JPH08509713A

JPH08509713A - 認識疾患の治療に有用な神経伝達物質放出増強剤としての新規な多環式系およびその誘導体

Info

Publication number: JPH08509713A
Application number: JP6523257A
Authority: JP
Inventors: テレハ，クリストフアー・アラン; ウイルカーソン，ウエンドル・ウイルキー; アール，リチヤード・アラン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-04-04
Publication date: 1996-10-15
Also published as: RO115162B1; WO1994024131A1; IL109237A0; NO953989L; EP0693069A1; IL109237A; NO308745B1; AU690906B2; CZ251995A3; BR9405954A; US5990132A; NZ265183A; HU9502929D0; AU6554994A; CN1122135A; FI954775A; PL178570B1; NO953989D0; LV11179A; FI954775A0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称認識疾患の治療に有用な神経伝達物質放出増強剤としての新規な多環式系およびその誘導体発明の分野本発明は、ジ置換された多環式化合物、その誘導体、医薬組成物および限定するものではないけれども、変性神経系疾患のような認識疾患および（または）神経学的機能不全および（または）気分障害を治療するためにこれらの化合物を哺乳動物において使用する方法に関するものである。さらに、これらの化合物は、神経伝達物質に基づく疾患の生化学的機構に関する研究における試薬として使用することができる。発明の背景神経系疾患および神経学的欠陥に対する有効な治療がますます要求されている。これらの疾患の多くは、加齢による、主として神経系における変性変化と相互関係がある。初期の段階における若干の疾患においては、ある系（例えばアルツハイマー病および重症筋無力症におけるコリン作用系、パーキンソン病におけるドパミン作用系など）が特に影響をうけるけれども、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞などのような疾患の後期の段階においては、多発性神経伝達物質系の欠如（アセチルコリン、ドパミン、ノルエピネフリン、セロトニン欠如）が一般に見出される。このことは、認知的、神経学的、および有効／精神病的成分を包含する一般に観察される複合的症候を説明する〔Gottfries ，Psycopharmacol.（1985）86：245参照〕。脳におけるアセチルコリンの合成および放出の欠損は、一般に、認識の障害と関係があると考えられている〔Franci s等、N．Engl．J．Med.（1985）7：313参照〕。これに反して神経学的欠損（例えばパーキンソン病症候群）および気分／精神変化は、それぞれドパミン作用系およびセロトニン作用系の欠陥に関係がある。他の神経学的欠損（例えば重症筋無力症）は、末梢神経系におけるコリン作用欠如に関係がある。従来使用されている治療方法は、血管作用薬剤、例えばビンカミンおよびペントキシフィリン；代謝増強剤、例えばエルゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナフチドロフリル；神経伝達物質プレカーサー、例えばｌ−DOPA、コリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン；伝達物質代謝酵素阻害剤、例えばフィソスチグミン；および神経ペプチド、例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびバソプレシン− 関連ペプチドを包含する。パーキンソン病に対するｌ−DOPA治療および重症筋無力症に対するコリンエステラーゼ阻害剤治療を除いて、これらの治療方法は、一般に神経伝達物質の刺激−誘発放出の増強によって情動性系の残留機能を増強するのに失敗した。理論的に、このような増強は、情報の化学伝達中のシグナル対ノイズ比を改善し、それによって、認識、神経学的機能および気分調節に関係するプロセスにおける欠損を減少する。 DeNoble等、Pharmacol．Biochem．Behavior（1990）36：957；Cook等、Pharma col．Biocem．Behavior（1990）19：301；Nickolson等、Pharmacol.Biochem.Beh avior（1990）19：285および米国特許第4,760,083号（1988）は、すべて、化合物3,3−ビス−（４−ピリジニルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機能不全の治療に有用であることを、試験管内試験によって証明している。 1992年12月22日に発行された米国特許第5,173,489号は、認識増強剤として有用である式（式中、ＸおよびＹは、一緒になって飽和環または不飽和の炭素環式または複素環式第一環を形成し、該環中の示された炭素は、第一環に縮合した少なくとも１個の追加的な芳香環またヘテロ芳香環に結合しておりそしてHet¹またはHet²の一方は、２、３または４−ピリジニルまたは２、４または５−ピリミジニルでありそして他方は、（ａ）２、３または４−ピリジニル、（ｂ）２、４または５−ピリミジニル、（ｃ）２−ピラジニル、（ｄ）３または４−ピリダジニル、（ｅ）３または４−ピラゾリル、（ｆ）２または３−テトラヒドロフラニルおよび（ｇ）３−チエニルから選択されたものである）のα,α′−ジ置換された芳香族またはヘテロ芳香族化合物またはその塩を開示している。上記文献は、活性には２個のヘテロアリールペンダン基が必要なことを説明している。 1993年７月22日に公開された欧州特許出願WO 93／14085は、神経伝達物質放出増強剤として有用である式（式中、Ｑはである）の化合物を開示している。 1993年７月22日に公開された欧州特許出願WO 93／14092は、神経伝達物質放出増強剤として有用である式（式中、Ｑはである）の化合物を開示している。上記文献の何れも、Ａが６−員の芳香系であり；Ｂが５−員の複素環式系であり、Ｃが環系ＡおよびＢの間の５−員の環である６−５−５の種類の縮合した多環式系を有する本発明の化合物を教示または示唆していない。さらに、本発明のある化合物、特に多環式環系上の置換分として２−フルオロピリジニルメチル基を有する化合物は、脳におけるアセチルコリンのレベルを適度に増加させる能力を有していることが証明された。脳において直接適度にアセチルコリンレベルを増加させるこの証明された能力は、従来当該技術において説明されている化合物以上の明らかな且つ予測することのできない有利性である。発明の要約ある多環式化合物は、神経組織における神経伝達物質、特にアセチルコリンの刺激−誘発放出を増強し、その結果、能動的回避試験の学習および記憶におけるプロセスを改善するということが見出された。さらに、この作用の証拠は、脳の神経伝達物質であるアセチルコリンレベルの適度な増加によって特徴づけられる。したがって、本発明によって、式（Ｉ）によって示される新規な化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグが提供される。上記式において、Ａは、からなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、からなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｚは、単一結合、-C(=O)-、-O-、-NP-、-S-、-S(=O)-または-SO₂-であり；Ｐは、Ｈ、フェニル、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²およびR³は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、OH、R⁴、-(CH₂)_nC≡CR⁵、 -OR⁴、NR⁶R^6a、-CO₂R⁴、-COR⁴、-CONH₂、-CONHR⁴、-CONR⁴R^4a、-(CH₂)_nNR⁶COR⁴ または-S(O)_mR⁴であり； R^2aは、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはフェニルであり；ｍは、０、１または２であり； R⁴およびR^4aは、独立して１〜４個の炭素のアルキルであり； Het-1およびHet-2のそれぞれは、独立してからなる群から選択された複素環であり；それぞれのＸは、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、OR⁴、NR⁶R^6a、NO₂またはCNであり；Ｒは、Ｈ、-CH₂-Phe-W、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)_n-O-COR⁵、-(CH₂)_n-CH=CH-R⁵、 -(CH₂)_n-C≡C-R⁵、-(CH₂)_n-Yからなる群から選択されたものであり；Ｗは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、-CN、CO₂R⁵、R⁴、OR⁴、S(O)_m-R⁴であり；Ｙは、OR⁶、NHR⁶、NR⁶R^6a、NHCOR⁶、NHCO₂R⁶、CO₂R⁶、-CN、CONHR⁶、CONR⁶R^6a 、-COR⁶、-CH₂-CH=CHCO₂R⁶、-OCOR⁶またはCO₂Bzであり；ｎは、１〜５であり； R⁵、R⁶およびR^6aは、独立してＨまたは１〜６個の炭素のアルキルであり；但し、Ａが６−員の芳香環またはヘテロ芳香環である場合は、Het-1およびHet-2は、両方（式中、ＸはＨである）から選択されたものでない。本発明の好ましい化合物は、Ａがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態である。さらに、本発明の好ましい化合物は、Ａがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂが、からなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態である。本発明のもっとも好ましい化合物は、Ａがからなる群から選択された６員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり； R²がＨ、Ｉ、R⁴、-C≡CH、-OR⁴、-NR⁶R^6a、-CO₂R⁴または-(CH₂)_nNR⁶COR⁴であり； R³がＨであり； Het-1およびHet-2が独立してであり；Ｘが、Ｈ、Ｆ、Cl、BrまたはOR⁴であり；Ｒが、Ｈ、３−シアノベンジル−、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)₁-CO₂Et、-(CH₂)₃-C O₂Et、-(CH₂)₄-OCOCH₃、-(CH₂)₄-CONH₂、ベンジル、-(CH₂)₄-OHおよび-(CH₂)₄-C Nからなる群から選択されたものである式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ形態である。本発明の特に好ましい化合物は、以下の群から選択されたものである。（ａ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン；（ｂ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −ペンタンニトリル臭化水素酸塩水和物；（ｃ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −酢酸エチルエステル塩酸塩；（ｄ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −ブタノールアセテート（エステル）塩酸塩；（ｅ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −ペンタンアミド塩酸塩水和物；（ｆ）２−フルオロ−４−〔４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1, 2-B〕チオフェン−４−イルメチル〕−ピリジン；（ｇ）４−〔４−（フェニル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−イルメチル〕ピリジン；（ｈ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −ブタノール；（ｉ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔2′,3′：3,4〕シクロペンタ〔1,2-B〕ピリジン；（ｊ）４−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔3′,2′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-B〕ピリジン；（ｋ）1,4−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル）−インデノ〔1,2-C〕ピラゾール；（ｌ）2,4−ジヒドロ−２−フェニル−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル）−ピラゾロ〔4,3-B〕ピロリジン；（ｍ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−ヒドロキシ−9H−フルオレン；（ｎ）５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ｏ）５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔2,1-b〕ピリジン；（ｐ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)−アントラセノン；（ｑ）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−キサンテン；（ｒ）10−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−10−（４−ピリジニルメチル）−9(10H)−アントラセノン；（ｓ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−４−アザキサンテン；（ｔ）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ｕ）4,4−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−4H−チエノ〔3 ′,2′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-b〕ピリジン；（ｖ）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−４−アザキサンテン；（ｗ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メトキシフルオレン；（ｘ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−メトキシ −４−アザキサンテン；（ｙ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−ヒドロキシ−9(10H)−アントラセノン；（ｚ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−2,6−ジメトキシ−9(10H)−アントラセノン；（aa）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−シクロペンタ〔1,2-b：3,4-b′〕ジピリジン；（bb）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−フェニル −5H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（cc）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−メトキシ−9(10H)−アントラセノン；（dd）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル)−9H−インデノ〔 2,1-b〕ピリジン；（ee）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチニル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ff）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−インデノ〔1,2-b〕ピラジン；（gg）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（hh）5,5−ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1 ,2-b〕ピリジン；（ii）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ− メチルアミノ）メチル）フルオレン；（jj）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ− メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチル）フルオレン；（kk）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ− メチル−Ｎ−アセチルアミノ）メチル）フルオレン；（ll）10,10−ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)−アントラセノン；（mm）5,5−ビス（（２−クロロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1 ,2-b〕ピリジン；（nn）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メチル−5 H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（oo）5,5−ビス（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（pp）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（qq）5,5−ビス（（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H −インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（rr）5,5−ビス（（２−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1 ,2-b〕ピリジン；（ss）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（ヨード）−5H−インデノ−〔1,2-b〕ピリジン；（tt）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−フルオレン−１−カルボン酸メチルエステル；（uu）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−１−カルボン酸，メチルエステル，ラセミ体；（vv）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−フルオレン−１−アミン；（ww）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H-シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（xx）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，ジ塩酸塩（ラセミ体）；（yy）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩（−）−異性体；（zz）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸（＋）異性体；（ab）5,5−ビス（（６−フルオロ−３−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ac）５−（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ad）5,5−ビス（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ae）5,5−ビス（（３−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン，トリ塩酸塩；（af）２−フルオロ−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン −９−イル）メチル）ピリジン，塩酸塩；（ag）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H-シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ah）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）チオキサンテン −10,10−ジオキシド；（ai）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）チオキサンテン−10-オキシド；（aj）2,6−ジメチル−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−イル）メチル）ピリジン，ジ塩酸塩；（ak）５−（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（al）5,5−ビス（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン，Ｅ−２−ブテンジオエート（E-2-butendia ote）塩。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を疾患にかかった宿主に投与することによって、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞、重症筋無力症などのような神経系疾患にかかった患者の認識疾患および（または）神経学的機能欠損および（または）気分および精神障害を治療する方法を提供する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含有する医薬組成物を提供する。本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有することができる。すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態が、本発明に包含される。オレフィン、 C=N二重結合などの多くの幾何学的異性体も、また、本明細書に記載した化合物において存在することができ、すべてのこのような安定な異性体も本発明に包含される。何れの構成または式（Ｉ）または何れの他の式において１回より多く記載されている全置換分および変数（例えばR¹〜R⁶、ｍ、ｎ、Ｐ、Ｗ、Ｙ、Ａ、Ｂなど）の定義は、他のどの記載定義とも無関係である。また、置換分および（または）変数の組み合わせは、安定な化合物となる場合にのみ可能である。本明細書および請求の範囲において使用される“＊”は、企図された位置異性体をより明らかに特定するように、Ａ環およびＢ環の結合点を示す。本明細書および請求の範囲において使用される“アルキル”は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の飽和の脂肪族炭化水素基を包含するように企図するものであり；“アルコキシ”は、酸素橋を経て結合した特定の数の炭素原子のアルキル基を示し；“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような飽和した環基を包含するように企図するものであり；そして“ビシクロアルキル”は、〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4. 0〕ビシクロデカン（デカリン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなどのような飽和の二環状の環基を包含するように企図するものである。“アルケニル”は、直鎖状または分枝鎖状の配置および鎖に沿った何れかの安定な点において存在する１個または２個以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニルなどを包含するように企図するものであり；“アルキニル”は、直鎖状または分枝鎖状の配置および鎖に沿った何れかの安定な点において存在する１個または２個以上の三重の炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニルなどを包含するように企図するものである。本明細書および請求の範囲に使用される“Halo”は、弗素、塩素、臭素および沃素を意味しそして“ 対イオン”は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェートなどのように小さな負の電荷の種類を示すために使用される。本明細書および請求の範囲において使用される“アリール”または“芳香環” は、フェニルまたはナフチルを意味するように企図され；“炭素環式”は、飽和、部分的に不飽和または芳香族であってよい任意の安定な５〜７員の単環式または二環式のまたは７〜14員の二環式または三環式の炭素環、例えばインダニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を意味するように企図される。本明細書および請求の範囲において使用される“ヘテロ芳香環”および“ヘテロ芳香系”なる用語は、飽和または不飽和でありそして炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる安定な５〜６員の単環式または８〜10員の二環式の複素環式環（窒素および硫黄異種原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素は、場合によっては四級化されていてもよく、そして任意の上述した複素環式環がベンゼン環に縮合された任意の二環式基を包含する）を意味するように企図される。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、安定な構造を与える。本明細書に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素原子または窒素原子上において置換されていてもよい。限定するものではないが、このような複素環の例は、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２ −ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロキノリニルを包含する。本明細書および請求の範囲において使用される“置換された”なる用語は、指定された原子の標準原子価を超えないことおよび置換が安定な化合物を与えることを条件として、指定された原子上の任意の１個または２個以上の水素が上述した基から選択された基で置換されることを意味する。 “安定な化合物”または“安定な構造”なる用語は、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるほど十分に安定な化合物を意味する。本明細書および請求の範囲において使用される“医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ”なる用語は、酸または塩基塩を製造することによって、または化合物中に存在する官能基を変形が慣用の取扱いまたは生体内で開裂されてもとの化合物を与えるような方法で変形することによって変形された開示された化合物の誘導体を意味する。