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KR101708447B1 - 수술후 통증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 시그마 리간드 - Google Patents

수술후 통증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 시그마 리간드 Download PDF

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KR101708447B1
KR101708447B1 KR1020127023171A KR20127023171A KR101708447B1 KR 101708447 B1 KR101708447 B1 KR 101708447B1 KR 1020127023171 A KR1020127023171 A KR 1020127023171A KR 20127023171 A KR20127023171 A KR 20127023171A KR 101708447 B1 KR101708447 B1 KR 101708447B1
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KR
South Korea
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pain
ethyl
methyl
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tetrahydro
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Inventor
에르난데즈 호세 미구엘 벨라
까스타네도 다니엘 자마닐로-
데 코니아스 마르가리타 푸이그-리에라
Original Assignee
라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 외과수술의 결과로 발생하는 급성 및/또는 만성 통증, 특히 외과수술 조직 손상에 2차적인 표재성 및/또는 심부성 통증, 및 말초 신경병성 통증, 신경통, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민증, 통각이상증, 신경염 또는 외과수술 과정에 2차적인 신경병을 예방 및/또는 치료하기 위한 시그마 리간드, 특히 화학식 (I), (II) 또는 (III)을 갖는 시그마 리간드의 용도에 관한 것이다.

Description

수술후 통증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 시그마 리간드{SIGMA LIGANDS FOR USE IN THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF POSTOPERATIVE PAIN}
본 발명은 외과수술의 결과 발생하는 통증을 예방 및/또는 치료하기 위한 시그마 수용체 리간드의 용도에 관한 것이다.
통증 증상의 치료는 의료 분야에 있어서 매우 중요하다. 현재 전세계적으로 부가적인 통증 치료법이 요구되고 있다. 통증 증상의 특이적인 치료를 위한 긴박성은 응용 진통제 분야에서 최근 나타나고 있는 다수의 과학 저술을 통해 잘 나타나 있다.
통증은 국제통증연구학회(IASP: International Association for the Study of Pain)에 의하면 "실질적 또는 잠재적인 조직 손상과 연관된 불쾌한 감각적 및 감정적 경험 또는 그러한 손상 측면에서 설명되는 경험"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 통증은 생리적 인자와 정신적 인자 모두에 의해 영향을 받는 복잡한 프로세스이기는 하지만, 그의 원인이나 증상은 분류될 수 있다. 통증은 시간적, 병인학적 또는 생리적 기준으로 나눌 수 있다. 통증이 시간에 의하여 분류되는 경우에는 급성 또는 만성으로 나뉠 수 있다. 통증의 병인학적 분류는 악성 또는 비악성이다. 세번째 분류기준인 생리적 기준에는 통증의 체벽성(somatic) 유형과 내장성(visceral) 유형으로 구분될 수 있는 통각성 통증(A-델타 및 C-섬유에 부착된 조직에서 특화된 트랜스듀서에 의한 검출로부터 야기됨), 말초 및 중추신경변성 통증으로 구분될 수 있는 신경변성 통증(신경계에 대한 자극이나 손상에 의해 야기됨)이 포함된다. 통증은 개체에게 실질적이거나 잠재적인 조직 손상을 경고하는 유해자극에 대한 체지각 시스템의 정상적인 생리적 반응이다. 통증은 우리에게 상해 또는 질병을 알려주는 보호기능을 하며, 대개 완전히 치유되거나 증상이 치료되면 사라진다. 그러나, 통증은 다음 중 하나 이상에 의해 특징지어지는 병리학적 상태에 기인할 수 있다; 유해자극이 없는 상태에서의 통증(자발적 통증), 간단한 자극에 대한 응답 기간의 증가(지속적인 통증 또는 통각이상증), 통증 역치의 저하(이질통), 역치상 자극에 대한 응답성의 증가(통각과민증), 상해를 입지 않은 조직에 대한 통각과민증 및 통증의 확산(연관 통증 및 2차 통각과민증), 및 비정상적인 감각(예컨대, 감각장애, 감각이상).
매년 2천만명이 넘는 환자들이 외과수술을 받는다. 외과수술후 통증 (절개후 통증이라는 용어와 호환됨), 또는 외과수술이나 트라우마성 상해를 입은 후 일어나는 통증은 심각할 뿐만 아니라 종종 의료분야의 난치성 문제가 되곤 한다. 통증은 대개 외과수술 부위에 근접하여 일어난다. 외과수술후 통증에는 2가지 중요한 임상학적 측면, 즉, 휴지기 통증(resting pain) 또는 환자가 움직이지 않을 때 일어나는 통증과, 움직임(재채기/코풀기, 침대에서 일어나기, 물리치료 등)에 의해 악화되는 기계적 통증이 있다. 주요 외과수술의 경우 외과수술후 통증의 관리와 관련된 주요한 문제점은 현재 사용되는 약물들이 회복을 지연시키고 입원기간을 장기화시키며 특정한 약한 환자집단을 심각한 합병증에 걸릴 위험에 처하게 하는, 다양하고 위험한 부작용에 직면하게 한다는 것이다.
외과수술후 통증을 치료하는데 사용되는 약물의 3가지 주요한 부류는 아편유사제(opioid) 진통제, 국소마취제 및 비스테로이드계 소염제 약물(NSAID)이다. 이들 약물들 중 2가지 부류, 즉 아편유사제 진통제와 NSAID는 일반적으로 전신투여되는 반면, 국소마취제(예컨대 채널 차단제)는 외과수술 중 비전신적으로 투여된다.
외과수술 후 통증을 경감시키기 위하여 약물을 전신투여하는 것은 종종 적절하지 못하다. 예를 들어, 외과수술후 아편유사제를 전신투여하면 구토, 장기능의 저해, 요폐, 폐기능 저해, 심혈관에 대한 악영향, 진정작용을 일으킬 수 있다.
