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KR101693675B1 - 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 - Google Patents

페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 Download PDF

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KR101693675B1
KR101693675B1 KR1020150178339A KR20150178339A KR101693675B1 KR 101693675 B1 KR101693675 B1 KR 101693675B1 KR 1020150178339 A KR1020150178339 A KR 1020150178339A KR 20150178339 A KR20150178339 A KR 20150178339A KR 101693675 B1 KR101693675 B1 KR 101693675B1
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KR
South Korea
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less
pemetrexed
months
colorless
stability
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KR1020150178339A
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English (en)
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주민재
서혜진
박신정
Original Assignee
주식회사 종근당
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Publication date
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Priority to EP16876001.5A priority patent/EP3391908A4/en
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Priority to JP2018550317A priority patent/JP2019502751A/ja
Priority to MYPI2018702294A priority patent/MY191043A/en
Priority to US16/061,450 priority patent/US10792285B2/en
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Abstract

본 발명은 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 향상된 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 페메트렉시드의 안정성 확보를 위해, 최적의 물질의 선정과 함께, 최적의 농도 범위를 설정함으로써 유통 및 보관 중에 충분한 안정성을 확보할 수 있는 페메트렉시드를 함유하는 액상 형태의 주사제를 공급한다. 본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성시 수반되는 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상된 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다.

Description

페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정화된 약학조성물 {Stabilized pharmaceutical composition comprising Pemetrexed or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 향상된 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
페메트렉시드(Pemetrexed) 또는 그의 염(예를 들어, 이나트륨염)은 중피종(mesothelioma)과 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)을 비롯한 다양한 암종에서 엽산(folate) 대사과정에 관여하는 대사물질의 활성을 억제하여 항암효능을 나타낸다. 다중표적 항엽산제(multitargeted antifolate)인 페메트렉시드는 엽산의 세포 내 주요 이동 통로인 reduced folate carrier (RFC)를 통해 세포 내로 유입된 후 folylpolyglutamate synthetase (FPGS)에 의해 폴리글루타민산염(polyglutamate) 유도체로 활성화되어 thymidylate synthase (TS)와 dihydrofolate reductase (DHFR)를 표적하는 것으로 알려져 있다(Chattopadhyay, S. et al.2007. Pemetrexed: biochemical and cellular pharmacology, mechanisms, and clinical applications. Mol. Cancer Ther. 6,404-417).
페메트렉시드의 화학명은 N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-L-글루타민산이며, 하기 화학식을 갖는다(미국 특허 제5,344,932호 참조).
Figure 112015122302077-pat00001
페메트렉시드는 현재 알림타ⓡ라는 상품명으로 개발되어 국내에서는 화학요법을 받은 적이 없는 수술 불가능한 악성 흉막 중피종 환자에게 시스플라틴과 병용하여 사용하거나 이전 화학요법 실시 후, 국소 진행성 유방암과 비소세포 폐암의 단독요법제로 2007년에 출시되어 사용되고 있다. 알림타ⓡ는 투여 전에 재구성되어야 하는 동결건조 제제의 형태, 즉 환자에게 투여 시 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 재구성하고, 최종적으로 0.9 % 소디움 클로라이드 용액으로 희석(0.25 mg/ml 최종 농도)되어야 하는 동결건조 분말(100 또는 500 mg) 형태의 제형으로 시판되고 있다.
상기 동결건조 제형의 주사제는 수용액상에서 약물의 불안정성으로 인하여 동결건조분말 형태로 제조하고 이를 환자에 투약하기 전 생리식염수나 주사용수 등으로 재건하여 사용하고 있다. 그러나 이러한 재건 과정은 필요한 양을 측량해 동결건조제 바이알에 투입해야 하는 번거로움이 있고, 재건과정에서 미생물 오염의 위험이 있으며 재건 후 일정 시간 내에 사용해야 하는 제한도 있다. 그리고 이러한 동결건조 제형은 동결건조 과정에서 긴 건조 사이클로 인하여 많은 시간이 소비되어, 생산 비용이 높아지고 제조 공정도 복잡한 문제점이 있다. 이에, 제조시의 경제성 면이나 사용자의 편이성 등을 고려해 볼 때, 안정성이 확보된 즉시 사용가능한(ready-to-use) 액상 조성물의 필요성이 대두되었다.
