给予约600mg的头孢洛林或其前药。治疗的持续时间是5到7天、5到10天、或5到14天。

在一些实施方案中，该方法包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂，所述抗菌剂包括但不限于β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯、多粘菌素、氯霉素和林可酰胺。

在某些实施方案中，抗菌剂可包括但不限于阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林、匹氨西林、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯、头孢泊肟丙酰氧乙酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、达托霉素、氯碳头孢、拉氧头孢以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

在一些实施方案中，抗菌剂可以是β-内酰胺。在另外的实施方案中，β-内酰胺可以是头孢菌素，例如头孢吡肟或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，可以按约0.5-500mg/kg体重的日剂量给予头孢吡肟。在其它实施方案中，可以按约5-100mg/kg体重的日剂量给予头孢吡肟。

在具体实施方案中，头孢吡肟的日剂量可以是约10mg到6g。在示例性的实施方案中，头孢吡肟的日剂量可以是约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg、3050mg、3100mg、3150mg、3200mg、3300mg、3350mg、3400mg、3450mg、3500mg、3550mg、3600mg、3650mg、3700mg、3750mg、3800mg、3850mg、3900mg、3950mg、4000mg、4050mg、4100mg、4150mg、4200mg、4250mg、4300mg、4350mg、4400mg、4450mg、4500mg、4550mg、4600mg、4650mg、4700mg、4750mg、4800mg、4850mg、4900mg、4950mg、5000mg、5050mg、5100mg、5150mg、5200mg、5250mg、5300mg、5350mg、5400mg、5450mg、5500mg、5550mg、5600mg、5650mg、5700mg、5750mg、5800mg、5850mg、5900mg、5950mg和6000mg。

在其它实施方案中，β-内酰胺可以是单环内酰胺，例如氨曲南和卡芦莫南。在其它实施方案中，可以按约0.1-200mg/kg体重的日剂量给予氨曲南。在特定实施方案中，氨曲南的日剂量可以是约1-100mg/kg体重。在一些实施方案中，氨曲南的日剂量可以是约10mg到8g。在示例性实施方案中，氨曲南的日剂量可以是约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg、3050mg、3100mg、3150mg、3200mg、3300mg、3350mg、3400mg、3450mg、3500mg、3550mg、3600mg、3650mg、3700mg、3750mg、3800mg、3850mg、3900mg、3950mg、4000mg、4050mg、4100mg、4150mg、4200mg、4250mg、4300mg、4350mg、4400mg、4450mg、4500mg、4550mg、4600mg、4650mg、4700mg、4750mg、4800mg、4850mg、4900mg、4950mg、5000mg、5050mg、5100mg、5150mg、5200mg、5250mg、5300mg、5350mg、5400mg、5450mg、5500mg、5550mg、5600mg、5650mg、5700mg、5750mg、5800mg、5850mg、5900mg、5950mg、6000mg。

在其它实施方案中，抗菌剂可以是甘氨酰环素。在一些实施方案中，甘氨酰环素可以是替吉环素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，可以按约0.001-100mg/kg体重的日剂量给予替吉环素。在其它实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约1-50mg/kg体重。在其它实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约0.01-10mg/kg体重。在另外的实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约0.1-5mg/kg体重。在一些实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约0.1mg到500mg。在其它实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约1mg到200mg。在示例性实施方案中，替吉环素的日剂量可以是约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和500mg。

在一些实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和氨基糖苷，所述氨基糖苷包括但不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素和妥布霉素。在特定实施方案中，氨基糖苷可以是阿米卡星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约0.001-50mg/kg体重。在其它实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约0.01-20mg/kg体重。在另外的实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约1-15mg/kg体重。在一些实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约0.1mg到2000mg。在其它实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约1mg到1500mg。在示例性实施方案中，阿米卡星的日剂量可以是约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg和900mg。

在其它实施方案中，氨基糖苷可以是妥布霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，妥布霉素的日剂量可以是约0.001-20mg/kg体重。在其它实施方案中，妥布霉素的日剂量可以是约1-10mg/kg体重。在一些实施方案中，妥布霉素的日剂量可以是约1mg到800mg。在其它实施方案中，妥布霉素的日剂量可以是约10mg到600mg。在示例性实施方案中，妥布霉素的日剂量可以是约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg和600mg。

在一些实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和碳青霉烯，所述碳青霉烯包括但不限于亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南和PZ-601。在特定实施方案中，该方法可以包括给予美罗培南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，可以按照约1mg-5g的日剂量给予美罗培南。在其它实施方案中，美罗培南的日剂量可以是约100mg到3g。在示例性实施方案中，美罗培南的日剂量可以是约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg和3000mg。

在其它的实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和氟喹诺酮，所述氟喹诺酮包括但不限于左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星。在特定实施方案中，氟喹诺酮可以是左氧氟沙星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，左氧氟沙星的日剂量可以是约1mg到1000mg。在其它实施方案中，左氧氟沙星的日剂量可以是约10mg到800mg。在示例性的实施方案中，左氧氟沙星的日剂量可以是约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg和800mg。

在其它实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和酰氨基-青霉素，例如哌拉西林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在特定实施方案中，该方法可以进一步包括给予与哌拉西林联合的β-内酰胺酶抑制剂，如三唑巴坦。在一些实施方案中，哌拉西林的日剂量可以是1-500mg/kg体重。在其它实施方案中，哌拉西林的日剂量可以是1-500mg/kg体重。在具体实施方案中，哌拉西林的日剂量可以是约100mg到20g。在其它实施方案中，哌拉西林的日剂量可以是约1g-16g。在示例性实施方案中，哌拉西林的日剂量可以是约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg、5500mg、6000mg、6500mg、7000mg、7500mg、8000mg、8500mg、9000mg、9500mg、10g、10.5g、11g、11.5g、12g、12.5g、13g、13.5g、14g、14.5g、15g.15.5g和16g。