"외과수술후 통증"("수술후 통증", "절개후 통증" 또는 "트라우마후 통증"이라는 용어와 호환됨)이라 함은 절단, 천공, 절개, 창상 또는 대상자의 조직내에 생기는 상처(침습성이건 비침습성이건 모든 외과수술 과정으로부터 발생하는 것들을 포함한다)에 의해 야기되거나 그로부터 기인하는 통증을 가리킨다. 본 발명에서 "외과수술후 통증"은 외부의 물리적 트라우마 없이 생기는 통증은 포함하지 않는다. 몇가지 구체예에서, 외과수술후 통증은 내부 또는 외부의 통증이며, 상처, 절단, 트라우마, 창상 또는 절개가 우발적으로(트라우마성 상처와 같이) 또는 고의적으로(외과수술시 절개와 같이) 일어나는 것일 수 있다. 상처 부분에 영향을 미치는 감염 및/또는 물리적 및/또는 화학적 손상은 외과수술후 통증을 악화 및 장기화시킬 수 있다. 본 발명에서 "통증"이라는 용어에는 통각과 아픈 감각이 포함되며 통증은 통증 점수와 기타 방법, 예컨대 기술 분야에 잘 알려진 프로토콜에 의해 객관적으로 그리고 주관적으로 평가될 수 있다. 본 발명에서 외과수술후 통증에는 휴지기(resting)(자발적, 지속적 또는 진행성으로도 알려져 있음) 통증과 유발된(evoked) 통증 (자극에 의해 유발되는 통증)이 있다. 유발된 통증은 이질통(즉 보통은 통증을 일으키지 않는 자극에 의한 통증)과 통각과민증(즉 어떤 자극에 대해보통 아픈 것보다 더 증가된 반응)으로 나눌 수 있다. 자극은 본질적으로 열에 의하거나 기계(촉각)에 의한 것일 수 있다. 기계적 및/또는 열적 이질통 및/또는 통각과민증은 일차적으로 상처 부위(즉 1차 이질통 또는 통각과민증)에서 일어날 수 있고 또는 그 인접 부분과 주변으로 확장되어 민감화될 수 있다(즉 2차 이질통 또는 통각과민증). 따라서, 통증은 열과민성, 기계적 과민성 및/또는 휴지기 통증 (예컨대 외부 자극이 없는 상태에서 나타나는 통증)으로 특징지어진다. 통각이상증은 자극, 특히 반복성 자극에 대하여 비정상적으로 아픈 반응 뿐만 아니라 역치가 증가된다는 특징이 있다. 통각이상증은 이질통, 감각과민, 통각과민증 또는 감각이상 및 자극의 잘못된 동정 및 위치결정, 지연, 방사성 센세이션과 함께 일어날 수 있고 후감각(after-sensation)이 존재할 수 있으며 통증은 특성에 따라 폭발적인 것일 수도 있다. 통증은 1차(예컨대 통증 유발 사건에 직접 기인함) 통증 또는 2차 통증(예컨대 통증 유발 사건에 직접 기인하는 것은 아니나 관련은 있는 통증)일 수 있다. 또한, 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증은 모든 외과수술 과정으로부터 일어나는 것을 포함하는 외부 트라우마(절단, 천공, 절개, 창상 또는 상처)에 기인하며, 가벼울 수 있고 수초, 수분 또는 수시간 지속될 수 있으며, 또는 심각하며 수주일 또는 수개월간 지속될 수도 있다. 대부분의 경우, 급성 통증은 3개월 이상 지속되지는 않으며 통증의 기저 원인 (예컨대 상처)가 완치되거나 치유되면 사라진다. 그러나, 치유되지 않은 급성 통증은 만성 통증으로 이어질 수 있다. 만성 통증 (지속적 통증이라고도 알려져 있음)은 조직 손상의 치유기간을 뛰어 넘어 대개 3개월 이상 지속된다. 만성 통증은 보통 초기 트라우마/상해에 기원하지만 그러한 상해가 치유되고 더 이상 새로운 조직 상해가 발생하지 않음에도 불구하고 지속되는 것이다. 통증 신호는 수주일, 수개월 또는 수년간 신경계 내에서 활성 상태를 유지한다. 신체에 미치는 영향으로는 긴장된 근육, 제한된 운동성, 수면 장애 및 식욕 변화를 들 수 있다. 감정에 미치는 영향에는 우울감, 분노, 불안 및 재상해에 대한 공포를 들 수 있다. 이러한 감정적인 효과는 대상자가 일상적인 업무나 레져 활동에 복귀하는데 지장을 줄 수 있다. 외과수술후 통증은 또한 "표재성" 및 "심부성" 통증으로 나눌 수 있으며, 심부성 통증은 "심부성 체벽성" 및 "내장성" 통증으로 나눌 수 있다. 표재성 통정은 손상된 피부나 표재성 조직으로부터 일어나며 날카롭고 잘 정의되며 명쾌하게 그 위치를 파악할 수 있다. 심부성 체벽성 통증은 손상된 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 근막 및 근육으로부터 유래하는데, 둔하고, 쑤시며, 그 위치가 잘 파악되지 않는다. 내장성 통증은 손상된 내장(장기)로부터 유래하는데 보통은 체벽성 통증에 비해 더 쑤시거나 더 경련을 일으킨다. 내장성 통증은 그 위치를 잘 파악할 수 있을 수도 있지만 종종 그 위치를 파악하기가 극히 어려우며 몇군데의 내장 영역은 손상될 경우, 손상 부외와 완전히 무관한 부위에 아픈 감각이 위치하는 것인 "연관((referred)" 통증을 일으킨다. 외과수술후 통증은 또한 그 특성상 신경계가 손상을 입게 되는 신경병성(즉, 신경병성 통증) 일 수도 있다. 말초 신경병성 통증은 병변이 말초신경계(예컨대 말초신경, 신경근 및/또는 신경절)에 영향을 미칠때 발생하며 따라서 말초신경병이 일어난다. 외과수술에 의한 신경 손상 역시도 신경 염증(신경염) 및 신경통(신경 분포 내의 통증)을 일으킬 수 있다. 중추 신경병성 통증은 병변이 중추신경계(예컨대, 뇌, 소뇌, 척수)에 영향을 미칠 때 일어날 수 있다. 통증은 신경종("슈도신경종"이라고도 알려져 있음) 형성(예컨대 외과수술의 결과 신경 손상 후에 일어나는 트라우마성 신경종)에 의해 야기될 수 있는데 이것은 일반적으로 손상된 신경 섬유 말단 부분에서 표재성(피부, 피하지방) 또는 심부성(예컨대 담낭절제술 후)의 상처 근방에서 흔히 발생하는 비유효성, 비조절된 신경 재생의 형태로서 일어난다. 구심로차단으로부터 유발되는 통증은 또한 손상되거나 축색절단된 신경 섬유가 퇴행됨으로해서 완전히 또는 부분적으로 구심성 신경 임펄스를 간섭하는 경우에도 일어날 수 있다. 트라우마성 신경 병변 후 통각이상증, 이질통, 화끈거리는 통증이 지속되는 증상인 작열통은 종종 혈관운동 및 한선운동 장애와 연관되며 후에 영양변화 역시도 일어날 수 있다. 실상, 통증은 절단, 천공, 절개, 창상 또는 대상자의 조직 내로 생기는 상처와 같은 상해 또는 외부 트라우마가 일어나는 신체의 조직이나 신체 부분이면 어느 곳에서든 일어날 수 있다(침습적이건 비침습적이건, 모든 외과수술로부터 야기되는 것들을 포함한다). 마지막으로, 통증은 그 양(예컨대 경증, 보통, 중증)과 질(예컨대 쑤심, 화끈거림, 따끔거림, 전기적임, 찌르는듯함)에서 다양할 수 있고, 비정상적인 감각(예컨대 감각장애, 감각이상)을 포함할 수 있고, 그 강도가 연속성이거나, 간헐적이거나 또는 오락가락하는 것일 수 있다.
종래기술에는 수술후 절개 통증에 관한 여러가지 동물 모델 및 연구 결과가 개시되어 있다(T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493-501; P.K. Zahn et al. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No 5 (September-October), 514-516).
마지막으로, 외과수술후 급성 및 만성 통증, 이질통, 통각과민증 및 외과수술 도중 및/또는 후에 일어나는 신경(말초신경병) 및 조직(표재성 및 심부 체벽성 및 내장성) 손상에 대하여 2차적으로 일어나는 비정상적인 센세이션을 예방 및/또는 치료하기 위한 새로운 형태의 수단이 시급히 요망되고 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 시그마 수용체 리간드를 투여하면 외과수술과 관련된 통증을 예방 또는 치료하는데 큰 효과가 있음을 발견하였다. 본 발명의 이러한 장점은 시그마 리간드가 특이적으로 시그마 수용체 길항제, 좋기로는 (중성:neutral) 길항제, 역작용제(inverse agonist) 또는 부분적 길항제)의 형태인 경우 더욱 현저해진다.
따라서, 본 발명의 한가지 측면은 외과수술의 결과 발병하는 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 시그마 리간드에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 상기 시그마 리간드는 다음 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112012071412990-pct00001
식 중,
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다;
R 3 및 R 4 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬,-COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 이들은 함께 임의 치환된 융합 고리계를 형성한다;
R 5 및 R 6 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -C, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기를 형성한다;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 중에서 선택되고;
t는 1,2 또는 3이며;
R 8 및 R 9 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환된 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴옥시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 시그마 리간드는 다음 화학식 (II)를 갖거나 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물이다:
Figure 112012071412990-pct00002
식 중
R 1 , R 2 및 R 3 는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕실, 치환 또는 비치환 알킬, 시아노, NRaRb, NHCONRc, NHSO2Rd, COOH, COORe으로부터 선택되고 여기서 Ra 는 수소 또는 알킬이고 Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 알킬이다;
R 4 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴로부터 선택된다;
R 5 및 R 6 는 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬이거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기를 형성한다;
X는 -S-, -SO-, -SO2- 및 O로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 시그마 리간드는 다음 화학식 (III) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물이다.
