KR101695501B1

KR101695501B1 - 피리딘 화합물

Info

Publication number: KR101695501B1
Application number: KR1020117001022A
Authority: KR
Inventors: 베르나르 크리스토프 바를랑; 케빈 마이클 푸트; 패트릭 플레; 클리포드 데이비드 조네스
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2017-01-11
Also published as: AU2009261764A1; JP5551689B2; KR20110023884A; EA201100032A1; MX2010014057A; BRPI0914927B8; AU2009261764B2; EP2303861A1; EP2303861B1; US8569298B2; HK1155170A1; CA2726508C; CN102124000A; IL209727A0; BRPI0914927B1; JP2011524411A; EA020807B1; ES2472323T3; CR11854A; DOP2010000390A

Abstract

본 발명은 병소 유착 키나제 작용을 억제하는 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 의약으로서의 상기 화합물의 용도 및 사람과 같은 온혈 동물에게서 암과 같은 질환을 치료하는 데 사용되는 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

피리딘 화합물{PYRIDINE COMPOUNDS}

본 발명은 신규한 피리딘 유도체, 이 유도체의 제조 방법 및 그 유도체를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료에서의 그 피리딘 유도체의 용도, 특히 암의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

병소 유착 키나제(FAK: focal adhesion kinase)는 단백질 티로신 키나제의 비수용체 서브패밀리의 일원이고, 다양한 조직 및 세포 유형에서 발현된다. FAK는, 다양한 자극에 반응하는 인테그린 클러스터링이 Tyr397에서 FAK 자기인산화를 초래하도록 인테그린 신호전달 캐스케이드에서 초기 조절인자 역할을 한다. 이는 src와 같은 단백질을 함유하는 다양한 SH2 도메인에 의해 인식되는 모티프를 생성한다. FAK-src 복합체는 결합하여 많은 하류 분자, 예컨대 p130Cas, 성장 인자 수용체 결합 단백질-2(Grb2) 및 포스포이노시타이드-3 키나제(PI3K)를 인산화함으로써 서로 상호작용하는 많은 상이하고 복잡한 경로에 의해 신호를 변환시킨다¹.

정상 세포에서, FAK는 다양한 세포 기능, 예컨대 증식 및 성장, 아폽토시스로부터의 보호, 유착 및 세포 확산, 침윤 및 이동을 조절한다. 상승된 FAK 발현, 활성 또는 신호전달은 다양한 암 세포의 악성과 연관되어, 암 세포 증식, 시험관내 침윤 증가 및 생체내 전이 증가를 초래한다⁴.

또한, FAK는, 증식, 이동 및 분화를 비롯하여 혈관형성 인자에 의해 개시되는 몇 가지 신호전달 경로의 활성화에서 핵심 분자인 것으로 보인다. FAK의 특이적인 내피 세포 결실은 혈관 발생 중 혈관 안정화에 중요한 것으로 밝혀졌다³.

그러므로, FAK는 병리학적 혈관형성의 치료에서, 예를 들면 암 및 망막병증과 같은 질환에서 항혈관형성 요법으로서 유용할 수 있다. FAK 억제제는 또한, 종양 세포의 증식 또는 침윤 능력에 대한 유리한 효과를 가질 수 있다². FAK 발현과 악성 세포 전환 간에 잠재적인 상관의 새로운 증거가 있으며, 그러므로 FAK 억제는 질환 진행을 늦출 수 있다.

국제 특허 출원 WO2008/115369, WO2008/073687, WO2007/072158, WO2007/0633848, WO2006/074057, WO2006/021457, WO2006/021454, WO2005/123191, WO2005/016894, WO2004/080980 및 WO2001/64655에는 FAK 억제 특성을 갖는다고 하는 화합물이 개시되어 있다. 화합물 PF-00562271은 암 치료에 사용하기 위한 FAK 억제제로서 초기에 개발되었다.

그러나, FAK억제제, 특히 적절한 약동학적 및 약력학적 약물 특성을 가진 화합물이고, 또한 다른 키나제 및 수용체에 대한 적절한 선택성 프로파일(들)을 나타내는 또 다른 화합물을 찾을 필요가 있다.

참고문헌

1. 문헌[Chatzizacharias, N.A. et al. Expert Opin. Ther. Targets. 2007; 11(10):1315-1328]

2. 문헌[Angelucci, A et al. Current Pharmaceutical Design. 2007; 13:2129-2145]

3. 문헌[Braren, R. et al . JCB 2006; 1:151-162]

4. 문헌[Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006; 18:516-523]

5. 문헌[Chatzizacharias, N.A. et al. Histology Histopathol. 2008; 23: 629-650]

발명의 개요

본 발명에 따라서, 본 출원인은 이로써, FAK 억제 활성을 가지며, 따라서 항증식 및/또는 프로아폽토시스 및/또는 항침윤 및/또는 항세포 운동성 및/또는 항 혈관형성 활성과, 사람 또는 동물 신체의 치료 방법, 예를 들면 종양 성장 및 암의 전이를 억제하는 데 유용할 것으로 기대되는 신규한 피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다. 본 발명은 또한, 상기 피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항증식 및/또는 프로아폽토시스 및/또는 항침윤 및/또는 항세포 운동성 및/또는 항혈관형성 활성을 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 따라서, 본 출원인은 그러한 피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암 치료에 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 청구하는 화합물의 특성은 세포 증식 및 병리학적 혈관형성과 연관된 질환 상태의 치료에서 가치있는 것으로 예상된다. "병리학적 혈관형성"이란, 망막 혈관 증식을 가진 안질환, 예를 들면 노인 황반 변성(AMD)과 같은 원치않는 의학적 병태 또는 질환을 초래하는 바람직하지 않은 혈관형성을 의미한다. 병리학적 혈관형성은 또한, 본 명세서에서 언급되는 것들과 같은 많은 고형 종양에서 발생하며, 본 발명에 따른 화합물이 그러한 혈관형성의 억제에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암(고형 종양 및 백혈병)의 치료, 예를 들면 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유잉 종양, 신경 모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병; 특히 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 췌장암 및 폐암 - NSCLC 및 SCLC의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 기대된다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 I

상기 식에서,

고리 Q는 피라졸일 및 이미다졸일 중에서 선택되고;

R¹은 할로, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시아노, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택되며;

n은 0, 1, 2 또는 3이고; R²의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R²는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 우레이도, 술포닐아미노, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₂ _- ₆알켄일옥시, C₂ _- ₆알킨일옥시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, N'-(C₁ _- ₆알킬)우레이도, N',N'-(C₁ _- ₆알킬)₂우레이도, N'-(C₁ _- ₆알킬)-N-(C₁ _- ₆알킬)우레이도, N',N'-(C₁ _- ₆알킬)₂-N-(C₁ _- ₆알킬)우레이도, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_a(식 중, a는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노술포닐, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노카르보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알킬술포닐아미노카르보닐, 카르보시클릴-X¹-, 헤테로시클릴-X²- 및 헤테로아릴-X³- 중에서 선택되고;

여기서, R²는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; R² 내 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

R² 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의로 가지며;

또는, 2개의 인접 R²기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로방향족 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁹로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 이와 같이 형성된 상기 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁰ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고; 이와 같이 형성된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 1 개의 옥소 치환기를 임의로 가지며;

R³은 수소, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시 중에서 선택되고; 여기서, R³은 탄소 상에서 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알콕시, N-(C₁ _- ₄알킬)아미노 및 N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;

R⁴는 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되고; 여기서, R⁴은 탄소 상에서 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알콕시, N-(C₁ _- ₄알킬)아미노 및 N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;

또는, R³과 R⁴는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 고리는 탄소 상에서 하나 이상의 C₁ _- ₄알킬로 임의 치환될 수 있으며;

또는, C(O)NR³R⁴기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리의 3번 위치)와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 구성원으로서 -C(O)N(R³)- 기를 함유하며; 여기서, R³은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 N(R³) 고리 구성원은 인접 고리 구성원과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

여기서, C(O)NR³R⁴ 또는 NR³ 고리 구성원에 의해 이와 같이 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되는 R^3b로 임의 치환될 수 있고;

R⁵는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_b(식 중, b는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-X⁷-, 헤테로시클릴-X⁸- 및 헤테로아릴-X⁹- 중에서 선택되며;

여기서, R⁵는 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C_1-4알킬)₂아미노, 카르보시클릴-X¹⁰-, 헤테로시클릴-X¹¹- 및 헤테로아릴-X¹²- 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있고; R⁵ 내 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일, N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

R⁵ 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의로 갖고;

R^5a는 수소 및 할로 중에서 선택되며;

R^5b 및 R^5c는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₄알켄일, C₂ _- ₄알킨일, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알칸오일, C₁ _- ₄알칸오일옥시, N-(C_1-4알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂아미노, C₁ _- ₄알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₄알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₄알킬S(O)_c(식 중, c는 0 내지 2임), C₁ _- ₄알콕시카르보닐, C₁ _- ₄알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₄알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₄알킬술포닐아미노 중에서 선택되고;

여기서, R^5b 및 R^5c는 독립적으로 탄소 상에서 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C₁ _- ₄알콕시, N-(C₁ _- ₄알킬)아미노 및 N,N-(C₁ _- ₄알킬)₂아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;

R⁶은 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되고;

R⁷ 및 R⁹는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-X⁴-, 헤테로시클릴-X⁵- 및 헤테로아릴-X⁶- 중에서 선택되며; 여기서, R⁷은 탄소 상에서 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고; R⁷ 및 R⁹ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

여기서, R⁷ 및 R⁹ 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 또는 티오옥소 치환기를 임의로 갖고;

R⁸, R¹⁰ 및 R¹²는 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6알칸오일, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되며; 여기서, R⁸, R¹⁰ 및 R¹²는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있고;

R¹¹ 및 R¹³는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 및 N-메틸-N-에틸술파모일 중에서 선택되며;

X¹, X² 및 X³은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -S-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되고;

X⁴, X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)_e-, -SO₂N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)SO₂-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되며;

X⁷, X⁸ 및 X⁹는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -S-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되고;

X¹⁰, X¹¹ 및 X¹²는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)_e-, -SO₂N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)SO₂-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되며;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되고, e는 독립적으로 0 내지 2이다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬기를 언급하는 경우, 직쇄형만을 특정하며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기를 언급하는 경우, 분지쇄형만을 특정한다. 예를 들면, "C_1-6알킬"은 C_1-4알킬, C_1-3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관례가 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들면 "페닐C_1-6알킬"은 페닐C_1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.

용어 "C_m-n" 또는 "C_m-n 기"는 단독으로 또는 접두사로서 사용되는데, m 내지 n 개의 탄소 원자를 가진 임의의 기를 의미한다.

"알킬렌", "알켄일렌" 또는 "알킨일렌" 기는 사이에 위치하여 두 개의 다른 화학기를 연결시켜주는 역할을 하는 알킬, 알켄일 또는 알킨일 기이다. 따라서, "C_1-6알킬렌"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"C_2-6알켄일렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에틸렌, 2,4-펜타디엔일렌 등을 의미한다.

"C_2-6알킨일렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에틴일렌, 프로핀일렌 및 부틴일렌 등을 의미한다.

"C_3-7시클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.

"C_3-7시클로알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들면 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 시클로헥센일 또는 시클로헵텐일, 예컨대 3-시클로헥센-1-일 또는 시클로옥텐엘을 의미한다.

"C_3-7시클로알킬C_1-6알킬렌"은 C_1-6알킬렌기에 공유 결합된 C_3-7시클로알킬기를 의미하며, 둘 다 본 명세서에 정의되어 있다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들면 -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 의미한다.