在其它实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和大环内酯，所述大环内酯包括但不限于红霉素、阿奇霉素、地红霉素、泰利霉素、克拉霉素和其药学上可接受的盐。在特定实施方案中，大环内酯可以是阿奇霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，可以按约0.001-20mg/kg体重的日剂量给予阿奇霉素。在其它实施方案中，阿奇霉素的日剂量可以是约1-10mg/kg体重。在一些实施方案中，阿奇霉素的日剂量可以是约1mg到800mg。在其它实施方案中，阿奇霉素的日剂量可以是约100mg到500mg。在示例性实施方案中，阿奇霉素的日剂量可以是约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg和600mg。

在一些其它实施方案中，该方法可以包括给予头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和达托霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。例如，可以联合使用达托霉素，以避免出现耐达托霉素的突变体，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的对甲氧西林敏感的分离菌和耐甲氧西林分离菌。在一些实施方案中，达托霉素的日剂量可以是约0.1-100mg/kg体重。在其它实施方案中，达托霉素的日剂量可以是约1-50mg/kg体重。在其它实施方案中，达托霉素的日剂量可以是约1-10mg/kg体重。在示例性的实施方案中，达托霉素的日剂量可以是约2或4mg/kg体重。在其它示例性的实施方案中，达托霉素的日剂量可以是约3或6mg/kg体重。

治疗的持续时间可以取决于感染的类型、严重度和部位、患者的临床和细菌学进展、给药途径和抗菌剂。在一些示例性的实施方案中，治疗可以持续5天到14天。在其它的示例性的实施方案中，治疗可以持续约5天到10天。在其它的示例性的实施方案中，治疗可以持续约5天到7天。

定义

术语“药学上可接受的”表示在生物学上或药理学上适应于动物或人的体内使用，并且优选表示被联邦或州政府的管理机构批准或列在美国药典或用于动物(更尤其人)的其它的普遍承认的药典中。

术语“前药”表示属于药物前体的化合物，其一经给予对象，就通过代谢或化学过程经历化学转化，获得属于活性结构部分(moiety)的化合物。合适的头孢洛林的前药包括但不限于膦酰基头孢烯(phosphonocepehem)衍生物，例如7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰胺基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓(pyridinio))-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯-4-甲酸盐。

当一个或多个溶剂分子在例如结晶过程中被并入头孢洛林或其前药分子的晶格结构中时，可以形成化合物的溶剂合物。合适的溶剂合物包括例如水合物(一水合物、倍半水合物、二水合物)、与有机化合物(例如CH₃CO₂H、CH₃CH₂CO₂H、CH₃CN)的溶剂合物、以及它们的组合。

术语“治疗”指以下的一种或多种：减轻或缓和对象中细菌感染的至少一种症状；减轻或缓和对象所经历的细菌感染的表现(manifestation)的强度和/或持续时间；以及阻止、延迟发病(即，在感染的临床表现之前的时期)和/或减小细菌感染发展或恶化的风险。

“有效量”表示根据本发明的组合物的量，当给予患者用于治疗感染或疾病时，其足以进行此类治疗。“有效量”将根据活性成分、所要治疗的状态、感染、疾病或病症及其严重度、以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和反应性而变化。

应用于剂量或量的术语“治疗有效”指一经给予需要其的哺乳动物，就足以产生所需活性的化合物或药物组合物的量。

其中治疗化合物的给药是对感染或疾病的有效治疗方案的对象或患者优选是人，但可以是任何动物，包括在试验或筛选或活性实验场合中的实验动物。因此，如可由本领域普通技术人员所容易认识到的，本发明的方法、化合物和组合物特别适合给予任何动物，尤其哺乳动物，并且包括但决不限于人；家畜，如猫科或犬科患者；农畜(farm animals)，例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪对象；野兽(不论在荒野还是在动物园)；研究动物，如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，禽类，如鸡、火鸡、鸣禽等，即，用于兽医用途。

术语“大约”或“大致”表示在如由本领域普通技术人员所确定的特定值的容许误差范围内，这将部分取决于该值如何测量或测定，即，测量系统的限度。例如，“大约”可以表示根据本领域实践，在1个或超过1个标准偏差内。或者，关于组合物的“大约”可以表示正或负至多20％(优选至多10％，更优选至多5％)的范围。或者，尤其对于生物系统或过程而言，该术语可以表示在一个值的一个数量级(优选是5倍、更优选2倍)内。

实施例

以下实施例仅仅说明本发明，不应被视为以任何方式限制本发明的范围，因为一经阅读本公开内容，本发明所包含的许多变型和等同物对于本领域技术人员来说是明显的。

实施例1

使用微量肉汤稀释法的头孢洛林组合

使用微量肉汤棋盘稀释技术(broth microdilution checkerboardtechnique)来评价头孢洛林与其它的抗微生物剂对抗目标物种的活性。微量肉汤棋盘稀释技术用来产生分级抑菌浓度(FIC)和FIC指数(FICI)值。使用以半自动化的方式制备的板来测定头孢洛林(CPT)与万古霉素(VA)、利奈唑胺(LZD)、左氧氟沙星(LVX)、阿奇霉素(AZM)、达托霉素(DAP)、阿米卡星(AN)、氨曲南(ATM)、替吉环素(TGC机)和美罗培南(MEM)的组合对抗多个临床重要的目标物种的分离菌的FICI。