많은 경우 액상 제제에 대한 문제점은 저장 기간 중의 불안정성이다. 이러한 불안정성으로 인해 다수의 주사제가 주사 직전 용해시켜 사용하는 동결건조 제제의 형태로 사용된다. 상기 페메트렉시드는 수용액 내에서 빠른 산화를 일으켜 여러가지 유연물질을 생성하는 대표적인 약물이다.
액상 제제의 안정성을 향상시키기 위해 항산화제를 사용하는 방법으로는 미국 등록특허 제6,686,365호(대한민국 공개특허 제2002-0081293호)에는 유효 치료량의 페메트렉시드, 유효량의 항산화제 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 페메트렉시드 용액 제제로서 모노티오글리세롤, L-시스테인 및 티오글리콜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 항산화제를 포함한 페메트렉시드 액상 제제가 공지되어있다. 상기 특허의 실시예에서는 항산화제로서 2.4 mg/mL의 모노티오글리세롤, 0.03%의 L-시스테인과 티오글리콜산을 사용하는 조성물을 기재하였으나, 안정성 평가와 같은 구체적인 실험예를 통한 안정성의 향상 정도를 제시하지 못하고 있다. 게다가, 최적의 항산화제 종류 및 농도를 구체적인 실시예를 통하여 선정하지 못하였다. 또한, 실제 본 발명자들이 상기 특허의 실시예를 재현하여 안정성을 평가한 결과, 이들 모두 가속(40℃, 75% RH) 조건에서 안정성 시험 진행시 보관 4주 내에 변색 등의 성상의 변화, 유연물질 증가 등의 결과를 나타내었다. 따라서, 본 발명자들은 유통 및 보관과정에서 충분한 안정성을 가지는 페메트렉시드를 함유하는 액상 제형의 공급을 위해서는 보다 구체적이고 진보된 기술 개발의 필요성을 인식하고, 본 발명에 대한 연구를 시작하게 되었다.
또한, 대한민국 등록특허 제1260636호에서는 페메트렉시드에 항산화제로 아세틸 시스테인, 완충제로 시트르산을 사용하여 안정성을 높인 제제를 공개하고 있으며, 대한민국 공개특허 제2013-0122065호에서는 항산화제로 소디움 설파이드(sodium sulfide) 또는 소디움 설파이트(sodium sulfite)로부터 선택된 1종 이상의 안정화제를 포함함으로써, 안정성을 향상시킨 조성물의 제공을 시도하였다. 본 발명자들이 상기 특허의 실시예에 따라 제조한 액상 형태의 안정성을 평가한 결과, 60℃에서 4주 이내에 변색 등의 성상의 변화, 유연물질 증가 등으로 충분한 안정성을 나타내지 못하여 용이하게 재현가능한 기술이라 할 수 없었다. 게다가, 명세서에는 안정성을 60℃에서 4주 동안만 관찰한 결과가 기재되어 있으며, 그 이상의 기간에 대한 안정성에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다. 따라서, 본 발명자들은 60℃ 이상에서 3개월 이상, 바람직하게는 6개월의 충분한 기간 동안 안정하면서 용이하게 재현가능한 기술을 제공하고자 하였다.
본 발명자들은 다양한 항산화제를 탐색하는 과정을 통하여, 당업계에서 사용 가능한 항산화제 중에서 모노티오글리세롤이 탁월하게 페메트렉시드의 안정성을 향상시키는 것을 발견하였다. 일반적으로 산화에 의한 약리활성물질의 분해와 유연물질의 증가를 억제하기 위해 항산화제를 사용하는 경우, 일정농도 이상으로 함유하여 그 투입량에 비례적으로 안정성이 향상된다는 사실이 일반적으로 널리 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들은 선행 특허발명에 기재된 것과 달리 놀랍게도 모노티오글리세롤이 1.50 mg/mL 이상의 농도에서는 오히려 페메트렉시드의 안정성에 부정적인 영향이 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 페메트렉시드의 안정성 확보에 최적의 물질의 선정과 함께, 최적의 농도 범위를 설정함으로써 유통 및 보관 중에 충분한 안정성을 확보할 수 있으며, 60℃에서 3개월 이상 바람직하게는 6개월 이상 안정한 페메트렉시드를 함유하는 액상 형태의 주사제를 제공할 수 있었다. 결과적으로, 고온에서 장기간 안정성을 유지할 수 있는 페메트렉시드 액상 제제를 공급할 수 있게 되었다.