용어 "헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 비방향족 포화 또는 부분 포화 단환, 융합, 다리결합 또는 스피로 이환 헤테로시클릭 고리계(들)를 의미한다. 용어 헤테로시클릴은 1가 화학종과 2가 화학종 둘 다 포함한다. 단환 헤테로시클릭 고리는 약 3 내지 12 개(적절하게는 3 내지 7 개)의 고리 원자와, 고리 내에 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 1 내지 5 개(적절하게는 1, 2 또는 3 개)의 이종 원자를 함유한다. 이환 헤테로사이클은 고리 내에 7 내지 17 구성 원자, 적절하게는 7 내지 12 구성 원자를 함유한다. 이환 헤테로시클릭(들) 고리는 융합, 스피로 또는 다리결합 고리계일 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예는 고리 에테르, 예컨대 옥시란일, 옥세탄일, 테트라히드로푸란일, 디옥산일 및 치환 고리 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예를 들면 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로트리아진일, 테트라히드로피라졸일 등을 포함한다. 통상의 황 함유 헤테로사이클은 테트라히드로티엔일, 히드로-1,3-디티올, 테트라하드로-2H-티오피란 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클로는 디히드로옥사티올일, 테트라히드로옥사졸일, 테트라히드로옥사디아졸일, 테트라히드로디옥사졸일, 테트라히드로옥사티아조일, 헥사히드로트리아진일, 테트라히드로옥사진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 테트라히드로피리미딘일, 디옥솔린일, 옥타히드로벤조푸란일, 옥타히드로벤즈이미다졸일 및 옥타히드로벤조티아졸일이 있다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO₂ 기를 함유하는 산화 황 헤테로사이클도 포함된다. 예로는 테트라히드로티엔일 및 티오모르폴린일의 술폭시드 및 술폰 형태, 예컨대 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴린일 1,1-디옥시드가 있다. 1 또는 2 개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S)를 가진 헤테로시클릴기에 대한 적절한 값은, 예를 들면 2-옥소피롤리딘일, 2-티옥소피롤리딘일, 2-옥소이미다졸리딘일, 2-티옥소이미다졸리딘일, 2-옥소피페리딘일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 2,5-디옥소이미다졸리딘일 또는 2,6-디옥소피페리딘일이다. 특정한 헤테로시클릴기는 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들면 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에틸 1,1-디옥시드, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 호모피페리딘일, 피페라진일 또는 호모피페라진일이다. 당업자라면 인식하고 있는 바와 같이, 헤테로사이클은 임의의 적절한 원자에 의하여, 예컨대 탄소 또는 질소 원자에 의하여 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 본 명세서에서의 언급은 고리 질소에 의하여 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 의미한다.

"다리결합 고리계"란, 두 개의 고리가 두 개 이상의 원자를 공유하는 고리계를 의미하며, 예를 들면 문헌(Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992)을 참조할 수 있다. 다리결합 헤테로시클릴 고리계의 예는 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[2.2.2]옥탄, 아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.

"헤테로시클릴C₁ _- ₆알킬"은 C₁ _- ₆알킬렌기에 공유 결합된 헤테로시클릴기를 의미하며, 둘 다 본 명세서에 정의되어 있다.

용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 하니 이상(예를 들면, 1 내지 4, 특히 1, 2 또는 3 개)의 이종 원자를 포함하는 방향족 단환, 이환 또는 다환 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 화학종과 2가 화학종 둘 다 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 통상적으로는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 함유하는 단환 및 이환기이다. 헤테로아릴기는, 예를 들면 5원 또는 6원 단환 고리 또는 9원 내지 10원 이환 고리, 예를 들면 융합 5원 및 6원 고리 또는 두 개의 융합 6원 고리로부터 형성된 이혼 구조일 수 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택되는 약 4 개 이하의 이종 원자를 함유할 수 있다. 통상적으로, 헤테로아릴 고리는 3 개 이하의 이종 원자, 보다 통상적으로는 2 개 이하, 예를 들면 단일 이종 원자를 함유한다. 한 가지 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 내 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 실질적으로 비염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 아미노기 치환기를 비롯하여 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 개 미만이다.

헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤일, 티에틸, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아젠일, 벤조푸란일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 푸린일, 벤조푸라잔일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 신놀린일, 프테리딘일, 나프티리딘일, 카르바졸일, 페나진일, 벤즈이소퀴나졸린일, 피리도피라진일, 티에노[2,3-b]푸란일, 2H-푸로[3,2-b]피란일, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사진일, 1H-피라졸로[4,3-d]옥사졸일, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸일, 피라지노[2,3-d]피리다진일, 이미다조[2,1-b]티아졸일, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진일을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한, 부분 방향족 이환 또는 다환 고리계를 포함하는데, 여기서 적어도 한 고리는 방향족이고, 하나 이상의 다른 고리(들)는 비방향족, 포화 또는 부분 포화 고리이며, 단 하나 이상의 고리는 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 함유한다. 부분 방향족 헤테로아릴기의예는, 예를 들면 테트라히드로이소퀴놀린일, 테트라히드로퀴놀린일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린일, 디히드로벤즈티에닐, 디헤드로벤즈푸란일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신일, 벤조[1,3]디옥솔일, 2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란일, 인돌린일, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘일, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진일 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일을 포함한다.

5원 헤테로아릴기의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 피롤일, 푸란일, 티에닐, 이미다졸일, 푸라잔일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 옥사트리아졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 트리아졸일 및 테트라졸일기를 포함한다.

6원 헤테로아릴기의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 트리아진일을 포함한다.

이환 헤테로아릴기는, 예를 들면 하기 중에서 선택되는 기일 수 있다:

a) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리;

b) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리;

c) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리;

d) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리;

e) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리;

f) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라진 고리;

g) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리;

h) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리;

i) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소옥사졸 고리;

j) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리;

k) 1 또는 2 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;

l) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리;

m) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 푸란 고리;

n) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 시클로헥실 고리;

o) 1, 2 또는 3 개의 고리 이종 원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리.

5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 이환 헤테로아릴기의 특정예는, 한정하는 것은 아니지만, 벤즈푸란일, 벤즈티오펜일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 이소벤조푸란일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 인돌린일, 이소인돌린일, 푸린일(예컨대, 아데닌일, 구아닌일), 인다졸일, 벤조디옥솔일 및 피라졸로피리딘일기이다.

두 개의 융합 6원 고리를 함유하는 이환 헤테로아릴기의 특정예는, 한정하는 것은 아니지만, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 크로만일, 티오크로만일, 크로멘일, 이소크로멘일, 크로만일, 이소크로만일, 벤조디옥산일, 퀴놀리진일, 벤즈옥사진일, 벤조디아진일, 피리도피리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 나프티리딘일 및 프테리딘일기를 포함한다.

"헤테로아릴C_1-6알킬"은 C_1-6알킬렌기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 의미하며, 둘 다 본 명세서에 정의되어 있다. 헤테로아랄킬기의 예는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 5 내지 12 개의 탄소 원자를 가진 고리 또는 다환 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 화학종과 2가 화학종 둘 다 포함한다. 아릴기의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다.

용어 "아릴C_1-6알킬"은 C_1-6알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 의미하며, 둘 다 본 명세서에 정의되어 있다. 아릴C_1-6알킬기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.

"카르보시클릴", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 탄소 고리이며, 카르보시클릭 내 -CH₂-기는 임의로 -C(O)-로 대체될 수 있다. 특히, "카르보시클릴"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환 고리 또는 8 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환 고리이다. "카르보시클릴"에 대한 적절한 값은 C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알켄일 및 아릴을 포함하고, 예를 들면 "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로헥센일, 4-옥소시클로헥스-1-일, 3-옥소시클로헵트-5-엔-1-일, 페닐, 나프틸, 테트랄린일, 인단일 또는 1-옥소인단일을 포함한다.

본 명세서는 또한, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위하여 몇 가지 복합 용어를 사용한다. 그러한 용어는 당업계에서 이해하고 있는 바와 같이 해석되어야 한다. 예를 들면, 헤테로시클릴C_m _-n알킬은 헤테로시클릴로 치환된 C_m _-n알킬이고, N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노는 카르보닐기로 치환된 N-(C₁ _- ₆알킬)아미노를 포함하는데, 여기서 카르보닐은 C_1-6알콕시기로 치환되며, 즉 C_1-6알콕시는 카르보닐기를 통하여 아미노에 연결된, 즉 -N(C₁ _- ₆알킬)-C(O)-OC₁ _- ₆알킬이다.

화학식 I의 화합물 내 치환기에 대한 예는 아래에 열거한다. 이들 예 중 상당수는 또한 C_m _-n 값에 대해 적용할 수 있으며, 예를 들면 C₁ _- ₄알킬에 대한 예는 또한 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸을 포함한다. 예는 다음을 포함한다(반드시 한정하는 것은 아님):

할로에 대하여: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;

C₁ _- ₆알킬에 대하여: 메틸 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;

C₂ _- ₆알켄일에 대하여: 비닐, 이소프로펜일, 알릴 및 부투-2-엔일;

C₂ _- ₆알킨일에 대하여: 에틴일, 2-프로핀일 및 부트-2-인일;

C₁ _- ₆알콕시에 대하여: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로픽시 및 부톡시;

C₂ _- ₆알켄일옥시에 대하여: 비닐옥시 및 알릴옥시;

C₂ _- ₆알킨일옥시에 대하여: 에틴일옥시 및 2-프로핀일옥시;

C₁ _- ₆알킬티오에 대하여: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;

C₁ _- ₆알킬술피닐에 대하여: 메틸술피닐 및 에틸술피닐;

C₁ _- ₆알킬술포닐에 대하여: 메틸술포닐 및 에틸술포닐;

N-(C₁ _- ₆알킬)아미노에 대하여: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;

N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노에 대하여: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;

C₁ _- ₆알콕시카르보닐에 대하여: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;

N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일에 대하여: N-메티라르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;

N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일에 대하여: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일;

C₁ _- ₆알칸오일에 대하여: 포르밀, 아세틸 및 프로피온일;

C₁ _- ₆알칸오일옥시에 대하여: 아세톡시 및 프로피온일옥시;

C₁ _- ₆알칸오일아미노에 대하여: 아세트아미도 및 프로피온아미도;

N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알칸오일아미노에 대하여: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;

N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일에 대하여: N-메틸술파모일 및 N-에틸술파모일;

N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일에 대하여: N,N-디메틸술파모일;

C₁ _- ₆알킬술포닐아미노에 대하여: 메탄술포닐아미노 및 에탄술포닐아미노;

N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알킬술포닐아미노에 대하여: N-메틸메탄술포닐아미노 및 N-메틸에탄술포닐아미노;

C₁ _- ₆알킬술포닐아미노카르보닐에 대하여: 메틸술포닐아미노카르보닐;

N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알킬술포닐아미노카르보닐에 대하여: N-메틸메틸술포닐아미노카르보닐;

N'-(C₁ _- ₆알킬)우레이도에 대하여: N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도;

N',N'-(C₁ _- ₆알킬)₂우레이도에 대하여: N',N'-디메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸우레이도;

N-(C₁ _- ₆알킬)-N'-(C₁ _- ₆알킬)우레이도에 대하여: N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-에틸우레이도 및 N-에틸-N'-메틸우레이도;

N',N'-(C₁ _- ₆알킬)₂-N'-(C₁ _- ₆알킬)우레이도에 대하여: N,N',N'-트리메틸우레이도;

C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노에 대하여: 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노;

N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노에 대하여: N-메틸메톡시카르보닐아미노 및 N-메틸에톡시카르보닐아미노.

용어 "임의 치환"은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 것들을 의미한다.

임의의 치환기가 "하나 이상의" 기 중에서 선택되는 경우, 이 정의는 특정기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정기 중 둘 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다. "하나 이상"은(한정하는 것은 아니지만) "1, 2 또는 3", "1 또는 2" 및 "1"을 포함한다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, 예를 들면, R²가 카르보시클릴-X¹-이고, 예를 들면 X¹이 -N(R¹⁴)C(O)-연결기인 경우, 이는 카르보시클릴기에 결합되는 것은 -N(R¹⁴)C(O)-연결기의 탄소 원자가 아니라, 질소 원자이다. 동일한 원리가 본 명세서에서 정의된 화학식 "카르보시클릴-X-", "헤테로시클릴-X-" 및 "헤테로아릴-X-"의 다른 기에도 적용되는데, 예를 들면 R²가 헤테로시클릴-X³-이고, X³이 -N(R²⁰)C(R²¹)₂-인 경우, -N(R²⁰)C(R²¹)₂-링커기의 질소 원자가 헤테로시클릴에 결합된다. 예를 들면, 헤테로시클릴-X³-이 헤테로시클릴-N(R¹⁴)C(O)인 경우, 상기 헤테로시클릴기는 고리 탄소에 의해 -N(R¹⁴)C(O)- 기에 적절히 결합됨을 인식할 것이다.