限定するものではないけれども、これらの例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩；アルコールおよびアミンのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などを包含する。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、水または有機溶剤またはこれらの混合物中で遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を適当な塩基または酸の化学量論的な量と反応させることによって製造することができる。溶剤としては、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Phar maceutical Sciences ，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA（1985 ），1418頁に見出される。この文献の開示を、参照として本明細書に引用する。本明細書および請求の範囲において使用される“医薬組成物”なる用語は、化合物および選定される投与方法および標準製薬プラクチスを基にして選択された医薬担体からなる組成物を意味する。本明細書および請求の範囲において使用される“治療的に有効な”なる用語は、神経伝達物質の刺激−誘発放出を増強しそしてそれによって、認識、神経学的機能および気分調節に関係したプロセスにおける欠損を減少することによって疾患のある系の残留機能を増強するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。本明細書および請求の範囲において使用される“治療的に有効な量”なる用語は、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞、重症筋無力症のような神経系疾患にかかった患者の認識疾患および（または）神経学的機能欠損および（または）気分および精神障害を治療するのに有用な量を意味するように企図するものである。さらに、これらの化合物は、神経伝達物質がもととなる疾患の生化学的メカニズムについての研究における試薬として使用することができる。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ＡおよびＢおよび中央の５および６員の環（Ｃ）により形成された三環式環系である“中心基（core Group）”およびCH₂-Het-1およびＲからなる“ペンダント基（pendant group）”の二つの部分からなるものとして記載することができる。中心基は、以下に記載された方法および以下の文献に記載された方法によって合成することができる。 Laschtuvka，E．およびHuisgen，R，Chem．Ber.,（1960）93：81；Mazzola，V ．J.，等.，J．Org．Chem.,（1967）32：486；Rault，S.等.，Heterocycles,（1 983）20：477；Laduree，D．およびRobba，M.，Heterocycles,（1984）22：303 ；Massa，S．等.，J．Heterocyclic Chem.,（1990）27：1805；およびShen，J-K .およびKatayama，H.；Chem．Lett.,（1992）451。これらの文献の説明は、参照として本明細書に引用する。さらに、本発明の化合物の合成に対して有用な“中心基”は、以下の文献に記載された方法によって、または報告された方法と同様な方法によって製造することができる。アントロンへのアントラキノンの還元は、J．Chem．Soc．1954，274-8；J．Or g．Chem．1979，44，632-3に記載されているように二チオン酸ナトリウムを使用して、またはJ．Org．Chem．1981，46，1552-7に記載されているように水素化アルミニウムリチウムを使用することによって達成することができる。合成Ｒが-CH₂-(Het-2)でありそしてHet-1＝Het-2である式Ｉの化合物は、スキームＩに示されたように、適当な“中心基”から製造することができる。限定するものではないが、アニオンを形成するのに適した塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ LDA）、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびリチウム−、ナトリウム−またはカリウム−ヘキサメチルジシラジドを包含する。反応は、非プロトン性溶剤、一般にエーテル、例えば限定するものではないが、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、グリム、ジグリムまたはジエチルエーテル（Et₂O）、またはベンゼンまたはトルエン中で行うことができる。さらに、反応は、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミド（DMAC ）中で行うことができる。しかしながら、反応剤が非極性溶剤に可溶性である場合は、反応は、炭化水素溶剤、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、またはトルエン中で実施することができる。もしも反応剤が水と相容性である場合は、反応は、水および他の上述した任意の有機溶剤を含有する溶剤系中で実施することができる。塩基の強度によって、反応は−78℃〜溶剤の還流温度の温度で行うことができる。典型的には、（II）を相間移動条件（PTC）下で反応させることによって、（II）のような化合物をビス −アルキル化してIaを得る。活性メチレン化合物（II）を、接触量のPTC−触媒、例えばテトラブチルアンモニウムアイオダイドまたはブロマイドを含有する50 ％水酸化ナトリウムおよびトルエンの混合物に懸濁し、そして混合物を例えば４−ピコリルクロライド塩酸塩（2.2当量）の水溶液で滴加処理してIaを得る。このようにする代わりに、Ｒが-CH₂-(Het-2)以外のものであるかまたはHet-1 ≠Het-2である式Ｉの化合物は、スキームIIに示された反応順序によって合成することができる。メチレン化合物（II）を、適当に置換されたピリジンまたはピリミジンカルボキシアルデヒドとのアルドール縮合に付して（III）を得る。この化合物（III）は、水素化硼素ナトリウム、Pd／炭素およびギ酸、Pd／炭素および水素または溶解する金属、例えば酢酸中の亜鉛で還元して化合物（IV）を得ることができる。中間体（IV）を、乾燥THFに溶解し、０℃に冷却し、1.1当量のナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドおよびクラウンエーテルで処理し、不活性ガス雰囲気下で10〜60分間撹拌し、そしてアルキル化剤Ｘ−Ｒ（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、OSO₂Meまたはトシルである）の乾燥THF溶液で滴加処理する。反応混合物を、冷中で１時間および周囲温度で出発物質がクロマトグラフィー法により検出されなくなるまで撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を水と塩化メチレンとの間に分配する。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮する。純度によって、本発明の化合物は油状物、ゴム状物質または無定形の固体として集めるか；または適当な溶剤系から再結晶するか；または、さらにクロマトグラフィー、昇華または蒸留方法によって精製することができる。化合物はまた、遊離塩基としてまたは医薬的に許容し得る酸から形成された酸付加塩として存在することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物または光学的に純粋な異性体として存在することができる。また、Ｘが水素以外のものである本発明の化合物は、以下に記載した中間体の一つを使用して合成しそして本発明の化合物に組み込むことができる。有機合成の技術に精通した者に知られている方法と一緒に、上述した方法に関連して使用した場合に、これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成を可能にする。以下の表に示される置換されたピリジン出発物質は、文献に報告されているかまたは商業的に入手される。置換されたメチルピリジンの製造を、スキームIIIに示す。さらに、本発明の置換されたおよび置換されないハロ−メチレンピリジンが文献に記載されていない場合、既知の出発物質および中間体からの変換をスキーム IVに示す。 Het-1またはHet-2が置換されたピリミジンである式Ｉの化合物は、以下の表に示されるもののような商業的に入手されるかまたは文献に報告されている置換されたピリミジン出発物質から製造される。式Ｉのさらなる化合物は、有機合成の技術に精通した者に知られている標準方法を使用して、本発明の範囲内の化合物の官能基変換によって製造することができる。このような変換のいくつかの例をスキームＶに示した。本発明の他の代表的な化合物は、有機合成の技術に精通した者に知られている方法を使用して同様な方法で、すなわち、R²、R³またはＹ基を他の官能基に変換することによって、合成することができる。一つのこのような例は、相当する酸（CO₂H）に変換されるエステル（CO₂R⁵）；またはさらにエーテル（OR⁵）または可逆性エステル（O-COR⁵）に変換することができるアルコール（OH）の場合である。このような場合において、エステルは、けん化して酸（CO₂H）を与えることができそしてこの酸はアルコールに還元することができる。また、エステルは直接アルコールに還元することができる。また、可逆性エステル化合物（OC(=O)R⁵ ）に対する他の方法は、エステルを使用して開始することができる。エステルをアルコールに還元し、次にこのアルコールを、酸ハライドまたは無水物で、またはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは当該技術に精通した者に知られている若干の他のカップリング剤を使用してアルコールを酸にカップリングさせることによって、アシル化することができる。ニトリルは、Nolle1，Org．Syn．Coll．vol．II：586頁により記載されている操作を使用して水和させて相当するアミドにすることができる。同じアミドをけん化、カルボキシルの活性化およびアンモニアとの反応によって、相当するエステルから製造することができる。アンモニアの代わりに第一級または第二級アミンを使用することによって、本発明の他のアミドを製造することができる。相当するアミンは、アミドの還元によって得ることができる。本発明の化合物およびこれらの化合物の合成は、さらに以下の実施例および製造によって説明される。温度は、すべて摂氏である。製造１ 500mlの三頸丸底フラスコに、塩化亜鉛（Et₂O中1.0Ｍ、75ml）を充填しそして０℃に冷却した。２−チエニルリチウムの溶液（THF中1.0Ｍ、75ml）を、30分にわたって滴下漏斗を経て加えた。この二相溶液を、さらに１時間撹拌し、それからカニューレを経て、THF（120ml）中の２−ヨード安息香酸メチル（13.1ｇ、0. 05モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.9ｇ、0.0025 モル）の溶液に移した。反応混合物を、室温で一夜撹拌した。水（500ml）を加えそして得られた乳濁液をセライトを通して濾過した。有機相を分離しそして水性相をEtOAc（１×500ml、２×250ml）で抽出した。合したEtOAc抽出液を、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過しそれからさらにMgSO₄上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗製のエステルを、還流下で１時間、KOH（5.61ｇ、0.10モル）、水（16.5ml）およびEtOH（65ml）で直接けん化した。反応混合物を、30℃ で濃縮し、水（200ml）でうすめ、EtOAc（３×50ml）、Et₂O（１×50ml）で洗浄しそしてセライトを通して濾過した。水性相を濃塩酸で酸性となしそしてEtOAc （３×100ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮しそしてベンゼンとともに共沸した。得られた褐色の油を一夜冷凍乾燥して定量的収率で酸（10.0ｇ）を得た。不純な酸を、ベンゼン（113ml）に溶解しそして塩化オキサリル（4.7ml、0.05 3モル）および接触量のDMFで室温で処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空蒸発した。残留物を４℃でベンゼン（113ml）に再溶解しそして塩化錫（IV ）（5.7ml、0.053モル）を加えた。反応混合物を、15分（またはTLCにより判断しで完了するまで）撹拌し、水および１ＮHClで均質になるまで反応停止しそしてEt₂Oで抽出する。Et₂O抽出液を、普通の方法で処理しそして粗製生成物を、５／１のヘキサン／エーテルを使用してシリカゲル上で精製して標記化合物（5.8ｇ）を58％の収率で得た。融点99〜100℃。この操作の変形方法は、２−チエニルリチウムに代る２−チオフェントリメチル錫の使用および酸クロライドを形成する塩化オキサリルに代る塩化チオニルの使用を含む。製造２ジエチレングリコール中で製造１における出発ケトン（1.28ｇ）の溶液を、16 0℃に加熱し、それからヒドラジン（13.9ml）を添加しそして温度を40分200℃に上昇した。冷却および水による希釈次いでEt₂Oによる抽出単離によって、褐色の固体を定量的収率で単離した。融点62〜64℃。２−フルオロ−４−クロロメチルピリジンの製造磁気撹拌器、還流冷却器、加熱マントルを具備した1000mlの一頸RBFに、２− フルオロ−４−ビコリン（13.33ｇ、120ミリモル）および四塩化炭素（〜250ml ）、Ｎ−クロロサクシンイミド（23.98ｇ、180ミリモル、1.5当量）および過酸化ベンゾイル（1.5ｇ）を加えた。反応混合物を、６時間加熱還流し、さらに過酸化ベンゾイル（1.5ｇ）を加えそして加熱を一夜維持した。