Figure 112012071412990-pct00003
식 중
R 1 은 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R3 및 R4는 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다;
R 5 및 R 6 는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는, R5 및 R6은 함께 고리 내에 3 내지 7개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴을 형성한다;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
점선 ---- 은 단일 또는 이중 결합이다;
단 R1이 페닐, R2가 H, 점선이 이중 결합이고, m이 1이며, 및 R5 및 R6가 2,5-디옥소피롤리딘 또는 5-에톡시,2-옥소-피롤리딘일 경우; R3 및 R4는 두가지가 동시에 H 또는 메틸인 것이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 외과수술의 결과로서 발생하는 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의 상기 정의된 시그마 리간드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 외과수술의 결과로서 발생하는 통증을 앓거나 또는 외과수술 처리의 결과 통증을 앓게 될 위험이 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 정의된 시그마 리간드의 치료적 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 것이다.
이러한 측면 및 바람직한 그의 구체예들은 청구범위에 부가적으로 정의되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 문맥 상, 다음 용어들은 후술하는 의미를 갖는 것으로 정의한다.
"알킬"이라 함은 1 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지상 탄화수소 사슬 라디칼로서 불포화 결합이 없고, 분자의 나머지가 단일 결합에 의해 결합되어 있는 라디칼을 가리키며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 알킬 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴에 의해 치환될 경우, 이것은 "아릴알킬" 라디칼에 해당하며, 그 예로 벤질과 페네틸을 들 수 있다. 헤테로시클릴에 의해 치환될 경우에는 "헤테로시클릴알킬"래디칼에 대응한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지상 탄화수소 사슬 라디칼로서, 적어도 하나의 불포화 결합을 포함하며 이것은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알케닐 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오 등과 같은 1개 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된, 안정한 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼로서, 탄소와 수소 원자만으로 구성되어 있고, 예를 들어 시클로헥실 또는 아다만틸을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같이 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 한다.
"아릴"이라 함은 분리 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 복수개의 고리 라디칼을 비롯하여, 단일 또는 복수개의 방향족 고리 라디칼을 가리키는 것이다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리와, 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같은 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 아릴 라디칼은 히드록시, 머캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"이라 함은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성된 안정한 3원 내지 15원 고리 라디칼을 가리키며, 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 고리인 것이 바람직하고, 더욱 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리인 것이 바람직하다. 이것은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로사이클은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고 여기에는 융합된 고리계도 포함될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로나 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퓨란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라히드로퓨란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등을 들 수 있다.
"알콕시"라 함은 화학식 -ORa의 라디칼을 가리키는데, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, 이것의 예로는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시를 들 수 있다.
"아미노"라 함은 임의로 사급화될 수 있는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 가리키며, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노 등을 들 수 있다.
"할로겐", "할로" 또는 "할"이라 함은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 가리킨다.
본 발명의 화합물 중 치환된 기와 관련된 설명은 하나 이상의 이용가능한 위치에서 하나 이상의 다음과 같은 적절한 기에 의해 치환될 수도 있는 특정한 부분(moiety)를 가리키는 것이다: 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복사미도; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자 및 더욱 좋기로는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 기들을 비롯한 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 약 12개의 탄소 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 1개 이상의 티오에테르 결합을 갖는 부분들을 포함하는 알킬티오기; 1개 이상의 설피닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설포닐기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 아르알킬, 예컨대 벤질. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며 각각의 치환은 상호 독립적이다.
본 발명에서 "염"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 이온 형태로 있거나 또는 전하를 띄어서 카운터 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되어 있거나 또는 용액 형태로 있는, 본 발명에 사용되는 활성 화합물의 여하한 형태를 모두 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 4급 암모늄염 및 활성 분자와 다른 분자와의 착화합물, 특히, 이온 상호반응에 의해 형성되는 착화합물을 모두 포괄한다. 이 정의는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 이 용어는 "약학적으로 허용가능한 염"과 동등한 의미인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 특히 인간 및/또는 포유동물에 치료를 위해 적절한 방식으로 적용 또는 사용될 경우 생리적으로 관용되는 (특히, 카운터-이온의 결과로서 일반적으로 독성이 아니라는 의미) 여하한 염을 모두 포괄하는 것이다. 이러한 생리적으로 허용가능한 염은 양이온 또는 염기와 함께 형성될 수 있으며, 본 발명의 내용 상, 본 발명에 사용되는 적어도 1종의 화합물 - 대개 산(탈양성자화된 산) - 예컨대 음이온 및 1종 이상의 생리적으로 관용되는 양이온, 특히 인간 및/또는 포유동물에게 사용될 경우, 바람직하게는 무기 양이온에 의해 형성되는 염으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리토 금속과의 염이 특히 바람직하며, 암모늄 양이온(NH4 +)과 함께 형성되는 것도 좋다. 바람직한 염들은 (모노) 또는 (디)소듐, (모노) 또는 (디)포타슘, 마그네슘 또는 칼슘이다. 이들 생리적으로 허용가능한 염은 본 발명의 내용상, 또한 음이온 또는 산과 함께 형성될 수 있으며, 본 발명에 따라 사용되는 1종 이상의 화합물 - 대개 예컨대 질소에서 양성자화됨 - 예컨대 양이온과, 특히 인간 및/또는 포유동물에게 사용될 경우 1종 이상의 생리적으로 관용되는 음이온에 의해 형성되는 염인 것으로 이해된다. 이러한 정의는 본 발명의 내용상 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용될 경우, 생리적으로 관용되는 산에 의해 형성되는 염, 즉, 특이 활성적인 화합물과 생리적으로 관용되는 유기 또는 무기염에 의해 형성되는 것을 포괄한다. 이러한 염의 유형의 예로는: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산을 들 수 있다.
본 발명에서 "용매화물(solvate)"이라 함은 본 발명의 화합물이 특히 수화물, 알코올레이트, 예컨대 메탄올레이트를 비롯한 다른 분자(일반적으로 극성 용매)에 비공유 결합에 의해 결합되어 있는, 활성 화합물의 여하한 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 용매화물은 수화물(hydrate)이다.
시그마 리간드의 전구약물, 특히 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 전구약물인 화합물 역시도 본 발명의 범위에 포괄된다. 본 발명에서 "전구약물"이라는 용어는 최광의로 사용되며 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 모두 포괄한다. 전구약물의 비제한적인 예로는 화학식 (I)의 화합물의 유도체 및 대사산물을 들 수 있으며, 생체가수분해가능한 모이어티, 예컨대 생체가수분해가능한(biohydrolyzable) 아미드, 생체가수분해가능한 에스테르, 생체가수분해가능한 카르바메이트, 생체가수분해가능한 카르보네이트, 생체가수분해가능한 우레이드, 및 생체가수분해가능한 포스페이트 유사체를 들 수 있다. 바람직하게는, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르인 것이 좋다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티를 아무거나 에스테르화시킴으로써 간편하게 만들어진다. 전구약물들은 일반적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)]에 설명된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 명시된 모든 화합물들은 특정한 변형예 또는 형태 뿐만 아니라 이러한 특정한 화합물도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명에서 일컬어지는 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에 여러가지 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 말하는 주어진 어떠한 화합물이든지 라세메이트, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태 및 그들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 이중 결합과 관련된 입체이성질성 또는 기하이성질성 역시도 가능하며, 그에 따라 몇몇 경우에 있어서는 분자가 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체(트랜스 및 시스 이성질체)로서 존재할 수 있다. 만일 해당 분자가 이중 결합을 수개 함유하는 경우, 각각의 이중 결합은 그 자체의 입체이성질성을 가질 것이고 이는 해당 분자 내의 다른 이중 결합의 입체이성질체와 같거나 다를 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물들은 아트로프이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명에 명시된 화합물들의 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 및 아트로프이성질체 모두가 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
뿐만 아니라, 본 발명에 명시된 모든 화합물들은 호변이성질체로서 존재할 수도 있다. 특히, 호변이성질체라는 용어는 평형 상태로 존재하는 화합물의 두가지 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 가리키며 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 변환된다. 흔한 호변이상질체 쌍으로는 아민-이민, 아미드-이미드산, 케토-에놀, 락탐-락팀 등을 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 동위원소로 표지된 형태의 화합물, 즉, 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재 여부만이 다른 화합물들도 포괄한다. 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 적어도 하나의 탄소가 13C 또는 14C가 풍부한 탄소에 의해 대체되거나, 또는 적어도 하나의 질소가 15N이 풍부한 질소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일한 구조를 갖는 화합물 역시도 본 발명의 범위에 포괄된다.