본 명세서에서, C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리의 3번 위치)와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리가 고리 구성원으로서 -C(O)N(R³)- 기를 함유하는 경우, 이와 같이 형성된 상기 고리는 이와 같이 형성된 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I'을 갖도록 페닐기에 융합된다:

화학식 I'

상기 식에서,

고리 Q, n, R¹, R², R⁵, R^5a, R^5b 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같고;

고리 A는 고리 구성원으로서 C(O)N(R³) 기를 함유하는 헤테로시클릭이며; 여기서, R³은 상기 정의된 바와 같거나; 또는 N(R³) 고리 구성원은 인접 고리 구성원과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

여기서, 고리 A 또는 NR³ 고리 구성원에 의해 형성된 임의의 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C_1-4아릴, C_1-4알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로사이클릴 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되는 R^3b로 임의 치환될 수 있다.

적절하게는, 고리 A는 페닐 고리에 융합된 5원, 6원 또는 7원 단환 헤테로시클릭 고리이고, 상기 헤테로시클릭 고리는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 예를 들면, 화학식 I'의 화합물에서, 화학식:

의 기는 예를 들면 하기일 수 있다:

상기 식에서, 각각의 경우 고리 A는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환되고;

R⁵, R^5a 및 R^5b는 상기 정의된 바와 같으며;

R³은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 N(R³) 고리 구성원은 인접 고리 구성원과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.

상기 정의된 바와 같거나, 또는 N(R³) 고리 구성원이 인접 고리 구성원과 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I''을 가진다:

화학식 I''

상기 식에서,

고리 A는 고리 구성원으로서 C(O)N(R³) 기를 함유하는 헤테로시클릴이며(상기 고리는 화학식 I''에서 페닐 고리에 융합됨);

고리 B는 헤테로시클릴 고리이고(화학식 I''에서 고리 A에 융합됨);

여기서, 고리 A 및 고리 B는 탄소 상에서 C_1-4아릴, C_1-4알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 헤테로시클릴 고리가 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되는 R^3b로 임의 치환될 수 있다.

적절하게는, 고리 B는 고리 A에 융합된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다. 예를 들면, 화학식 I'의 화합물에서, 화학식:

의 기는 예를 들면 하기일 수 있다:

상기 식들에서, 각각의 경우 고리 A 및 B는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환되고; R⁵, R^5a 및 R^5b는 상기 정의된 바와 같다.

R³ 과 R⁴가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4원 또는 5원 헤테로시클릴 고리를 형성하는 경우, 이와 같이 형성된 헤테로시클릴 고리는 고리 질소에 의해 화학식 I에서 카르보닐기에 연결된 포화 또는 부분 포화 4원 또는 5원 고리이다. 예를 들면, R³과 R⁴는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일을 형성한다. 상기 언급된 바와 같이, 이와 같이 형성된 고리는 탄소 상에서 C_1-4알킬, 예컨대 메틸로 임의 치환된다.

화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용기와 치환기는 통상적으로 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로, 상기 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들면 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만이다. 보다 바람직하게는 분자량은 525 미만이고, 예를 들면 500 이하이다.

본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.

동일한 분자식을 갖지만, 그 원자의 성질 또는 결합 순서 또는 그 원자의 공간 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"라고 한다. 그 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 하고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 것은 "거울상 입체 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면 4 개의 상이한 기가 결합되어 있는 경우, 거울상 입체 이성질체의 쌍이 가능하다. 거울상 입체 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸 프렐로그의 R 및 S 서열 규칙 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식으로 기술되고, 우선성 또는 좌선성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로) 표시된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 입체 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 그러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조할 수 있다. 달리 지적하지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 두 가지 개별 거울상 입체 이성질체 및 이의 혼합물, 라세미 등을 포함하는 것으로 한다. 입체 화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 널리 알려져 있으며(문헌(Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001)의 논의 참조), 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 또는 라세미 형태를 분리한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심을 가질 수 있다(E 및 Z-이성질체). 본 발명은 FAK 억제 활성을 가진 모든 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체와 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.

또한, 화학식 I의 특정한 화합물은 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 FAK 억제 활성을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함함을 이해해야 한다.

또한, 화학식 I의 특정 화합물은 다형체를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 FAK 억제 활성을 가진 모든 그러한 형태를 포함함을 이해해야 한다.

화학식 I의 화합물은 다수의 상이한 호변이상 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 그러한 형태를 포함한다. 불명료함을 피하기 위하여, 화합물이 몇 가지 호변이상 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단지 하나만을 특정하여 기술하거나 나타낸 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모든 것들도 화학식 I에 포함된다. 호변이상 형태의 예는, 예를 들면 하기 호변이상 쌍: 케토/엔올(아래에 나타냄), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올 및 니트로/아시니트로에서와 같은 케토, 엔올 및 엔올레이트 형태를 포함한다.

아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한, N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학힉 I의 화합물에 대한 본 명세서에서의 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 수 개의 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정예는 3차 아민 또는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다. N-옥시드는 해당 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 생성할 수 있으며, 예를 들면 문헌(Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages)을 참조할 수 있다. 보다 구체적으로, N-옥시드는 문헌(L. W. Deady, Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)의 절차에 의해 제조할 수 있는데, 여기서 아민 화합물을, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)와 반응시킨다.

화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물성 및/또는 약동학적 성질을 변경하는 데 사용될 수 있다. 프로드러그는, 본 발명의 화합물이 성질 변형기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 함유할 때 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 화학식 I의 화합물 내 카르복시기 또는 히드록시에서 형성될 수 있는 생체내 개열 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물 내 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 개열 가능한 아미드 유도체를 포함한다.

따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능하게 되고, 사람 또는 동물 체내에서 이의 프로드러그의 개열에 의해 이용 가능하게 될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물과, 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 사람 또는 동물 체내에서 생성되는 화합물을 포함하는데, 즉 화학식 I의 화합물은 합성적으로 생성된 화합물 또는 대사적으로 생성된 화합물일 수 있다.

화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 원치않는 약리학적 활성 없이, 그리고 과도한 독성 없이 사람 또는 독물 체내에 투여하기에 적절한 것으로서 합당한 의학적 판단에 기초하는 것이다.

프로드러그의 다양한 형태는, 예를 들면 하기 문헌에 기재되어 있다:

a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];

b) 문헌[Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];

c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];

d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];

e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];

f) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull ., 32, 692 (1984)];

g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14]; 및

h) 문헌[E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].

카르복시기를 가진 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 이의 생체내 개열 가능한 에스테르이다. 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 개열 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 개열되어 모체 산을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 적절한 약학적으로 허용가능한 에스테르는, C₁ _- ₆알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C_1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C_3-8시클로알킬카르보닐옥시-C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔렌일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C_1-6알콕시카르보닐옥시-C_1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.

히드록시기를 가진 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 이의 생체내 개열 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 개열 가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 개열되어 모체 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 적절한 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(예컨대, 포스포아미드산 고리 에스테르)를 포함한다. 히드록시기에 적절한 또 다른 약학적으로 허용가능한 에스테르 형성 기는 C₁ _- ₁₀알칸오일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸기, C_1-10알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C₁ _-6)₂카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기에 대한 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C_1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 적절한 약학적으로 허용가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸기를 포함한다.

카르복시기를 가진 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 이의 생체내 개열 가능한 아미드, 예를 들면 아민, 예컨대 암모니아, C_1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C_1-4알킬)₂아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C_1-4알콕시-C_2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C_1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.

아미노기를 가진 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 프로드러그는, 예를 들면 이의 생체내 개열 가능한 아미드 유도체이다. 아미노기로부터의 적절한 약학적으로 허용가능한 아미드는, 예를 들면 C₁ _- ₁₀알칸오일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일기에 대한 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C₁ _-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후 사람 또는 동물 체내에 형성된 하나 이상의 대사물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.

질환의 "처치" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:

1. 질환의 예방, 즉 질환에 노출되거나 취약할 수 있지만, 그 질환의 징후를 아직 경험하지 않거나 징후가 나타나지 않은 포유류에게서 질환의 임상 징후가 생기지 않게 하는 것;

2. 질환의 억제, 즉 질환 또는 그 임상 징후의 발달을 중지 또는 감소시키는 것; 또는

3. 질환의 경감, 즉 질환 또는 이의 임상 징후의 퇴행을 유발시키는 것.

"치료 유효량"은, 질환 치료를 위해 포유류에게 투여될 때 질환에 대한 그러한 치료를 실행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 그리고 치료 대상 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.

어구 "본 발명의 화합물"은 본 명세서에 일반적으로, 그리고 특정하여 개시된 화합물을 의미한다.

본 발명의 특정한 신규 화합물은, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 달리 설명하지 않는 한, 각각의 고리 Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R^5b, R⁶ 및 n은 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖거나, 또는 하기 문단 (1) 내지 (89) 중 임의의 의미이다:

(1) R¹은 할로, 트리플루오로메틸, 시클로프로필 및 시아노(특히, 할로, 트리플루오로메틸 및 시아노) 중에서 선택된다.

(2) R¹은 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필 중에서 선택된다.

(3) R¹은 플루오로, 클로로, 시아노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된다.

(4) R¹은 할로이다.

(5) R¹은 플루오로 및 클로로 중에서 선택된다.

(6) R¹은 플루오로이다.

(7) R¹은 클로로이다.

(8) R¹은 시아노이다.

(9) R¹은 트리플루오로메틸이다.

(10) R²는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _-6알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-, 페닐-X¹-, 헤테로시클릴-X²- 및 헤테로아릴-X³- 중에서 선택되고;

여기서, R²는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; R² 내 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

R² 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 갖고;

R⁷은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-, 페닐-X⁴-, 헤테로시클릴-X⁵- 및 헤테로아릴-X⁶- 중에서 선택되며;

여기서, R⁷은 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고; R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 갖고;

R⁸ 및 R¹²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되며;

여기서, R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있고;

X¹, X² 및 X³은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -S-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되며;

X⁴, X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -C(O)N(R¹⁴)-, -S(O)_e-, -SO₂N(R¹⁵)-, -N(R¹⁵)SO₂-, -N(R¹⁶)CON(R¹⁷)-, -OC(R¹⁸)₂-, -SC(R¹⁹)₂- 및 -N(R²⁰)C(R²¹)₂- 중에서 선택되고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며, e는 0 내지 2이다.

(11) R²는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는 R²는

(i) C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-;

(ii) 페닐-X¹-;

(iii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, 헤테로시클릴은 7 내지 12 고리 원자를 함유하는 비방향족, 포화 또는 부분 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴 고리 또는 이환 융합, 스피로 또는 다리결합 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유함); 및

(iv) 헤테로아릴-X³-(여기서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 또는 9원 또는 10원 이환 고리임)

중에서 선택되고;

R⁷은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알킨일, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C_1-6알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₆알킬술포닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R⁷은

(a) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(b) 페닐-X⁴-;

(c) 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 단환 3 또는 7원 고리임); 및

(d) 헤테로아릴-X⁶-(여기서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리임)

중에서 선택되며;

X¹, X² 및 X³은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되며;

X⁴, X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)-, -S(O)_e-, -SO₂N(R¹⁵)- 및 -N(R¹⁵)SO₂- 중에서 선택되고;

R²², R¹⁴ 및 R¹⁵는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 선택되며, e는 0 내지 2이다.

(12) R²는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C_1-6알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일 및 C₁ _- ₆알콕시카르보닐 중에서 선택되거나, 또는 R²는

(i) C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-;

(ii) 페닐-X¹-;

(iii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, 헤테로시클릴은 비방향족, 포화 또는 부분 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴 고리(예를 들면, 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 호모피페리딘일, 호모피페라진일, 디아제판일, 퀴누클리딘일 및 테트라히드로피리다진일(예컨대, 1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일) 중에서 선택됨)임); 및

(iv) 헤테로아릴-X³-(여기서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리(예를 들면, 푸란일, 티에닐, 피롤일, 1,3-옥사졸일, 이소옥사졸일, 1,3-티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일)임)

중에서 선택되고;

R² 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 가지며;

R⁷은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C_1-6알칸오일옥시, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C_1-6알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₆알킬술포닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R⁷은

(ai) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(bi) 페닐-X⁴-;

(ci) 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 호모피페리딘일, 호모피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨); 및

(di) 헤테로아릴-X⁶-(여기서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리(예를 들면, 푸란일, 티에닐, 피롤일, 1,3-옥사졸일, 이소옥사졸일, 1,3-티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일)임)

중에서 선택되고;

여기서, R⁷은 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있으며; R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 가지며;

R⁸ 및 R¹²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐 중에서 선택되고;

여기서, R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있으며;

X¹, X², X³, X⁴, X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 직접 결합, -O-, -S-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고;

R²² 및 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택된다.