또한, 산화 기전에 따라 분해되는 약물의 안정성 확보를 위해 산소와의 접촉을 최소화해야 한다. 따라서, 산소와의 접촉에 따른 페메트렉시드의 분해를 감소시키기 위해서 액상에 존재하는 용존 산소량과 바이알 상부의 산소함량을 조절하는 것이 필요하다. 본 발명자들은 다양한 시도를 통하여, 본 발명에서 제공하는 액상의 조성물에서 바이알 상부 산소함량을 약 1.5% 이하, 바람직하게는 1.0 % 이하로 관리할 경우 충분한 안정성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 이때 바이알 상부에 격리체인 불활성 기체(예컨대, 질소 또는 아르곤)를 충진하는 방법을 사용한다.
결론적으로, 최적의 항산화제 선정과 최적의 농도 설정, 및 바이알 상부 산소 함량 기준을 설정함으로써, 공지기술에 비하여 탁월한 안정성을 가지면서 안정적으로 시판가능한 페메트렉시드를 함유하는 액상 제형을 제공할 수 있었다.
본 발명자들은 상기한 문제점 등을 고려하여 페메트렉시드 또는 그의 염을 함유한 주사용 용액 형태의 약학적 조성물의 안정성을 개선하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 다양한 항산화제를 스크리닝하는 과정을 통하여 모노티오글리세롤이 뛰어한 항산화 효과를 가지고, 특이적으로 1.50 mg/mL 이상의 농도에서는 오히려 항산화 효과가 감소하는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명을 구성하는 조성물에서의 용존 산소 및 바이알 상부의 산소 함량에 대한 기준을 설정함으로써 안정성을 더욱 향상시켰다.
용액 상에서 페메트렉시드의 안정성을 확보하기 위해서, 본 발명은 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 수성 용매에 용해시키고, 항 산화제로 모노티오글리세롤을 0.50 내지 1.25 mg/mL의 농도로 함유하며, 약액의 충전 후 바이알 상부 산소를 1.5 % 이하, 바람직하게는 1.0 % 이하가 되도록 조절하는 것을 포함하는 페메트렉시드를 함유하는 주사용 액상 제제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 1 - 100 mg/mL이며, 바람직하게는 20 - 100 mg/mL이며, 가장 바람직하게는 25 mg/mL이다.
미국 등록특허 제6,686,365호(대한민국 공개특허 제2002-0081293호)에서는 액상에서 페메트렉시드의 안정성을 확보하는 방안으로 모노티오글리세롤을 항산화제로 사용하면서 실시예에 2.4 mg/mL의 모노티오글리세롤을 함유하는 액상 제제를 개시할 뿐이며, 안정성에 대한 구체적인 실험 결과를 제공하지 않는다. 오히려, 상기 농도에서는 항산화 효과를 갖지 않는 점을 본 발명의 과정에서 확인하였다. 또한, 일정 농도 이상의 모노티오글리세롤을 함유할 때 항산화 효과를 가지는 것으로 개시하고 있다.
본 발명자들은 1.25 mg/mL 이하의 모노티오글리세롤을 함유할 때 최적의 항산화 효과를 가지며, 이보다 높은 농도의 모노티오글리세롤을 함유할 때 항산화 효과가 현저히 감소하는 것을 오랜 시간에 걸친 여러 농도 범위에서의 실험을 통하여 확인하였다. 또한, 항산화제의 함량이 적을수록 액상 제제의 인체에 대한 부작용이 감소하고 제조시 비용을 절감할 수 있으므로, 우수한 항산화 효과를 유지하면서 이와 같은 장점을 유지할 수 있기 위해서 최소한 0.50 mg/mL 이상의 모노티오글리세롤을 함유할 필요가 있는 점을 발견하였다. 결과적으로, 0.5 mg/mL 내지 1.25 mg/mL, 바람직하게는 0.50 내지 1.00 mg/mL, 가장 바람직하게는 0.50 내지 0.80 mg/mL의 농도로 모노티오글리세롤을 함유한 액상 조성물에서 페메트렉시드의 안정성이 현저하게 향상되는 것을 발견하였다.