시그마 리간드, 특히 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이들의 염이나 용매화물은 좋기로는 약학적으로 허용가능하거나 실질적으로 순수한 형태인 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 제약용 첨가제를 배제하고, 정상적인 투여량 범위에서 독성을 나타내는 것으로 여겨지는 물질은 포함하지 않으면서 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 어떤 약물에 있어서 순도 레벨은 좋기로는 50% 초과, 더욱 좋기로는 70% 초과, 가장 좋기로는 90% 초과인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물 또는 전구약물의 순도는 95% 초과인 것이 좋다.
본 발명에서, "치료/처리하다(treat)", "치료/처리하는(treating)", 및 "치료/처리 (treatment)라는 용어는 통증 개시후, 외과수술에 의해 유도된 통증을 근절, 제거, 역전, 경감, 변조 또는 조절하는 것을 포함하는 것이다.
본 발명에서, "예방", "예방하는", "예방적", "예방하다" 및 예방이라는 용어는 질환이나 증상의 개시 또는 발달이 시작되기 전에, 즉 본 발명의 경우 외과수술에 의해 유도되는 통증이 개시되기 전에 이를 회피, 최소화 또는 곤란하게 하는 치료능을 가리키는 것이다.
따라서, "치료하다", "치료하는" 및 "예방하다", "예방"이라는 용어는 그 전체로서 대상자가 겪는 질병 상태와 연관된 증상을 적어도 억제하거나 경감시키는 의미로 사용되며, 여기서 억제 또는 경감이라는 표현은 통증과 같은 치료하고자 하는 상태와 연관된 증상과 같이 어떤 파라미터의 강도를 적어도 감소시키는 의미로 광의로 사용된다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 질병 상태가 완전히 억제되는 상황, 즉 발생이 방지되거나, 중단되거나, 예컨대 종결되거나 하는 경우를 포괄하며, 환자가 더 이상 그러한 질병 상태를 경험하지 않는 경우를 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법은 외과수술 대상 조직 손상에 2차적인 표재성 및/또는 심부성 통증, 및 말초 신경병성 통증, 신경통, 이질통, 작열통, 통각과민증, 촉각과민, 통각이상증, 감각장애, 감각이상, 신경염 또는 신경병, 외과적 신경손상에 2차적인 증상을 포함하여 외과수술에 의해 유발되는 급성 및 만성 통증을 예방하거나 다스리는 것을 모두 포괄한다.
본 발명에서 "시그마 리간드" 또는 "시그마 수용체 리간드"라는 용어는 시그마 수용체에 결합하는 화합물을 칭한다. 전술한 바와 같이, 시그마 리간드는 좋기로는 (중성)길항제, 역작용제 또는 부분적 길항제의 형태인 시그마 수용체 길항제인 것이 좋다.
"작용제(agonist)"라는 용어는 수용체에 결합하는 화합물로서 정의되며 본래의 효과를 가짐으로 해서, 수용체와 접촉할 경우 수용체의 기저 활성(basal activity)을 증가시키는 물질이다. "길항제(antagonist)"는 어떤 수용체와의 결합을 두고 작용제 또는 역작용제와 경쟁하는 화합물로서 정의되며, 이에 따라, 수용체에 대한 작용제 또는 역작용제의 작용을 차단하는 기능을 한다. 그러나, 길항제("중성(neutral)" 길항제라고도 알려져 있음)는 구조적인 수용체 활성에는 영향을 미치지 않는다. 길항제는 수용체 상의 활성 부위 또는 알로스테릭 부위에 결합함으로써 효과를 매개하거나 또는 이들은 그 수용체의 활성을 생물학적으로 제어하는데 보통 관련이 없는 독특한 결합 부위와 상호작용할 수도 있다. 길항제의 활성은 길항제-수용체 복합체의 장수성(longvity)에 따라 가역적일수도 비가역적일 수도 있으며, 이는 다시 길항제 수용체 결합의 특성에 의하여 좌우된다. "부분적 길항제(partial antagonist)"라 함은 수용체에 결합하지만 길항제 반응을 생성하는 화합물로서 정의된다; 그러나, 부분적 길항제는 완전한 길항제 반응을 나타내지는 않는다. 부분적 길항제는 약한 길항제이므로, 수용체에 대한 작용제 또는 역작용제의 작용을 부분적으로 차단한다.
"역작용제(inverse agonist)"라 함은 동일한 수용체를 차지함으로 해서, 그 수용체의 기저 활성(즉 그 수용체에 의해 매개되는 시그널링)을 감소시키는, 작용제와 반대되는 효과를 나타내는 화합물로서 정의된다. 이러한 화합물은 또한 네거티브 길항제로서도 알려져 있다. 역작용제는 리간드 부재시 발생되는 기저 상태와 비교하여 상대적으로 수용체가 불활성 상태를 채택하도록 하는 수용체에 대한 리간드이다. 따라서, 길항제가 작용제의 활성을 억제할 수 있는 반면, 역작용제는 작용제의 부재 하에 수용체의 배열을 변경시킬 수 있는 리간드이다.
본 발명에서 "시그마 수용체(들)"이라는 용어는 기술 분야에 잘 알려져 있으며 다음의 문헌들의 기재에 따라 정의될 수 있다: "이 결합 부위는 아편유사제, NMDA, 도파민계, 및 기타 공지의 신경전달물질이나 호르몬 수용체 패밀리와는 구별되는 일반적인 단백질이다" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). 리간드 결합 연구, 해부학적 분포 및 생화학적 특성에 기초한 약리학적 데이터들에 의하면 σ 수용체들에는 적어도 2종의 서브타입이 있다 (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell 및 W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). 이 시그마 수용체들 (시그마 1 (σ1) 및 시그마 2 (σ2))의 단백질 서열은 기술 분야에 공지이다 (예컨대 Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). 이들은 여러가지 진통제 (예컨대 펜타조신)에 대해 매우 높은 친화성을 나타낸다.
"시그마 수용체에 결합하는 화합물(들)" 또는 "시그마 리간드"라 함은 본 발명에서 시그마 수용체에 대해 IC50 값이 ≤ 5000 nM, 더욱 좋기로는 ≤1000 nM, 더욱 좋기로는 ≤ 500 nM인 화합물로서 정의된다. 더욱 좋기로는 IC50 값은 ≤ 250 nM인 것이 바람직하다. 더욱 좋기로는 IC50 값은 ≤ 100 nM인 것이 바람직하다. 더욱 좋기로는 IC50 값은 ≤50　nM인 것이 바람직하다. 이에 더하여, 본 발명에서 "시그마 수용체에 결합하는 화합물"이라는 용어는 어떤 시그마 수용체(예컨대 좋기로는 [3H]-(+) 펜타조신)에 특이적인 10 nM 라디오리간드를 이용하여 적어도 ≥50%의 변위(displacement)를 갖는 것으로 정의되며 이에 따라, 시그마 수용체는 여하한 시그마 수용체 서브타입이든 무방하다. 상기 화합물은 시그마-1 수용체 서브타입에 결합하는 것이 좋다.
일반적으로 시그마 리간드라고도 칭해지는, 시그마 수용체에 결합하는 화합물들은 기술 분야에 널리 알려져 있다. 이들 중 많은 것들은 전술한 "시그마 수용체에 결합하는 화합물(들)"에 의해 포괄된다. 비록 시그마 리간드에는 많은 용도, 예컨대 항정신성 약물, 항불안제, 항우울제, 발작치료제, 항간질제 및 기타 용도 예컨대 항편두통제 및 일반적인 통증 치료제와 같은 많은 용도가 있는 것으로 알려져 있으나, 이들 화합물들은 외과수술의 결과 발생하는 통증의 예방 및/또는 치료에 융요한 것으로는 이제까지 알려진 바 없다.
표 1에 기술 분야에 알려진 몇가지 시그마 리간드(즉, IC50 ≤ 5000　nM)들을 나열하였다. 이들 화합물들 중 몇몇은 시그마-1 및/또는 시그마-2 수용체에 결합할 수 있다. 이들 시그마 리간드는 또한 그의 염, 염기 및 산도 포괄하는 것이다.