(13) R²는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)C_1-6알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일 중에서 선택되거나, 또는 R²는

(i) C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-; 및

(ii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 호모피페리딘일, 호모피페라진일, 퀴누클리딘일 및 테트라히드로피리다진일(예컨대, 1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일) 중에서 선택됨)

중에서 선택되고;

여기서, R²는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; R² 내 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

(ai) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(bi) 페닐-X⁴-;

(ci) 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일, 호모피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨); 및

(di) 헤테로아릴-X⁶-(여기서, 헤테로아릴은 푸란일, 티에닐, 피롤일, 1,3-옥사졸일, 이소옥사졸일, 1,3-티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일 중에서 선택됨)

중에서 선택되고;

R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 가지며;

R⁸ 및 R¹²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일 중에서 선택되고;

여기서, R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있으며;

X¹, X², X⁴, X⁵ 및 X⁶은 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고;

R²² 및 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 선택된다.

(14) R²는 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)-C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일 중에서 선택되거나,

또는 R²는

(i) C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-(여기서, X¹은 직접 결합, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고, R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임);

(ii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, X²는 직접 결합이고, 상기 헤테로시클릴은 X²에 탄소 결합되며, 비방향족 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴(예를 들면, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴 고리)임);

(iii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, X²는 -C(O)N(R¹⁴)- 또는 -N(R¹⁴)C(O)-이고, R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며, 상기 헤테로시클릴은 X²에 탄소 또는 질소 결합되고, 비방향족 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴(예를 들면, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴 고리)임);

(iv) 헤테로시클릴-X²-(여기서, X²는 -C(O)-이고, 상기 헤테로시클릴은 X²에 질소 결합되며, 1 이상의 질소 이종 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릴(예를 들면, 1 개의 질소 이종 원자와 임의로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가 이종 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화 단환 3 내지 7원 헤테로시클릴 고리)임); 및

(v) 헤테로아릴-X³-(여기서, X³은 -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고, R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택됨)(예를 들면, 상기 헤테로아릴은 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리 또는 9원 또는 10원 이환 헤테로아릴 고리이고, 특히 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 5원 또는 6원 단환 헤테로아릴 고리임)

중에서 선택되고;

R⁷은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_c(식 중, c는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₆알킬술포닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R⁷은

(ai) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(bi) 페닐-X⁴-;

(ci) 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 이종 원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로시클릴, 예를 들면 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일, 호모피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨); 및

(di) 헤테로아릴-X⁶-(여기서, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들면 푸란일, 티에닐, 피롤일, 1,3-옥사졸일, 이소옥사졸일, 1,3-티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일 중에서 선택됨)

중에서 선택되고;

여기서, R⁷은 탄소 상에서 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있으며; R⁷ 내 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

여기서, R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있으며;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ 및 R²²는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되며, e는 0 내지 2이고;

R¹¹ 및 R¹³은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 및 N-메틸-N-에틸술파모일 중에서 선택된다.

(15) R²는 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일(이들 각각은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,

또는 R²는

(i) C₃ _- ₇시클로알킬-X¹-(여기서, X¹은 직접 결합, -O-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고, R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임);

(ii) 헤테로시클릴-X²-(여기서, X²는 적접 결합이고, 헤테로시클릴은 X²에 탄소 결합되며, 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 호모피페리딘일, 호모피페라진일, 퀴누클리딘일 및 테트라히드로피리다진일(예컨대, 1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일) 중에서 선택됨)

중에서 선택되고;

여기서, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며; R² 내 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

R⁷은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, C₁ _- ₆알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C₁ _- ₆알콕시카르보닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)술파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₆알킬술포닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R⁷은

(ai) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(bi) 페닐-X⁴-;

(ci) 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일, 호모피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨)

중에서 선택되고;

여기서, R⁷은 독립적으로 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있으며; R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고;

X⁴ 및 X⁵는 독립적으로 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되고;

(16) R²는 시아노, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _-6알콕시(여기서, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,

또는 R²는

중에서 선택되고;

R⁷은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알켄일, C₂ _- ₆알킨일, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알칸오일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알칸오일아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_1-6알킬S(O)_d(식 중, d는 0 내지 2임), C_1-6알콕시카르보닐, C_1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C_1-6알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일 및 C₁ _- ₆알킬술포닐아미노 중에서 선택되거나, 또는 R⁷은

(ai) C₃ _- ₇시클로알킬-X⁴-;

(bi) 페닐-X⁴-;

중에서 선택되고;

(17) R²는 시아노, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _-6알콕시(여기서, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나,

또는 R²는

중에서 선택되고;

R⁷은 할로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일, 호모피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택되며;

여기서, R⁷은 독립적으로 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고; R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;

R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 갖고;

R⁸ 및 R¹²는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알칸오일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일 및 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일 중에서 선택되며;

여기서, R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있고;

R¹⁴는 수소, C_1-6알킬 중에서 선택된다.

(18) R²는 시아노, 메틸, 메톡시, 시클로프로필(여기서, 메틸은 탄소 상에서 하나 이상의 R^7a로 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나; 또는

R²는 C₁ _-4알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸)(여기서, C₁ _- ₄알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로, 히드록시 또는 메톡시기로 임의 치환될 수 있음)이거나; 또는

R²는 헤테로시클릴-X²-(여기서, X²는 직접 결합이고, 상기 헤테로시클릴은 X²에 탄소 결합되며, 테트라히드로피란일, 피페리딘일 및 피페라진일 중에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R^7b로 임의 치환될 수 있으며, R² 내 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있고; R² 내 임의의 헤테로시클릴은 옥소 치환기를 임의로 가짐)이고;

R^7a는 N-(C_1-6알킬)카르바모일 또는 N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일 중에서 선택되거나, 또는 R^7a는 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨)이며;

여기서, R^7a는 탄소 상에서 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고; R^7a는 질소 상에서 메틸로 임의 치환될 수 있으며;

R^7b는 메틸 또는 아세틸이고;

R⁸은 메틸, 에틸, 아세틸, 메틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-(메틸)카르바모일 및 N,N-(메틸)₂카르바모일 중에서 선택되며;

X⁵는 -C(O)- 또는 -C(O)NR¹⁴이고;

R¹⁴는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

(19) R²는 시아노, 메틸, 메톡시, 시클로프로필(여기서, 메틸은 탄소 상에서 하나 이상의 R^7a로 임의 치환될 수 있음) 중에서 선택되거나; 또는

R^7a는 N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일 또는 N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일 중에서 선택되거나, 또는 R^7a는 헤테로시클릴-X⁵-(여기서, 헤테로시클릴은 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 및 디아제판일 중에서 선택됨)이며;

R⁸은 메틸, 에틸, 아세틸, 메틸, 메톡시카르보닐, 카르바모일, N-(메틸)카르바모일 및 N,N-(메틸)₂카르바모일 중에서 선택되고;

여기서, X⁵는 -C(O)- 또는 -C(O)NR¹⁴이며;

R¹⁴는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

(20) R²는 C₁ _- ₄알킬(1, 2 또는 3 개의 할로, 히드록시 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의 치환됨), C₁ _- ₄알콕시, 시아노, 시클로프로필, C₁ _- ₄알킬아미노카르보닐, N,N-(C₁ _-4알킬)₂아미노카르보닐 중에서 선택되거나; 또는

R²는 피페리딜, 피페라진일 및 테트라히드로피란일 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(여기서, 고리는 그 자체로 메틸 또는 아세틸로 임의 치환되고, 옥소 치환기를 임의로 가짐)이거나; 또는

R²는 피롤리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 모르폴리노 및 1,4-디아제판일 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(여기서, 고리는 그 자체로 메틸, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로 임의 치환됨)로 임의 치환된(바람직하게는 2번 위치에서) 2-옥소에틸이거나; 또는

R²는 질소 상에서 2-메톡시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 피페리딜 또는 1-메틸피페리딜로 임의 치환된 카르바모일메틸이고, 여기서 카르바모일메틸은 질소 상에서 메틸로 더 임의 치환된다.

(21) R²는 메틸, 메톡시, 시아노 및 시클로프로필 중에서 선택되거나; 또는

(22) R²는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 피페리드-4-일, 1-메틸피페리드-4-일, 1-아세틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 6-옥소피페리딘-3-일, 1-메틸피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸, 2-(4-디메틸아미노피페리드-1-일)-2-옥소에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸, 2-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸, 2-{N-[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸, 2-[N-(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸, 2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-2-옥소에틸 및 2-[메틸-(1-메틸피페리드-4-일)아미노]-2-옥소에틸 중에서 선택된다.

(23) R²는 메틸, 메톡시, 시아노, 시클로프로필, 피페리드-4-일, 1-메틸피페리드-4-일, 1-아세틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 6-옥소피페리딘-3-일, 1-메틸피페라진-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸, 2-(4-디메틸아미노피페리드-1-일)-2-옥소에틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸, 2-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸, 2-{N-[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸, 2-[N-(2-메톡시에틸)아미노]-2-옥소에틸, 2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]-2-옥소에틸 및 2-[메틸-(1-메틸-4-피페리딜)아미노]-2-옥소에틸 중에서 선택된다.

(24) R²는 메틸이다.

(25) n은 1, 2 또는 3이다.

(26) n은 2 또는 3이다.

(27) n은 1 또는 2이다.

(28) n은 3이다.

(29) n은 2이다.

(30) n은 1이다.

(31) 고리 Q는 피라졸 및 이미다졸 중에서 선택된다.

(32) 고리 Q는 다음 중에서 선택된다:

상기 식들에서,

는 화학식 I에서 고리 Q가 NH 기에 결합되는 지점을 나타낸다.

(33) 고리 Q는 다음 중에서 선택된다:

상기 식들에서,

(34) 고리 Q는 다음 중에서 선택된다:

상기 식들에서,

(35) 고리 Q는 다음이다:

상기 식에서,

(36) 고리 Q는 다음이다:

상기 식에서,

(37) 고리 Q는 다음이다:

상기 식에서,

(38) 고리 Q는 다음이다:

상기 식에서,

이해되고 있는 바와 같이, 상기 (31) 내지 (38)에서의 고리 Q는 상기 정의된 바와 같은 n 개의 R² 기로 임의 치환되며, 예를 들면 n 및 R²는 상기 (10) 내지 (30) 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.

(39) 하기 화학식:

의 화학식 I의 기는 1,3-디메틸피라졸-4-일, 5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1,5-디메틸피라졸-3-일, 1-(1-메틸피페리드-4-일)피라졸-4-일, 1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피라졸-4-일, 1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일, 1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일, 1-{2-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피라졸-4-일, 1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일, 2,5-디메틸피라졸-3-일, 1-(1-아세틸피페리드-4-일)피라졸-4-일, 1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 1-(피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 1-(1-메틸피페리드-4-일)피라졸-4-일, 1-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]피라졸-4-일, 1-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸카르바모일메틸]피라졸-4-일, 1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸]피라졸-4-일, 1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일, 1-(피페리드-3-일)피라졸-4-일, 1-[2-[메틸(1-메틸피페리드-4-일)아미노]-2-옥소에틸]피라졸-4-일, 1-[2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일, 1-[(3R)-6-옥소피페리딘-3-일]피라졸-4-일, 1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일메틸]피라졸-4-일 및 1-[2-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일 중에서 선택된다.

하기 화학식:

의 화학식 I의 기는 추가로 1,5-디메틸피라졸-4-일, 1-에틸-3-메틸피라졸-4-일, 1-이소부틸피라졸-4-일, 1-에틸피라졸-4-일, 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일, 1-이소프로필피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸-3-시클로프로필피라졸-5-일, 1-에틸피라졸-5-일, 1-tert-부틸-3-에틸-4-메틸피라졸-5-일, 1-피페리딘-4-일피라졸-3-일, 4-시아노-5-(4-메틸피페라지딘-1-일)피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-에틸피라졸-3-일, 1-메틸-3-메톡시피라졸-5-일, 3-메틸피라졸-4-일, 1-메틸-3-메톡시피라졸-4-일, 1-메틸-3-시아노피라졸-4-일, 1-메틸-3-(메톡시메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(메틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(디메틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피라졸-4-일, 1-디플루오로메틸-3-메틸피라졸-4-일 및 1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-일 중에서 선택된다.

