JP2004196678A

JP2004196678A - ピラゾール系誘導体

Info

Publication number: JP2004196678A
Application number: JP2002364578A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Tanii; 昌彦谷為; Keiko Ofuji; 恵子大藤; Hideo Terauchi; 英夫寺内; Motoshi Kawasaki; 元士川崎; Yoshihiro Oyamada; 義博小山田; Junichi Yamagishi; 純一山岸
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2004-07-15

Abstract

【課題】多剤耐性菌に対して優れた抗菌剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩およびこれらを有効成分とする抗菌剤を提供することにある。
【化１】

（式中、Ｒ₁は一または二置換フェニル基等を意味し、Ｒ₂はピペリジル基等を意味し、Ａは窒素原子等を意味し、ＢはＮＨ、酸素原子等を意味し、Ｒ₃およびＲ₄はどちらか一方が水素原子、アルキル基等を意味する。）
【効果】本発明の化合物は、極めて高い抗菌活性を有し、更には多剤耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として有用である。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として有用な新規な化合物に関する。更に詳しくは、本発明は、特に多剤耐性菌に対して優れた抗菌作用を有する新規な化合物またはその塩、ならびにその医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＭＲＳＡと略称されるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus）は、１９６１年に英国でその存在が初めて報告された難治性術後感染症、呼吸器や消化器における感染症の起因菌として知られている。ＭＲＳＡ感染症は、１９６０年代後半から１９７０年代の後半に欧米で広がり始め、日本では１９８０年代に院内感染の主要起因菌として世間の注目を集め、１９９０年代後半には全国的に蔓延した。現在、ＭＲＳＡは、多剤に高度耐性化しており、ＭＲＳＡ感染症に対する抗菌剤であったバンコマイシン（Vancomycin）やアルベカシン（Arbekacin）の耐性株も出現している。
【０００３】
また、医療界において高い関心を集めている多剤耐性菌としては、前述のＭＲＳＡのほかにペニシリン耐性肺炎球菌（Penicillin-Resistant Streptococcus
pneumoniae，ＰＲＳＰ）やバンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium，ＶＲＥ）が知られている。肺炎球菌はその毒性が強いことから恐れられている肺炎起因菌であり、腸球菌はＭＲＳＡとともに臨床分離されることもある全身感染症および／または尿路感染症起因菌である。これらの多剤耐性菌による感染症に対しては、ニューキノロン系抗菌剤やオキサゾリジノン抗菌剤などが使用されているが、これらの抗菌活性はそれほど強くなく、またこれらの耐性株の出現も報告されている。
【０００４】
そこで、本発明者らは、これらの多剤耐性菌に対して強い抗菌力を有する化合物の探索を行った結果、上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」ということもある）が優れた抗菌力を有することを見出して本発明を完成した。
【０００５】
後記特許文献１（国際公開ＷＯ０１／５２８４５号公報）には、ピラゾール誘導体を含む下記一般式（Ａ）で表される化合物が細菌感染治療に用いられることが記載されている。
【０００６】
【化２】

〔式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6脂肪族基、−Ｃ(Ｒ⁴)₂(ＣＨ₂)ｎＮＲＣＯＲ、−Ｃ(Ｒ⁴)＝Ｎ−ＯＲ、−Ｃ(Ｒ⁴)＝Ｎ−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ_1-6脂肪族)等から選ばれた任意の置換基であり、
Ｒ²は、水素原子であるか、またはＲ¹が−ＣＯ₂(Ｃ_1-3脂肪族)等であるとき、更にハロゲン原子等から選ばれ、
Ａ環は、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールまたはピラゾール基から選ばれるヘテロ環であり、
ＺはＣ−Ｒ³またはＮ−Ｒ³であり、
Ｒ³は、−(ＣＨ₂)_pＮ(Ｒ⁵)₂等であり、
Ｒ⁴は、それぞれ水素原子、任意に置換しているＣ_1-6脂肪族基等であり、
Ｒ⁵は、それぞれ水素原子、任意に置換しているＣ_1-4脂肪族基等であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
Ａｒは、任意に置換しているアリール、ヘテロアリール等である。〕
【０００７】
また、後記特許文献２（特表平８−５０２５０８号公報）には、下記一般式（Ｂ）で表される化合物が記載されており、該化合物はドーパミンレセプターサブタイプ用リガンドであってドーパミン系疾患の治療に有用であることが記載されている。
【０００８】
【化３】

（式中、破線で描く丸は五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示し、
ＸおよびＹは、一方が窒素を示し、他方は酸素、Ｎ−Ｒ²等を示し、
Ｑは、１個の窒素原子を唯一のヘテロ原子として含み、炭素原子によりＸおよびＹ部分を含むヘテロ原子五員環に結合している置換単環式複素脂肪族五員又は六員環を示し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子等を示し、
Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-6アルキルを示し、
Ａは式（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）を示し、
【０００９】
【化４】

（式中、Ｚは酸素、硫黄またはＮＨを示し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、炭化水素、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b等を示し、
Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して水素、複素環式基等を示す）
【００１０】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｂ）で表される化合物の用途であるドーパミン系疾患の治療とは全く異なるものである。
【００１１】
また、後記特許文献３（特表平１１−５０４０１０号公報）には、下記一般式（Ｃ）で表される化合物が記載されており、該化合物はアドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストであって良性の前立腺肥大の治療に有用であることが記載されている。
【００１２】
【化５】

〔式中、破線は、５員環内の任意の位置における２つの非隣接二重結合を表し、
ＸおよびＹは、一方が窒素を示し、他方は酸素、Ｎ−Ｒ²等を表し、
Ｑは、単一のヘテロ原子として窒素原子１個を含み且つ炭素原子を介してＸ及びＹ部分を含む５員複素環に結合している、置換された５員又は６員単環式へテロ脂肪族環を表し、
Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、
Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-6アルキルを表し、
Ａは式(ｉ)、(ｉｉ)、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）：
【００１３】
【化６】

（式中、Ｚは酸素、硫黄またはＮＨを表す）の基を表し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、炭化水素、複素環式基、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b等から選択され、
Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素、複素環式基等を表し、
環Ｍは、場合によって、構造（ｉｖ）全体が、フェニル、ベンゾジオキサン等を含む、単環式、二環式若しくは多環式芳香族又はヘテロ芳香族環系であるような追加の環又は環系であり、該環系はそれぞれ、上記のようなＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵、並びにＲ¹⁸及びＲ¹⁹で置換され得、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹はそれぞれ独立に、Ｃ_1-6アルキル等あってよい〕
【００１４】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｃ）で表される化合物の用途である良性の前立腺肥大の治療とは全く異なるものである。
【００１５】
後記特許文献４（国際公開ＷＯ０２／０５３５５９号公報）には、下記一般式（Ｄ）で表される化合物から誘導されるナトリウムチャンネルモデュレーターに関して記載されている。
【００１６】
【化７】