Figure 112012071412990-pct00004
Figure 112016015795615-pct00030
Figure 112012071412990-pct00006
Figure 112016015795615-pct00031
Figure 112016015795615-pct00032
Figure 112012071412990-pct00009
Figure 112012071412990-pct00010
Figure 112016015795615-pct00033
Figure 112012071412990-pct00012
Figure 112012071412990-pct00013
Figure 112016015795615-pct00034
Figure 112016015795615-pct00035
Figure 112016015795615-pct00036
Figure 112012071412990-pct00017
좋기로는 상기 표는 환원된 할로페리돌을 포함하는 것이 바람직하다. 환원된 할로페리돌은 인체내에서 생성되는 할로페리돌의 활성 대사산물로서, 시그마-1 수용체에 대하여 높은 친화도(낮은 나노몰 범위)를 나타내며, 실험 동물과 사람 세포의 두가지 모두에서 시그마-1 수용체의 비가역적인 차단을 일으킨다.
주어진 작용 화합물의 전구약물의 공지 제조방법들의 예가 당업자에게 잘 알려져 있다 (예컨대, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)).
한가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 문맥상 시그마 리간드는 전술한 화학식 (I)을 갖는 화합물이다.
바람직한 한가지 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 H, -COR8, 및 치환 또는 비치환 알킬 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 메틸 및 아세틸 중에서 선택된다. 더욱 바람직한 실시 상태는 R1이 H인 경우이다.
또 다른 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R2는 H 또는 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물 중 R3 및 R4는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 존재하며, 바람직하게는 이들은 할로겐 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시 상태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R3과 R4는 두 개 모두 페닐기와 함께 임의로 치환된 융합 고리계(예컨대, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기가 융합될 수 있다), 더욱 바람직하게는, 나프틸 고리계를 형성한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물에서 n이 2, 3, 4 중에서 선택되는 실시 상태가 바람직하며, 더욱 좋기로는 n이 2인 것이 바람직하다.
마지막으로, 또 다른 실시 상태에서 화학식 (I)의 화합물에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1 - 6알킬인 것이 바람직하고 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기를 형성하는 것이 좋으며, 특히 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다. 더욱 좋기로는 R5 및 R6은 함께 모르폴린-4-일기를 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 변형예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 다음, 즉:
[1]4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸}모르폴린
[2]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[3]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[4]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[5]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[6]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
[8]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
[9]에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 카르복실레이트
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온
[11]4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[12]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[13]1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[14]1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
[15]1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[16]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[17]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[18]1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[19]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[20]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
[21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[22]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[23]1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[24]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[25]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진
[26]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
[27]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
[28]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘
[29]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온
[30]2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[31]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[32]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[33]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[34]1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[35]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[36]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
[37]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[38]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]N,N-디에틸에탄아민
[39]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[40]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[41]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[42]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진
[43]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
[44]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[46]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
[47]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
[48]1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
[49]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[50]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린
[52]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘
[53]1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
[55]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
[56]N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민
[57]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민
[58]4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린
[59]1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온
[60]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
[61]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온
[62]1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온
[63]4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
[64]N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
[65]1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
[66]5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화합물로부터 선택된다.
더욱 바람직한 본 발명의 변형예에서, 화학식 (I)의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3일옥시]에틸} 모르폴린이다. 이 특정한 화합물은 본 발명의 실시예에서 화합물 63으로 지정된다. 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 염 또는 용매화물은 이전 출원인 WO2006/021462에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 문맥상 시그마 리간드는 전술한 바와 같은 화학식 (II)를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화학식에서, R1 내지 R3 중 적어도 하나는 수소인 것이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화학식에서, R1 내지 R3 중 적어도 하나는 할로겐인 것이 바람직하다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R1 내지 R3 중 2개는 수소 또는 할로겐이고, 할로겐은 클로라이드인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물에서 R4는 저급 알킬, 더욱 좋기로는 메틸인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물에서, R5 및 R6는 독립적으로 알킬, 더욱 좋기로는 C1-C6 알킬, 더더욱 좋기로는 에틸 또는 이소프로필인 것이 바람직하다.
화학식 (II)의 화합물의 또 다른 구체예에서, R5 및 R6는 이들이 결합한 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 좋기로는 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 및 모르폴린으로부터 선택된 기를 형성하는 것이것이 좋다.
또한, 화학식 (II)의 화합물의 바람직한 구체예에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5인 것이 좋다.
화학식 (II)의 바람직한 화합물은 다음, 즉:
[67] 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오에틸]모르폴린;
[68] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오에틸]피페리딘;
[69] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오에틸]피롤리딘;
[70] 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오]-N,N-디이소프로필 에탄아민;
[71] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오]-N,N-디에틸 에탄아민;
[72] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)에틸]아제판;
[73] 4-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필] 모르폴린;
[74] 1-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)프로필]-4-피롤리딘;
[75] 1-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]-4-페닐피페리딘;
[76] 1-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)부틸]-4-페닐피페리딘;
[77] 4-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)부틸]모르폴린;
[78] 1-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸]피페리딘;
[79] 4-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸] 모르폴린;
[80] 1-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸]피롤리딘;
[81] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설피닐)에틸] 피롤리딘;
[82] 4-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설피닐)-에틸]-모르폴린;
[83] 2-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설피닐]-N,N-디이소프로필에탄아민;
[84] 1-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설피닐)부틸]-4-페닐피페리딘;
[85] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설포닐]에틸피롤리딘;
[86] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설포닐]-N,N-디에틸에탄아민;
[87] 4-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설포닐)-부틸] 모르폴린;
[88] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]피페리딘;
[89] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민;
[90] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]피롤리딘;
[91] 4-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]모르폴린;
[92] 2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민;
[93] 1-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]피롤리딘;
[94] 4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]모르폴린;
[95] 1-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]피페리딘;
[96] 4-[4-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)부틸]모르폴린;
[97] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]-4-메틸피페리딘;
[98] 4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴린;
[99] 4-[2-(1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴린;
[100] N-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]-N,N-디이소프로필프로판-2-아민;
[101] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]피페리딘;
[102] 4-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴린;
[103] 4-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]피롤리딘;
[104] 2-[1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오]-N,N-디에틸에탄아민;
[105] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오]-N,N-디에틸부탄-1-아민;
[106] 1-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]피페리딘;
[107] 1-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)부틸]피롤리딘;
[108] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일설피닐]-N,N-디에틸에탄아민;
[109] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설피닐)에틸]피롤리딘
[110] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설피닐)에틸]모르폴린
[111] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설피닐)에틸]-N,N-디에틸아민;
[112] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설포닐)에틸]피롤리딘
[113] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설포닐)에틸]-N,N-디이소프로필아민;
[114] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-설포닐)에틸]-N,N-디에틸아민;
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물이다.
또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 그의 옥살산염인 것이 좋다.
화학식 (II)의 화합물의 바람직한 염은 다음과 같다:
[115] 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오 에틸]모르폴린 옥살레이트;
[116] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1.2.4-트리아졸-3-일-티오)에틸]피페리딘 옥살레이트;
[117] 1-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오 에틸]피롤리딘 옥살레이트;
[118] 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오]-N,N-디이소프로필 에탄아민 옥살레이트;
[119] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오]-N,N-디에틸 에탄아민 옥살레이트;
[120] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)에틸]아제판 옥살레이트;
[121] 4-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필] 모르폴린 옥살레이트;
[122] 1-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)프로필] 피롤리딘 옥살레이트;
[123] 1-[3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)프로필]-4-페닐피페리딘 옥살레이트;
[124] 1-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)부틸]-4-페닐피페리딘 옥살레이트;
[125] 4-[4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일-티오)부틸]모르폴린 옥살레이트;
[126] 1-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸]피페리딘 옥살레이트;
[127] 4-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸] 모르폴린 옥살레이트;
[128] 1-[5-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)펜틸]피롤리딘 옥살레이트;
[129] 4-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일옥시)에틸]모르폴린 옥살레이트;
[130] 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오) 에틸]모르폴린 염산염.