또한, 활성성분으로 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 항산화제로 모노티오글리세롤이 약 20:1 내지 50:1의 비율로, 바람직하게는 약 25:1 내지 50:1의 비율로 포함되는 액상 조성물에서 페메트렉시드의 안정성이 현저하게 향상된다.
산소와의 접촉에 따른 페메트렉시드의 분해를 최소화시키기 위한 방안으로, 액상 상태의 용존 산소량을 0.5 ppm 이하로 설정하고, 바이알 상부 산소함량을 약 1.5% 이하, 바람직하게는 1.0 % 이하로 설정하여, 유통 및 보관 중에서 충분한 안정성을 가지는 페메트렉시드를 함유하는 액상 형태의 주사제를 공급할 수 있었다.
본 발명에서 제공하는 제제는 가혹(60℃) 안정성 조건에서 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 동안 변색을 포함한 분해산물의 증가에 있어서, 기존의 고체 형태의 주사제형과 동등한 안정성을 가지는 것을 품질관리기준에 따른 평가를 통하여 확인하였다.
본 발명의 페메트렉시드 제제는 활성성분으로 페메트렉시드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에서, "페메트렉시드(Pemetrexed)"는 5-치환 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되며, 비소세포 폐암, 악성 흉막 중피종을 비롯한 다양한 암 종에서 항암효능을 나타내는 다중표적항엽산제를 의미한다.
Figure 112015122302077-pat00002
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미한다. 구체적으로, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용되는 무기산과 유기산, 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는다. 특히, 페메트렉시드의 약제학적으로 허용가능한 염은 현재 시판 중인 페메트렉시드 이나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, "페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염"은 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 수화물을 포함하는 개념으로서, 모든 형태의 수화물, 예를 들어 2.5수화물, 7수화물 등을 포함하나 이들로 제한되지 아니다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제는 바람직하게 용액 상태로 저장 가능한 액상 제제일 수 있으며, 더욱 바람직하게 즉시 사용 가능하도록(ready-to-use) 밀봉된 용기에 담긴 주사용 액상 제제이다.
본 발명에서, 상기 페메트렉시드 제제가 주사용 액상 제제일 경우 약제학적으로 허용가능한 담체는 주사용수이다.
본 발명의 제제를 제조할 때, 탈기에 의하여 주사용 용액 중의 용존산소를 제거하기 위해 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체를 이용할 수 있다. 상기 탈기 방법은 서로 조합하여 사용할 수 있으며, 예를 들어 진공 탈기와 N2 버블링 탈기, 진공 탈기와 막 탈기, 또는 진공 탈기와 촉매수지탈기 등을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 탈기 방법은 1회 이상 실시될 수 있다.
본 발명에서, 페메트렉시드 주사용 액상 제제의 pH는 바람직게 약 6.0 내지 8.0, 더욱 바람직게 약 7.2 내지 7.8일 수 있다. 용액의 pH는 염산 등의 산, 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 조절하는 것이 가능하다.
본 발명의 페메트렉시드 제제는 상기와 같은 모노티오글리세롤 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제로 락토오스, 덱스트로오스, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 수크로오스, 글리세롤, 소디움 카보네이트 등 공지의 첨가제를 예로 들 수 있으며, 바람직한 부형제로는 염화나트륨 및 만니톨 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 안정화된 페메트렉시드 함유 주사용 용액은 이 기술 분야에 알려진 적절한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들면, 적절한 용기는 유리 바이알, 유리병, 카트리지, 사전-충전 주사 및 이와 유사한 것일 수 있으며, 바람직하게는 유리 바이알이다.
제제를 미리 세척 멸균한 용기에 담아 분배하고, 마개의 표면이 상기 용기에 적합하고 페메트렉시드 수성용액에 비활성인 테프론 마개로 밀봉한다. 크림퍼(crimper)를 이용하여 마개를 부착시킨다.