TLC（１：１のトルエン／塩化メチレン）により監視した。〔より高い濃度においては、より多いジクロロ生成物が形成される〕。反応混合物を、室温またはそれ以下に冷却することによって処理し、セライトを通して濾過しそして沈殿をCCl₄で洗浄した。有機溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム（Na₂S₂O₃）、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾液を蒸発して油を得、NMRにより生成物の比を測定した。この物質は、さらに精製することなしに、次の工程に使用することができる。〔上記反応の二つのバッチに対して、生成物混合物32.94ｇを得た。この生成物混合物は、所望の生成物60％、ジクロロ生成物1 6％およびSM24％であった〕。実施例１４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン THF（40ml）中で、製造２からのメチレン化合物（1.87ｇ、0.011モル）の溶液を、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（1.05ml、0.011モル）、KO^tBu（1.35ｇ、0.012モル）と５分反応させた。反応を飽和NH₄Cl（100ml）で停止しそしてCH₂ Cl₂（３×50ml）で抽出した。合したCH₂Cl₂抽出液を、NH₄Clで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。真空濃縮後、粗製の赤色の油を、還流下でAcOH（50ml）中の亜鉛（ 11.0ｇ）と反応させた。普通の中和および抽出処理によって、75％の収率で固体として標記化合物を得た。融点91〜93℃（ヘキサン／酢酸エチル）。製造３一般的アルキル化法 THF（２ミリモル当り50ml）中の実施例１の化合物（１当量）および18−クラウン−６（0.1当量）の溶液に、０℃で、カリウムヘキサメチルジシラジド（１当量）を加え次いで45分撹拌した。THF（10ml）中の求電子試薬（R-Br）〔常にブロマイド〕（１当量）を加えそして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。反応を、CHCl₃／飽和NH₄Cl（それぞれ50ml）中で停止した。さらにCH Cl₃で抽出した後、合したCHCl₃抽出液を、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。粗製残留物を、MeOH／CHCl₃を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基を得た。特性化は、典型的には、鉱酸塩（HClまたはHBr）によってなされる。しかしながら、ある場合においては、遊離塩基が好ましい。実施例２３−〔４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４ −イルメチル−ベンゾニトリル臭化水素酸塩水和物操作３において臭化３−シアノベンジルを使用することによって、標記化合物（C₂₅H₁₈N₂S HBr H₂O）が92％の収率で得られた。融点246〜251℃（分解）。実施例３４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−ペンタンニトリル臭化水素酸塩水和物操作３において５−ブロモ−バレロニトリルを使用することによって、標記化合物（C₂₂H₂₀N₂S HBr H₂O）を33％の収率で得た。融点136℃（分解）。実施例４４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−酢酸エチルエステル塩酸塩操作３において２−ブロモ酢酸エチルを使用することによって、標記化合物（ C₂₁H₁₉N₂OS HCl）を75％の収率で得た。融点183〜187℃。実施例５４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−ブタノールアセテート（エステル）塩酸塩操作３において酢酸４−ブロモブチルを使用することによって、標記化合物（ C₂₃H₂₃NO₂S HCl）を69％の収率で得た。融点186〜190℃。実施例６４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−ペンタンアミド塩酸塩水和物 Noller，Org．Syn．Coll．Vo1．II，586頁に記載されている方法を使用することによって、実施例３のニトリルを、65％の収率で相当するアミド（C₂₂Ｈ₂₂N₂O S HCl H₂O）に変換した。融点187〜190℃。実施例７２−フルオロ−４−〔４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフエン−４−イルメチル〕−ピリジン操作３において２−フルオロ−４−ピコリルクロライドを使用することによって、標記化合物（C₂₃H₁₇FN₂S）を57％の収率で得た。融点117〜119℃。実施例８４−〔４−（フェニル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−イルメチル〕ピリジン操作３において臭化ベンジルを使用することによって、標記化合物（C₂₄H₁₉NS ）を20％の収率で得た。融点88〜92℃。実施例９４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−ブタノール実施例５の生成物をアルカリ性加水分解にうけしめることによって、標記化合物を定量的収率で油として単離した。C₂₁H₂₁NOS、MW 335.45、質量スペクトル33 6（Ｍ＋１）。製造４製造１に記載した操作と同様な操作によってそして２−ブロモ−ニコチン酸メチルを代用することによって、標記化合物ができる。実施例10 ４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔2′,3′：3,4〕シクロペンタ〔1, 2-B〕ピリジン操作４からの生成物を操作２および３において置き換えることによって、標記化合物（C₁₆H₁₂N₂S）を45％の収率で得た。融点178〜181℃。実施例11 ４−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔3′,2′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-B〕ピリジン操作３における出発物質として実施例10の化合物を使用しそして２−フルオロ −４−ピコリルクロライドを使用することによって、標記化合物（C₂₂H₁₆FN₃S）を92％の収率で得た。融点192〜193℃。実施例12 Mazzola V．J.等；J．Org．Chem.（1967）32：486に記載されている方法により製造された9H−ピロロ〔1,2a〕インドールを実施例１に記載した操作において使用して、所望のモノ−ピコリル生成物を得ることができた。実施例13 ９−（４−ピリジニルメチル）−９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−ピロロ〔1,2-A〕インドール実施例11の製造に出発物質として実施例12の化合物を使用することによって、標記化合物を得ることができた。実施例14 1,4−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル） −インデノ〔1,2-C〕ピラゾール DMSO 10ml中のＮ−ベンジルピラゾインデン（6.1ミリモル）の溶液を、乾燥窒素下で撹拌しながら、10℃のDMSO／Et₂O（１：１）20ml中のKO^tBu（1.44ｇ、12. 8ミリモル）の混合物に滴加した。混合物を、30分にわたって、Et₂O 30ml中の塩化４−ピコリル（遊離塩基）（14.6ミリモル）の溶液で滴加処理した。混合物を、室温で16時間撹拌しそして水100mlに注加した。混合物を、Et₂O 100mlで抽出した。抽出液を、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮してフォーム状物質（1.8ｇ）を得た。このフォーム状物質を、移動相としてCH₂Cl₂を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを合しそして真空中で濃縮した。残留物を、EtOAc／ヘキサンから再結晶して標記化合物を74％の収率で得た。融点154〜155℃。分析値：C₂₉H₂₄N₄に対する計算値：Ｃ81.28；Ｈ5.65；Ｎ13.08。実測値：Ｃ80.73；Ｈ5.77；Ｎ12.82。質量スペクトルｍ／ｅ429（Ｍ＋１）。実施例15 2,4−ジヒドロ−２−フェニル−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル）ピラゾロ〔 4,3-B〕ピロリジン０℃のテトラヒドロフラン中の2,4−ジヒドロ−２−フェニルピラゾロ〔4,3-B 〕ピロリジン（6.1ミリモル）および18−クラウン−６（6.1ミリモル）の溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド次いで塩化４−ピコリル（14.6ミリモル、トルエン中の遊離を基にした）を加えそして反応混合物を、一夜室温に加温した。普通の抽出処理および精製後、標記化合物を４％の収率で固体として単離した。融点169〜170℃。分析値：C₂₆H₂₁N₅に対する計算値：Ｃ77.40；Ｈ5.25；Ｎ17.36 。実測値：Ｃ77.01；Ｈ5.12；Ｎ17.18。質量スペクトルｍ／ｅ404（Ｍ＋１）。上記諸実施例に記載した方法を使用することにより、表Ｉに示される化合物を製造した。また、上記諸実施例に記載した方法を使用して、次の化合物を製造した。実施例61 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−ヒドロキシ−9H −フルオレン融点200〜201℃。MS(NＨ₃/CI)m/e401(M+H)。分析値：C₂₅H₁₈F₂N₂O・0.25H₂Oに対する計算値：C，74.15；H，4.61；N，6.92；F，9.38；実測値：C，73.91：H，5. 10；N，6.39；F，8.94。収率49％。実施例62 ５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン融点164〜５℃。MS(NH₃/CI)m/e368(M+H)。分析値：C₂₄H₁₈FN₃・0.25H₂Oに対する計算値：C，77.50；H，5.01；N，11.30；実測値：C，77.63；H，4.85；N，11.20 。収率22％。実施例63 ５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔2,1-b〕ピリジン融点163〜４℃。MS(NH₃/CI)m/e368(M+H)。分析値：C₂₄H₁₈FN₃に対する計算値：C ，78.44；H，4.94；N，11.11；実測値：C，78.10；H，4.78；N，11.36。収率22 ％。実施例64 10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)−アントラセノン融点156〜157℃。MS(NH₃/CI)m/e413(M+H)。分析値：C₂₆H₁₈F₂N₂O・0.25H₂Oに対する計算値：C，75.72；H，4.40； N，6.70；F，9.21；実測値：C，75.54；H，4.3 8；N，6.76；F，9.27。収率44％。実施例65 ９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−キサンテン融点180〜１℃。MS(NH₃-CI)m/e383(M+H)。分析値：C₂₅H₁₉FN₂O・0.25H₂Oに対する計算値：C，77.60；H，5.08；N，7.24；実測値：C，77.94；H，4.97；N，7.25。収率３％。実施例66 ９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−キサンテン融点199〜201℃。MS(NH₃-CI)m/e395(M+H)。分析値：C₂₆H₁₉FN₂Oに対する計算値：C，79.17；H，4.86；N，7.10；実測値：C，78.84：H，4.80；N，7.13。収率12 ％。実施例67 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−４−アザキサンテン融点185〜189℃。MS(NH₃-CI)m/e402(M+H)。分析値：C₂₄H₁₇N₃F₂Oに対する計算値：C，71.81；H，4.27；N，10.47；実測値：C，71.50；H，4.25；N，10.28。収率 10％。実施例68 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b 〕ピリジン融点137〜40℃。MS(CI/NH₃)m/e386(M+H)。分析値：C₂₄H₁₇N₃F₂に対する計算値： C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；実測値：C，74.39；H，4.51；N，10.9 1；F，9.91。収率46％。実施例69 4,4−ビス−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−4H−チエノ〔3′,2 ′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-b〕ピリジン融点157〜９℃。MS(CI/NH₃)m/e392(M+H)。分析値：C₂₂H₁₅F₂N₃Sに対する計算値：C，67.50；H，3.86；N，10.73；S，8.19；実測値：C，67.11；H，3.88；N，10 .69；S，8.34。収率55％。実施例70 ９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−４−アザキサンテン融点206〜208℃。MS(NH₃-CI)m/e384(M+H)。分析値：C₂₄H₁₈FN₃O・0.25H₂Oに対する計算値：C，74.31；H，4.81；N，10.83；実測値：C，74.17；H，4.69；N，10. 67。収率12％。実施例71 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メトキシフルオレン融点143〜146℃。