(40) 하기 화학식:

의 화학식 I의 기는 1,3-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일 또는 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일이다.

(41) R³은 수소, 히드록시, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시 중에서 선택된다.

(42) R³은 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택된다.

(43) R³은 히드록시 및 C₁ _- ₄알콕시 중에서 선택된다(특히, R³은 C₁ _- ₄알콕시, 예컨대 메톡시이다).

(44) R³은 C₁ _- ₄알킬이다.

(45) R³은 메틸이다.

(46) R³은 수소이다.

(47) R³은 C₁ _- ₄알킬이고, R⁴는 수소이다.

(48) R³은 C₁ _- ₄알콕시이다.

(49) R³은 메톡시이다.

(50) R³은 에톡시이다.

(51) R³은 C₁ _- ₄알콕시이고, R⁴는 수소이다.

(52) R³은 메톡시이고, R⁴는 수소이다.

(53) R³은 에톡시이고, R⁴는 수소이다.

(54) R³은 메톡시이고, R⁴는 메틸이다.

(55) R³은 히드록시 및 C₁ _- ₄알콕시 중에서 선택된다(특히, R³은 C₁ _- ₄알콕시, 예컨대 메톡시이고, R⁴는 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택된다).

(56) R³ 및 R⁴는 둘 다 수소이다.

(57) R³ 및 R⁴는 둘 다 독립적으로 C₁ _- ₄알킬이다.

(58) R³은 메틸이고, R⁴는 수소이다.

(59) R⁴는 수소이다.

(60) R⁴는 메틸이다.

(61) C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

상기 식에서,

R³, R⁵, R^5a, R^5b 및 R⁶은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖고;

f는 0 또는 1이며;

X는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O₂)-, -N(R^x)-, -OCH₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O₂)CH₂-, -N(R^x)CH₂-, -CH₂- 및 -(CH₂)₂- 중에서 선택되고, 여기서, R^x는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되며;

고리 A는 탄소 상에서 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소(바람직하게는, C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸) 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있다.

인식하고 있는 바와 같이, f가 0인 경우, 고리 A는 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖는 5원 헤테로시클릴 고리이다:

(62) C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

상기 식에서, C(O)NR³R⁴ 고리 구성원에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있고; R³, R⁵, R^5a, R^5b 및 R⁶은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 가진다.

(63) C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

상기 식에서, C(O)NR³R⁴ 고리 구성원에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있고; R³, R⁵, R^5a, R^5b 및 R⁶은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 가진다.

(64) C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

(65) C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식을 갖도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

(66) R⁵는 수소, 할로, 시아노, 술파모일, 술포닐아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알킬티오 또는 헤테로시클릴-X⁸-이고, 여기서 X⁸은 직접 결합이며, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일 및 호모피페라진일 중에서 선택되고, 헤테로시클릴은 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로프-2-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있다.

(67) R⁵는 수소, 할로, 시아노, 술파모일, 술포닐아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 헤테로시클릴-X⁸-이고, 여기서 X⁸은 직접 결합이며, 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일 및 호모피페라진일 중에서 선택되고, 헤테로시클릴은 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 C_1-4알킬, C_1-4알칸오일, C_1-4알킬술포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-4알킬)카르바모일 및 N,N-(C_1-4알킬)₂카르바모일 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있다.

(68) R⁵는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬S(O)_j(식 중, j는 0, 1 또는 2임) 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소 상에서 C₁ _- ₄알킬로 임의 치환될 수 있다.

(69) R⁵는 수소, 할로, 메틸,메톡시, 메틸티오, 모르폴리노 또는 피페라진일이고, 여기서 피페라진일은 질소 상에서 C₁ _- ₄알킬로 임의 치환될 수 있다.

(70) R⁵는 수소, 할로, 메틸,메톡시, 메틸티오, 모르폴리노 또는 피페라진일이고, 여기서 피페라진일은 질소 상에서 C₁ _- ₄알킬로 임의 치환될 수 있다.

(71) R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 모르폴리노, 4-메틸피페라진일 또는 4-이소프로필피페라진일이다.

(72) R⁵는 수소, 플루오로, 4-메틸피페라진일 또는 4-이소프로필피페라진일이다.

(73) R⁵는 수소 또는 플루오로이다.

(74) R⁵는 수소이다.

(75) R^5a는 수소 또는 할로이다.

(76) R^5a는 수소 또는 플루오로이다.

(77) R^5a는 수소이다.

(78) R^5b는 수소, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 C₁ _- ₄알킬술포닐 중에서 선택된다.

(79) R^5b는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 메틸술포닐이다.

(80) R^5b는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다.

(81) R^5b는 수소 또는 플루오로이다.

(82) R^5b는 수소이다.

(83) R^5c는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알콕시이다.

(84) R^5c는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다.

(85) R^5c는 수소 또는 플루오로(특히 수소)이다.

(86) R^5c는 수소 또는 메톡시이다.

(87) R⁶은 수소이다.

(88) R⁶은 C₁ _- ₄알킬 예를 들면 메틸이다.

(89) R⁶은 수소 또는 메틸이다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서,

고리 Q는 피라졸일이고;

R¹은 플루오로 및 클로로 중에서 선택되며(특히, R¹은 클로로이고, 보다 특별하게는 R¹은 플루오로임)

n은 1 또는 2이고;

R²는 상기 정의, 예를 들면 상기 (10) 내지 (24) 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며;

R³은 수소, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시 중에서 선택되고(특히, R³은 수소 또는 C_1-3알킬임);

R⁴는 수소 및 C_1-3알킬 중에서 선택되거나(예를 들면, R³은 C_1-3알킬, 예컨대 메틸이고, R⁴는 수소임); 또는

C(O)NR³R⁴ 기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c 기는 이것이 결합된 탄소 원자(페닐 고리 상의 3번 위치)와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4 번 위치의 아닐린이 하기 화학식 중에서 선택되는 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다:

상기 식에서, C(O)NR³R⁴에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있고;

R⁵, R^5a, R^5b는 R^5c는 상기 정의된 바와 같으며;

R⁶은 수소이다.

이 구체예에서, n은 또한 3일 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서

고리 Q는 피라졸일이고;

R¹은 시아노이며;

n은 1 또는 2이고;

R³은 수소, C₁ _- ₃알킬 및 C₁ _- ₃알콕시 중에서 선택되고(특히, R³은 수소 또는 C₁ _- ₃알킬임);

R⁴는 수소 및 C₁ _- ₃알킬 중에서 선택되거나(예를 들면, R³은 C₁ _- ₃알킬, 예컨대 메틸이고, R⁴는 수소임); 또는

상기 식에서, C(O)NR³R⁴에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있고; R³, R⁵, R^5a, R^5b 및 R⁶은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 가진다. R⁵, R^5a, R^5b는 R^5c는 상기 정의된 바와 같으며;

R⁶은 수소이다.

이 구체예에서, n은 또한 3일 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서:

고리 Q는 피라졸일이고;

R¹은 트리플루오로메틸이며;

n은 1 또는 2이고;

상기 식에서, C(O)NR³R⁴에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 임의 치환될 수 있고; R⁵, R^5a, R^5b 및 R^5c는 상기 정의된 바와 같으며;

R⁶은 수소이다.

이 구체예에서, n은 또한 3일 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 Ia의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 Ia

상기 식에서,

고리 Q, R¹, R², R⁵, R^5a, R^5b, R^5c 및 n은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖고;

R³은 수소, C₁ _- ₄알킬 및 C₁ _- ₄알콕시 중에서 선택되며(특히, R³은 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되고, 보다 특별하게는 R³은 C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸임);

R⁶은 수소이다.

특정 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물에서 R³은 C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸이고, R⁴는 수소이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 Ia(상기 도시된 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서:

고리 Q는 다음 중에서 선택되고:

R¹은 트리플루오로메틸이며; R²는 상기 (20)에 정의된 바와 같고, 보다 특별하게는 상기 (22)에 정의된 바와 같으며; n은 1, 2 또는 3 개이고; R³은 수소, C₁ _-4알킬 및 C_1-4알콕시이며(특히, R³은 C_1-4알킬, 예컨대 메틸 및 C_1-4알콕시, 예컨대 메톡시임); R⁵는 수소, 할로 또는 피페라진일이고, 여기서 피페라진일은 질소 상에서 C_1-4알킬로 임의 치환될 수 있으며; R^5a는 수소 또는 할로이고; R^5b는 수소, 할로, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4알킬술포닐이며; R^5c는 수소, 할로 또는 C_1-4알콕시이고; R⁶은 수소이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 Ia(상기 도시된 바와 같음)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서,

고리 Q는 다음 중에서 선택되고:

R¹은 트리플루오로메틸이며; R²는 메틸이고; n은 2 또는 3이며; R³은 메틸 또는 메톡시이고; R⁵는 수소 또는 플루오로이며; R^5a는 수소 또는 플루오로이고; R^5b는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸(특히, 수소 또는 플루오로) 중에서 선택되며; R^5c는 수소 또는 메톡시이고; R⁶은 수소이다.

하기 화학식:

의 화학식 Ia의 기는 1,3-디메틸피라졸-4-일, 1,3-디메틸피라졸-5-일 또는 1,3,5-트리메틸피라졸-4-일 중에서 선택되고; R¹은 트리플루오로메틸이며; R³은 메틸 또는 메톡시이고; R⁵는 수소 또는 플루오로이며; R^5a는 수소 또는 플루오로이고; R^5b는 수소 또는 플루오로이며; R^5c는 수소 또는 메톡시이고; R⁶은 수소이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 Ib의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 Ib

상기 식에서,

고리 Q, R¹, R², R⁵, R^5a, R^5b 및 n은 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 갖고;

R³은 수소 및 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되고; R⁶은 수소이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 Ic의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 Ic

상기 식에서,

R³은 수소 및 C_1-4알킬 중에서 선택되고; R⁶은 수소이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 Id의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

화학식 Id

상기 식에서,

R³은 수소 및 C_1-4알킬 중에서 선택되고; R⁶은 수소이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R¹에 대한 특정 값은 할로이다(예를 들면, R¹은 클로로이다. 대안으로, R¹은 플루오로이다).

화학식 Ia, Ib, Ic, Id(특히, Ib, Ic, Id)의 화합물에서, R¹에 대한 특정 값은 시아노이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R¹에 대한 특정 값은 트리플루오로메틸이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R⁵에 대한 특정 값은 수소이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R⁵에 대한 특정 값은 플루오로이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R⁵에 대한 특정 값은 C_1-4알킬로 임의 치환된 피페라진일이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5a에 대한 특정 값은 수소 또는 플루오로이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5a에 대한 특정 값은 수소이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5b에 대한 특정 값은 수소이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5b에 대한 특정 값은 플루오로이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5c에 대한 특정 값은 수소 또는 플루오로이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5c에 대한 특정 값은 수소이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R^5c에 대한 특정 값은 메톡시이다.

화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서, R³에 대한 특정 값은 수소 또는 C₁ _- ₃알킬이다. 특히, R³은 C₁ _- ₃알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다(특히, R³은 메틸이다). 특히, R³은 C₁ _- ₃알콕시, 예컨대 메톡시이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서 n에 대한 특정 값은 1 또는 2이고, R²는 상기 정의된 값 중 임의의 것을 가진다. 예를 들면, R²는 상기 (10) 내지 (24) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물에서 n에 대한 특정 값은 1이고, R²는 상기 정의된 값 중 임의의 것을 가진다. 예를 들면, R²는 상기 (10) 내지 (24) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, 화학식 Ia, Ib, Ic의 화합물에서 고리 Q는 다음과 같다:

상기 식에서,

는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 고리 Q가 NH 기에 결합되는 지점을 나타내고, 고리 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같이 n 개의 R² 기로 임의 치환되며, 예컨대 n은 2 또는 3이고, R²는 (20) 또는 (22) 중 어느 하나이다.

다른 구체예에서, 화학식 Ia, Ib, Ic의 화합물에서 고리 Q는 다음 중에서 선택된다:

상기 식에서,

는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 고리 Q가 NH 기에 결합되는 지점을 나타내고, 고리 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R² 기로 임의 치환된다.