（式中、Ｒ¹は、水素原子またはＸ−Ｙ−Ｒ⁴を示し、Ｘ−Ｙは、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−等を示し、
Ｒ⁴は、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基等を示し、
Ｒ²は、アルキル基、シクロアルキル基等を示し、
Ｒ³は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基または任意に置換されたアリール基等を示す）
【００１７】
本願発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｄ）で表される化合物の用途であるナトリウムチャンネルモデュレーターとは全く異なるものである。
【００１８】
後記特許文献５（特表平１０−５０９７１３号公報）には、下記一般式（Ｅ）で表される化合物がα−１Ｃアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト作用を有することが開示されている。
【００１９】
【化８】

〔式中、Ｒ¹およびＲ³は、水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシ，ハロゲン等で一または二置換されたフェニル等からなる群から選択され、
Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル等から選択され、
Ｗは、Ｃ_1-6アルキレン鎖または窒素であり、
ｍは、独立して整数０または１であり、
Ｘは、ＣＨまたは窒素であり、但し、Ｗが窒素であるときには、ＸはＣＨであり、
ｑは、独立して１，２，３または４からなる群から選択される整数であり、
但し、Ｒ¹がフェニルであるかまたはハロゲン、メチルまたはメトキシで一または二置換されたフェニルであり、Ｒ²が水素またはメチルであり、Ｒ³が水素、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシであり、ｑが１，２，３または４であり、Ｗが(ＣＨ₂)であり、ｍが１であるときは、ＸはＣＨとなる。〕
【００２０】
本発明の化合物の有する作用は、上記一般式（Ｅ）で表される化合物の用途であるα−１Ｃアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト作用とは全く異なるものである。
【００２１】
以上の特許文献１〜５に記載の化合物〔上記一般式（Ａ）〜（Ｅ）〕は本発明の化合物と類似する化合物が開示されているが、本発明の化合物は具体的には全く記載されていない。
【００２２】
【特許文献１】
国際公開第０１／５２８４５号パンフレット
【特許文献２】
特表平８−５０２５０８号公報
【特許文献３】
特表平１１−５０４０１０号公報
【特許文献４】
国際公開第０２／０５３５５９号パンフレット
【特許文献５】
特表平１０−５０９７１３号公報
【００２３】
【発明が解決しようとする課題】
前述したように、現在関心の高い多剤耐性菌による感染症に対して使用できる強い抗菌活性を有する薬が求められている。したがって、本発明の目的は、多剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有する化合物を提供することにある。
【００２４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、多剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有する化合物を見出し、本発明を完成させた。
【００２５】
本発明は細菌感染症の治療または予防に有用な、更に詳しくは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
【００２６】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【００２７】
【化９】

〔式中、Ｒ₁は、一または二置換フェニル基（該置換基は、フェノキシ基、シクロヘキシルメトキシ基または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；ベンジルフェニル基；ナフチル基；置換されていてもよいスチリル基（該置換基は、ハロゲン原子または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；置換されていてもよいフェネチル基（該置換基は、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；インドリルアルキル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）あるいは置換されていてもよいインドリルアルケニル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）を意味し、
Ｒ₂は、アミノアルキル基；メチルアミノアルキル基；ヒドロキシアルキルアミノアルキル基；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル基；シクロヘキサン環上が置換されていてもよいシクロヘキシルアミノアルキル基（該置換基は、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキル基である）；ピペリジル基；水酸基で置換されていてもよいピロリジノ基；ピペラジン環上がアルキルスルファモイル基で置換されていてもよいピペラジニルアルキル基またはアルコキシカルボニルピペリジノアルキル基を意味し、
Ａは、窒素原子または炭素原子を意味し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ₅、ＮＨまたは酸素原子を意味する。
但し、Ａが窒素原子のときは、ＢはＣ−Ｒ₅を意味し、Ａが炭素原子のときは、ＢはＮＨまたは酸素原子を意味する。
また、Ｒ₃およびＲ₄は、どちらか一方が水素原子；アルキル基；１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；フェノキシフェニル基；ベンジルオキシフェニル基；ピリジル基；１もしくは２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジル基あるいはベンジル基で置換されていてもよいピペリジル基で置換しており、他方は水素原子または置換基は存在しない。
Ｒ₅は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を意味し、
Ａが窒素原子であって、かつＢがＣ−Ｒ₅であるとき、Ｒ₁およびＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成していてもよく、形成されたベンゼン環は−Ｏ−Ｒ₁’で置換していてもよく、Ｒ₁’は、置換されていてもよいフェニルアルキル基（該置換基は、１もしくは２個のハロゲン原子，アルキル基またはアミノ基である）を意味する。〕
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）で表されるが、好ましい化合物としては下記（１）〜（４）に記載の化合物が挙げられる。
【００２９】
（１）Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（２）Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（３）Ａが炭素原子であり、かつＢが酸素原子である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
（４）Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であって、Ｒ₁およびＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成している請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
更に好ましい化合物として具体的な化合物またはその塩を下記に記載する。
【００３１】
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．２５塩酸塩．・１−〔１−ベンジル−（４−ピペリジル）〕−５−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．・１−（３−ブロモフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．６５塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−３−（１−メチルアミノプロピル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール・１．２塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・２塩酸塩．
・５−{（１Ｅ）―２−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ビニル}−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．７塩酸塩．
・１−ブチル−５−｛（１Ｅ）−２−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ビニル｝−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−２−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−３−メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール・１フマル酸塩．
・４−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１臭化水素酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ブチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−１−メチル−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｚ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−〔（１Ｚ）−２−（５−クロロインドール−１−メチル−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）ピラゾール・１塩酸塩．
・５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）オキサゾール・１フマル酸塩．
・５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）イミダゾール・２塩酸塩．
・４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩．
・４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩．
【００３２】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は製薬学的に許容される塩を形成していてもよく、その塩は酸付加塩であり、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸等の無機酸との塩、酢酸，シュウ酸，フマル酸，マレイン酸，マロン酸，乳酸，リンゴ酸，コハク酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，グルコン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３３】
本発明において「アルキル基」および「アルキル」部分とは直鎖状または分枝状のＣ_1-5のアルキル基を意味し、特にＣ_1-3のアルキル基が好ましく、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。また、「アルコキシ基」および「アルコキシ」部分は、そのアルキル部分が上記の意味するアルキルオキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ等が挙げられる。また、「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３４】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその塩は、水和物および／または溶媒和物として存在することもあるが、このような形態の化合物も本発明の化合物に包含される。また、光学異性体、立体異性体またはこれらの混合物として存在しており、これらの総てが本発明に包含される。
【００３５】
上記一般式（Ｉ）中にある破線で描く円は、五員環内の任意の位置にある２個の非隣接二重結合を示す。
【００３６】
具体的には、一般式（Ｉ）において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である場合、またはＡが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であってＲ₁とＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成している場合、Ｒ₃またはＲ₄のどちらか一方が水素原子のとき、互変異性体が存在するが、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に含まれる。
【００３７】
更に、一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである場合、下記式で表されるようにＢが−ＮＨ−の場合と＝Ｎ−の場合の互変異性体が考えられるが、これらもまた本発明の化合物に含まれる。
【００３８】
【化１０】