MS(NH₃-CI)m/e415(M+H)。分析値：C₂₆H₂₀F₂N₂Oに対する計算値：C，75.35；H，4.86；N，6.76；実測値：C，75.33；H，4.78；N，6.67。収率54 ％。実施例72 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−メトキシ− ４−アザキサンテン融点196〜197℃。MS(NH₃-CI)m/e432(M+H)。分析値：C₂₅H₁₉F₂N₃O₂に対する計算値：C，69.60；H，4.44；N，9.74；実測値：C，69.55；H，4.37；N，9.74。収率８％。実施例73 10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−ヒドロキシ−9 (10H)−アントラセノン融点219〜221℃。MS(NH₃-CI)m/e429(M+H)。分析値：C₂₆H₁₈F₂N₂O₂に対する計算値：C，72.89；H，4.23；N，6.54；実測値：C，72.97；H，4.19；N，6.48。収率 26％。実施例74 10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−2,6−ジメトキシ− 9(10H)−アントラセノン融点151〜２℃。MS(CI/NH₃)m/e473(M+H)。分析値：C₂₈H₂₂F₂N₂O₂に対する計算値：C，71.17；H，4.69；N，5.93；F，8.04；実測値：C，70.76；H，4.86；N，5.9 0；F，7.91。収率12％。実施例75 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−シクロペンタ〔1,2-b ：3,4-b′〕ジピリジン融点134〜５℃。 MS(CI/NH₃)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆F₂N₄に対する計算値：C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；実測値：C，71.08；H，4.00；N，14 .29；F，9.96。収率27％。実施例76 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−フェニル−5H− インデノ〔1,2-d〕ピリミジン融点213〜５℃。MS(CI/NH₃)m/e463(M+H)。分析値：C₂₉H₂₀F₂N₄に対する計算値： C，75.31；H，4.36；N，12.11；F，8.22；実測値：C，74.98；H，4.31；N，12.0 1；F，8.36。収率30％。実施例77 10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−メトキシ−9(1 0H)−アントラセノン融点155〜７℃。MS(CI/NH₃)m/e443(M+H)。分析値：C₂₇H₂₀F₂N₂O₂に対する計算値：C，73.29；H，4.56；N，6.33；F，8.59；実測値：C，72.90；H，4.54 ；N，6.24；F，8.55。収率27％。実施例78 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−インデノ−〔2,1 -b〕ピリジン融点128〜30℃。MS(CI/NH₃)m/e386(M+H)。分析値：C₂₄H₁₇F₂N₃に対する計算値： C，74.79；H，4.45；N，10.90；F，9.86；実測値：C，74.50；H，4.24；N，10.7 5；F，9.87。収率35％実施例79 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチニル）−5 H−インデノ−〔1,2-b〕ピリジン融点139〜40℃。MS(CI/NH₃)m/e410(M+H)。分析値：C₂₆H₁₇F₂N₃に対する計算値： C，76.27；H，4.19；N，10.26；F，9.28；実測値：C，75.95；H，4.14；N，10.0 9；F，9.18。収率43％。実施例80 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H-インデノ−〔1,2- b〕ピラジン融点119〜20℃。MS(CI/NH₃)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆F₂N₂に対する計算値： C，71.49；11，4.17；N，14.50；F，9.83；実測値：C，71.28；H，4.12；N，14. 47；F，9.73。収率68％。実施例81 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ−〔1,2 -d〕ピリミジン融点171〜４℃。MS(CI/NH₃)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆F₂N₄に対する計算値： C，71.49；H，4.17；N，14.50；F，9.83；実測値：C，71.30；H，4.09；N，14.4 0；F，9.96。収率64％。実施例82 5,5-ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ−〔1,2-b 〕ピリジン融点190℃。MS(CI/NH₃)m/e508(M+H)。分析値：C₂₄H₁₇Br₂N₃に対する計算値：C， 56.83；H，3.38；N，8.28；Br，31.51；実測値：C，57.20；H，3.43；N，8.20； Br，31.12。収率63％。実施例83 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）フルオレン融点130〜４℃。MS(CI/NH₃)m/e428(M+H)。収率92％。実施例84 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ−メチル −Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチル）フルオレン油。MS(CI/NH₃)m/e486(M+H)。分析値：C₂₉H₂₅F₂N₃O₂・0.5H₂Oに対する計算値：C ，70.43；H，5.30；N，8.50；実測値：C，70.65；H，5.08；N，8.53。収率85％。実施例85 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ−メチル −Ｎ−アセチルアミノ）メチル）フルオレン融点136〜７℃。MS(CI/NH₃)m/e470(M+H)。分析値：C₂₉H₂₅F₂N₃O・0.25H₂Oに対する計算値：C，73.48；H，5.42；N，8.86；実測値：C，73.30；H，5.34；N，8.67 。収率79％。実施例86 10,10−ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)−アントラセノン融点182〜３℃。MS(CI/NH₃)m/e535(M+H)。分析値：C₂₆H₁₈Br₂N₂HOに対する計算値：C，58.45；H，3.40；N，5.24；Br，29.91；実測値：C，58.69；H，3.26；N ，5.22；Br，29.68。収率54％。実施例87 5,5−ビス（（２−クロロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ−〔1,2-b 〕ピリジン融点188〜90℃。MS(CI/NH₃)m/e418(M+H)。分析値：C₂₄H₁₇Cl₂N₃に対する計算値：C，68.91；H，4.10；N，10.04；Cl，16.95；実測値：C，68.70；H，3.99；N， 9.95；Cl，16.76。収率48％。実施例88 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メチル−5H−インデノ−〔1,2-d〕ピリミジン融点114〜５℃。MS(CI/NH₃)m/e401(M+H)。分析値：C₂₄H₁₈F₂N₄に対する計算値： C，71.99；H，4.53；N，13.99；F，9.49；実測値：C，71.88；H，4.52；N，13； F，9.87。収率31％。実施例89 5,5−ビス（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ−〔1,2 -b〕ピリジン融点138〜40℃。MS(CI/NH₃)m/e410(M+H)。分析値：C₂₆H₂₃N₃O₂対する計算値：C ，76.26；H，5.66；N，10.26;実測値：C，75.84；H，5.54；N，10.14。収率50％。実施例90 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチル）−5H −インデノ〔1,2-b〕ピリジン油。MS(CI/NH₃)m/e414(M+H)。分析値：C₂₆H₂₁F₂N₃対する計算値： C，75.53；H，5.12；N，10.16；実測値：C，75；H，5.36；N，9.95。収率90％。実施例91 5,5−ビス（（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン融点159〜60℃。MS(CI/NH₃)m/e446(M+H)。分析値：C₂₆H₂₁Cl₂N₃に対する計算値：C，69.96；4.74，4.68；N，9.41；Cl，15.88；実測値：C，70.00；4.74；N，9 .31；Cl，15.82。収率14％。実施例92 5,5−ビス（（２−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ−〔1,2-b 〕ピリジン融点177〜９℃。MS(CI/NH₃)m/e378(M+H)。分析値：C₂₆H₂₃N₃に対する計算値：C ，82.73；H，6.14；N，11.13；実測値：C，82.54；H，6.12；N，11.10。収率90 ％。実施例93 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（ヨード）−5H −インデノ〔1,2-b〕ピリジン融点158〜61℃。MS(CI/NH₃)m/e512(M+H)。分析値：C₂₄H₁₆F₂IN₃に対する計算値：C，56.38：H，3.15；F，7.43；N，8.22；実測値：C，56.83；H，3.17；F，7.5 8；N，8.17。収率25％。実施例94 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−フルオレン−１ −カルボン酸メチルエステル融点126〜127℃。MS(NH₃/CI)m/e443(M+H)。分析値：C₂₇H₂₀F₂N₂O₂に対する計算値：C，73.29；H，4.56；N，6.33；F，8.59；実測値：C，72.99；H，4.56；N，6 .24；F，8.59。収率49％。実施例95 ９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−１−カルボン酸メチルエステル，ラセミ体融点144〜６℃。MS(NH₃/CI)m/e425(M+H)。分析値：C₂₇H₂₁FN₂O₂・0.25H₂Oに対する計算値：C，75.60；H，5.05；N，6.53；F，4.43；実測値：C，75.69；H，4.85 ；N，6.42；F，4.26。収率55％。実施例96 9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H-フルオレン−１− アミン融点182〜４℃。MS(NH₃/CI)m/e400(M+H)。分析値：C₂₅H₁₉F₂N₃・0.25H₂Oに対する計算値：C，74.34；H，4.87；N，10.40；F，9.41；実測値：C，74.43；H，4.68 ；N，10.37；F，9.39。収率25％。実施例97 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2 ,1-b：3,4-b′〕ジピリジン融点239〜241℃。MS(NH₃/CI)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆F₂N₄・0.25H₂Oに対する計算値：C，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；実測値：C，70.95；H，4.0 5；N，14.24；F，9.37。収率44％。実施例98 ５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，ジ塩酸塩（ラセミ体）融点181〜９℃。MS(NH₃-CI)m/e427(M+H)。分析値：C₂₅H₁₉FN₄O₂・2HCl・H₂Oに対する計算値：C，58.04；H，4.48；N，10.83；Cl，13.70；実測値：C，58.45；H，4 .30；N，10.76；Cl，13.73。収率79％。実施例99 ５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニノレメチノレ）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩，（−）−異性体 (M+H)。分析値：C₂₅H₁₉FN₄O₂・HCl・0.5H₂Oに対する計算値：C，63.63；H，4.49； N，11.87；Cl，7.51；実測値：C，63.47；H，4.06；N，11.73；Cl，7.26。収率7 3％。実施例100 ５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル)−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩，（＋）−異性体 (M+H)。分析値：C₂₅H₁₉FN₄O₂・HCl・0.5H₂Oに対する計算値：C，63.63；H，4.49； N，11.87；Cl，7.51；実測値：C，63.60；H，4.03；N，11.80；Cl，7.01。収率9 0％。実施例101 ５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩，（＋）−異性体融点237〜238℃。MS(NH₃-CI)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆N₄F₂・0.25H₂Oに対する計算値：C，70.67；H，4.25；N，14.33；F，9.72；実測値：C，70.81；H，4.0 8；N，14.26；F，9.70。