본 발명은 상업적으로 제조가 용이하고, 동결 건조 또는 재구성시 수반되는 미생물 오염을 방지할 수 있으며, 투약 편이성 및 안정성이 향상된 페메트렉시드 제제를 제공할 수 있다. 구체적으로는, 용액 중에서 페메트렉시드의 안정성을 극대화시킬 수 있도록 최적의 항산화제의 선정과 이에 대한 최적의 농도 설정과 함께 바이알 상부의 산소 농도의 관리를 통하여, 종래의 공지된 기술에 비하여 현저하게 안정성을 향상시켰다. 최종적으로 본 발명을 이용하여 유통 및 보관 중에서 충분한 안정성을 가지며, 60℃에서 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 동안 안정한 페메트렉시드를 함유하는 액상 형태의 주사제를 공급할 수 있다.
실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 및 2 : 항산화제 농도에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 제조]
주사용수 1,000 mL에 D-만니톨 25 g을 용해시킨 후, 하기 표 1의 농도로 모노티오글리세롤을 첨가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 페메트렉시드 이나트륨 2.5수화물 30.206 g(페메트렉시드로서 25 g)을 서서히 첨가하여 투명해질 때까지 교반하였다. 이 용액을 멸균된 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 무균 여과한 후 용액의 용존 산소 농도를 질소 퍼징을 통해 약 0.5 ppm으로 조절하였다. 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 및 2에 따라 조제된 용액의 pH는 모두 7.6으로 측정되었다. 상기 얻어진 용액을 바이알에 충진하고 질소를 이용하여 바이알 상부 산소 농도를 조절한 후 고무마개로 밀봉하고 알루미늄 캡으로 캡핑하여, 각각 실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 및 2로 하였다.
주성분 농도
(mg/mL)		 항산화제 항산화제 농도
(mg/mL)		 용존산소량
(ppm)		 바이알 상부 산소 농도 (%)
실시예 1 25 모노티오글리세롤 0.50 0.5 이하 1.0 이하
실시예 2 25 모노티오글리세롤 0.75 0.5 이하 1.0 이하
실시예 3 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 1.0 이하
실시예 4 25 모노티오글리세롤 1.25 0.5 이하 1.0 이하
비교예 1 25 모노티오글리세롤 1.50 0.5 이하 1.0 이하
비교예 2 25 모노티오글리세롤 0.10 0.5 이하 1.0 이하
[ 실시예 3, 5 및 6, 및 비교예 3 및 4: 바이알 상부 공간 산소농도에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 제조]
하기 표 2와 같이 바이알 상부 산소 농도에 따라, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 주사용 용액을 제조하였다.
주성분 농도
(mg/mL)		 항산화제 항산화제 농도
(mg/mL)		 용존산소량

(ppm)		 바이알 상부 산소 농도 (%)
실시예 5 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 0.5
실시예 3 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 1.0
실시예 6 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 1.5
비교예 3 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 2.0
비교예 4 25 모노티오글리세롤 1.00 0.5 이하 5.0
[ 비교예 5 내지 10: 항산화제 종류에 따른 페메트렉시드 함유 주사용 용액의 제조]
하기 표 3의 조성 및 함량으로, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 페메트렉시드 함유 주사용 용액을 제조하였다. 비교예 5는 항산화제를 가하지 않고 탈기된 주사용수만을 용매로 사용한 용액으로 제조하였다.
주성분 농도
(mg/mL)		 항산화제 항산화제 농도
(mg/mL)		 용존산소량
(ppm)		 바이알 상부 산소 농도 (%)
비교예 5 25 - - 0.5 이하 1.0 이하
비교예 6 25 L-시스테인 1.00 0.5 이하 1.0 이하
비교예 7 25 티오글리콜산 1.00 0.5 이하 1.0 이하
비교예 8 25 EDTA 1.00 0.5 이하 1.0 이하
비교예 9 25 소디움 설파이트 1.00 0.5 이하 1.0 이하
비교예 10 25 소디움 설파이드 1.00 0.5 이하 1.0 이하
[안정성 시험]
상기 본 발명에 따른 실시예 1 내지 6과, 비교예 1 내지 10에서 수득된 조성물에 대하여 가속조건(40℃, 75% RH) 및 가혹조건(60℃)에서 6개월간 안정성 시험을 실시하였다. 안정성 평가는 수용액의 성상 관찰과 더불어, 수용액 중에 잔존하는 유연물질의 양을 아래의 방법에 따라 분석, 측정하였다.