材料和方法

头孢洛林(头孢洛林酯；PPI-0903M；批号：M599-R1001)由Cerexa，Inc.提供。其它试剂如下获得：万古霉素(批号：016K1102)、阿米卡星(批号：044K1473)、氨曲南(批号：124K1448)、阿莫西林(批号：112K0481)、克拉维酸(批号：115K1493)和氯霉素(批号：123K0588)从Sigma-Aldrich获得；阿奇霉素(批号：HOC212)、美罗培南(批号：GOF100)和环丙沙星(批号：IOC265)从USP获得；达托霉素(批号：CDX01#1007-1)、左氧氟沙星(批号：446423/1)；利奈唑胺(linezolid)(批号：LZD05003)；替吉环素(批号：RB5603 Way156936-9)分别从Cubist，Fluka、Pfizer和Wyeth获得。

所有抗菌剂的储备溶液在适当溶剂中以最终目标浓度的80倍(80X)制备，并使该溶液静置60分钟。在这些条件下所有抗菌剂处于溶液中。设定FIC分析板中的最终药物浓度，以将每一种药剂对于每一种试验有机体的MIC值分类(bracket)，除非该菌株完全耐受试验药剂。试验的浓度范围示于表1中。

试验有机体

试验有机体最初接收自临床来源，或接收自美国模式培养物保藏所。一经接收，将分离菌(isolate)划线到适当的生长培养基上：用于流感嗜血杆菌(H.influenzae)的巧克力琼脂、用于链球菌属(streptococci)的补充有5％去纤维蛋白的绵羊血液的胰蛋白酶大豆琼脂II(Becton Dickinson，Sparks，MD)、和用于所有其它有机体的无补充的胰酶大豆琼脂(TrypticSoy Agar)II。从这些板上收获菌落，在含有防冻剂的胰酶大豆肉汤(Tryptic Soy Broth)(Becton Dickinson)中制备细胞悬浮液。然后将等分试样在-80℃下冷冻。在分析前一天，将在该期间所要试验的有机体的冷冻种子解冻，并划线到适当的琼脂培养基板上以便分离，在35℃下孵育过夜。

试验培养基

用于流感嗜血杆菌(H.influenzae)的试验培养基是嗜血杆菌属(Haemophilus)试验培养基。在补充有2％裂解马血(ClevelandScientific，Bath，OH；批号H88621)的Mueller Hinton II肉汤(BectonDickinson；批号6235472)中试验链球菌属(Streptococci)。在MuellerHintonII肉汤(Becton Dickinson，批号6235472)中试验所有其它的有机体。以1.05X正常重量/体积制备肉汤，以抵消最终试验板中5体积％的药物。

最小抑菌浓度(MIC)试验

为了选择每一种药物组合的适当试验浓度，首先使用先前描述的微量肉汤稀释方法(Clinical and Laboratory Standards Institute，Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically；Approved Standard-第七版。Clinical and LaboratoryStandards Institute document(临床和实验室标准研究所文件)M7-A7[ISBN 1-56238-587-9]。Clinical and Laboratory Standards Institute，940 WestValley Road，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087-1898 USA，2006))来测定最小抑菌浓度(MIC)值。

FIC分析方法学

使用先前描述的微量肉汤稀释方法(Sweeney和Zurenko，2003；Antimicrob.Agents Chemother，47：1902-1906)来测定FIC值。使用自动化液体处理器(Multidrop 384，Labsystems，Helsinki，Finland；Biomek 2000和Multimek 96，Beckman Coulter，Fullerton CA)进行系列稀释和液体转移。

使用Multidrop 384，用150μL的100％DMSO填充标准96孔微量稀释板(Falcon 3918)的孔。这些板用来制备药物“母板”，其提供用于药物组合板的连续药物稀释度。使用Biomek2000来将150μL的每种储备溶液(80X)从深孔板的第1列的孔中转移到母板的第1列的相应孔中，以制备七个2倍连续稀释度。两个母板(每一种药物一个)，通过将等体积(使用多通道移液管)转移到药物组合板中而合并形成棋盘状图案。第H行和第8列各自含有用于测定MIC的单独的药剂之一的连续稀释度。

使用Multidrop 384将180μL的试验培养基加载于“子板”。然后，使用Multimek 96按单一步骤将10μL药物溶液从药物组合母板的各孔转移到子板的各个相应孔中。最后，用试验有机体接种子板。按照出版的指南(Clinicaland Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；批准的标准-第七版.Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7[ISBN 1-56238-587-9].Clinical and Laboratory Standards Institute，940 West Valley Road，Suite 1400，Wayne，Pennsylvania 19087-1898 USA，2006)制备每一种有机体的标准化接种物。将每一种有机体的接种物分配入按长度分隔的无菌贮器(Beckman Coulter)中，并且使用Biomek2000来接种该板。该仪器将10μL的标准化接种物递送到每一孔中，以在子板中获得大约5×10⁵菌落形成单位/mL的最终细胞浓度。

该试验格式导致产生8×8棋盘，其中在变化的药物浓度比率下单独和组合测试每一化合物(第8列和第H行)。使用金黄色葡萄球菌(S.aureus)0100和阿莫西林-克拉维酸盐的组合来监测分析的再现性，由于它的β-内酰胺酶阳性状态，用该试验菌株获得了协同结果。氯霉素和喹诺酮被公认为是可能拮抗的组合。因此，测试氯霉素和环丙沙星的组合，以证明药物组合无相互作用或具有拮抗性相互作用。在两个分析日，用氯霉素-环丙沙星测试另外的菌株(粪肠球菌(E.faecalis)0101)。

将3个板堆叠，用盖子覆盖顶板，放置于塑料袋内，并在35℃下孵育大约20小时。在孵育之后，从孵育器中取出微量培养板，使用ScienceWare板观察器从底部观看。关于药物1(第H行)的MIC、药物2(第8列)的MIC和生长-无生长界面的孔对所制备的阅读板进行标记。