収率88％。実施例102 ５−（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン融点180〜182℃。MS(NH₃-CI)m/e369(M+H)。分析値：C₂₃H₁₇N₄F・0.25H₂Oに対する計算値：C，74.08；H，4.73；N，15.02；F，5.09；実測値：C，73.94；H，4.53 ；N，14.93；F，4.84。収率81％。実施例103 5,5−ビス（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2 ,1-b：3,4-b′〕ジピリジン融点221〜225℃。MS(NH₃-CI)m/e387(M+H)。分析値：C₂₃H₁₆N₄F₂・0.33H₂Oに対する計算値：C，70.40；H，4.28；N，14.28；F，9.68；実測値：C，70.71；H，4.0 4；N，14.30；F，9.53。収率81％。実施例104 5,5−ビス（（３−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1 -b：3,4-b′〕ジビリジン，トリ塩酸塩融点301℃（分解）。MS(NH₃-CI)m/e379(M+H)。分析値：C₂₅H₂₂N₄・3HCl・2H₂Oに対する計算値：C，57.32；H，5.58；N，10.69；Cl，20.30；実測値：C，57.68；H ，5.41；N，9.96；Cl，20.76。収率71％。実施例105 ２−フルオロ−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン −９−イル）メチル）ピリジン，塩酸塩融点＞220℃。MS(CI/NH₃)m/e386(M+H)。分析値：C₂₅H₂₁N₂F・1.2HCl・0.5H₂Oに対する計算値：C，71.63；H，5.10；N，6.68；F，4.53；Cl，10.15；実測値：C，7 1.40；H，4.86；N，6.54；F，4.14；Cl，10.55。収率13％。実施例106 ５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン融点228〜230℃。MS(CI/NH₃)m/e369(M+H)。分析値：C₂₃H₁₇FN₄・0.25H₂Oに対する計算値：C，74.08；H，4.73；N，15.02；実測値：C，74.25；H，4.53；N，15.11 。収率69％。実施例107 5,5−ビス−（２−フル［オロピリジン−４−イルメチル）チオキサンテン−10, 10−ジオキシドトルエン（60ml）中のチオキサンテン−10,10−ジオキシド（1.00ｇ、4.3ミリモル）、４−クロロメチル−２−フルオロピリジン（1.45ｇ、9.6ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（90mg、0.4ミリモル）および50％N aOH溶液（2.5ml）の混合物を、50〜60℃（内部温度）で18時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（100ml）に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理（１：１のエーテル：ヘキサン）して標記生成物（0.68ｇ、R_f0.2）を得た。融点＞200℃。NMR(300MHz， CDCl₃)：δ8.3(d，2H，J=7)，7.9(d，2H，J=7)，7.6(t，2H，J=7)，7.45(t，2H ，J=7)，7.25(d，2H，J=7)，6.45〜6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.8(s，4H)；CI- HRMS：C₂₅H₁₈F₂N₂O₂Sに対する計算値：449.1135(M+H)；実測値：449.1150。実施例108 5,5−ビス−（２−フルオロピリジン−４−イルメチル）チオキサンテン−10− オキシドトルエン（60ml）中のチオキサンテン−10−オキシド（1.00ｇ、4.7ミリモノレ）、４−クロロメチル−２−フノレオロピリジン（1.73ｇ、10.3ミリモル）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（90mg、0.4ミリモル）および50％N aOH溶液（2.5ml）の混合物を、50〜60℃（内部温度）で18時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（100ml）に注加しそして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー処理（１：１のエーテル：ヘキサン）し次いで分取用TL C処理によって、標記生成物（5,5−ビス−（２−フルオロピリジン−４−イルメチル）−チオキサンテン−10,10−ジオキシドで不純化）（0.12ｇ、R_f0.1）を得た。融点＞200℃。NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.3(d，1H，J=7)，8.2(d，2H，J=7) ，7.9(d，1H，J=7)，7.85(d，2H，J=7)，7.6(t，2H，J=7)，7.5(t，1H，J=7)，7 .45 (t，1H，J=7)，7.35(t，2H，J=7)，7.25(d，1H，J=7)，7.15(d，2H，J=7)，6.45 〜6.35(m，2H)，6.2(s，2H)，3.9(s，2H)，3.8(s，2H)，3.15(s，2H)；CI-MS：4 33(M+H)。実施例109 2,6−ジメチル−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９ −イル）メチル）ピリジン，ジ塩酸塩融点180℃。MS(CI/NH₃)m/e372(遊離塩基に対するM+H)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃) ：δ8.05(d，2H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，4H)，6.45(d，2H)，6.2 0(s，2H)，3.40(s，2H)，3.25(s，2H)，2.20(s，6H)。収率91％（遊離塩基に対して）。実施例110 ５−（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン融点＞240℃。MS(CI/NH₃)m/e378(M-H)。分析値：C₂₅H₂₂N₄・0.25H₂Oに対する計算値：C，78.40；H，5.92；N，14.63；実測値：C，78.05；H，5.58；N，14.32。収率73％。実施例111 5,5−ビス（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔 2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン，Ｅ−２−ブテンジオエート塩融点98〜101℃（分解）。MS(NH₃-CI)m/e407(M+H)。分析値：C₂₇H₂₆N₄・C₄H₄O₄・1. 2H₂Oに対する計算値：C，67.74；H，6.05；N，10.19；実測値：C，67.64；H，6. 48；N，8.71。収率50％。実施例112 5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-c 〕ピリダジン融点219〜20℃（分解）。MS(CI/NH₃)m/e387(M+H)，278(M+H-C₆H₄NF)，169(M+H)- 2(C₆H₄NF)。分析値：C₂₃H₁₆F₂N₄に対する計算値；C，71.49；H，4.17；F，9.83 ；N，14.50;実測値：C，71.21；H，4.13；F，9.80；N，14.45。収率22％。本発明を特定の実施化に関して記載したけれども、これらの実施化の詳細な説明は限定するものとして解釈されるべきではない。種々の同等物、変化および変形は、本発明の精神および範囲から離脱することなしに当該技術に精通せし者によって容易になし得るものでありそしてこのような均等の実施化は本発明の一部であるということは理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物は、神経伝達物質放出活性を有しそして記憶障害を減少するのに有効である。本発明の化合物は、それ自体で、アルツハイマー病、パーキンソン病、老年痴呆、多発梗塞性痴呆、ハンチングトン病、精神遅滞、重症筋無力症のような神経系疾患にかかった患者の認識疾患および（または）神経学的機能欠損および（または）気分および精神障害の治療に利用される。本発明の化合物の神経伝達物質放出活性は、標準生化学検査操作、例えば以下に記載するような神経伝達物質放出検査を使用して測定することができる。記憶障害の減少に有効である本発明の化合物の能力は、以下に記載するような標準行動検査操作、例えばラットの受動回避（PA）低酸素誘発記憶喪失モデルにおいて証明される。神経伝達物質放出検査本発明の化合物の神経伝達物質（ACh）放出活性は、Mulder等〔Brain Res.,（ 1974）70：372〕により記載されている操作の変形法であるNickolson等〔Drug D evelopment Research（1990）19：285〜300〕により記載されている検査よって測定した。体重175〜200ｇの雄のウィスターラット（Charies River）を使用した。ラットを断首しそして脳をすぐ解剖した。頭頂皮質（parietal cortex）からのスライス（厚さ0.3mm）（約100mgの湿潤重量）を製造しそして10μCiの³H−コリン（比活性度約35Ci／mM；NEN）および、10mMの標識しないコリンを１ミクロモルの最終濃度を与えるように添加したNaCl（116mM）、KCl（３mM）、CaCl₂（1.3mM）、MgCl₂（1.2mM）、KH₂PO₄（1.2mM）、Na₂SO₄（1.2mM）、NaHCO₃（25.0mM）およびグルコース（11.0mM）を含有する10mlのクレブスリンガー培地（KR）中でインキュベートした。脳標本は、O₂95％／CO₂５％の定常流下で37℃で30分インキュベートした。これらの条件下において、標本によりとられた放射性コリンの一部は、コリン作用神経終末により放射性アセチルコリン（ACh）に変換されシナプス小胞に貯蔵されそして高カリウムイオン（Ｋ＋）含有培地による脱分極により放出される。 ACh貯蔵の標識後に、スライスを非−放射性KR培地で３回洗浄しそしてスーパーフュージョン（superfusion）装置に移して、ACh放出に対する薬剤の作用を測定した。スーパーフュージョン装置は、スライス（約10mg組織／カラム）を支持するために、GF／Ｆガラス繊維フィルターを具備した直径５mmの10本のサーモスタットガラスカラムからなる。スーパーフュージョンは、10mMのヘミコリン−３（HC-3）を含有する、KR−培地（0.3ml／分）において実施した。HC-3は、スーパーフュージョン中にリン脂質および放出されたAChから形成されたコリンの再取込みを防止する。このコリンは、標識されていないAChに変換されそして予備形成された標識されたAChに優先して放出される。培地は、スーパーフュージョンカラムに入れる前に、25−チャンネル蠕動ポンプ（Ismatec by Brinkman）により供給しそしてサーモスタット鋼製コイル中で37℃に加熱した。それぞれのカラムは、低〜高Ｋ＋／KR−培地の急速な変化を可能にする４−方向のスライダーバルブ（Beckman装置）および薬剤−無含有〜薬剤含有の低および高Ｋ＋／KR− 培地を変化するために使用される二つの10−チャンネル３−方向バルブを具備している。非−特異的に結合した放射能の15分の流失後に、各４分のフラクションの収集を開始した。３回の４分の収集後に、もとの培地を、KCl濃度が25mMの（高Ｋ＋培地）（Ｓ１）に増加されたKR−培地に変化させた。高Ｋ＋／KR−培地による放出の脱分極−誘発刺激を４分つづけた。それから薬剤無含有の低および高Ｋ＋／KR−培地を、薬剤−およびベヒクル−含有の低および高Ｋ＋／KR−培地により置換しそしてスーパーフュージョンを、低Ｋ＋／KR−培地による３回の４分の収集、高Ｋ＋／KR−培地（Ｓ２）による１回の４分の収集および低Ｋ＋／KR− 培地による２回の４分の収集に対してつづけた。薬剤は、低または高Ｋ＋／KR−培地を使用して薬剤（0.9％生理食塩水中）の1 00倍希釈により培地に加えた。比較の目的のために、リノピルジンもまた使用した。すべてのスーパーフュージョンフラクションを、液体シンチレーションカウンティングバイアル中に集めた。スーパーフュージョン後、スライスをスーパーフュージョンカラムから除去しそして0.1Ｎ HCl 10mlで抽出した。Liquiscint（NE N）カウンティング液体（12ml）をスーパーフュージョンフラクションおよび抽出液に加えそしてPackard Tricarb液体シンチレーションカウンターでカウントした。補正は、クエンチングに対して行わなかった。Ｓ２／Ｓ１の比（薬剤がＳ２中存在しなかった場合のコントロールに対する比較）は、刺激−誘発アセチルコリン放出を増強また抑制する薬剤の能力の測定値である。本発明の代表的化合物を、神経伝達物質放出検査において試験しそして、神経伝達物質の薬剤−誘発放出に有効であることが見出された。薬剤−誘発ACh放出の増加％として表示された結果は、以下の表IIに示される通りである。ラットの受動回避（PA）−低酸素誘発記憶喪失体重165〜210ｇの絶食していない雄のCDラットを、次の操作を使用して、PA装置中で訓練した。ラットを２つの区画室の明るい側に入れそして暗室に入るまで 90秒が認められた。暗室に入った10秒後に３秒の足ショック（1.0mA）をグリッド床に適用し次いでさらに10秒後に他の３秒の足ショックを適用した。滞留を４時間後に試験した。ラットは、暗室に入るまで300秒が認められた。記憶破壊は、受動回避訓練前に、ラットを、窒素を補給した6.5％の酸素を含有するガス混合物に30分さらすことによって誘発した。試験化合物の投与量は、PA訓練の時間に関して投与した（0.1ml／100ｇ SC）。本発明の代表的化合物を、ラットの受動回避（PA）低酸素誘発記憶喪失モデルにおいて試験しそして低酸素（Mann-Whitney Ｕ試験を使用するベヒクルとは有意に異なる）により起る記憶障害の減少に有効であることが見出された。