【００３９】
次に、本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である本発明の化合物（Ｉａ）は下記製造法１〜３により製造することができる。
【００４１】
〔製造法１〕
本発明の化合物（Ｉａ）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００４２】
【化１１】

（式中、Ｒ₃’は前掲のＲ₃またはＲ₄と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００４３】
すなわち、本発明の化合物（Ｉａ）は、文献（Bioorg. Med. Chem., 1998, 6,743）記載の方法に準じて、１，３−ジオン誘導体（ＩＩ）とＲ₃’ＮＨＮＨ₂を適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。また、化合物（ＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記反応後脱保護することにより本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。
【００４４】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００４５】
〔製造法２〕
また、本発明の化合物（Ｉａ−１）および（Ｉａ−２）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００４６】
【化１２】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００４７】
〔工程１〕：１，３−ジオン誘導体（ＩＩ）にヒドラジンを適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−２）を製造することができる。
【００４８】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００４９】
〔工程２〕：工程１で得られた化合物（Ｉａ−２）とＲ₁₃Ｘを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。また、化合物（ＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、工程１および２の反応後脱保護することにより本発明の化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。
【００５０】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００５１】
工程２の反応で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド，ナトリウムメトキシドのようなアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属またはピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはメタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類等および水が挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５２】
〔製造法３〕
本発明の化合物（Ｉａ−１）は、下記反応式にしたがって製造することもできる。
【００５３】
【化１３】

（式中、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００５４】
すなわち、上記製造法２の工程１で得られる化合物（Ｉａ−２）にＲ₁₃Ｂ（ＯＨ）₂および酢酸第二銅と適当な塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。また、化合物（Ｉａ−２）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、製造法２における化合物（ＩＩ）のＲ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記製造法２の工程１と同様に反応・処理し、次いで上記反応後脱保護をすることにより本発明の化合物（Ｉａ−１）を製造することができる。
【００５５】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜４８時間、好ましくは約５〜２４時間である。
【００５６】
本反応で用いられる塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンが挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５７】
上記製造法１および製造法２の工程１で用いられる反応は、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メタノール,エタノール,イソプロパノール,ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドおよび水等が挙げられる。これらの溶媒は単独にまたは２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００５８】
〔製造法４〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが炭素原子であり、かつＢが酸素原子である化合物（Ｉｂ）は、文献（J. Med. Chem., 1992, 35,3498）記載の方法に準じて下記反応式にしたがって製造することができる。
【００５９】
【化１４】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００６０】
〔工程１〕：本発明の化合物（Ｖ）は、２−ヒドロキシエタン−１−オン誘導体（ＩＶ）とＲ₂ＣＯＯＨを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）・１塩酸塩の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００６１】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００６２】
〔工程２〕：工程１で得られた化合物（Ｖ）を例えば酢酸アンモニウムと酢酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより本発明の化合物（Ｉｂ）を製造することができる。また、Ｒ₂ＣＯＯＨにおいて、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した後、上記反応後脱保護をすることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
【００６３】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００６４】
〔製造法５〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである化合物（Ｉｃ）は、文献（Tetrahedron Lett., 1994, 35, 1635）記載の方法に準じて下記反応式にしたがって製造することができる。
【００６５】
【化１５】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００６６】
すなわち、本発明の化合物（Ｉｃ）は、１，２−ジオン誘導体（ＶＩ）とＲ₂ＣＨＯを例えば酢酸アンモニウムおよび酢酸存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。また、Ｒ₂ＣＨＯにおいて、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した後、上記反応後脱保護をすることにより化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
【００６７】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜１２時間、好ましくは約１〜５時間である。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であってＲ₁およびＲ₅とが一緒になってベンゼン環を形成している化合物（Ｉｄ−１）および化合物（Ｉｄ−２）は、それぞれ下記製造法６および７により製造することができる。
【００６９】
〔製造法６〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ₃またはＲ₄が水素原子以外の基である本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、下記反応式に示す方法１または方法２によって製造することができる。
【００７０】
【化１６】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₁’およびＲ₂は前掲に同じ。）
【００７１】
〔方法１〕：本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、化合物（ＶＩＩ）とＲ₁’Ｘを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００７２】
反応温度は用いる原料化合物の種類などによって異なるが、通常−１０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は通常約３０分〜２４時間、好ましくは約１〜１０時間である。
【００７３】
本反応で用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム，水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、ナトリウムエトキシド，ナトリウムメトキシドのようなアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属またはピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはメタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類等および水が挙げられる。これらの溶媒は単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００７４】
〔方法２〕：本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、文献（J. Med. Chem., 1992, 35,1176）記載の方法に準じて製造することもできる。すなわち、本発明の化合物（Ｉｄ−１）は、化合物（ＶＩＩ）と各種アルコールをジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィン存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００７５】
本反応で用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホラストリアミド等が挙げられる。
【００７６】
また、製造法６により製造される本発明の化合物（Ｉｄ−１）のあるものは、後記の製造法７により製造される化合物（Ｉｄ−２）を例えばアルキルハライド等の塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することもできる。
【００７７】
方法１および２において、化合物（ＶＩＩ）のＲ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、上記反応後脱保護することにより化合物（Ｉｄ−１）を製造することができる。
【００７８】
〔製造法７〕
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ｒ₃またはＲ₄が水素原子である本発明の化合物（Ｉｄ−２）は、下記反応式にしたがって製造することができる。
【００７９】
【化１７】