[131] 1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]-4-메틸 피페리디늄 옥살레이트;
[132] 4-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴리늄 옥살레이트;
[133] 4-[2-(1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴리늄 옥살레이트;
[134] N-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]-N,N-디이소프로필프로판-2-아미늄 옥살레이트
[135] 1-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]피페리디늄 옥살레이트
[136] 4-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]모르폴리늄 옥살레이트;
[137] 4-[2-(1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸]피롤리디늄 옥살레이트
[138] 2-[1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오]-N,N-디에틸에탄 아미늄 옥살레이트.
본 발명의 더욱 바람직한 변형예에서, 화학식 (II)의 화합물의 시그마 리간드는 4-[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오 에틸] 모르폴린 옥살레이트인 것이 좋다.
화학식 (II)의 화합물은 전술한 문헌 WO2008/055932에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 변형예에서, 본 발명의 문맥상 시그마 리간드는 전술한 화학식 (III)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물에 있어서 R2는 좋기로는 수소 또는 알킬; 더욱 좋기로는 수소인 것이 바람직하다.
화학식 (III)의 화합물에 있어서 m은 1 또는 2인 것이 바람직하고 또는 n은 0 또는 1인 것이 좋다.
나아가, 화학식 (III)의 화합물에서 R3 및 R4는 수소 또는 알킬인 것이 좋고; 더욱 바람직하기로는 수소 또는 메틸; 및 가장 바람직하기로는 두개 모두 수소인 것이 가장 바람직하다.
또한, 화학식 (III)의 화합물에서 R1은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되는 것이 좋고; 더욱 바람직하기로는 치환 또는 비치환 알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 아릴 및 방향족 헤테로시클릭으로부터 선택되는 것이 좋으며; 가장 바람직하기로는, 메틸, t-부틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되는 것이 좋다.
또한, R5 및 R6는 함께 고리 내에 3 내지 7개의 원자를 갖는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 특히 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 3-페닐피페리딘-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 2-[스피로 [이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일, 아제판-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-일, 피롤리딘-1-일, 3-페닐-피롤리딘-1-일, 이소인돌린-2-일 또는 이미다졸-1-일을 형성하는 것이 좋고; 특히 R2는 수소, m은 1이고 n은 1인 것이 좋으며; 더욱 좋기로는 R3 및 R4가 두 개 모두 수소인 경우이고; 더더욱 좋기로는 R1이 치환 또는 비치환 페닐인 경우이다. R5가 벤질이고 R6가 메틸인 경우 우수한 결과가 얻어진다.
R1 내지 R6, n, m 및 점선 ---- 에 대한 전술한 구체예와 바람직한 예를 조합시켜 더 바람직한 화합물을 만들 수 있다.
화학식 (III)에 속하는 본 발명의 특정 개별적인 화합물들은 다음과 같다:
[139] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[140] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[141] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[142] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[143] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
[144] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
[145] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[146] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[147] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[148] 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸,
[149] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸)-1H-인다졸,
[150] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[151] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[152] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[153] (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸,
[154] (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[155] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[156] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸리덴)-1H-인다졸,
[157] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[158] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[159] 1,2,3,4-테트라히드로-2-((E)-2-(6,7-디히드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린,
[160] 1,2,3,4-테트라히드로-2-((E)-2-(6,7-디히드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트,
[161] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[162] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸
[163] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[164] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
[165] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[166] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[167] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[168] 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
[169] 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
[170] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[171] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[172] 2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린,
[173] 2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린 옥살레이트,
[174] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c] 피라졸,
[175] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
[176] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)시클로펜타 [c]피라졸,
[177] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
[178] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
[179] 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸,
[180] 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸 디옥살레이트,
[181] 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸) 이소퀴놀린,
[182] 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸) 이소퀴놀린 옥살레이트,
[183] 4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸,
[184] 시스-1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐 시클로펜타[c]피라졸,
[185] 시스-1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐 시클로펜타 [c]피라졸 옥살레이트,
[186] 시스-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[187] 시스-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[188] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)시클로펜타[c]피라졸,
[189] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]- 에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
[190] N-벤질-2-(1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)-N-메틸-에탄아민,
[191] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸의 입체이성질체 혼합물,
[192] N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
[193] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[194] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[195] 4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[196] 4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[197] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
[198] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸 옥살레이트,
[199] N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
[200] N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민 옥살레이트,
[201] 4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
[202] 4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[203] 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
[204] 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[205] 시스-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
[206] 시스-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[207] N-벤질-2-(1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸-에탄아민,
[208] 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸,
[209] 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[210] 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[211] (+)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[212] (+)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[213] (-)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[214] (-)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[215] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[216] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[217] (E)-N-벤질-2-(6,7-디히드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸-
에탄아민,
[218] (E)-N-벤질-2-(6,7-디히드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸-
에탄아민 옥살레이트,
[219] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
[220] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[221] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(시스-2,6-디메틸모르폴리노-4-일)- 에틸리덴)-1H-인다졸,
[222] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(시스-2,6-디메틸-모르폴리노-4-일) 에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[223] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[224] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)-에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[225] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
[226] (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(피페리딘-1-일)- 에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
[227] (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)- 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸,
[228] (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)- 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[229] (E)-4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸,
[230] (E)-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
[231] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
[232] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
[233] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
[234] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸,
[235] 1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
[236] 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸,
[237] 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸 옥살레이트,
[238] 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타 [c]피라졸,
[239] 4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-1-페닐시클로펜타[c] 피라졸,
[240] 4-(2-(아제판-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-1H-인다졸,
[241] N-벤질-2-(1-3차-부틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄 아민,
[242] 1-3차-부틸-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[243] 1-3차-부틸-4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
[244] (-)-N-벤실-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄 아민,
[245] (+)-N-벤실-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄 아민,
[246] N-(2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸)-N-메틸시클로헥산아민,
[247] 4,5,6,7-테트라히드로-4-(2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
[248] 4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
[249] N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라히드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
[250] 4,5,6,7-테트라히드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]- 에틸)-1H-인다졸.
비록 옥살레이트가 예시되었으나, 다른 약학적으로 허용가능한 염 역시도 본 발명의 바람직한 화합물들의 이 그룹의 일부를 이룬다.
본 발명의 보다 바람직한 변형예에서, 화학식 (III)의 시그마 리간드는 다음으로부터 선택된다:
[251] 4-(2-(1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)에틸)모르폴린 옥살레이트;
[252] 4-(1-(2-(1-메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-4-일)에틸)피페리딘-4-일) 벤조니트릴 옥살레이트; 및
[253] 1-(4-(7-((5-브로모티오펜-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)에틸 아세테이트.
화학식 (III)의 화합물은 전술한 문헌 WO2006/021463에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 외과수술의 결과로서 생기는 통증은 표재성 및/또는 심부성 통증이며 신경통, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민, 및/또는 통각이상증을 수반하는 예컨대 말초성 신경병성 통증일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 전술한 바와 같이 외과수술의 결과로서 생기는 통증은 신경병 및/또는 신경염을 수반한다. 더욱 좋기로는 통증은 열 통각과민증 또는 기계적 이질통인 것이 바람직하다.
"신경병성 통증(neuropathic pain)"이라 함은 IASP의 정의에 의하면 "신경계의 장애 또는 일차 병변에 의해 개시되거나 이에 기인하는 통증" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)이다. 본 발명의 목적상 이 용어는 IASP에 의해 "말초신경계 또는 중추신경계의 일차 병변, 장애 또는 일시적 교란에 의해 개시되거나 야기되는 통증"으로 정의되는 "신경성 통증(neurogenic pain)"과 동의어로 사용된다. 본 발명에 따른 신경병성 통증은 외과수술의 결과로 초래되는 신경병성 통증으로 국한된다.
IASP에 의하면 "이질통(allodynia)"은 "보통은 통증을 일으키지 않는 자극에 기인하는 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). IASP에 의하면 "말초 신경병성 통증"은 "말초신경계의 일차 병변 또는 장애에 의해 개시되거나 기인하는 통증"으로 정의되고, "말초 신경성 통증"은 "말초 신경계의 일차 병변 또는 장애 또는 일시적 교란에 의해 개시되거나 이에 기인하는 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 213).
IASP에 의하면, "작열통(causalgia)"은 "혈관운동 장애 및 한선운동 장애와 연계되고 나중에는 영양성 변화와 결부되는, 외상성 신경병변 후의 지속적인 작열통(burning pain), 이질통 및 통각이상증"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210).