유연물질 HPLC 액체 크로마토그래프법 조건
- 검출기: 자외가시부흡광광도계 (측정파장: 250 nm)
- 컬럼: Zorbax SB-C8(4.6 mm cm, 3.5 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
- 주입량: 20 μL
- 유량: 1.0 mL/분
- 컬럼온도: 35℃
- 검액온도: 2 8℃ 부근의 일정 온도
- 이동상 A - 아세트산완충액주1) : 아세토니트릴의 혼액(97 : 3)
- 이동상 B - 아세트산완충액주1 ) : 아세토니트릴의 혼액(87.5 : 12.5)
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 100 0
40 0 100
45 0 100
47 100 0
55 100 0
* 주1) 아세트산완충액(0.03 mol/L, pH 5.5): 물 2 L당 아세트산 3.4 mL를 가해 잘 섞은 후 50% 수산화나트륨으로 pH 5.5로 조정한 액
[ 시험예 1. 가속 안정성 시험(40℃,75%RH, 6개월 안정성 평가)]
상기한 바와 같이 실시예 1 내지 6과, 비교예 1 내지 10에서 수득된 조성물에 대하여 가속 안정성 시험(40℃, 75% RH)을 6개월간 진행한 결과를 표 5 내지 7에 나타내었다. 안정성시험의 평가기준은 성상은 무색 내지 연한 미황색을 유지, 기존에 산화로 인해 발생되는 것으로 알려진 유연물질 관리 기준과 동일하게 총 유연물질은 1.5% 이하, 개개의 유연물질은 0.24% 이하로 설정하였다.
모노티오글리세롤 농도(mg/mL) 시간 성상 총 유연물질 (%) 개개 유연물질 (%)
실시예 1 0.50 초기 무색 0.04 0.04
4주 무색 0.25 0.10
3개월 무색 0.38 0.14
6개월 무색 0.46 0.15
실시예 2 0.75 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.14 0.09
3개월 무색 0.20 0.11
6개월 무색 0.26 0.13
실시예 3 1.00 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.09 0.08
3개월 무색 0.18 0.10
6개월 무색 0.24 0.11
실시예 4 1.25 초기 무색 0.11 0.09
4주 무색 0.12 0.10
3개월 무색 0.18 0.12
6개월 연한 미황색 0.36 0.23
비교예 1 1.50 초기 무색 0.09 0.08
4주 연한 미황색 0.61 0.20
3개월 미황색 0.95 0.36
6개월 미황색 1.21 0.52
비교예 2 0.10 초기 무색 0.05 0.05
4주 연한 미황색 0.56 0.13
3개월 미황색 0.71 0.24
6개월 미황색 0.94 0.30
상기 표 5의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 약 0.50 내지 1.25 mg/mL의 모노티오글리세롤을 함유하는 경우, 가속 안정성 시험 6개월간 개개 유연물질(기준: 0.24% 이하), 총 유연물질(기준: 1.5% 이하)이 기준이하로 유지되며 우수한 안정성을 나타내었다(실시예 1 내지 4). 모노티오글리세롤의 농도가 0.10mg/mL(비교예 2) 이하이거나 1.50 mg/mL(비교예 1) 이상의 범위에 속하는 경우에는 성상변화(변색)와 함께 개개 유연물질이 기준을 초과함을 확인할 수 있었다.
바이알 상부 산소농도 (%) 시간 성상 총 유연물질 (%) 개개 유연물질 (%)
실시예 5 0.5 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.14 0.09
3개월 무색 0.22 0.10
6개월 무색 0.26 0.11
실시예 3 1.0 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.09 0.08
3개월 무색 0.18 0.10
6개월 무색 0.24 0.11
실시예 6 1.5 초기 무색 0.09 0.08
4주 무색 0.14 0.09
3개월 무색 0.20 0.11
6개월 무색 0.26 0.12
비교예 3 2.0 초기 무색 0.09 0.08
4주 연한 미황색 0.46 0.20
3개월 미황색 0.81 0.63
6개월 황색 1.10 0.92
비교예 4 5.0 초기 무색 0.10 0.09
4주 황색 2.32 1.32
3개월 황색 3.08 1.59
6개월 황색 3.56 1.82
상기 표 6의 결과에서 확인할 수 있듯이, 바이알 상부 산소농도가 1.5% v/v이하인 경우, 가속 안정성 시험 6개월간 개개 유연물질(기준: 0.24% 이하), 총 유연물질(기준: 1.5% 이하)이 기준이하로 유지되며 우수한 안정성을 나타내었으나(실시예 3, 5 및 6), 바이알 상부 산소농도가 이보다 높은 경우(비교예 3 및 4) 성상변화(변색)와 함께 유연물질이 기준을 크게 초과하는 것을 확인할 수 있었다.