（式中、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₃’’は保護基を意味し、Ｒ₁’およびＲ₂は前掲に同じ。）
【００８０】
すなわち、本発明の化合物（Ｉｄ−２）は、ピラゾール環部分を適当な保護基（Ｒ₃’’）で保護した化合物（ＶＩＩ’）を上記製造法６にしたがって化合物（ＶＩＩＩ）とし、次いで脱保護することにより製造することができる。また、化合物（ＶＩＩ’）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護した化合物を用いて、Ｒ₃’’と同時にまたは別途脱保護することにより化合物（Ｉｄ−２）を製造することができる。
【００８１】
上記製造法１〜７により製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）および（Ｉｄ−２）で表される本発明の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶など通常の化学操作により単離・精製することができる。また、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ−１）および（Ｉｄ−２）で表される本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、両者は通常の方法により互いに変換することができる。
【００８２】
次に、上記製造法１〜７で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
【００８３】
前記製造法１および２で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式に示される方法にしたがって製造することができる。
【００８４】
【化１８】

（式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₅は前掲に同じ。）
【００８５】
すなわち、化合物（ＩＩ）は化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を適当な縮合剤の存在下または非存在下および適当な塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＸ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基を適当な保護基で保護し、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
【００８６】
前記製造法４および５でそれぞれ用いられる化合物（ＩＶ）および化合物（ＶＩ）は、下記反応式に示される方法にしたがって製造することができる。
【００８７】
【化１９】

（式中、Ｒ₁およびＲ₄は前掲に同じ。）
【００８８】
すなわち、化合物（ＶＩ）は、文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997,16, 2429）記載の方法に準じて製造される化合物（ＸＩ）とＲ₁ＣＨＯを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させ、更に酸で処理することによって化合物（ＩＶ）とし、次いで、適当な酸化剤で酸化することにより製造することできる。
【００８９】
前記製造法６で用いられる化合物（ＶＩＩ）は、下記反応式で示される方法にしたがって製造することができる。
【００９０】
【化２０】

（式中、Ｐｒｏは保護基を意味し、Ｘはハロゲン原子，ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメチルスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、Ｒ₁₃は前掲のＲ₃またはＲ₄の水素原子以外の基と同じであり、Ｒ₂は前掲に同じ。）
【００９１】
すなわち、化合物（ＶＩＩ）は、文献（J. Med. Chem., 2000, 43, 2664）記載の方法に準じて製造される化合物（ＸＩＩ）とアミン類を塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒中でそれぞれ反応させて化合物（ＸＩＩＩ）とし、化合物（ＸＩＩＩ）において、Ｒ₂に１級または２級のアミノ基を含む場合は、Ｒ₂を適当な保護基で保護し、次いでＰｒｏを選択的に脱保護して製造することができる。
【００９２】
また、前記製造法７で用いられる化合物（ＶＩＩ’）は、上記製造法６で用いられる化合物（ＶＩＩ）におけるＲ₁₃の代わりに適当な保護基であるＲ₃’’で保護したものを用いて、上記反応式と同様に反応・処理することによって製造することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、特にグラム陽性菌に対し優れた抗菌活性を有する。また、本発明の化合物は、現在臨床において問題視されている薬剤耐性菌であるＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等に対しても感受性菌と同等の抗菌力を有しており、これらの菌に起因する感染症の予防・治療薬として使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物の投与量は、化合物の種類，投与方法，症状，年齢等により異なるが、通常、１日につき、体重６０ｋｇあたり約２〜５０００ｍｇ、好ましくは約５〜５００ｍｇ、特に好ましくは３０〜３００ｍｇである。投与経路は、経口投与でもよいが、非経口投与、特に静脈内投与が推奨される。
【００９５】
本発明の化合物は、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，プロピレングリコール，エタノール，ベンジルアルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が挙げられる。
【００９６】
剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤，点眼剤，軟膏剤，塗布剤，吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００９７】
【実施例】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、元素分析値，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により同定した。また、立体異性体の配置の決定は、ＮＯＥＳＹ（Nuclear Overhauser effect spectroscopy）により行った。
【００９８】
明細書の記載を簡略化するために実施例および実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
【００９９】
再結晶溶媒として用いられる記号としては、Ｅはエーテル、Ｉはジイソプロピルエーテル、ＡＮはアセトニトリル、ＡＥは酢酸エチル、ＡＣはアセトン、ＣＦはクロロホルム、ＭＴはメタノール、ＥＴはエタノールおよびＩＰはイソプロパノールを意味する。
【０１００】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔｄは三重の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｑｕは五重線、ｍは多重線、ｂｒはなだらか、およびＪは結合定数を意味する。
【０１０１】
参考例１：
５−クロロ−１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド
【０１０２】
【化２１】

【０１０３】
５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド５．５０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）１.４３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液に、氷冷下滴下し、室温で３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル２．３０ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル８０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物４．４０ｇを得た。
【０１０４】
参考例２：
（１）３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール
【０１０５】
【化２２】

【０１０６】
５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド２.００ｇのアセトン溶液７ｍｌを水酸化ナトリウム１.３５ｇのエタノール１ｍｌと水１５ｍｌの混媒溶液に、氷冷下で滴下し、室温で１時間攪拌後、１２時間加熱還流した。６ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え中和し、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製して目的物１.２３ｇをアモルファスとして得た。
【０１０７】
参考例２における５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例２（１）に記載の方法にしたがって、同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
【０１０８】
（２）３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロ−１−メチルインドール
【０１０９】
【化２３】

【０１１０】
（３）２−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール
【０１１１】
【化２４】

【０１１２】
（４）（３Ｅ）−４−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル〕ブト−３−エン−２−オン
【０１１３】
【化２５】

【０１１４】
参考例３：
（１）1−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン
【０１１５】
【化２６】

【０１１６】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２．８８ｍｌのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で２．５ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液４．３６ｍｌを加え、同温で１０分間攪拌した。次いで、参考例２（１）で得られた３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロインドール１．００ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸１．１０ｇと１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール０．７７ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを室温で４５分間攪拌した溶液をアルゴン雰囲気下滴下し、室温に戻した後、同温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、目的物１.００ｇをアモルファスとして得た。
【０１１７】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
【０１１８】
【表１】