IASP에 의하면 "통각과민증(hyperalgesia)"은 "보통 통증을 일으키는 자극에 대한 증가된 반응"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
IASP에 의하면, "감각과민증(hperesthesia)"은 "감각을 제외한, 자극에 대한 증대된 감수성"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211).
IASP에 의하면, "통각이상증 (hyperpathia)"은 "자극, 특히 반복적인 자극에 대한 비정상적인 통증 반응 뿐만 아니라 증가된 역치에 의해 특징지어지는 통증 증후군"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP는 "이질통(allodynia)", "통각과민증(hyperalgesia)"와 "통각이상증(hyperpathia)"를 다음과 같이 구분한다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212):
Figure 112012071412990-pct00018
IASP에 의하면, "신경통(neuralgia)"는 "신경 분포 또는 신경들의 분포의 통증"으로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP에 의하면, "신경염(neuritis)"은 "신경 또는 신경들의 염증"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
IASP에 따르면, "신경병/신경염"은 "하나의 단일신병증(mononeuropathy)에 있어서, 수개의 단일신경병증의 멀티플렉스에 있어서, 또는 만일 확산성 또는 양측성인 경우, 다발신경병증(polyneuropathy)에 있어서: 신경 기능의 교란 또는 신경의 병적 변화"로 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212).
전술한 바와 같이, 본 발명의 한가지 측면은 전술한 바와 같은 시그마 리간드를 외과수술의 결과로서 발생하는 통증의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 것이다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 보조 물질 또는 첨가제는 담체, 부형제, 지지 물질, 윤활제, 충전제, 용매, 희석제, 색소, 풍미 조절제, 예컨대 슈가, 항산화제, 결합제, 접착제, 붕괴제, 항접착제, 유동촉진제 및/또는 응집제로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 좌약의 경우, 이것은 왁스 또는 지방산 에스테르 또는 보존제, 유화제 및/또는 비경구 투여용 담체일 수 있다. 이러한 보조 물질 및/또는 첨가제의 선택과 사용량은 의약 조성물의 투여 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 예컨대 폐, 경비, 직장 및/또는 정맥내로 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있도록 만들 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 포뮬레이션은 국소 또는 전신 투여, 특히 피부, 경피, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 방광내, 골내, 해면체내, 폐속, 볼속(buccal), 설하, 눈속, 유리체내, 경비(nasal), 피내, 직장내, 질내, 경구, 경막외, 경막내, 심실내, 뇌내, 뇌성심실내, 수조내, 척수내, 척수주위, 두개내, 펌프 장치를 이용하거나 이용함이 없이 바늘 또는 카테터를 통한 전달, 또는 기타 투여 경로에 의하여 투여되기에 알맞게 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제들은 정제, 알약, 츄잉검, 캡슐제, 과립, 드롭스 또는 시럽제이다.
비경구 투여에 적합한 제제들은 용액, 현탁액, 재조성가능한 건조 제제, 에어로졸 또는 스프레이이다.
본 발명의 조성물은 경피 투여를 위해 패치 형태로 또는 용해된 형태의 디파짓으로서 조성될 수 있다.
피부에 투여하기 위한 제형으로는 연고, 젤, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼을 들 수 있다.
직장 투여하기에 바람직한 형태는 좌약이다.
또한, 본 발명의 조성물은 하루 한번, 일주일에 한번, 또는 한달에 한번 투여하는데 적합한 형태로서 제공될 수도 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 외과수술후 통증에 시달리는 환자 또는 외과수술의 결과로서 통증을 겪을 가능성이 있는 환자들의 치료방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 시그마 리간드의 치료적 유효량을 전술한 바와 같은 치료 빈도로 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
몇가지 구체예에서, 외과수술후 통증은: 이질통, 통각과민증, 열에 의해 유발되는 통증, 기계적으로 유발되는 통증, 또는 유지기 통증 중 1종 이상을 포함한다. 예를 들어, 외과수술후 통증은 기계적으로 유발된 통증 및/또는 휴지기 통증을 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 외과수술후 통증은 휴지기 통증을 포함한다.
몇가지 구체예에서, 이질통이 억제, 완화 및/또는 예방되며 몇가지 구체예에서는 통각과민증이 억제, 완화 및/또는 예방된다. 몇몇 예에서, 통증은 만성 통증이다. 또 다른 경우, 통증은 외부적인 외상, 상처 또는 절개상의 한군데 이상의 부위, 그 근방 및/또는 근위부일 수 있다. 본 발명의 방법의 부가적인 측면은, 대상자에게 시그마 리간드를 투여함으로써 외과수술후 통증의 발생 또는 진행을 완화 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 시그마 리간드는 외과수술과 같은 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 일으킬 수 있는 행위에 앞서서 투여될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼 포뮬레이션은 외과수술과 같이, 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 야기할 수 있는 행위를 하기 30분 전, 1시간 전, 2시간 전, 5시간 전, 10시간 전, 15시간 전, 24시간 이상전, 예컨대 1일 전, 수일 전, 또는 1주일 전, 2주일 전, 3주일 전 또는 그 보다 더 앞서서 투여할 수 있다. 또 다른 구체에에서, 시그마 리간드는 외과수술 또는 외부의 외상, 상처 또는 절개를 야기시키는 행위 도중 및/또는 그 후에 투여될 수 있다. 몇가지 경우에 있어서, 시그마 리간드는 외과수술 또는 외부적인 외상, 상처 또는 절개를 야기하는 행위 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후, 6시간 후, 8시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 30시간 후, 36시간 후, 또는 그 보다 더 나중에 투여한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 시그마 리간드는 치료적으로 유효한 양으로 사용된다. 담당의사는 가장 적합할 치료제의 투여량을 결정하며, 여기서 투여량은 선택된 투여 형태 및 특정 화합물, 치료중인 환자, 환자의 연령 및 치료하고자 하는 통증의 종류에 따라 달라질 수 있다. 담당의사는 일반적으로 화합물의 최적 투여량보다 실제로 적은 투여량으로 치료를 개시하여 환자가 처한 조건 하에서 최적 효과가 달성될 때까지 투여량을 조금씩 늘려가며 치료하기를 희망할 것이다. 조성물을 경구 투여하는 경우, 동일한 효과를 내기 위해서는 비경구 투여하는 경우보다 더 많은 양의 활성제가 요구된다. 화합물은 필적할만한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며 투여량 수준은 이들 다른 치료제에 대해 일반적으로 사용되는 것과 동일한 정도의 강도로 제공된다.
예를 들어, 환자에게 투여하여야 하는 투여량 범위는 환자의 체중, 투여 유형, 질병의 상태 및 위중도에 다라 달라진다. 바람직한 투여량 범위는 본 발명에 따른 화합물 0.01 내지 300 mg/kg, 더욱 좋기로는 0.01 내지 100 mg/kg, 가장 좋기로는 0.01 내지 50 mg/kg이다.