FIC计算

如下计算FIC：(组合中的化合物1的MIC/单独的化合物1的MIC)+(组合中的化合物2的MIC/单独的化合物2的MIC)。按照下式，从各单独FIC来计算用于棋盘的FIC指数(FICI)：(FIC₁+FIC₂+...FIC_n)/n，其中n＝用于计算FIC的每一板的各单独孔的数目。在单独的药剂获得偏离刻度(off-scale)的MIC结果的情况下，使用下一个最高浓度作为FIC计算中的MIC值。

已经用各种方式来解释FICI值(Eliopoulos和Moellering，1991；Antimicrobial combinations.In Antibiotics in Laboratory Medicine，第三版，由V Lorian编.Williams和Wilkins，Baltimore，MD，432-492)。最通常地，已经如下定义FICI值：≤0.50，协同作用；＞0.50-2，无差别(indifference)：＞2，拮抗作用。更最近一些(Odds，2003；J.Antimicrob.Chemother.52(1)：1)，FICI值已经被如下解释。通过显著低于单独的任何一种化合物的MIC的浓度下的组合抑制有机体生长、导致低FICI值(≤0.50)来证明“协同相互作用”。“没有相互作用”的解释导致在低于各单独化合物的MIC的浓度下抑制生长，但该效果不显著区别于两种化合物的叠加效应，导致＞0.50但小于或等于4.0的FICI值。“无相互作用”解释以前被称为“叠加性(additivity)”或“无差别”。当抑制有机体生长所需要的组合中的化合物的浓度大于单独的所述化合物的浓度，导致FIC值＞4.0时，引起“拮抗相互作用”。因此，虽然协同作用的定义保持不变，但叠加性/无差别的定义已经放宽，并且被重命名为“无相互作用”。另外，指示拮抗作用的FICI值已经被重定义为＞4。虽然没有官方批准的一套FICI标准，但文献已经一致使用≤0.50来定义协同作用。

结果

用于每一种试验有机体的每一对试验药剂的试验浓度示于表1中。单独或组合的所有药剂在所有最终试验浓度下均是可溶的。在每一FIC分析中包括几种对照药物组合(表2)。阿莫西林和克拉维酸的对照组合证明了在所有FIC分析中对于对照有机体金黄色葡萄球菌(S.aureus)0100的预期协同相互作用(FICI值≤0.50)。预期证明对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)或粪肠球菌(E.faecalis)的负相互作用的氯霉素和环丙沙星的对照组合获得了相对高的FICI值，将其分类为拮抗作用或者无相互作用，这取决于所应用的FICI截止标准。

MIC和FICI值示于表3-11中。表中列出的关于每一种试验有机体和药物组合的解释以最近出版的FICI标准(Odds，2003)为基础。头孢洛林和万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和替吉环素的组合(分别参见表3、4、5和6)对于所测试的葡萄球菌(staphylococci)、肠球菌(enterococci)和链球菌(streptococci)以及格兰氏阴性有机体获得了无相互作用的结果。对于头孢洛林和美罗培南的组合(表7)，检测到了两种协同的情况(金黄色葡萄球菌(S.aureus)2202和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)1468)，并且对于试验有机体的剩余部分，没有相互作用。与左氧氟沙星组合的头孢洛林(表8)对于宽范围的格兰氏阳性和格兰氏阴性有机体获得了无相互作用的结果。头孢洛林和阿米卡星的组合(表9)导致两种协同的情况[大肠埃希氏菌(E.coli)2273(ESBL)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)2559]，尤其，测试的所有其它菌株的FICI值＜1。与氨曲南组合的头孢洛林(表10)对于所有测试的菌株证明无相互作用，尽管菌株中的三种具有相对低的FICI值。头孢洛和林阿奇霉素的组合(表11)对于肺炎球菌(pneumococci)和流感嗜血杆菌(H.influenzae)获得无相互作用。

与各种抗菌剂组合的头孢洛林对抗各单独的代表性菌株的试验令人惊讶且出乎意料地证明了几种协同作用的发生和对于测试的所有其它有机体无相互作用的结果。此外，对于所测试的药物组合没有观察到拮抗作用的证据。因此，头孢洛林可以成功地与抗菌剂组合以提供用于治疗细菌感染的组合物。

表1分级抑菌浓度分析中测试的最小抑菌浓度(MIC，μg/mL)值和浓度范围

¹MSSA，甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌

²MRSA，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌

³CA-MRSA，社区获得性耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌

⁴VSE，万古霉素敏感的肠球菌

⁵VRE，耐万古霉素的肠球菌

⁶PSSP，青霉素敏感的肺炎链球菌

⁷PRSP，耐青霉素的肺炎链球菌

⁸ESBL，广谱(extended spectrum)β-内酰胺酶产生剂

⁹ELNAR，β-内酰胺酶阴性，耐氨苄西林。

表2组合阿莫西林-克拉维酸和氯霉素-环丙沙星的对照结果概述

¹MIC，最小抑菌浓度

²FICI，分级抑菌浓度指数

表3头孢洛林和万古霉素的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表3-11的脚注：

¹表型：MSSA，甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；MRSA，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；CA-MRSA，社区获得性耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌；VSE，万古霉素敏感的肠球菌；VRE，耐万古霉素的肠球菌；PSSP，青霉素敏感的肺炎链球菌；PRSP，耐青霉素的肺炎链球菌；ESBL，广谱β-内酰胺酶产生剂；ELNAR，β-内酰胺酶阴性，耐氨苄西林

²MIC，最低抑菌浓度

³FICI，分级抑菌浓度指数

⁴FICI解释：≤0.50，协同作用；＞4，拮抗作用；＞0.50-4.0，无相互作用。

表4头孢洛林和利奈唑胺的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表5头孢洛林和达托霉素的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表6头孢洛林和替吉环素的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表7头孢洛林和美罗培南的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

^a使用32μg/mL的值用于FIC计算。

表8头孢洛林和左氧氟沙星的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

^a使用8μg/mL的值用于FIC计算。

表9头孢洛林和阿米卡星的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表10头孢洛林和氨曲南的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