メジアン滞留ラテンシーの結果は、以下の表IIおよび表IIIに示す通りである。微小透析操作雄のウイスターラットを麻酔にかけそしてガイドカニューレを、背側海馬のレベルにおいて脳に定位固定的に移植する。最低72時間の回復後に、透析プローブ（直径0.5mm、長さ4.0mm、BASから）を、ガイドカニューレを通して海馬に挿入する。プローブは、100μＭのフィソスチグミン硫酸塩（コリンエステラーゼ阻害剤）を含有する人工脳脊髄液体で２μｌ／分の速度で潅流する。ラットを、試料収集の前に、２時間順応させる。透析物試料（40μｌ）を20分毎に収集しそしてすぐに、アセチルコリン（ACh）の電気化学検出を具備した高性能液体クロマトグラフィー（HPLC-EC）に注入する。３つの基準線試料の収集後に、薬剤またはベヒクルコントロールを体重１ｇ当り0.01mlで投与しそして透析物試料をさらに３時間進める。薬剤投与前の３つの試料のAChのピークの高さを一緒に平均化して基準線AChレベルを測定する。薬剤投与後のAChのピークの高さを測定しそして基準線AChレベル以上の変化％を測定する。実験の終りにおいて、プローブ配置は、組織的に確かめる。HPLC-EC ACh検査 AChは、逆相クロマト・グラフィー（Hamilton PRP-1カラム150×4.5mm）により分離しそして固定した酵素反応器カラム（BAS）上でアセテート、ベタインおよび過酸化水素に変換する。それから、過酸化水素を電気化学的に検出する。クロマトグラフィーに対する移動相は、0.2ＭのNa₂HPO₄、0.1mMのEDTA、0.5mMのSO S、0.9mMのTMA・Clからなり、そのpHは燐酸で8.0に調節しそして細菌増殖を遅延するために、移動相のそれぞれ１ｌ当りカトンCG（Kathon CG）（ESA）50mlを加えた。結果図ＡおよびＢは、生体内でラットの海馬におけるAChレベルを増加する化合物の能力に対する、、アントロンおよびアザフルオン中心基のペンダント基の弗素置換の作用を示す。１mg／kgで投与された実施例64の化合物を除いて、化合物は、すべて、５mg／kgで試験した。腹腔内的に投与された米国特許第5,137,489号の実施例611の場合を除いて、化合物は経口的に投与された。米国特許第5,137,4 89号の実施例611の化合物は、ベヒクル投与後観察されたレベル以上にAChレベルに影響を与えなかった（Ａ図）。これは、経口投与方法よりも大なる生物学的利用能を与える筈である投与方法（腹腔内）により化合物を投与した場合でも観察された。他方において、米国特許第5,137,489号の実施例611の化合物のビス−弗素化類似体である本発明の実施例68の化合物は、１時間にわたって維持されたAC hレベルの２倍の増加を与えた（図Ａ）。米国特許第5,137,489号のアントロン化合物である実施例440の化合物は、５mg／kgで、基準線以上72％のピークAChレベルを与えた（図Ｂ）。米国特許第5,137,489号の実施例440の化合物のビス−フルオロ類似体である本発明の実施例64の化合物は、１mg／kgで、基準線以上100％以上のピークに達するAChレベルの延長された増加を与えた。米国特許第5,137,4 89号の実施例440の化合物の観察された作用とは著しく異なって、本発明の実施例64の化合物の投与後のAChレベルの増加は全体の試験期間（３時間）に対して維持された。すべての微小透析試験からのデータは、表IVに示す通りである。図１．生体内でのラットの海馬におけるAChレベルに対する米国特許第5,137,489号の実施例611^＊対本発明の実施例88の作用の比較。検査は、方法に記載されたように遂行された。データは、それぞれの処理方法における少なくとも４匹の動物からの結果である。図２．生体内でのラットの海馬におけるAChレベルに対する米国特許第5,137,489号の実施例440^＊対本発明の実施例64の作用の比較。検査は、方法に記載されたように遂行された。データは、それぞれの処理方法における少なくとも４匹の動物からの結果である。 ACh％（補正）−次式（ACH試験％−100％）／（pos.コントロール-100％）×100 を使用して原データから計算した。 EC₅₀−少なくとも３つのデータ点の投与量−応答曲線のスロープから計算した（濃度0.3μM−10μM）。本発明の化合物は、また、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学的研究における試薬または標準として使用することもできる。投与および処方本発明の化合物は、哺乳動物または患者の体中の活性剤の作用部位と活性剤の接触を与える何れの手段によっても、認識疾患および（または）神経学的機能欠損および（または）気分および精神障害を治療するために投与することができる。化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせとして医薬に関して使用される何れの普通の手段によっても投与することができる。化合物は、単独で投与することができるが、一般に、化合物と選定された投与方法および標準製薬プラクチスを基にして選択された医薬担体からなる。医薬組成物として使用される。投与される投与量は、既知のファクター、例えば特定の剤の薬力学的特性および投与方法、患者の年齢、体重および健康状態、病状の性質および程度、同時処理の種類、処理の頻度、および望まれる効果などによって変化される。上記疾患および状態の治療に使用するにあたっては、本発明の化合物は１日につき、体重１kg当たり活性成分0.001〜100mgの投与量で経口的に投与することができる。普通１日につき１〜４回の分割した投与量のまたは徐放性処方の0.01〜10mg／kg／日の投与量が望ましい薬理学的作用を得るのに有効である。投与に適した投与形態（医薬組成物）は、１単位当たり活性成分約１〜100mg を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は普通、組成物の全重量を基にして約0.5〜95％重量の量で存在する。活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体の投与形態でまたはエリキサー、シロッブおよび（または）懸濁液のような液体の形態で経口的に投与することができる。本発明の化合物はまた、滅菌された液状の投与処方として非経口的に投与することもできる。ゼラチンカプセルは活性成分および適当な担体、例えば限定するものではないが、ラクトース、、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体を含有させるために使用することができる。同様な希釈剤は、圧縮された錠剤を製造するためにも使用することができる。錠剤およびカプセルは、一定の時間連続した医薬の放出を与えるために徐放性生成物として製造することができる。圧縮された錠剤は、不快な味を遮蔽するためにまたは活性成分を大気から保護するためにまたは胃腸管内で錠剤を選択的に崩壊するために、糖被覆またはフィルム被覆することができる。経口的投与用の液状の投与形態は、患者の許容性を増加させるために、着色剤および風味剤を含有することができる。一般に、水、医薬的に許容し得る油、生理食塩液、水性デキストロース（グルコース）および関連した糖溶液、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口的溶液に適した担体である。非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸が適当な安定剤である。またクエン酸およびその塩、およびEDTAも使用される。さらに非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウムクロライド、メチル−またプロピル−パラベン、およびクロロブタノールを含有することができる。適当な医薬担体は、この分野における参考書である“Remington's Pharmaceut ical Sciences”A．Oselに記載されている。本発明の化合物を投与するための有用な医薬投与形態を、以下に説明する。カプセルそれぞれのカプセルが粉末状の活性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース 50mgおよびステアリン酸マグネシウム６mgを含有するようにして標準の２−片硬ゼラチンカプセルに充填することによって多数の単位カプセルを製造する。軟ゼラチンカプセル消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分の混合物を製造しそして容量形ポンプによってゼラチンにポンプ注入して、活性成分100mgを含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄しそして乾燥する。錠剤投与単位が活性成分100mg、コロイドニ酸化珪素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム５mg、微小結晶性セルロース275mg、殿粉11mgおよびラクトース98.8mgであるようにして、多数の錠剤を普通の方法によって製造する。美味性および遅延された吸収を増加させるために、適当な被膜を適用することができる。注射液水中のプロピレングリコールの10容量％を含有する溶液に、活性成分1.5重量％を溶解することによって、注射による投与に適した非経口的組成物を製造する。溶液は普通使用される技術により滅菌する。懸濁液それぞれの５mlが微粉砕された活性成分25mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース200mg、安息香酸ナトリウム５mg、ソルビトル溶液U.S.P.1.0ｇおよびバニリン0.025mlを含有するようにして、経口投与用の水性懸濁液を製造する。鼻用噴霧剤それぞれの１mlが活性成分10mg、メチルパラベン1.8mg、プロピルパラベン0.2 mgおよびメチルセルロース10mgを含有するようにして、水溶液を製造する。溶液は１mlのバイアルに分配する。肺吸入器活性成分の最終濃度が１容器当たり10mgであり、そして容器中のポリソルベート80の最終濃度が１重量％であるようにして、ポリソルベート80中の活性成分の均質な混合物を製造する。混合物をそれぞれの缶に分配し、バルブを缶にクリンプしそして必要な量のジクロロテトラフルオロエタンを加圧下で加える。上述した開示は、当業者が本発明を実施するのに必須であると思われる全ての情報を包含する。引用した出願はさらに有用な情報を与えるので、これらの出願は参照として本明細書に引用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/06 ２１３ 7602−4ＣＣ０７Ｄ 409/06 ２１３ 471/04 １１２ 7602−4Ｃ 471/04 １１２Ｚ 487/04 １３７ 9271−4Ｃ 487/04 １３７ 491/052 7019−4Ｃ 491/052 495/04 １０５ 9165−4Ｃ 495/04 １０５Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アール，リチヤード・アランアメリカ合衆国デラウエア州19810―1143. ウイルミントン．ロスロード43

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグ。上記式において、Ａは、からなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、からなる群から選択され芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｚは、単一結合、-C(=O)-、-O-、-NP-、-S-、-S(=O)または-SO₂-であり；Ｐは、Ｈ、フェニル、C₁〜C₄アルキルまたはベンジルであり； R²およびR³は、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、OH、R⁴、-(CH₂)nC≡CR⁵ 、-OR⁴、NR⁶R^6a、-CO²R⁴、-COR4、-CONH₂、-CONHR⁴、-CONR⁴R^4a、-(CH₂)_nNR⁶COR⁴ または-S(O)_mR⁴であり； R^2aは、Ｈ、C₁〜C₄アルキルまたはフェニルであり；ｍは、０、１または２であり； R⁴およびR^4aは、独立して１〜４個の炭素のアルキルであり； Het-1およびHet-2のそれぞれは、独立してからなる群から選択された複素環であり；それぞれのＸは、独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、OR⁴、NR⁶R^6a、NO₂またはCNであり；Ｒは、Ｈ、-CH₂-Phe-W、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)_n-O-COR⁵、-(CH₂)_n-CH=CH-R⁵ 、-(CH₂)_n-C≡C-R⁵、-(CH₂)_n-Yからなる群から選択されたものであり；Ｗは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、-CN、CO₂R⁵、R⁴、OR⁴、S(O)_m-R⁴であり；Ｙは、OR⁶、NHR⁶、NR⁶R^6a、NHCOR⁶、NHCO₂R⁶、CO₂R⁶、-CN、CONHR⁶、CONR⁶R^6a 、-COR⁶、-CH₂-CH=CHCO₂R⁶、-OCOR⁶またはCO₂Bzであり；ｍは、１〜５であり； R⁵、R⁶およびR^6aは、独立してＨまたは１〜６個の炭素のアルキルであり；但し、Ａが６−員の芳香環またはヘテロ芳香環である場合は、Het-1およびH et-2は、両方（式中、ＸはＨである）から選択されたものでない。２．Ａがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環である請求項１記載の化合物。３．Ｂがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環である請求項１記載の化合物。４．ＲがＨ、３−シアノベンジル−、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)₁-CO₂Et、-(CH₂)₃-C O₂Et、-(CH₂)₄-OCOCH₃、-(CH₂)₄-CONH₂、ベンジル、-(CH₂)₄-OHおよび-(CH₂)₄-C Nからなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物。