항산화제 시간 성상 총 유연물질 (%) 개개 유연물질 (%)
비교예 5 - 초기 무색 0.08 0.07
4주 황색 1.46 0.80
3개월 진한 황색 - -
비교예 6 L-시스테인 초기 무색 0.09 0.08
4주 황색 0.80 0.46
3개월 진한 황색 - -
비교예 7 티오글리콜산 초기 무색 0.10 0.08
4주 황색 1.34 0.39
3개월 진한 황색 - -
비교예 8 EDTA 초기 무색 1.20 0.53
4주 황색 3.02 1.38
3개월 진한 황색 - -
비교예 9 소디움 설파이트 초기 무색 0.09 0.08
4주 황색 1.70 0.56
3개월 진한 황색 - -
비교예 10 소디움
설파이드		 초기 무색 0.09 0.07
4주 황색 1.46 0.48
3개월 진한 황색 - -
상기 표 7의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제 미포함 혹은 기존에 일반적으로 사용되는 항산화제를 함유하는 경우 가속 안정성 시험 1개월 이후 성상의 변화(변색)가 나타나거나 개개 유연물질, 총 유연물질의 양이 기준을 초과하였으며, 보관 3개월만에 진한 황색으로 변색되어 이후 관찰을 중단하였다. 즉, 페메트렉시드를 포함하는 주사 용액 조성물의 제조시, 모노티오글리세롤을 사용하는 경우가 L-시스테인, 소디움 설파이트, 소디움 설파이드 등을 사용하는 경우에 비해 탁월하게 안정함을 확인할 수 있었다.
[ 시험예 2. 가혹 안정성 시험(60℃, 6개월 안정성 평가)]
상기한 바와 같이 실시예 1 내지 6, 및 비교예 1 내지 4에서 수득된 조성물에 대하여 가혹 안정성 시험(60℃)을 6개월간 진행한 결과를 표 8 및 9에 나타내었다. 안정성 시험의 평가기준은 성상은 무색 내지 연한 미황색을 유지, 기존에 산화로 인해 발생되는 것으로 알려진 유연물질 관리기준과 동일하게 총 유연물질은 1.5% 이하, 개개의 유연물질은 0.24% 이하로 설정하였다.
모노티오글리세롤 농도(mg/mL) 시간 성상 총 유연물질 (%) 개개 유연물질 (%)
실시예 1 0.50 초기 무색 0.04 0.04
4주 무색 0.26 0.12
3개월 무색 0.48 0.13
6개월 무색 0.51 0.13
실시예 2 0.75 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.24 0.09
3개월 무색 0.42 0.15
6개월 무색 0.81 0.20
실시예 3 1.00 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.34 0.13
3개월 무색 0.65 0.17
6개월 무색 0.72 0.19
실시예 4 1.25 초기 무색 0.11 0.09
4주 무색 0.10 0.09
3개월 무색 0.15 0.12
6개월 연한 미황색 1.08 0.23
비교예 1 1.50 초기 무색 0.09 0.08
4주 황색 1.49 0.34
3개월 황색 2.24 1.78
6개월 진한 황색 - -
비교예 2 0.10 초기 무색 0.05 0.05
4주 미황색 0.74 0.13
3개월 황색 1.68 0.32
6개월 황색 1.97 0.68
상기 표 8의 결과에서 확인할 수 있듯이, 항산화제로서 약 0.50 내지 1.25 mg/mL의 모노티오글리세롤을 함유하는 경우, 가혹 6개월간 개개 유연물질(기준: 0.24% 이하), 총 유연물질(기준: 1.5% 이하)이 기준이하로 유지되며 우수한 안정성을 나타내었으나(실시예 1 내지 4), 모노티오글리세롤의 농도가 0.10mg/mL(비교예 2) 이하이거나 1.50 mg/mL(비교예 1) 이상의 범위에 속하는 경우에는 보관 6개월 후 진한 황색으로 변색되어 유연물질량 측정을 중단하였다.