表11头孢洛林和阿奇霉素的最低抑菌浓度和分级抑菌浓度结果的概述

^a使用64μg/mL的值用于FIC计算。

实施例2

使用时间-杀菌(time-kill)曲线方法的头孢洛林组合

评价与美罗培南、哌拉西林-三唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星、左氧氟沙星、氨曲南和替吉环素组合的头孢洛林的体外活性。对20株临床铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、10株产ESBL的大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、10株产ESBL的肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)和10株AmpC去阻遏的阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)进行敏感性试验。用抗微生物剂在1/4MIC下对10株随机选择的分离菌进行时间-杀菌实验。

材料和方法

细菌菌株

从Anti-infective Research Laboratory(ARL，Detroit，MI，USA)选择20株临床铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，从ARL and JMI Laboratories(North Liberty，IA，USA)临床分离株收集物(clinical isolate collections)中选择10株产ESBL的大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、10株产ESBL的肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)以及10株AmpC去阻遏阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，用于敏感性试验。随机选择对于头孢洛林具有各种敏感性水平的十株菌株(2株大肠埃希氏菌，2株肺炎克雷伯氏菌，2株阴沟肠杆菌和4株铜绿假单胞菌)，在时间-杀菌实验中测试。

抗微生物剂

头孢洛林(头孢洛林酯)由Cerexa，Inc(Alabama，CA，USA)提供。哌拉西林、三唑巴坦、替吉环素(Wyeth Pharmaceuticals，Inc.，Pearl River，NY，USA)、美罗培南(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，Wilmington，DE，USA)和头孢吡肟(Elan Pharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA，)从市场上购买。左氧氟沙星、阿米卡星和氨曲南从Sigma-Aldrich Co.(St Louis，Mo，USA)获得。

培养基

补充有镁(12.5μg/mL总浓度)和钙(25μg/mL总浓度)的Mueller-Hinton肉汤(SMHB)(MHB；Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)用于所有微量稀释敏感性试验和时间-杀菌分析。胰蛋白酶大豆琼脂(Trypose soy agar)(TSA；Difco Laboratories，San Jose，CA，美国)用于生长和定量菌落计数。

敏感性试验

按照临床和实验室标准委研究院(Clinical and Laboratory StandardsInstitute)(CLSI)指南，使用微量肉汤稀释方法来测定试验药物的最低抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。(Clinical and Laboratory StandardsInstitute.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；批准的标准.第七版.Wayne，PA：CLSI)。所有敏感性试验按一式两份进行，对于单独或与三唑巴坦组合(4/1)的头孢洛林，起始接种物为约5.5×10⁵CFU/mL且浓度至多1024μg/mL；对于阿米卡星和替吉环素，浓度至多为256μg/mL，以及对于氨曲南、美罗培南、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦和左氧氟沙星，浓度至多为64μg/mL。

时间-杀菌曲线分析

时间-杀菌实验按一式两份用约10⁶CFU/mL的初始接种物进行。将对于头孢洛林具有各种敏感性水平的十株随机选择菌株(包括2株大肠埃希氏菌(E.coli)、2株肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)、2株阴沟肠杆菌(E.cloacae)和4株铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))暴露于1/4MIC下的单独的每一种单独的测试药物或组合。方案包括单独的或与所列举的抗微生物剂的每一种组合的氨曲南、美罗培南、头孢吡肟、阿米卡星、哌拉西林/三唑巴坦、左氧氟沙星、替吉环素和头孢洛林。在0、1、2、4、8和24小时处从培养物中取等分试样(0.1mL)，在冷0.9％氯化钠中进行连续稀释。将协同作用、叠加作用和无差别分别定义为＞2log₁₀杀菌、<2但>1log₁₀杀菌和±1 log杀菌，与在24小时处的最有效药剂比较。将拮抗作用定义为与在24小时的活性最低的单一药剂比较，＞1 log10生长。通过使用自动螺旋接种仪(automatic spiral plater)(WASP；DW Scientific，West Yorkshire，UK)螺旋接种适当的稀释度并且通过使用规程菌落计数器(SynopticsLimited，Frederick，MD，USA)计数菌落来测定细菌计数。菌落计数的检测下限为2 log₁₀CFU/mL。通过绘制相对于时间的平均菌落计数(log₁₀CFU/mL)来构建时间-杀菌曲线。将单独药物的杀菌活性定义为在24小时处从初始接种物减低≥3 log₁₀CFU/mL(99.9％)，但药物组合的杀菌活性定义为相比于最有效的药物在24小时处减低≥3log₁₀CFU/mL(99.9％)。

结果

除了4株阴沟肠杆菌(E.cloacae)(MIC≤1)以外，头孢洛林显示了2-1024μg/mL的MIC范围，通过与三唑巴坦组合对于产ESBL的菌株减低了2-128倍。在时间-杀菌实验中，没有单独的抗微生物剂是杀菌的。头孢洛林加上替吉环素、左氧氟沙星或头孢吡肟的组合大体上无差别。然而，头孢洛林加上阿米卡星对于9种分离菌具有协同作用；头孢洛林加上哌拉西林-三唑巴坦对于大肠埃希氏菌(E.coli)和肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)具有协同作用，对阴沟肠杆菌(E.cloacae)无差别，且对于铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)具有无差异/叠加作用。头孢洛林加上美罗培南或氨曲南分别对大肠埃希氏菌(E.coli)和阴沟肠杆菌(E.cloacae)具有协同作用，但除了1株铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)(叠加作用)以外，对于所有其它分离菌无差别。没有观察到任何组合的拮抗作用。与阿米卡星组合头孢洛林的对于90％的试验菌株似乎产生了协同作用。