５．Ｂがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環である請求項２記載の化合物。６．R²がＨ、Ｉ、R⁴、-C≡CH、-OR⁴、-NR⁶R^6a、-CO²R⁴または-(CH₂)_nNR₆COR⁴であり； R³がＨであり；ＰがＨ、フェニルまたはベンジルであり；そしてＲがＨ、３−シアノベンジル−、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)₁-CO₂Et、-(CH₂)₃-C O₂Et、-(CH₂)₄-OCOCH₃、-(CH₂)₄-CONH₂、ベンジル、 -(CH₂)₄-OHおよび-(CH₂)₄-CNからなる群から選択されたものである請求項５記載の化合物。７．Ａがからなる群から選択された６員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂがからなる群から選択された芳香環またはヘテロ芳香環であり； R²がＨ、Ｉ、R⁴、-C≡CH、-OR⁴、-NR⁶R^6a、-CO₂R⁴または-(CH₂)_mNR⁶COR⁴であり； R³がＨであり； Het-1およびHet-2が独立してであり；Ｘが、Ｈ、Ｆ、Cl、BrまたはOR⁴であり；Ｒが、Ｈ、３−シアノベンジル−、-CH₂-(Het-2)、-(CH₂)₁-CO₂Et、-(CH₂)₃ -CO₂Et、-(CH₂)₄-OCOCH₃、-(CH₂)₄-CONH₂、ベンジル、-(CH₂)₄-OHおよび-(CH₂)₄ -CNからなる群から選択されたものである請求項１記載の化合物。８．（ａ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン；（ｂ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン− ４−ペンタンニトリル臭化水素酸塩水和物；（ｃ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン− ４−酢酸エチルエステル塩酸塩；（ｄ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン− ４−ブタノールアセテート（エステル）塩酸塩；（ｅ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン− ４−ペンタンアミド塩酸塩水和物；（ｆ）２−フルオロ−４−〔４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔 1,2-B〕チオフェン−４−イルメチル〕−ピリジン；（ｇ）４−〔４−（フェニル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン−４−イルメチル〕ピリジン；（ｈ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−インデノ〔1,2-B〕チオフェン− ４−ブタノール；（ｉ）４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔2′,3′：3,4〕シクロペンタ〔1,2-B〕ピリジン；（ｊ）４−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−４−（４−ピリジニルメチル）−4H−チエノ〔3′,2′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-B〕ピリジン；（ｋ）1,4−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル）−インデノ〔1,2-C〕ピラゾール；（ｌ）2,4−ジヒドロ−２−フェニル−4,4−ビス（４−ピリジニルメチル）− ピラゾロ〔4,3-B〕ピロリジン；（ｍ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−ヒドロキシ−9H−フルオレン；（ｎ）５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ｏ）５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−インデノ〔2,1-b〕ピリジン；（ｐ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)− アントラセノン；（ｑ）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−キサンテン；（ｒ）10−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−10−（４−ピリジニルメチル）−9(10H)−アントラセノン；（ｓ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−４−アザキサンテン；（ｔ）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ｕ）4,4−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−4H−チエノ〔3′,2′：4,5〕シクロペンタ〔1,2-b〕ピリジン；（ｖ）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−４−アザキサンテン；（ｗ）9,9−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メトキシフルオレン；（ｘ）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−メトキシ−４−アザキサンテン；（ｙ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−ヒドロキシ−9(10H)−アントラセノン；（ｚ）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−2,6−ジメトキシ−9(10H)−アントラセノン；（aa）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−シクロペンタ〔1,2-b：3,4-b′〕ジピリジン；（bb）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−フェニル−5H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（cc）10,10−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−３−メトキシ−9(10H)−アントラセノン；（dd）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−インデノ〔2,1-b〕ピリジン；（ee）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチニル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ff）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−インデノ−〔1,2-b〕ジラジン；（gg）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（hh）5,5−ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ii）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ −メチルアミノ）メチル）フルオレン；（jj）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ −メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）メチル）フルオレン；（kk）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（Ｎ −メチル−Ｎ−アセチルアミノ）メチル）フルオレン；（ll）10,10−ビス（（２−ブロモ−４−ピリジニル）メチル）−9(10H)−アントラセノン；（mm）5,5−ビス（（２−クロロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（nn）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−２−メチル−5H−インデノ〔1,2-d〕ピリミジン；（oo）5,5−ビス（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（pp）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（エチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（qq）5,5−ビス（（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5 H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（rr）5,5−ビス（（２−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−インデノ〔1,2-b〕ピリジン；（ss）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−７−（ヨード）−5H−インデノ−〔1,2-b〕ピリジン；（tt）9,9−ビス（（２-フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−フルオレン−１−カルボン酸メチルエステル；（uu）９−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−１−カルボン酸，メチルエステル，ラセミ体；（vv）9,9−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−9H−フルオレン−１−アミン；（ww）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（xx）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，ジ塩酸塩（ラセミ体）；（yy）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル)メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩（−）−異性体；（zz）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン−４−カルボン酸，メチルエステル，塩酸（＋）異性体；（ab）5,5−ビス（（６−フルオロ−３−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ac）５−（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ad）5,5−ビス（（６−フルオロ−２−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（ae）5,5−ビス（（３−メチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン，トリ塩酸塩；（af）２−フルオロ−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−イル）メチル）ピリジン，塩酸塩；（ag）５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ピリジン；（ah）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）チオキサンテン−10,10−ジオキシド；（ai）5,5−ビス（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）チオキサンテン−10−オキシド；（aj）2,6−ジメチル−４−（（９−（４−ピリジニルメチル）−9H−フルオレン−９−イル）メチル）ピリジン，ジ塩酸塩；（ak）５−（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン；（al）5,5−ビス（（2,6−ジメチル−４−ピリジニル）メチル）−5H−シクロペンタ〔2,1-b：3,4-b′〕ジピリジン，Ｅ−２−ブテンジオエート）塩からなる群から選択された請求項１記載の化合物。９．適当な医薬担体および請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 10．適当な医薬担体および請求項２記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 11．適当な医薬担体および請求項３記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 12．適当な医薬担体および請求項４記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 13．適当な医薬担体および請求項５記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 14．適当な医薬担体および請求項６記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 15．適当な医薬担体および請求項７記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 16．適当な医薬担体および請求項８記載の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物。 17．請求項１〜８記載の化合物の治療的に有効な量を治療を必要とする宿主に投与することからなる認識または神経学的機能不全の治療方法。