【０１１９】
参考例４：
（１）1−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン
【０１２０】
【化２７】

【０１２１】
ナトリウムエトキシド０．１２ｇのジエチルエーテル２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下、氷冷下、参考例２（２）で得られた３−〔（１Ｅ）−２−アセチルビニル〕−５−クロロ−１−メチルインドール０．５ｇを滴下し、次にシュウ酸ジエチル０．２４ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。２ｍｏｌ／ｌ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチル４０ｍｌで抽出し、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶し、目的物０．２０ｇを得た。
【０１２２】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１２３】
（２）１−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン
【０１２４】
【化２８】

【０１２５】
参考例５：
（１）５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール
【０１２６】
【化２９】

【０１２７】
参考例４（１）で得られた１−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルプロパン−１，３−ジオン４．３０ｇのエタノール１００ｍｌ溶液にヒドラジン・１水和物１.０２ｇと酢酸ナトリウム１.３８ｇを加え、３時間加熱還流した。溶媒留去後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ノルマルへキサン（２：１）で溶出・精製し、目的物２.９０ｇをアモルファスとして得た。
【０１２８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１２９】
（２）１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール
【０１３０】
【化３０】

【０１３１】
（３）１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾール
【０１３２】
【化３１】

【０１３３】
（４）５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール
【０１３４】
【化３２】

【０１３５】
参考例６：
（１）５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール
【０１３６】
【化３３】

【０１３７】
参考例５（１）で得られた５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−エトキシカルボニルピラゾール１．００ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム０.２５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ懸濁液に氷冷下滴下し、室温で３時間攪拌した。１ｍｏｌ／ｌ硫酸水溶液を滴下し中和後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をノルマルへキサンより再結晶し、目的物０.６３ｇを得た。
【０１３８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
（２）５−〔（１Ｅ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール
【０１３９】
【化３４】

【０１４０】
参考例７：
（１）２−（３−クロロフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４１】
【化３５】

【０１４２】
３−クロロベンズアルデヒド１６.５ｇのジクロロメタン１００ｍｌ溶液に、氷冷下トリメチルシリルシアニド１６.４ｍｌを滴下し、次にヨウ化亜鉛５０ｍｇを加え室温で４８時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物を油状物として２２.５ｇを得た。
【０１４３】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、次の化合物を得た。
【０１４４】
（２）２−（４−フェノキシフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４５】
【化３６】

【０１４６】
（３）２−（４−ブロモフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４７】
【化３７】

【０１４８】
（４）２−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル
【０１４９】
【化３８】

【０１５０】
参考例８：
（１）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０１５１】
【化３９】

【０１５２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン５.２４ｍｌのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で２．５ｍｏｌ／ｌのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液１０.０ｍｌを加え、同温で１０分間攪拌した。次いで、参考例７（１）で得られた２−（３−クロロフェニル）−２−トリメチルシリルオキシエタンニトリル６．００ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を−７８℃で滴下し、同温で３０分間攪拌した。３−ベンジルオキシベンズアルデヒド５.３１ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを同温で滴下し、室温に戻した後、同温で１２時間攪拌した。１０％クエン酸溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をメタノール１０ｍｌ溶解し、５％硫酸水溶液１２ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をジエチルエーテル５０ｍｌで抽出し、０.５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物８.６０ｇをアモルファスとして得た。
【０１５３】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
【０１５４】
【表２】

【０１５５】
参考例９：
（１）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
【０１５６】
【化４０】

【０１５７】
硫酸第二銅７.５０ｇのピリジン４０ｍｌと水１０ｍｌの混合溶液を１０分間加熱還流し、参考例８（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン８.３ｇを加え、１時間加熱還流した。溶媒留去後、水２０ｍｌを加えジエチルエーテル５０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ノルマルへキサン（３：１）で溶出・精製し、目的物５.８２ｇを油状物として得た。
【０１５８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
【０１５９】
【表３】

【０１６０】
参考例１０：
（１）３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
【０１６１】
【化４１】

【０１６２】
文献（J. Med. Chem., 2000, 43, 2664）記載の方法にしたがって反応・処理して目的物を得た。
【０１６３】
対応する原料化合物を用い、上記（１）と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
【０１６４】
（２）３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
【０１６５】
【化４２】

【０１６６】
参考例１１：
（１）３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（シス・トランス混合物）・１塩酸塩
【０１６７】
【化４３】

【０１６８】
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シス・トランス混合物）１０.６ｇをメタノール７５ｍｌに加え、−１０℃で塩化チオニル２０ｍｌを滴下し、室温で１２時間攪拌した。溶媒留去し、アセトニトリルより結晶化し、目的物７.９３ｇを得た。
【０１６９】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、以下の化合物を得た。
【０１７０】
（２）４−アミノブタン酸エチルエステル・１塩酸塩
【０１７１】
【化４４】

【０１７２】
参考例１２：
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール
【０１７３】
【化４５】

【０１７４】
〔工程１〕：参考例１０（２）で得られた３−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール２．００ｇをクロロホルム８０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混媒に加え、室温下参考例１１（１）で得られた３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・１塩酸塩２.０６ｇおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液４.２４ｍｌを加え、６時間加熱還流した。水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾールをアモルファスとして１.４４ｇを得た。
【０１７５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール１.４４ｇをアセトニトリル５０ｍｌに加え、室温下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０.５４ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.２９ｇをアモルファスとして得た。
【０１７６】
〔工程３〕：上記工程２で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.２９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに加え、室温下１.０ｍｏｌ／ｌのテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液１７.４ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製し、目的物０.７６ｇをアモルファスとして得た。
【０１７７】
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22-1.33(m,2H), 1.40(s,9H)，1.66(s,9H),1.73-1.96(m,6H),2.30-2.39(m,1H), 3.64(s,3H), 3.66-3.72(m,1H), 4.70-4.81(m 2H),6.74(d,J=8.0Hz,1H), 7.32(t,J=8.0Hz,1H), 7.59(d,J=8.0Hz,1H).
【０１７８】
対応する原料化合物を用いて、上記（１）と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。
【０１７９】
【表４】

【０１８０】
上記表４にあるＲ₂’は、Ｒ₂が１級または２級のアミノ基を含む場合、Ｒ₂のアミノ基に適当な保護基を付加したものを意味する。
【０１８１】
実施例１：
５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１．２５塩酸塩・１水和物
【０１８２】
【化４６】