敏感性

所选择的临床肠杆菌科代表了对于头孢洛林和其它测试的抗微生物剂具有各种敏感性水平的一大批菌株(表12)。头孢洛林MIC值为2-1024μg/mL。根据头孢洛林敏感性转效点(breakpoint)，最近提议的(Brown和Traczewski，2007；摘要D-240，47th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.)选择分离菌包括：8株敏感菌株(MIC≤4μg/mL)：3株大肠埃希氏菌(E.coli)、1株肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)、4株阴沟肠杆菌(E.cloacae)；8株中度敏感菌株(MIC＝8μg/mL)：2株大肠埃希氏菌(E.coli)、2株肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)和4株铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，以及34耐药菌株(MIC≥16μg/mL)：5株大肠埃希氏菌(E.coli)、7株肺炎克雷伯杆菌(K.pneumoniae)、6株阴沟肠杆菌(E.cloacae)和16株铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)。与三唑巴坦(以4/1的比例)组合，对于产ESBL的大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯杆菌菌株，头孢洛林MIC减低2-128倍。因此，9株大肠埃希氏菌分离菌变得敏感，且1株对头孢洛林显示出中度敏感性。对于肺炎克雷伯杆菌分离菌，6株分离菌在添加三唑巴坦之后对头孢洛林敏感，2株是中度敏感，仅仅2株菌株仍然显示出耐头孢洛林(但MIC降低8倍和16倍)。添加三唑巴坦将头孢洛林对于一些AmpC去阻遏的阴沟肠杆菌和一些铜绿假单胞菌分离菌的MIC降低2倍(表12)。因此，三唑巴坦不改变阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌菌株的敏感性分布(profile)，仍然是耐药的或中度敏感的。发现头孢洛林(单独或与三唑巴坦组合)的MBC值是类似的，或者高于MIC值一个稀释度(表12)。其它的抗微生物剂对于选择的临床菌株显示出各种敏感性水平，其中MIC范围为0.03到≥32μg/mL。然而，肠杆菌科似乎对美罗培南和替吉环素敏感，其中MIC值分别为≤4和8μg/mL。所有试验的铜绿假单胞菌对阿米卡星敏感，其中MIC范围为2-16μg/mL。此外，除了1株分离菌(MIC＝0.5μg/mL)以外，所有肺炎克雷伯杆菌耐氨曲南，其中MIC值≥8μg/mL(表12)。

表12试验的30株临床肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和20株铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)分离菌的敏感性分布(MIC/MBC范围)

时间-杀菌分析

评价对于每一种试验抗微生物剂(包括头孢洛林)具有不同敏感性水平的10株随机选择的分离菌的协同作用的潜在性(表13和14)。在时间-杀菌实验中，单独的头孢洛林和其它药剂在1/4MIC下没有杀菌作用。在组合时，头孢洛林与替吉环素、左氧氟沙星和头孢吡肟大体上无差别(平均减低0.01到0.20±0.30log₁₀CFU/mL)。用头孢洛林+左氧氟沙星显示对抗肺炎克雷伯杆菌分离菌n.5427(平均减低1.7±0.20log₁₀CFU/mL)的叠加效应。头孢洛林+头孢吡肟的组合具有对抗1株铜绿假单胞菌(分离菌n.1037)的叠加作用，具有1.8±0.40log₁₀CFU/mL的减低。相反，头孢洛林+阿米卡星显示对抗所有试验菌株的协同效应。对于大肠埃希氏菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌的平均差分别是约5.65、4.4、5.1和3.6log₁₀CFU/mL(图1)。与美罗培南、氨曲南或哌拉西林-三唑巴坦组合的头孢洛林导致各种抗微生物剂效应。头孢洛林+哌拉西林-三唑巴坦(4/1)具有对抗大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯杆菌分离菌的协同作用，具有类似的平均差(约5.82和5.33log₁₀CFU/mL)(图1a-b)。相反，头孢洛林+哌拉西林-三唑巴坦(4/1)无差别对抗2株阴沟肠杆菌分离菌(5417和4073)和1株铜绿假单胞菌(分离菌n.956)。用头孢洛林+哌拉西林-三唑巴坦(1.81±0.42log₁₀CFU/mL)以及头孢洛林+氨曲南(1.01±0.54log₁₀CFU/mL)的组合，对于铜绿假单胞菌分离菌n.1037观察到了叠加效应。最后，头孢洛林与美罗培南的组合协同对抗产ESBL的大肠埃希氏菌(约4.45log₁₀CFU/mL)，头孢洛林+氨曲南的组合协同对抗AmpC-去阻遏的阴沟肠杆菌分离菌(约3.03log₁₀CFU/mL)(图1a和1c)。在本研究中没有发现拮抗作用。

几种药物组合令人惊讶且出乎意料地扩展了头孢洛林对大多数MDR格兰氏阴性有机体的广谱活性。几种抗微生物剂与头孢洛林组合导致协同效应。

表13头孢洛林和试验抗微生物剂(MIC/MBC)对抗10株选择的临床分离菌的体外活性

表14组合对抗10株随机选择的临床分离菌的体外活性

实施例3

头孢洛林对抗医院获得性MRSA的体外活性及氨基糖苷协同作用

评价头孢洛林的体外活性及其与妥布霉素组合对抗许多医院获得性MRSA的协同作用的潜在性，所述医院获得性MRSA回收自各种临床样品，且显示不同水平的万古霉素抗性。

材料和方法

菌株

用敏感性试验评价具有SCCmecIV类型的200株临床HA-MRSA分离菌。从Anti-Infective Research Laboratory(ARL，Detroit，MI)保藏所选择的所有分离菌在底特律医疗中心(Detroit Medical Cente)从患者中分离，并且事先在分子基础上被表征。选择通过群体分析分布和Macro Etest表征的四株菌株(包括1株hVISA和1株VISA)，用于时间-杀菌分析。