따라서, 또 다른 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서,

고리 Q는 다음 중에서 선택되고:

상기 식에서,

는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 고리 Q가 NH 기에 결합되는 지점을 나타내며, 고리 Q는 n 개의 R² 기로 임의 치환되고;

R¹은 플루오로 및 클로로 중에서 선택되며(특히, R¹은 클로로임. 보다 특별하게는 R¹은 플루오로임);

R³은 C_1-3알킬, 예컨대 메틸이고;

R⁵는 수소 또는, C_1-4알킬로 임의 치환된 피페라진일이며;

R^5a, R^5b 및 R^5c(존재하는 경우)는 수소이고;

R⁶은 수소이며;

n은 1, 2 또는 3이고;

R²는 상기 정의, 예를 들면 상기 (10) 내지 (24) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 값 중 어느 하나를 가진다. 특히, 이 구체예에서, 하기 화학식:

의 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id 중의 기는 상기 (39) 또는 (40)에 정의된 바와 같다.

따라서, 또 다른 구체예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되는데, 식 중에서:

고리 Q는 다음 중에서 선택되고:

상기 식에서,

는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서 고리 Q가 NH 기에 결합되는 지점을 나타내고, 고리 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R² 기로 임의 치환되며;

R¹은 시아노이고;

R³은 C₁ _- ₃알킬, 예컨대 메틸이며;

R⁵는 수소 또는, C₁ _- ₄알킬로 임의 치환된 피페라진일이고;

R^5a, R^5b 및 R^5c(존재하는 경우)는 수소이며;

R⁶은 수소이고;

n은 1, 2 또는 3이며;

고리 Q는 다음 중에서 선택되고:

상기 식에서,

R¹은 트리플루오로메틸이고;

R³은 C_1-3알킬, 예컨대 메틸 또는 C_1-3알콕시, 예컨대 메톡시이며;

R⁵는 수소, 플루오로 또는, C_1-4알킬로 임의 치환된 피페라진일이고;

R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소 또는 플루오로이며;

R^5c(존재하는 경우)는 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;

R⁶은 수소이며;

n은 2 또는 3이고;

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

2-[[5-시아노-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-시아노-2-[(5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-시아노-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

6-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

6-[(5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-6-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

6-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

6-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-[[7-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴;

2-[[2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(2-메톡시에틸-메틸-아미노)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[[1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1-메틸이미다졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

6-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온;

8-[[5-클로로-2-[[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;

2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드;

2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)아세트아미드;

8-[[5-클로로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[2-[[1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

7-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-이소인돌린-1-온;

2-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;

7-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-메틸-이소인돌린-1-온;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-[메틸-(1-메틸-4-피페리딜)아미노]-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(2-메톡시에틸-메틸-아미노)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[[1-[2-(4-디메틸아미노-1-피페리딜)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-플루오로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

8-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-[(3R)-6-옥소피페리딘-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리딘-4-일]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

N-(3-디메틸아미노프로필)-2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]아세트아미드;

N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]아세트아미드;

2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;

2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아세트아미드;

8-[[5-플루오로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

7-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-메틸-이소인돌린-1-온; 및

3-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴.

또한, 본 발명은 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 또한 제공한다:

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

8-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

6-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온;

8-[[5-클로로-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(2-에틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[2-[(2-tert-부틸-5-에틸-4-메틸피라졸-3-일)아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[(1-이소부틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

N-메틸-2-[[2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1-에틸-3-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1-에틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(5-시클로프로필-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(2-에틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1-이소부틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

N-메틸-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

2-[[2-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

N-메틸-2-[[2-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N,4-디메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N,5-디메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

5-클로로-2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-벤즈아미드;

4-클로로-2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-5-메틸술파닐-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-5-모르폴리노-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-4-메틸술포닐-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;

4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-N,1-디메틸피라졸-3-카르복시아미드;

4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-N,N,1-트리메틸피라졸-3-카르복시아미드;

8-[[5-클로로-2-[(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[[3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-1-메틸피라졸-3-카르보니트릴;

8-[[5-클로로-2-[(3-메톡시-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

N,1-디메틸-4-[[4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라졸-3-카르복시아미드;

N,N,1-트리메틸-4-[[4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라졸-3-카르복시아미드;

N-메틸-2-[[2-[(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

2-[[2-[[3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(3-시아노-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(3-메톡시-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

8-[[5-클로로-2-[(1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

2-[[2-[(1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[[1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

8-[[5-클로로-2-[[1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

8-[[5-클로로-2-[[1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온;

2-[[2-[[1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N,6-디메톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N,6-디메톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;

2-메톡시-N-메틸-6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

N,2-디메톡시-6-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

N-메톡시-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-에톡시-벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드;

2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시-벤즈아미드; 및

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시-벤즈아미드.

합성

본 발명의 화합물은 널리 알려진 유기 합성 방법과 유사한 방법을 사용하는 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 신규 화합물은 본 명세서에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 후술되는 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 워크업 절차를 비롯한 모든 제시된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건인 것으로 선택됨을 이해해야 한다. 유기 합성 분야의 숙련자라면, 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제시된 시약 및 반응과 양립해야 함을 이해해야 할 것이다. 반응 조건과 양립하지 않는 치환기에 대한 그러한 제한은 당업자에게 명백할 것이며, 따라서 대안의 방법이 사용되어야 한다.

하기 공정 중 일부 동안, 특정한 치환기는 원치않는 반응을 방지하기 위하여 보호를 요할 수 있음을 이해해야 한다. 당업자라면, 그러한 보호가 요구되는 시기와 그러한 보호기를 적소에 배치하고, 후에 제거할 수 있는 방법을 이해하고 있을 것이다.

보호기의 예를 들면, 이에 대한 많은 일반 문헌 중 하나, 예를 들면 문헌('Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons))을 참조할 수 있다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 통상의 방법에 의해 제거할 수 있으며, 그러한 방법은 분자 내 다른 곳의 기를 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 실행하도록 선택된다.

따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급된 반응 중 일부에서 상기 기를 보호할 것이 요망될 것이다.

아미노 또는 알킬아미노기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알킬리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아실기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예를 들면 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 적절한 대안의 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일 또는 아로일기는, 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알킬리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있다.

카르복시기에 적절한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들면 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들면 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 벤질기가 있다.

수지도 보호기로서 사용할 수 있다.

보호기는 화학 분야에 널리 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 합성 중 임의의 용이한 단계에서 제거될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그는 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 그러한 공정은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제조하는 데 사용되는 경우, 본 발명의 또 다른 양태로서 제공되며, 하기 대표예로 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다(예를 들면, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March 참조). 그러한 출발 물질의 제조는 첨부된 비한정적인 실시예 내에 기술되어 있다. 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 기술 내에 있는 것으로 예시된 절차와 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 다음과 같이 공정 (a) 내지 (d)에 의해 제조할 수 있음을 제공한다(여기서, 변수는 달리 설명하지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다):

공정 (a)

적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 팔라듐 촉매화 커플링; 또는

화학식 II

(상기 식에서, R¹, R³, R⁴, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호되고,

Lg¹은 적절한 치환 가능한 기이다)

화학식 III

(상기 식에서, 고리 Q, R² 및 n은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

공정 (b)

적절한 염기의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 팔라듐 촉매화 커플링; 또는

화학식 IV

(상기 식에서, 고리 Q, R¹, R² 및 n은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호되고,

Lg²는 적절한 치환 가능한 기이다)

화학식 V

(상기 식에서, R³, R⁴, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

공정 ( b' )

산성 조건 하에 화학식 IV(상기 나타냄)의 화합물과 화학식 V(상기 나타냄)의 화합물의 커플링; 또는

공정 (c)

하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 하기 화학식 VII의 아민의 커플링; 또는

화학식 VI

(상기 식에서, 고리 Q, R¹, R², R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R⁶ 및 n은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

화학식 VII

HNR³R⁴

(상기 식에서, R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

공정 (d)

R²가 N(R¹⁴)C(O)- 기 또는 N(R¹⁴)C(O)CH₂- 기에 의해 고리 Q에 연결된 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와, 화학식 VIII의 화합물과의 커플링이 상기 정의된 바와 같은 아미드 연결된 R2 치환기를 생성하도록 하는 적절한 아민과의 커플링

화학식 VIII

(상기 식에서, 고리 Q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^5a, R^5b, R^5c 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같으나, 단, 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호된다)

및 그 후, 필요에 따라서(임의의 순서로)

(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;

(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및

(iii) 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.

공정 (a)에 대한 반응 조건

용이한 치환 가능한 기 Lg¹은, 예를 들면 할로, 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시기, 예를 들면 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 4-니트로벤젠술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다. Lg¹은 R¹ 기보다 더 불안정하도록 선택된다. 예를 들면, R¹이 플루오로인 경우, 적절한 Lg¹은 클로로이다.

반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 유리하다. 적절한 염기는, 예를 들면 유기 아민 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알킬리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다. 대안으로, 그러한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 tert-부톡시드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드이다. 특정한 염기는 탄산세슘이다.

커플링 반응은 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에 실행한다. 적절하게는, 촉매는 아세트산팔라듐(II)과 같은 팔라듐 공급원을 적절한 리간드, 특히 인 함유 리간드, 예컨대 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos)과 반응시킴으로써 계내 형성된다.

반응은 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드; 탄화수소, 예컨대 톨루엔; 또는 에테르, 예컨대 디옥산의 존재 하에 수행하는 것이 적절하다. 반응은 고온, 예를 들면 50 내지 180℃(또는 용매의 비점) 범위에서, 적절하게는 약 150℃에서 수행하는 것이 용이하다.

화학식 II의 화합물은 유기 화학 숙련자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 본 명세서에 기재된 실시예에 예시되어 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라서 제조할 수 있다:

반응식 1

상기 식에서, Lg³은 적절한 치환 가능한 기, 예컨대 요오도 또는 클로로이다.

반응은 상기 공정(a)에 대해 기재된 것과 유사한 조건 하에서, 또는 강염기 조건 하예(예컨대, 통상적으로 60℃의 THF 중의 수소화나트륨을 사용하여) 수행된다. 선택된 조건은 아닐린 음이온을 형성시켜야 한다.

화학식 III의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 문헌 상에 공지되어 있거나, 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.

공정 (b)에 대한 반응 조건

Lg²는 적절한 치환 가능한 기, 예컨대 요오도 또는 클로로이다.

반응은 상기 공정 (a)에 대해 기재된 것과 유사한 조건 하에서 수행된다.

화학식 IV의 화합물은 유기 화학 숙련자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 본 명세서에 기재된 실시예에 예시되어 있다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 따라서 제조할 수 있다:

반응식 2

상기 식에서, Lg¹은 상기 정의된 바와 같으며, 예를 들면 플루오로 또는 클로로이다.

반응은 고온, 예를 들면 약 80℃에서 수행하는 것이 적절하다.

화학식 IV의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 따라서 제조할 수 있다:

반응식 3

화학식 V의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 이들은 문헌 상에 공지되어 있거나, 이들은 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.

공정 (b')에 대한 반응 조건

산성 조건 하에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 커플링은, 예를 들면 시클로헥산올과 같은 용매 중의 p-톨루엔 술폰산을 수반할 수 있다. 그러한 반응은 고온, 예컨대 160℃에서 수행하는 것이 적절하다. 이 유형의 반응에 대하여, Lg²는 통상적으로 클로로이고, R¹은 통상적으로 시아노이다.

공정 (c)에 대한 반응 조건

커플링 반응은 산과 아민의 커플링에 대한 표준 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 적절한 커플링제의 존재 하에 실행하는 것이 용이하다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링제는 적절한 커플링제로서, 예를 들면 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라풀루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 또는 예를 들면 카르보닐디이미다졸 또는 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)를, 임의로 디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 또는 2-히드록시피리딘-N-옥시드의 존재 하에, 임의로 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 또는 2,6-디알킬피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 사용할 수 있다.

반응은 적절한 비활성 용매의 존재 하에 실행하는 것이 용이하다. 적절한 용매는, 예를 들면 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드; 디클로로메탄; 벤젠 또는 테트라히드로푸란을 포함한다. 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도, 적절하게는 대략 실온에서 수행하는 것이 용이하다.