【０１８３】
〔工程１〕：参考例３（１）で得られた１−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン１．００ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２．２０ｍｌと３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩０．８３ｇを加え、１２時間加熱還流した。反応液を濃縮後、１０％クエン酸水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）で溶出・精製し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）ピラゾール１.１３ｇをアモルファスとして得た。
【０１８４】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロインドール−３−イル）ビニル〕−１−（３−クロロフェニル）ピラゾール１．１０ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１：２）で溶出・精製し、減圧留去した。残渣をアセトニトリルから塩酸塩として再結晶し、目的物０．２３ｇを得た。
融点１５８−１６１℃
【０１８５】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85-2.15(m,4H), 2.97-3.08(m,3H)，3.26-3.34(m,2H),6.73(s,1H), 6.80(d,J=15.8Hz,1H), 7.13-7.77(m,9H)，8.83(br,1H)，9.02(br,1H),11.69(s,1H).
【０１８６】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０１８７】
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、下記の表５〜９に示す実施例２〜３４の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、上記で示したＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０１８８】
【表５】

【０１８９】
【表６】

【０１９０】
【表７】

【０１９１】
【表８】

【０１９２】
【表９】

【０１９３】
実施例３５：
５−メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール・１塩酸塩・１水和物
【０１９４】
【化４７】

【０１９５】
〔工程１〕：参考例３（２０）で得られた１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン１.００ｇを用い、実施例１の工程１で用いた３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩の代わりにヒドラジン・１水和物を用いて同様に反応・処理し、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールの粗生成物１.２０ｇを得た。
【０１９６】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−５−（４−フェノキシフェニル）−ピラゾール１.２０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を、氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した。次に、４−トリフルオロベンジルブロミド０.９４ｍｌを加え、４時間加熱還流した。１０％クエン酸水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−アセトン（１０：１）で溶出・精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール０.２０ｇをアモルファスとして得た。
【０１９７】
〔工程３〕：上記工程２で得られた５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノメチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピラゾール０.２０ｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理後凍結乾燥し、目的物０.２１ｇを得た。
【０１９８】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(s,3H), 4.28(s,2H), 5.64(s,2H), 6.98(s,1H),7.03-7.06(m,4H), 7.16(t, J=7.2Hz,1H), 7.37-7.42(m,4H),7.73-7.77(m,4H),9.40(br,2H).
【０１９９】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２００】
対応する原料化合物を用いて実施例３５と同様に反応・処理し、表１０に示す実施例３６〜４４の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０２０１】
【表１０】

【０２０２】
実施例４５：
１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２０３】
【化４８】

【０２０４】
〔工程１〕：参考例３（１１）で得られた１−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−３−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕プロパン−１，３−ジオン２.００ｇを用い、実施例１の工程１で用いた３−クロロフェニルヒドラジン・１塩酸塩の代わりにヒドラジン・１水和物を用いて同様に反応・処理し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾール１.１３ｇをアモルファスとして得た。
【０２０５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾール１.０５ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液に、３−クロロフェニルボロン酸０.７８ｇ、酢酸第二銅（無水）０.６８ｇ、モレキュラーシーブ（４Ａ）２．００ｇおよびピリジン０.４０ｍｌを加え、室温で２４時間攪拌した。不溶物をろ別し、溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾールとその立体異性体の混合物０.９８ｇをアモルファスとして得た。
【０２０６】
〔工程３〕：上記工程２で得られた、３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕ピラゾールとその立体異性体の混合物０.９６ｇを用い、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−エタノールから塩酸塩として再結晶し、目的物０.５１ｇを得た。
融点２４２−２４５℃
【０２０７】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-2.22(m,4H), 2.98-3.38(m,5H), 6.90(s,1H),6.94(d,J=16.0Hz,1H), 7.22(d,J=16.0Hz,1H), 7.33-7.61(m,7H), 8.93(br,2H).
【０２０８】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２０９】
対応する原料化合物を用いて実施例４５と同様に反応・処理し、表１１に示す実施例４６〜４９の化合物を得た。特に立体異性体が混在する場合は、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いた分離方法、もしくは分別再結晶を用いて、立体異性体をそれぞれ分離した。
【０２１０】
【表１１】

【０２１１】
実施例５０：
４−クロロ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２１２】
【化４９】

【０２１３】
実施例４５の工程１および工程２に記載の方法と同様にして、対応する原料化合物を用い処理して得られた３−〔４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジル〕−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）ピラゾール０.３０ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に、氷冷下塩化スルフリル０.０６ｍｌを加え、１時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、エタノール−アセトニトリルから塩酸塩として再結晶し、目的物０.０８ｇを得た。融点２１８−２２１℃
【０２１４】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02-2.06(m,4H), 3.08-3.41(m,5H), 7.09(d,J=4.0Hz,1H),7.27-7.44(m,5H), 7.56-7.63(m,2H), 7.94-8.01(m,3H), 8.76(br,2H).
【０２１５】
対応する試薬を用いて実施例５０と同様に反応・処理し、実施例５１および５２の化合物を得た。
【０２１６】
実施例５１：
４−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１臭化水素酸塩
融点２４３−２４６℃
【０２１７】
【化５０】

【０２１８】
実施例５２：
１−（３−クロロフェニル）−４−フルオロ−５−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
融点１９７−２００℃
【０２１９】
【化５１】

【０２２０】
実施例５３：
（ａ）１−（３−クロロフェニル）−５−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２２１】
【化５２】

【０２２２】
（ｂ）１−（３−クロロフェニル）−３−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２２３】
【化５３】