抗微生物剂

头孢洛林(头孢洛林酯)由Cerexa Inc提供。利奈唑胺、万古霉素和妥布霉素从市场上购买(分别从Pfizer Inc.，New York，NY和Sigma ChemicalCompany，St Louis，MO购买)。

培养基

除达托霉素之外，使用补充有钙(25mg/l)和镁(12.5mg/l)的Mueller-Hinton肉汤(Difco，Detroit，MI)(SMHB)用于所有敏感性试验和时间-杀灭实验。对于达托霉素实验，SMHB补充有50mg/L钙和12.5mg/L镁。胰蛋白酶大豆琼脂(Trypose soy agar)(TSA；Difco，Detroit，MI)用于菌落计数。

敏感性试验

按照临床和实验室标准委研究院(CLSI)指南，使用微量肉汤稀释方法来测定所有抗微生物剂的最低抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。(Clinical and Laboratory Standards Institute.2006.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；批准的标准.第七版.Wayne，PA：CLSI)。通过将5μL的等分试样从透明孔中接种到TSA上来测定MBC值。所有敏感性试验按一式两份进行。

时间-杀菌曲线

在时间-杀菌实验中使用约10⁶CFU/mL的起始接种物和1/4及1/2MIC下的抗微生物剂来评价四株随机选择的HA-MRSA分离菌。方案包括单独的头孢洛林、万古霉素和妥布霉素，或妥布霉素与头孢洛林或万古霉素的组合。简要地说，在0、1、2、4、8和24小时从培养物中取等分试样(0.1mL)，在冷0.9％氯化钠中进行系列稀释。使用自动螺旋接种仪(WASP；DW Scientific，West Yorkshire，UK)将适当的稀释度接种，使用规程菌落计数器(Synoptics Limited，Frederick，MD USA)来实现细菌计数。通过绘制相对于时间的平均菌落计数(log₁₀CFU/mL)来构建时间-杀菌曲线。菌落计数的检测下限为2log₁₀CFU/mL。协同作用定义为在24小时与最有效的单独抗微生物剂比较，杀菌增加≥2log₁₀CFU/mL；杀菌活性定义为在24小时从初始接种物减少≥3log₁₀CFU/mL。另外，拮抗作用和无差别分别定义为<2但>1log₁₀杀菌，＞1log₁₀生长和±1log杀菌。

统计分析

在方案之间的差别通过T检验或方差分析(使用Tukeys事后检验(Tukey’s post hoc test))来分析。全部统计分析使用SPSS统计软件进行(Release15.0，SPSS，Inc.，Chicago，IL)。P值＜0.05被认为是显著的。

结果

头孢洛林有效对抗从各种临床样本中回收的200株HA-MRSA分离菌的收集物。分离菌的敏感性值和来源分别报告在表15和16中。基于CLSI敏感性转效点和最近推荐用于头孢洛林的转效点(Brown和Traczewski，2007；Program and Abstracts of the forty-seven Interscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemotherapy，Chicago，IL，USA，2007.摘要D-239)，除了一种菌株(分离菌R2303)以外，所有HA-MRSA对于所有试验抗微生物剂敏感。对于万古霉素和利奈唑胺，MIC值是类似的，范围是0.25-4μg/mL。利奈唑胺的MIC₅₀和MIC₉₀比万古霉素高1倍(分别地，万古霉素的1和2μg/mL对利奈唑胺的2和4μg/mL)。达托霉素MIC范围是更低的(0.125-2μg/mL)，其中MIC₅₀为0.25μg/mL，且MIC₉₀为0.5μg/mL。MBC值类似于MIC，除了利奈唑胺显示了0.5-64μg/mL的MBC范围(表15)。

头孢洛林显示了0.25-4μg/mL的MIC值，其中MIC₅₀和MIC₉₀为1μg/mL。观察到了轻微的可变性，因为菌株中仅仅4％显示了0.25μg/mL的MIC，1.5％显示了2μg/mL的MIC。MBC值与MIC等同或比MIC高一倍(表15)。在200株分离菌中，36％从呼吸道样本中回收，17％来自血液，13.5％来自皮肤和2％来自尿(表16)。31％由于缺乏临床信息而没有被表征。从尿中收集的分离菌显示了0.5μg/mL的较低MIC₅₀值，但该组中的分离菌的数目不足以作出可靠的声明。因此，在与样本部位以及对万古霉素的敏感性有关的MIC值中没有发现差别。

时间-杀菌分析和协同作用潜在性

选择四株HA-MRSA，使用单独的头孢洛林和万古霉素或与妥布霉素的组合来进行时间-杀菌实验。这些分离菌中的两种(R2303和R3578)表现了对万古霉素减低的敏感性，并且在以前被表征为VISA(万古霉素MIC4μg/mL)和hVISA(万古霉素MIC2μg/mL)。随机选择对万古霉素敏感的两种其它HA-MRSA。这四种菌株的MIC和MBC报告在表17中。在本研究中，发现MBC值与MIC等同或比MIC高一倍(表15)。因此杀菌的活性接近抑菌浓度。为了评价头孢洛林的协同作用潜在性，在1/4和1/2MIC下进行时间-杀菌实验。

因为在时间-杀菌实验中发现在1/4MIC下无活性以及无协同、叠加、拮抗或无差别，所以报告1/2MIC下的结果。在那些实验条件下，没有单独的试验抗微生物剂是杀菌的，除了头孢洛林显示了对抗hVISA(分离菌R3875)的持续的杀菌活性(图2a)。对抗2株万古霉素敏感的MRSA，头孢洛林显示了比hVISA低的活性，4小时处为1.5log10杀菌，随后细菌再生长(图2c-d)。用头孢比普观察到了相同的现象，这证明了只有在1/2MIC下单独具有对抗CA-(社区获得性)和HA-MRSA的有效杀菌活性(Leonard和Rybak，2008；Antimicrob Agents Chemother52：2974-2976)。相反，万古霉素没有显示杀菌活性，所有试验菌株(包括没有减低敏感性的那些)中无一被对抗，因此似乎不如单独的头孢洛林有效(图2a-d)。