화학식 VI의 산의 "반응성 유도체"는 화학식 VII의 아민과 반응하여 해당 아미드를 제공하는 카르복실산 유도체이다. 화학식 VI의 카르복실산의 적절한 반응성 유도체는, 예를 들면 아실 할라이드, 예를 들면 산과 무기 산 염화물, 예를 들면 염화 티오닐의 반응에 의해 형성되는 염화 아실; 혼합 무수물, 예를 들면 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성되는 무수물; 활성 에스테르, 예를 들면 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀의 반응에 형성되는 에스테르; 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸; 또는 아지드화 아실, 예를 들면 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의해 형성되는 아지드; 시안화 아실, 예를 들면 산과 시안화물, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드의 반응에 의해 형성되는 시안화물이다. 카르복실산의 그러한 반응성 유도체와 아민의 반응은 당업계에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 이들은 염기, 예컨대 전술한 것들의 존재 하에, 그리고 적절한 용매 예컨대 전술한 것들 중에서 반응시킬 수 있다. 반응성 유도체와의 반응은 전술한 온도에서 수행하는 것이 용이할 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 유기 화학 숙련자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 본 명세서에 기재된 실시예에 예시되어 있다.

화학식 III의 화합물은 시중 구입 가능한 화합물이며, 또는 문헌 상에 공지되어 있거나, 이들은 당업계에 알려진 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.

공정 (d)에 대한 반응 조건

커플링 반응은 상기 공정 (c)에 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 공정 (d)는 R² 치환기가 아미드 링크(-N(R¹⁴)C(O)- 또는 -N(R¹⁴)C(O)CH₂)에 의해 고리 Q에 연결된 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 적절하다. 따라서, 공정 (c)는, R²가 예를 들면 카르바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카르바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카르바모일, 카르보시클릴-X¹-, 헤테로시클릴-X²- 및 헤테로아릴-X³-이고, X¹, X² 및 X³이 -N(R¹⁴)C(O)-이며, 상기 기가 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 적절하다. 이해하고 있는 바와 같이, 해당 아민을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜서 소정의 아미드를 얻는다. 예를 들면, R²가 헤테로시클릴-N(R¹⁴)C(O)-인 경우, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 헤테로시클릴-NH(R¹⁴)의 아민과 반응시켜서 요구되는 아미드 연결 R²를 얻는다.

유사한 방법을 사용하여, 카르복시기가 아민으로 대체된 화학식 VIII의 화합물을 적절한 카르복실산과 반응시킴으로써 -C(O)N(R¹⁴)- 링크에 의해 고리 B에 연결된 R² 치환기를 제조할 수 있는 것으로 기대된다.

화학식 VIII의 화합물은 유기 화학 숙련자에게 널리 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 방법은 실시예에 예시되어 있다.

화학식 I의 화합물은 또한, 치환기를 변성하거나, 또는 화학식 I의 다른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로 치환기를 도입함으로써 얻을 수 있다. 적절한 화학 변환은 유기 화학 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다.

본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기 중 일부는 전술한 공정 이전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 통상적인 작용기 변형에 의해 발생될 수 있으며, 그 자체로 본 발명의 공정 양태에 포함됨을 이해해야 한다. 그러한 반응 및 변형은, 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 프리델 크라프트 조건 하에 예를 들면 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 변형의 특정예는, 예를 들면 니켈 촉매로 촉매 수소화하거나 또는 염산의 존재 하에 가열하면서 철로 처리함으로써 니트로기에서 아미노기로의 환원; 알킬티오에서 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 산 또는 염기 부가 염이 요구되는 경우, 이는 예를 들면 통상의 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물과 적절한 산 또는 염기의 반응에 의하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 산 또는 염기의 반응 후, 요구되는 염은 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액을 과포화시킴으로써 용액으로부터 침전시킬 수 있다. 과포화는 널리 알려진 기술을 사용하여, 예를 들면 용액을 냉각시키거나, 증발에 의해 용매를 제거하거나, 또는 적절한 반용매를 첨가하여 염을 침전시킴으로써 달성할 수 있다.

이 제조 동안 화학식 I의 화합물의 단리를 촉진하기 위하여, 화합물은 약학적으로 허용가능한 염이 아닌 염의 형태로 제조할 수 있다. 그 다음, 생성된 염은 통상의 기술을 사용하여 변성함으로써 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 그러한 염 변성 기술은 널리 알려져 있으며, 예를 들면 이온 교환 기술 또는 전술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 반대 이온의 존재 하에 용액으로부터 화합물의 재침전, 예컨대 적절한 약학적으로 허용가능한 산의 존재 하에 재침전시켜서 화학식 I의 화합물의 요구되는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 얻는 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상 입체 이성질체는, 라세미체의 분리에 의해, 예를 들면 분별 결정, 분해 또는 HPLC에 의해 단리할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 부분 입체 이성질체의 상이한 물성에 의한 분리에 의해, 예를 들면 분별 결정, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다. 대안으로, 특정 입체 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 유도체화에 의해 키랄제를 사용하여 제조할 수 있다. 특이적인 입체 이성질체가 단리되면, 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없이, 예를 들면 다른 입체 이성질체 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 보다 특별하게는 5 중량% 미만으로 단리하는 것이 적절하다.

상기 및 하기 합성 섹션에서, 표현 "비활성 용매"는 소정의 생성물의 수득에 악영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.

당업자라면, 대안 및 일부 경우에서 본 발명의 화합물을 보다 용이한 방식으로 얻기 위하여, 전술한 개별 공정 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별 반응을 전체 경로 내 상이한 단계에서 수행할 수 있다는 것을 이해하고 있을 것이다(즉, 화학 변성은 특정 반응과 상기 연관된 것에 대해 상이한 중간체로 수행할 수 있다).

화학식 I의 화합물의 전술한 제조 방법에 사용되는 중간체 중 일부는 본 발명의 또 다른 양태를 형성한다.

생물학적 활성

하기 분석을 사용하여 FAK 억제제로서 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다.

(a) 시험관내 효소 분석

분석 원리

FAK 단백질 티로신 키나제 효소 활성의 억제에 대한 선택된 화합물의 효과 수준을 결정하기 위하여 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘(TMB) 색도계 종점을 이용한 샌드위치 ELISA 분석을 사용하였다. 합성 티로신 함유 펩티드를 플라스틱 표면에 코팅하고, 억제제의 존재 하에 키나제 효소에 의한 이들 티로신 잔기의 인산화 레벨을, 인산화된 티로신 잔기에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 측정하였다. 기질에 결합된 항체의 양은 효소 촉매 촉매 작용 레벨에 비례한다.

병소 유착 키나제(FAK)의 억제제를 확인하기 위한 분석 프로토콜

100 ㎕ 일회용 팁 헤드를 갖춘 PlateMate Plus^TM 384 자동화 액체 핸들링 유니트를 사용하여 모든 비 화합물 시약 첨가물을 제조하고, 384 헤드를 갖춘 Tecan 384PW 플레이트 와셔를 모든 세척 단계에 사용하였다. 초기에 Matrix 384 웰 폴리스테린 플레이트(Cat #:4311)를 인산 완충 염수(PBS)에 용해시킨 합성 폴리펩티드(polyGAT, Sigma Cat #: P3899)의 0.0375 mg/ml 용액 40 ㎕/웰로 코팅하였다. 플레이트를 밤새도록 4℃에서 보관하였다. 사용 직전에, 코팅 용액을 흡입 제거하고, 각각의 웰을 PBS 2 X 100 ㎕ + 0.05% Tween 20으로 세척하였다. 과잉의 인산염을 제거하기 위하여, 그 후 웰을 2 X 100 ㎕ 50 mM HEPES 완충제 pH 7.4로 세척하였다. 플레이트를 블로팅하여 건조시킨 후, 화합물을 첨가하였다. 화합물을 12 지점 투약 범위에 걸쳐 테스트하고, Labcyte Echo 550을 사용하여 nl 부피로 화합물을 분배하여 DMSO로 다시 채웠다. 분석에서의 화합물의 최종 농도는 화합물의 출발 농도에 따른다. 10 mM 스톡 화합물에 대하여, 최종 분석 투약 범위는 100 μM에서 하프 로그 유니트 단계에서 0.1 nM 로 낮아지고, 최종 투약점은 0.01 nM의 화합물을 함유한다. 120 nl DMSO(최대) 또는 120 nl의 10 mM 스타우로스포린(LC Laboratories, 미국 보스턴 소재 Cat #: S-9300)(최소)을 함유하는 대조 웰을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 10 ㎕의 5% 디메틸 술폭시드 v/v(DMSO, Fisher Scientific)를 각각의 웰에 가한 직후, 80 mM MgCl₂(Sigma Cat #: M1028); 80 mM MnCl₂(Sigma Cat #: M1787); 초기 반응 속도를 최대 속도의 절반에서 진행할 수 있도록 산출된 농도(ATP에 대한 Km)의 ATP(Sigma Cat #: A7699)를 함유하는 공인자 용액 10 ㎕를 가하였다. 100 mM HEPES pH 7.4; 0.2 mM 바나듐산나트륨(Sigma Cat #: S6508); 0.2 g/l 소 혈청 알부민(BSA, Sigma Cat #: A7888); 0.2 mM 디티오트레이톨(Sigma Cat #: 5545); 0.1% Triton X100(Sigma Cat #: X100); FAK 효소(2 ㎕/ml)를 함유하는 효소 용액 20 ㎕를 각각의 웰에 최종 첨가하여 분석 실행을 시작하였다. FAK 효소는 6 His 태그 키나제 도메인을 암호화하는 DNA 서열(GenBank NP_722560)을 함유하는 바큘로바이러스로 감염시킨 곤충 배양으로부터 생성하였다.

플레이트를 실온에서 25 분 동안 방치한 후, 500 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 10 ㎕를 가하여 분석을 중지하고, 웰을 즉시 PBS + 0.05% Tween 20으로 2 X 100 ㎕로 세척하였다. 직접 컨쥬게이트된 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)를 가진 4G10 항체(Millipore Cat #: 16-105; 16-184)를 사용하여 FAK에 의한 기질의 인산화를 검출하였다. 0.5% BSA 및 0.1 ㎕/ml 항체를 함유하는 PBS + 0.05% Tween 20 40 ㎕를 각각의 웰에 가하고, 1 시간 동안 실온에서 정치시켜서 황체가 결합되게 하였다. 이 기간 후, 웰을 다시 3 X 100 ㎕의 PBS + 0.05% Tween 20으로 세척하였다. TMB(Sigma Cat #: T2885)를 HRP에 대한 기질로서 사용하였다. 인산-시트르산 완충제를, 제조사 지침에 따라서 Sigma 제품(Cat #: P4922)의 캡슐을 사용하여 구성하였다. TMB를 DMSO 중에 1 mg/ml의 농도로 용해시키고, 인산-시트르산 완충제로 최종 농도를 0.5 mg/ml로 낮추었다. TMB 용액 40 ㎕를 각각의 분석 웰에 가하고, 청색이 생길 때까지 30 분 동안 정치시켰다. 색을 고정하기 위하여 2 M 황산 20 ㎕를 각각의 웰에 가하여 색이 청색에서 황색으로 변하였다. 플레이트를, 450 nM 파장 광학 밀도 필터를 사용하는 Perkin Elmer Envision으로 판독하였다.

자동화 데이터 분석은, 원 데이터 파일을 판독기로부터 Origin^TM으로 임포팅함으로써 수행하였다. 각각의 플레이트에 대하여 평균 최대 및 평균 최소 시그널을 사용하여 곡선 상부와 하부를 앵커링하고, 광학 밀도를 화합물 농도에 대하여 도시하였다. 그 다음, IC₅₀을 곡선의 외형으로부터 외삽하였다.

(b) 시험관내 세포 분석

분석 원리

이 분석은 리포펙타민 2000을 사용하여 cMyc-태그 전장 사람 FAK를 암호화하는 플라스미드로 순간 트랜스펙션된 HEK293을 사용한다. 세포를 밤새도록 트랜스펙션한 후, 화합물로 1 시간 동안 처리한다. 그 다음, 세포를 용해시키고, 분석의 다음 단계로 취하는데, 이는 고상 샌드위치 효소 연결 면역 흡수 분석(Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay)이다. 분석은 cMyc 태그 키나제를 풀다운하기 위하여 항-cMyc 항체로 예비 코팅된 플레이트를 사용하며, 그 후 항-pY³⁹⁷ FAK 항체로 검출한다. 항-토끼 IgG-HRP로 더 배양한 후, QuantaBlu로 배양할 때, 형광 생성물이 형성되는데, 이는 광학 판독기로 측정할 수 있다. 이 형광 생성물의 강도는 원래의 용해물에 존재하는 FAK[pY³⁹⁷]의 농도에 직접 비례한다.