【０２２４】
〔工程１〕：参考例５（２）および（３）で得られた１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（エトキシカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物１.５０ｇにエタノールアミン４.４８ｍｌを加え、１２０℃で３時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２５：１）で溶出・精製し、１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物として１.３９ｇを得た（アモルファス）。
【０２２５】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−（３−クロロフェニル）−５−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−３−（２−ナフチル）ピラゾールおよび１−（３−クロロフェニル）−３−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）エチル〕−５−（２−ナフチル）ピラゾールの混合物０．９５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に１.０ｍｏｌ／ｌのジボランのテトラヒドロフラン溶液４.５２ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。次いで、３０％塩酸−エタノール溶液３ｍｌを加え、１時間加熱還流した。溶媒留去後、１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して０．０２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液−アセトニトリル（３：２）で溶出・分離精製後凍結乾燥し、目的物（ａ）０．０４ｇおよび目的物（ｂ）０．３１ｇをそれぞれアモルファスとして得た。
【０２２６】
実施例５３（ａ）：
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.02-2.07(m,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H), 2.99(br,4H),3.65(br,1H), 5.26(br,1H), 7.04(s,1H), 7.49-7.62(m,5H), 7.74(br,1H),7.88-8.06(m,4H), 8.38(br,1H), 8.66(br,2H).
【０２２７】
実施例５３（ｂ）：
¹H-NMR(CDCl3)δ：2.38(br,2H), 2.91(t,J=7.1Hz,2H), 3.16(br,4H),3.96(br,2H), 6.49(s,1H), 7.07-7.26(m,4H), 7.45-7.53(m,3H),7.71-7.82(m,4H), 9.32(br,2H).
【０２２８】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータおよびＮＯＥＳＹにより、標記化合物であることを決定した。
【０２２９】
実施例５４：
５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−ピラゾール・１塩酸塩
【０２３０】
【化５４】

【０２３１】
〔工程１〕：参考例６（１）で得られた５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕−３−ヒドロキシメチルピラゾール０.３０ｇのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、２.０ｍｏｌ／ｌオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液０.６３ｍｌを滴下し、３０分加熱還流した。溶媒留去し、３−クロロメチル−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕ピラゾールの粗生成物０.４０ｇを得た。
【０２３２】
〔工程２〕：上記工程１で得られた３−クロロメチル−５−〔（１Ｅ）−２−（５−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）ビニル〕ピラゾールの粗生成物０.４０ｇをクロロホルム２０ｍｌとメタノール５ｍｌの混媒に加え、室温下参考例１１（１）で得られた３−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・１塩酸塩１.００ｇおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液２.０９ｍｌを加え、４時間加熱還流した。水２０ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を表面を塩基処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出・分離精製し、減圧留去した。残渣をアセトニトリル−エーテルから塩酸塩として再結晶し、目的物のシス・トランスのうち低極性側の一方を０.１０ｇ得た。
融点１７５−１７８℃
【０２３３】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.33(m,4H), 1.75-2.48(m,5H), 3.03(br,1H),3.60(s,3H), 3.81(s,3H), 4.13(br,2H), 6.61(s,1H), 6.87-6.97(m,1H),7.24(d,J=8.9Hz,1H), 7,32(d,J=16.6Hz,1H), 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.76(d,J=16.6Hz,1H), 7.92(br,1H), 8.11(br,2H), 9.31(br,1H).
【０２３４】
対応する原料化合物を用いて実施例５４と同様に反応・処理し、表１２に示す実施例５５〜５７の化合物を得た。
【０２３５】
【表１２】

【０２３６】
実施例５８：
１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｚ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩
【０２３７】
【化５５】

【０２３８】
実施例４５で得られた１−（３−クロロフェニル）−５−〔（１Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）ビニル〕−３−（４−ピペリジル）ピラゾール・１塩酸塩０．４１ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、室温で５時間自然光を照射した。溶媒留去後、残渣をアセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として再結晶して、目的物０．２５ｇを得た。
融点８２−８５℃
【０２３９】
¹H-NMR(CDCl3)δ：1.76-1.83(m,4H), 2.63-2.73(m,3H), 3.06-3.10(m,2H),5.54(s,1H), 6.51(d,J=12.1Hz,1H), 6.59(d,J=12.1Hz,1H), 7.20-7.26(m,1H),7.34-7.41(m,5H), 7.56(br,1H).
【０２４０】
上記の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータにより、標記化合物であることを決定した。
【０２４１】
対応する原料化合物を用いて実施例５８と同様に反応・処理し、表１３に示す実施例５９〜６１の化合物を得た。
【０２４２】
【表１３】

【０２４３】
実施例６２：
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）オキサゾール・１フマル酸塩
【０２４４】
【化５６】

【０２４５】
〔工程１〕：参考例８（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン１.７０ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸１.２２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・１塩酸塩０.９４ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン０.５９ｇのジクロロメタン４０ｍｌ溶液を室温で６時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの粗生成物１.２０ｇを得た。
【０２４６】
〔工程２〕：上記工程１で得られた２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）エチル−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの粗生成物１.２０ｇを酢酸４０ｍｌで溶解し、酢酸アンモニウム０.９３ｇを加え、６時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１５：８５）で溶出・分離精製し、減圧留去した。エタノール−ジエチルエーテルから、フマル酸塩として再結晶し、目的物１.０４ｇを得た。
融点１２３−１２６℃
【０２４７】
¹H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.93(m,2H), 2.10-2.14(m,2H), 2.74-2.81(m,2H),3.00-3.05(m,2H), 3.19-3.23(m,2H), 5.01(s,2H), 6.95-6.97(m,1H),7.15-7.18(m,2H), 7.23-7.39(m,10H), 7.50-7.53(m,1H), 7.70(br,1H).
【０２４８】
対応する原料化合物を用いて実施例６２と同様に反応・処理し、表１４に示す実施例６３および６４の化合物を得た。
【０２４９】
【表１４】

【０２５０】
実施例６５：
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−２−（４−ピペリジル）イミダゾール・２塩酸塩・１．４０水和物
【０２５１】
【化５７】

【０２５２】
参考例９（１）で得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン３．００ｇ、Ｎ−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）イソニペコチノアルデヒド１.８２ｇおよび酢酸アンモニウム５.２７ｇの酢酸５０ｍｌ溶液を６０℃で２時間攪拌した。溶媒留去後、水３０ｍｌを加えクロロホルム６０ｍｌで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィーに付して水−アセトニトリル（１：４）で溶出・精製し、水−アセトニトリルより塩酸塩として再結晶し、目的物１．１０ｇを得た。
融点１４０−１４１℃
【０２５３】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06-2.34(m,4H), 2.97-3.16(m,2H), 3.39-3.53(m,3H),5.11(s,2H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.09-7.21(m,2H), 7.35-7.53(m,9H),7.64(br,1H), 9.24(br,2H).
【０２５４】
対応する原料化合物を用いて実施例６５と同様に反応・処理し、表１５に示す実施例６６〜６９の化合物を得た。
【０２５５】
【表１５】

【０２５６】
実施例７０：
４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩
【０２５７】
【化５８】