바이알 상부 산소농도 (%) 시간 성상 총 유연물질 (%) 개개 유연물질 (%)
실시예 5 0.5 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.19 0.11
3개월 무색 0.21 0.14
6개월 무색 0.31 0.17
실시예 3 1.0 초기 무색 0.08 0.07
4주 무색 0.34 0.13
3개월 무색 0.65 0.17
6개월 무색 0.72 0.19
실시예 6 1.5 초기 무색 0.09 0.08
4주 무색 0.19 0.11
3개월 무색 0.33 0.16
6개월 무색 1.08 0.18
비교예 3 2.0 초기 무색 0.09 0.08
4주 미황색 0.79 0.25
3개월 황색 1.25 0.84
6개월 진한 황색 - -
비교예 4 5.0 초기 무색 0.10 0.09
4주 황색 3.17 1.79
3개월 진한 황색 - -
6개월 진한 황색 - -
상기 표 9의 결과에서 확인할 수 있듯이, 바이알 상부 산소농도가 1.5% v/v이하인 경우, 가혹 6개월간 개개 유연물질(기준: 0.24% 이하), 총 유연물질(기준: 1.5% 이하)이 기준이하로 유지되며 우수한 안정성을 나타내었으나(실시예 3, 5 및 6), 바이알 상부 산소농도가 이보다 높은 경우(비교예 3 및 4) 성상의 변화(변색)가 나타나고 유연물질이 가혹 보관 3개월 이내 기준에 크게 초과됨을 확인할 수 있었다.
바이알 상부 산소 농도가 2.0%(비교예 3), 5.0%(비교예 4)의 경우 각각 보관 6개월, 3개월 이후에 진한 황색으로 변색되어 유연물질량 측정을 중단하였다. 따라서, 페메트렉시드 및 그의 염을 포함하는 주사용 용액 제조시, 항산화제로서 모노티오글리세롤을 특정 농도 범위로 함유하며, 바이알 상부 산소 농도를 1.5% 이하로 관리할 경우 일반적인 상온 조건뿐만 아니라 60℃의 가혹한 보관조건에서도 획기적으로 안정성이 개선된 제형을 수득할 수 있음을 알 수 있다

Claims (20)

  1. 활성성분으로 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 항산화제로서 0.50 mg/mL 내지 1.00 mg/mL의 모노티오글리세롤을 포함하고, 액상 상태의 용존 산소량이 0.5 ppm 이하인 액상 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 항산화제로서 모노티오글리세롤을 0.50 내지 0.80 mg/mL의 함량으로 포함하는 액상 제제.
  4. 활성성분으로 페메트렉시드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 항산화제로 모노티오글리세롤을 포함하며, 상기 활성성분과 모노티오글리세롤의 함량비가 25:1 내지 50:1이고, 액상 상태의 용존 산소량이 0.5 ppm 이하인 액상 제제.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 활성성분을 20 내지 100 mg/mL의 함량으로 포함하는 액상 제제.
  7. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분이 페메트렉시드이나트륨2.5수화물인 액상 제제.
  8. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성성분이 페메트렉시드이나트륨7수화물인 액상 제제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액상의 pH가 6.0 내지 8.0인 액상 제제.
  12. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 제제가 밀봉용기에 포장되고, 밀봉용기의 상부 기체에 함유되는 산소의 농도가 1.5% v/v 이하인 액상 제제.
  13. 제12항에 있어서, 밀봉용기의 상부 기체에 함유되는 산소의 농도가 1.0% v/v이하인 액상 제제.
  14. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃, 75% 상대습도의 환경에서 3개월 이상 개개 유연물질이 0.24% 이하, 총 유연물질이 1.50% 이하로 유지되는 액상 제제.
  15. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 60℃의 환경에서 3개월 이상 개개 유연물질이 0.24% 이하, 총 유연물질이 1.50% 이하로 유지되는 액상 제제.
  16. 제14항에 있어서, 40℃, 75% 상대습도의 환경에서 6개월 동안 개개 유연물질이 0.24% 이하, 총 유연물질이 1.50% 이하로 유지되는 액상 제제.
  17. 제15항에 있어서, 60℃의 환경에서 6개월 동안 개개 유연물질이 0.24% 이하, 총 유연물질이 1.50% 이하로 유지되는 액상 제제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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