在1/2MIC下与妥布霉素组合，用头孢洛林对万古霉素敏感的MRSA(分离菌R3804和R4039)均观察到了协同效应，其中分别在6.1和4.8小时具有杀菌活性(图2a-b)。万古霉素+妥布霉素是无差别的，而在万古霉素+妥布霉素和头孢洛林+妥布霉素之间的活性差别具有统计显著性，其中与R3804相比P值为0.001，与R4039相比P值为0.006(图2a-b)。万古霉素+妥布霉素协同对抗hVISA分离菌，在5.8小时显示了杀菌活性。然而，该组合的活性似乎与单独的或与妥布霉素组合的头孢洛林相比没有显著差异(P值0.061)(图2c)。单独的试验抗微生物剂和抗微生物剂与妥布霉素的组合均未显示对抗VISA菌株R2303的杀菌活性或协同效应(图2b)。

表15200HA-MRSA分离菌的最小抑菌/杀菌浓度的再区分

表16随分离菌的来源而变化的头孢洛林的敏感性结果

^a脓肿、组织和拭子样品

^b抽吸物、支气管的洗液、灌洗、气管内分泌物和唾液

^c血液和导管

表17对选择进行时间-杀灭实验的4株HA-MRSA分离菌(包括1株hVISA和1株VISA)的敏感性结果

因此，本实施例确定，头孢洛林及其前药(例如头孢洛林酯)与抗菌剂联合，令人惊讶且出乎意料地产生协同作用，并且当与抗菌剂联合使用时，不被拮抗或产生拮抗作用。

本发明的范围不受本文描述的具体实施方案限制。实际上，从前述说明书和附图，除了本文所述那些以外的本发明的各种变化对于本领域技术人员将变得显而易见。此类变化意欲落入所附权利要求书的范围内。进一步应理解，所有值是近似值，且被提供用于说明。

所有专利、专利申请、出版物、产品说明和规程贯穿本申请中被引用，通过引用将它们的公开内容整体并入本文，用于所有目的。

Claims (53)

1.药物组合物，其包含治疗有效量的头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及抗菌剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含头孢洛林的药学上可接受的盐或溶剂合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含头孢洛林的前药的药学上可接受的盐或溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含头孢洛林酯。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含头孢洛林酯单乙酸一水合物。

6.根据权利要求4所述的组合物，其中头孢洛林酯是无水的。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂选自β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯、多粘菌素、甘氨酰环素、氯霉素和林可酰胺。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是β-内酰胺。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述β-内酰胺是头孢菌素。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述头孢菌素是头孢吡肟或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述β-内酰胺是单环内酰胺。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述单环内酰胺是氨曲南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述β-内酰胺是选自亚胺培南、比阿培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南和PZ-601的碳青霉烯。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是甘氨酰环素。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述甘氨酰环素是替吉环素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是选自阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素和妥布霉素的氨基糖苷。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述氨基糖苷是阿米卡星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述氨基糖苷是妥布霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、地红霉素、泰利霉素和克拉霉素的大环内酯。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述大环内酯是阿奇霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是选自左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星的氟喹诺酮。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述氟喹诺酮是左氧氟沙星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗菌剂是酰氨基-青霉素。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述酰氨基-青霉素是哌拉西林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

26.根据权利要求25所述的组合物，其进一步包含三唑巴坦或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

27.头孢洛林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药和抗菌剂在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

28.头孢洛林的药学上可接受的盐或溶剂合物和抗菌剂在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

29.头孢洛林的前药的药学上可接受的盐或溶剂合物和抗菌剂在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

30.头孢洛林酯和抗菌剂在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

31.头孢洛林酯单乙酸一水合物和抗菌剂在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

32.根据权利要求30所述的用途，其中头孢洛林酯是无水的。

33.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是选自β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、磺酰胺、甲氧苄啶、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯、多粘菌素、甘氨酰环素、氯霉素和林可酰胺的抗生素。

34.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是选自阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素和妥布霉素的氨基糖苷。

35.根据权利要求34所述的用途，其中所述氨基糖苷是阿米卡星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

36.根据权利要求34所述的用途，其中所述氨基糖苷是妥布霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

37.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是选自亚胺培南、比阿培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、帕尼培南和PZ-601的碳青霉烯。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述碳青霉烯是美罗培南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

39.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是甘氨酰环素。

40.根据权利要求39所述的用途，其中所述甘氨酰环素是替吉环素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

41.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是选自左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、诺氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星的氟喹诺酮。

42.根据权利要求41所述的用途，其中所述抗菌剂是左氧氟沙星或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

43.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是酰氨基-青霉素。

44.根据权利要求43所述的用途，其中所述酰氨基-青霉素是哌拉西林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

45.根据权利要求44所述的用途，其中所述药物进一步与治疗有效量的哌拉西林或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药联合。

46.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是选自红霉素、阿奇霉素、地红霉素、泰利霉素和克拉霉素的大环内酯。

47.根据权利要求46所述的用途，其中所述大环内酯是阿奇霉素或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

48.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是头孢菌素。

49.根据权利要求48所述的用途，其中所述头孢菌素是头孢吡肟或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

50.根据权利要求27所述的用途，其中所述抗菌剂是单环内酰胺。

51.根据权利要求50所述的用途，其中所述单环内酰胺是氨曲南或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

52.根据权利要求27所述的用途，其中所述感染是复杂性皮肤和皮肤结构感染。

53.根据权利要求27所述的用途，其中所述感染是社区获得性肺炎。

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