【０２５８】
〔工程１〕：参考例１２（１）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール１.６３ｇを、氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン）０.１４ｇのジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した後、３，４−ジクロロベンジルクロリド０.５２ｍｌを加え、室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを加え、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１.５０ｇをアモルファスとして得た。
【０２５９】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール０.３０ｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化し、シス・トランスの混合物として目的物０．１６ｇを得た。
【０２６０】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.48(m,4H), 1.74-2.35(m,5H), 3.06(br,1H),3.60(s,3H), 4.53(br,2H), 5.26(s,2H), 6.66(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H), 7.28-7.38(m,1H), 7.58(dd,J=1.7Hz,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H), 7.88(d,J=1.7Hz,1H), 9.17(br,2H), 13.43(s,1H).
【０２６１】
対応する原料化合物を用いて実施例７０と同様に反応・処理し、表１６に示す実施例７１〜８０の化合物を得た。
【０２６２】
【表１６】

【０２６３】
【表１７】

【０２６４】
実施例８１：
４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−３−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール・１塩酸塩
【０２６５】
【化５９】

【０２６６】
〔工程１〕：参考例１２（１）で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール１５０ｍｇおよび２−（２，６−ジクロロフェニル）エタノール６３ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン１１０ｍｇおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート６５μｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒留去後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ノルマルヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出・精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１１０ｍｇをアモルファスとして得た。
【０２６７】
〔工程２〕：上記工程１で得られた１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルシクロヘキシル）〕アミノメチル−４−（２，６−ジクロロフェネチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール１１０ｍｇを用い、実施例１における工程２と同様に反応・処理し、アセトニトリル−ジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化し、シス・トランスの混合物として目的物３０ｍｇを得た。
【０２６８】
¹H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19-1.52(m,4H), 1.84-2.50(m,5H), 3.22(br,1H),3.50(t,J=7.60Hz,2H), 3.60(s,3H), 4.35(t,J=7.6Hz,2H), 4.52(s,2H),6.69(d,J=8.0Hz,1H), 7.12(d,J=8.0Hz,1H), 7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H), 7.53(d,J=8.0Hz,2H), 9.13(s,2H), 13.37(s,1H).
【０２６９】
対応する原料化合物を用いて実施例８１と同様に反応・処理し、表１８に示す実施例８２〜８４の化合物を得た。
【０２７０】
【表１８】

【０２７１】
かくして製造された本発明の化合物について抗菌試験を行った。以下に、試験方法および結果について説明する。
【０２７２】
試験例：ｉｎｖｉｔｒｏにおける抗菌活性（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）
【０２７３】
本発明の化合物について、The National Committee for Clinical LaboratoryStandards（NCCLS）の定める標準法に準じて、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。表１９および２０に代表的な本発明の化合物の抗菌結果を示した。
【０２７４】
【表１９】

【０２７５】
【表２０】

【０２７６】
菌株Ａ： Staphylococcus aureus FDA 209P
菌株Ｂ： Staphylococcus aureus KMP9 (MRSA)^*
菌株Ｃ： Enterococcus faecium ATCC19434
菌株Ｄ： Enterococcus faecium 1778 (VRE)^*
菌株Ｅ： Streptococcus pneumoniae ATCC49619
菌株Ｆ： Streptococcus pneumoniae KT2524 (PRSP)^*
＊：臨床分離株である。
また、以上の菌株はすべてグラム陽性菌である。
【０２７７】
表１９および２０から明らかなように本発明の化合物は、多剤耐性菌（ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等）に極めて優れた抗菌作用を有するので、抗菌剤として有用である。
【０２７８】
【発明の効果】
本発明の化合物は、特にグラム陽性菌に対し優れた抗菌活性を有する。また、本発明の化合物は、現在臨床において問題視されている薬剤耐性菌であるＭＲＳＡ、ＶＲＥ、ＰＲＳＰ等に対しても感受性菌と同等の抗菌力を有しており、これらの菌に起因する感染症の予防・治療薬として使用することができる。

Claims

下記一般式（Ｉ）

〔式中、Ｒ₁は、一または二置換フェニル基（該置換基は、フェノキシ基、シクロヘキシルメトキシ基または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；ベンジルフェニル基；ナフチル基；置換されていてもよいスチリル基（該置換基は、ハロゲン原子または１もしくは２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；置換されていてもよいフェネチル基（該置換基は、１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジルオキシ基である）；置換されていてもよいインドリルアルキル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）あるいは置換されていてもよいインドリルアルケニル基（該置換基は、アルキル基またはハロゲン原子である）を意味し、
Ｒ₂は、アミノアルキル基；メチルアミノアルキル基；ヒドロキシアルキルアミノアルキル基；アルコキシカルボニルアルキルアミノアルキル基；シクロヘキサン環上が置換されていてもよいシクロヘキシルアミノアルキル基（該置換基は、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキル基である）；ピペリジル基；水酸基で置換されていてもよいピロリジノ基；ピペラジン環上がアルキルスルファモイル基で置換されていてもよいピペラジニルアルキル基またはアルコキシカルボニルピペリジノアルキル基を意味し、
Ａは、窒素原子または炭素原子を意味し、
Ｂは、Ｃ−Ｒ₅、ＮＨまたは酸素原子を意味する。
但し、Ａが窒素原子のときは、ＢはＣ−Ｒ₅を意味し、Ａが炭素原子のときは、ＢはＮＨまたは酸素原子を意味する。
また、Ｒ₃およびＲ₄は、どちらか一方が水素原子；アルキル基；１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；フェノキシフェニル基；ベンジルオキシフェニル基；ピリジル基；１もしくは２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいベンジル基あるいはベンジル基で置換されていてもよいピペリジル基で置換しており、他方は水素原子または置換基は存在しない。
Ｒ₅は、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を意味し、
Ａが窒素原子であって、かつＢがＣ−Ｒ₅であるとき、Ｒ₁およびＲ₅は一緒になってベンゼン環を形成していてもよく、形成されたベンゼン環は−Ｏ−Ｒ₁’で置換していてもよく、Ｒ₁’は、置換されていてもよいフェニルアルキル基（該置換基は、１もしくは２個のハロゲン原子，アルキル基またはアミノ基である）を意味する。〕
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ａが炭素原子であり、かつＢがＮＨである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ａが炭素原子であり、かつＢが酸素原子である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Ａが窒素原子であり、かつＢがＣ−Ｒ₅であって、Ｒ₁およびＲ₅が一緒になってベンゼン環を形成している請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜５記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
請求項１〜５記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。