이하에 제공되는 실시예들은 어디까지나 본 발명의 특정 구체예를 예시하여 설명하는 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1: 기계적 이질통에 있어서의 치료적 접근. 기계적 이질통 30분 전에 복강 투여된 공지의 시그마 리간드(BD-1063)의 경우 얻어진 결과를 래트의 동측(ipsilateral: 수술받은 쪽) 뒷발에서 평가하였다: [0h: 외과수술; 3.5h: 화합물의 복강 투여; 4h: 기계적 이질통 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
도 2: 기계적 이질통에 있어서의 치료적 접근. 기계적 이질통 30분 전에 복강 투여된 화합물 63의 경우 얻어진 결과를 래트의 동측(수술받은 쪽) 뒷발에서 평가하였다: [0h: 외과수술; 3.5h: 화합물의 복강 투여; 4h: 기계적 이질통 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
도 3: 기계적 이질통에 있어서의 치료적 vs. 예방적 접근. 외과수술후 통증 치료를 위해 흔히 사용되는 소듐 디클로페낙을 래트의 동측(수술받은 쪽) 뒷발에 수술 전(예방) 및 수술 후(치료) 투여한 경우 얻어진 기계적 이질통에 있어서의 비교 결과 [-10분: 화합물의 복강 투여 (예방); 0h: 외과수술; 3h: 화합물의 복강 투여 (치료); 4h: 기계적 이질통 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
도 4: 기계적 이질통에 있어서의 치료적 vs. 예방적 접근. 외과수술후 BD-1063과 화합물 63을 래트의 동측(수술받은 쪽) 뒷발에 수술 전(예방) 및 수술 후(치료) 투여한 경우 얻어진 기계적 이질통에 있어서의 비교 결과 [-10분: 화합물의 복강 투여 (예방); 0h: 외과수술; 3.5h: 화합물의 복강 투여 (치료); 4h: 기계적 이질통 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
도 5: 열에 의한 통각과민증에 있어서의 치료 vs. 예방. 외과수술후 통증 치료를 위해 흔히 사용되는 소듐 디클로페낙을 래트의 동측(수술받은 쪽) 뒷발에 수술 전(예방) 및 수술 후(치료) 투여한 경우 얻어진 기계적 이질통에 있어서의 비교 결과 [-10분: 화합물의 복강 투여 (예방); 0h: 외과수술; 3h: 화합물의 복강 투여 (치료); 4h: 열에 의한 통각과민증 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
도 6: 열에 의한 통각과민증에 있어서의 치료 vs. 예방. 외과수술후 통증 치료를 위해 흔히 사용되는 화합물 63을 래트의 동측(수술받은 쪽) 뒷발에 수술 전(예방) 및 수술 후(치료) 투여한 경우 얻어진 기계적 이질통에 있어서의 비교 결과 [-10분: 화합물의 복강 투여 (예방); 0h: 외과수술; 3.5h: 화합물의 복강 투여 (치료); 4h: 열에 의한 통각과민증 평가; *: 유의적인 차이 (p<0.05); ns: 비유의적인 차이 (p>0.05); n=10].
실시예
실시예 1. 4-{2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}
모르폴린 (화합물 63) 및 그의 염산염의 합성
Figure 112012071412990-pct00019
화합물 63은 이전에 출원된 WO2006/021462에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 그의 염산염은 다음 공정에 의해 얻을 수 있다:
화합물 63 (6.39 g)을 HCl로 포화된 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 수분 동안 교반한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 1차 결정화로부터 얻은 모액을 농축시킴으로써 2차 결정화시켰다. 이들 두가지 결정화 생성물로부터 대응하는 염산염 5.24 g (63 %)을 수득하였다 (m.p. = 197-199℃.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
HPLC 순도: 99.8%
실시예 2. 래트에 있어서 외과수술후 진통작용의 평가
오메다(Ohmeda) 기화기와 마취실을 이용하여 수의과용 3% 이소플루란으로 래트에 있어서 마취를 유도하였다. 래트의 코에 이소플루란 증기를 직접 공급하는 튜브를 이용하여 외과수술 동안 마취상태를 유지하였다. 일단 래트가 마취되면, 이들을 엎드린 자세로 눕히고 우측 뒷발을 알코올로 깨끗이 닦았다.
이어서, 발꿈치로부터 약 5 mm에서 시작하여 발끝쪽으로 약 10 mm의 크기로 스칼펠을 이용하여 피부 절개상처를 냈다. 근막위치를 확인하고 곡선 가위로 근육을 들어올려 약 5 mm의 길이방향 절개상을 냄으로써, 근육 오리진과 삽입부를 온전히 유지시켰다. 이와 같이, 표재부(피부)와 심부(근육) 조직과 신경을 손상시켰다. 발 부분의 피부를 브레드형 실크 (3.0) 봉합사로 봉합하고 상처를 포비돈으로 소독하였다.
평가는 항상 외과수술(발바닥 절개) 4시간 후에, 상기 제품 투여 30분 또는 60분 후에 수행하였다. 2가지 유형의 분석법을 실시하였다:
- 본 프레이(von Frey) 필라멘트를 이용하여 기계적 이질통을 테스트하였다: 필라멘트를 적용하기 위해 천공된 금속 메시 플로어가 구비된 들어올려진 표면 위에 놓인 메타크릴레이트 실린더에 동물들을 위치시켰다. 실린더 내에서 약 30분의 순응 기간 후, 양 뒷발(상처가 난 발과 상처가 나지 않은 뒷발, 후자가 대조군임)에, 가장 약한 포스의 필라멘트(0.4 g)부터 시작해서 15 g 필라멘트에 도달하도록 자극을 가하였다. 통증에 대한 동물들의 반응은 필라멘트에 의해 야기되는 아픈 자극의 결과 발을 움츠리는 것으로 나타났다. 발을 움츠리기 시작하는 역치 압력(그램 단위로 나타낸 힘)을 기록하였다.
- 우고 바실 (Ugo Basile) 발바닥 테스트를 이용하여 열에 의한 통각과민증을 테스트하였다: 바닥이 크리스탈로 된, 상기 장치의 메타크릴레이트 케이지에 동물들을 넣었다. 케이지 내에서 약 10분의 순응 기간을 거치도록 하였다. 열 자극은 크리스탈 바닥 하부에서 움직이는 램프로부터 나왔으며, 학습거동을 회피하기 위하여, 두 번의 자극 사이에 최소 1분의 간격을 두고 양 뒷발에 자극을 가하였다. 래트들은 램프로부터 나오는 열에 의해 발생하는 통증을 느낄 때 자유롭게 발을 움츠릴 수 있었으며; 자극을 끈 다음 움츠리는 반응까지 걸린 잠복 시간을 초 단위로 기록하였다. 동물의 발에 상처가 생기는 것을 방지하기 위하여, 32초 후 램프는 자동적으로 꺼지도록 하였다.
발바닥 절개-기계적 이질통
치료:
도 1: 기계적 이질통 30분 전에 공지의 시그마 리간드 (BD-1063)을 복강내 투여하여 얻은 결과를 래트의 동측(수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
도 2: 기계적 이질통 30분 전에 화합물 63을 복강내 투여하여 얻은 결과를 래트의 동측(수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
예방/치료 비교 :
도 3: 외과수술 전 (예방) 및 후 (치료)에 투여된 외과수술후 통증 치료에 흔히 사용되는 소듐 디클로페낙을 이용하여 얻어진 기계적 이질통의 비교결과를 래트의 동측 (수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
도 4: 외과수술 전 (예방) 및 후 (치료)에 투여된 BD-1063 및 화합물 63을 이용하여 얻어진 기계적 이질통의 비교결과를 래트의 동측 (수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
발바달 절개-열에 의한 통각과민증
예방/치료 비교 :
도 5: 외과수술 전 (예방) 및 후 (치료)에 투여된 외과수술후 통증 치료에 흔히 사용되는 소듐 디클로페낙을 이용하여 얻어진 열에 의한 통각과민증의 비교결과를 래트의 동측 (수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
도 6: 외과수술 전 (예방) 및 후 (치료)에 투여된 화합물 63을 이용하여 얻어진 열에 의한 통각과민증의 비교결과를 래트의 동측 (수술된 쪽) 뒷발에서 평가하였다.
열에 의한 통각과민증에서 관찰된 주요 이슈는 전술한 테스트(기계적 이질통)의 경우와 동일하다.
시그마 리간드는 기계적 이질통과 열에 의한 통각과민증 두가지 모두를 감소시키므로 외과수술후 통증에 대하여 효과적이다. 외과수술 전(예방) 및 후(치료)에 투여시 두가지 모두의 경우에서 활성이 관찰되었으며, 중요한 것은 디클로페낙과 대조적으로 (도 3 및 도 5), 화합물들을 외과수술 전에 투여한 경우 효능이 증가하였다는 점이다(도 4 및 도 6).

Claims (17)

  1. 외과수술의 결과로 발생한 통증의 예방 또는 치료를 위한, 시그마 리간드를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체 이성질체, 또는 용매화물인 것인 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 통증은 외과수술의 결과로 발생한 급성 및 만성 통증, 특히 외과수술 조직 손상에 2차적인 표재성 또는 심부성 통증 또는 신경병성 통증, 신경통, 이질통, 작열통, 통각과민증, 감각과민증, 통각이상증, 신경염 및 외과수술 과정에 2차적인 신경병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 염산염인 것인 약제학적 조성물.
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