Tecan Pawer 와셔를 모든 세척 단계에서 사용하였으며, Wllmate 또는 Multidrop을 모든 비 화합물 시약 첨가를 만드는 데 사용하였다.

HEK293 세포를 10% FCS(Sigma F7524) + 얼 MEM(Gibco 21090) 중의 1% L-글루타민(Gibco 25030)에서 정례적으로 배양하였다. 세포를 배양 2 내지 3 일 후 약 85%의 콘플루언스가 되도록 T175 플라스크당 3-4 x 10⁶ 세포의 밀도로 시딩하였다. 제1 분석일에, 플라스크 내 세포를 12 ml HBSS(Gibco 14170)로 세정하여 세포를 그 배양 서포트에서 떼어낸 후, 2 ml Accutase/플라스크(Innovative Cell Technologies Inc Cat # AT104)로 리프팅하였다. 예열한 플레이팅 배지(1% FCS(Sigma F7524) + 얼 MEM(Gibco 21090) 중의 1% L-글루타민(Gibco 25030))를 각각의 플라스크에 가하고(플라스크 당 13 ml), 세포를 풀링하였다. 세포를 콜터 계수기를 사용하여 계수하고, 플레이팅 배지로 3.6 x 10⁵ 세포/ml로 희석하였다. 세포를 현탁액 중에서 트랜스펙션 믹스를 5:1 v/v 비율(96 웰 플레이트에 대하여 10 ml 세포 현탁액 + 2 ml 트랜스펙션 믹스)로 가하고, 완만하게 교반하여 믹스로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 믹스는 플레이트 당 24 ㎕ 리포펙타민 2000(Invitrogen Cat # 11668019)과 809 ㎕ OptiMEM(Gibco 31985)을 실온에서 5 분 동안 항온 처리하여 제조하였다. 한편, DNA 믹스는 플레이트 당 20 ug pcDNA3.2 Fak_cmyc 플라스미드(GenBank NP_722560)를 816 ㎕ OptiMEM(Gibco 31985)에 가함으로써 제조하였다. 동일한 양(v/v)의 리포펙타민 2000/OptiMEM을 DNA/OptiMEM 용액에 가하여 트랜스펙션 믹스를 형성하였으며, 이를 실온에서 20 분 동안 항온 처리한 후, 세포에 가하였다. 멸균 헤드를 사용하여 세포/트랜스펙션 혼합물을 100 ㎕/웰로 최종 농도 3 x 10⁵ 세포/ml로 폴리-D-리신 코팅된 BD Biocoat 플레이트(Becton Dickinson Cat # 35 6461)로 시딩하였다. 세포를 플레이트에 약 2 분 동안 정착시킨 후, 항온 처리기에 넣었다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂ 항온 처리기에서 밤새도록 항온 처리하였다.

ELISA 플레이트는, 인산 완충 염수(PBS) 중의 c-myc 9E10 마우스 단클론 항체를 최종 농도 5 ㎍/ml로 희석함으로써 제조하였으며, 웰당 50 ㎕를 블랙 하이 바인드 96 웰 플레이트(Greiner 655077)에 가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새도록 4℃에서 항온 처리하였다. 다음 날 ELISA 플레이트를 2 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척하여 미결합 항체를 제거하였다. 플레이트를, PBS-Tween 중의 50 ㎕/웰 3% BSA(Sigma A8022)를 가함으로써 실온에서 >1 시간 동안 블로킹하였다.

화합물을 6 또는 8 지점 투약 범위에 세포에 투약하고, Labcyte Echo 500을 사용하여 nl 부피로 화합물을 분배하여 DMSO로 다시 채웠다. 상부 농도는 하프 로그 단계에서 3 μM 감소하였다. DMSO 또는 화합물을 함유하는 대조 웰을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 투약 후, 세포 플레이트를 항온 처리기로 1 시간 동안 복귀시켰다. 배지/화합물 용액을 웰로부터 흡입하고, 70 ㎕/웰 용해 완충제(최종 농도 25 mM Tris/HCl(내부), 3 mM EDTA(내부), 3 mM EGTA(Sigma E4378), 50 mM NaF(Sigma S6508), 2 mM 오르토바나데이트(Sigma S6508), 0.27 M 수크로스(Sigma S0389), 10 mM 베타-글리세로포스페이트(Sigma G6251), 5 mM 피로인산나트륨(Sigma S6422), 0.5% Triton X-100(Sigma X100), 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche #1 697 498 또는 #1 836 153))를 가하여 세포를 용해시켰다. 플레이트를 실온에서 10 내지 30 분 동안 항온 처리하였다. 50 ㎕ 세포 용해물을 Plate-Mate Plus를 사용하여 예열된 ELISA 플레이트(2 x 400 ㎕ PBS-Tween)에 옮겼다. 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 밤새도록 항온 처리하였다.

다음 날 ELISA 플레이트를 2 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척하였다. 50 ㎕ 1차 항체 용액(PBS-0.05% 중의 3% BSA(Sigma A8022) 중에 1/2000으로 희석한 pY³⁹⁷ FAK(Biosource 44-624G(폴리클론) 또는 44-625G(모노클론))을 웰 당 가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 미결합 항체를, 2 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척함으로써 제거하였다. 50 ㎕ 2차 항체 용액(PBS-0.05% 중의 3% BSA(Sigma A8022) 중에 1/5000으로 희석한 염소 항-토끼 HRP(Cell Signalling CS7074))를 웰 당 가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 미결합 항체를, 2 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척함으로써 제거하였다. QuantaBlu 형광발생 퍼옥시다제 기질 키트(Pierce #15169)를 HRP에 대한 기질로서 사용하였다.

퍼옥시드 용액을 기질 용액으로 1/10으로 희석하였다. 35 ㎕/웰 워킹 용액을 웰 당 가하고, 실온에서 90 분 동안 항온 처리하였다. 35 ㎕ 정지 용액(키트에서 제공됨)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 형광은 Tecan Ultra 상에서 340 nm의 여기 필터 및 465 nm의 발광 필터를 사용하여 판독하였다.

시험관내 세포 분석 (b)의 변형은 다음과 같다:

분석 원리

이 분석은 리포펙타민 2000을 사용하여 cMyc-태그 전장 사람 FAK를 암호화하는 플라스미드로 순간 트랜스펙션된 HEK293을 사용한다. 5 시간 동안 트랜스펙션된 저온 보관 세포를 밤새도록 배양한 후, 1.5 내지 2 시간 동안 화합물로 처리한다. 그 다음, 세포를 용해시키고, 분석의 다음 단계로 취하는데, 이는 고상 샌드위치 효소 연결 면역 흡수 분석(Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay)이다. 분석은 cMyc 태그 키나제를 풀다운하기 위하여 항-cMyc 항체로 예비 코팅된 플레이트를 사용하며, 그 후 항-pY³⁹⁷ FAK 항체로 검출한다. 항-토끼 IgG-HRP로 더 배양한 후, QuantaBlu로 배양할 때, 형광 생성물이 형성되는데, 이는 광학 판독기로 측정할 수 있다. 이 형광 생성물의 강도는 원래의 용해물에 존재하는 FAK[pY³⁹⁷]의 농도에 직접 비례한다.

10 층 세포 팩토리에서 성장한 HEK293 세포를, 리포펙타민 2000(Invitrogen Cat # 11668019)을 사용하여 3' cMyc 태그 전장 FAK(GenBank NP_722560)를 암호화하는 플라스미드로 순간 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 5 시간 후, 세포를 배양 서포트에서 떼어내고, 저온 보관하였다. 각각의 분석에 대하여, 필요한 수의 바이알을 해동하고, 세포 분석 배지(1% FCS(Sigma F7524) 및 HEPES(Gibco # 15630)를 함유하는 DMEM(Gibco # 41966))에 재현탁하였다. 세포를 세포 분석 배지에 재현탁시키고, 세포 계수를 1.25 x 10⁵/ml로 조정하였다. 세포를, Wellmate를 사용하여 폴리-D-리신 코팅된 BD Biocoat 플레이트(Becton Dickinson Cat #35 6461) 384 웰 플레이트에 시딩하고, 밤새도록 37℃, 5% CO₂ 항온 처리기에서 유착시켰다.

ELISA 플레이트는, 인산 완충 염수(PBS/A) 중의 c-myc 9B11(Cell Signaling # cs2276) 마우스 단클론 항체를 최종 농도 1 ㎍/ml로 희석함으로써 제조하였으며, 웰당 20 ㎕를 블랙 하이 바인드 384 웰 플레이트(Greiner 781077)에 가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 밤새도록 4℃에서 항온 처리하였다. 다음 날 ELISA 플레이트를 3 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척하여 미결합 항체를 제거하였다. 플레이트를, PBS-Tween 중의 40 ㎕/웰 3% BSA(Sigma A8022)를 가함으로써 실온에서 >1 시간 동안 블로킹하였다.

화합물을 8 지점 투약 범위에 세포에 투약하고, Labcyte Echo 500을 사용하여 nl 부피로 화합물을 분배하여 DMSO로 다시 채웠다. 상부 농도는 하프 로그 단계에서 3.125 μM 감소하였다. DMSO 또는 화합물을 함유하는 대조 웰을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 투약 후, 세포 플레이트를 항온 처리기로 1.5 내지 2 시간 동안 복귀시켰다. 배지/화합물 용액을 웰로부터 흡입하고, 40 ㎕/웰 용해 완충제(최종 농도 25 mM Tris/HCl(내부), 3 mM EDTA(내부), 3 mM EGTA(Sigma E4378), 50 mM NaF(Sigma S6508), 2 mM 오르토바나데이트(Sigma S6508), 0.27 M 수크로스(Sigma S0389), 10 mM 베타-글리세로포스페이트(Sigma G6251), 5 mM 피로인산나트륨(Sigma S6422), 0.5% Triton X-100(Sigma X100), 완전 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche #1 697 498 또는 #1 836 153))를 가하여 세포를 용해시켰다. 플레이트를 실온에서 10 내지 30 분 동안 항온 처리하였다. 15 ㎕ 세포 용해물을 Plate-Mate Plus를 사용하여 예열된 ELISA 플레이트(3 x 400 ㎕ PBS-Tween)에 옮겼다. 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 밤새도록 항온 처리하였다.

다음 날 ELISA 플레이트를 3 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척하였다. 20 ㎕ 1차 항체 용액(PBS-Tween 중의 3% BSA(Sigma A8022) 중에 1/2000으로 희석한 pY³⁹⁷ FAK(Biosource 44-624G(폴리클론))을 웰 당 가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 미결합 항체를, 3 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척함으로써 제거하였다. 20 ㎕ 2차 항체 용액(PBS-Tween 중의 3% BSA(Sigma A8022) 중에 1/5000으로 희석한 염소 항-토끼 HRP(Cell Signalling CS7074))를 웰 당 가하고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 미결합 항체를, 3 x 400 ㎕ PBS-Tween으로 세척함으로써 제거하였다. QuantaBlu 형광발생 퍼옥시다제 기질 키트(Pierce #15169)를 HRP에 대한 기질로서 사용하였다.

퍼옥시드 용액을 기질 용액으로 1/10으로 희석하였다. 20 ㎕/웰 워킹 용액을 웰 당 가하고, 실온에서 90 분 동안 항온 처리하였다. 20 ㎕ 정지 용액(키트에서 제공됨)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 형광을, Tecan Safire 상에서 325 nm의 여기 파장 및 425 nm의 발광 파장에서 판독하였다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 예상한 대로 구조 변화에 따라 변하지만, 화학식 I의 화합물은 상기 스크린에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 상기 테스트 (a) 및 (b) 중 하나 이상에서 하기 농도 또는 투여량에서의 화학식 I의 화합물이 보유한 활성은 다음과 같이 나타낼 수 있다:

테스트 (a):- 25 μM 미만의 IC₅₀(바람직한 화합물은 IC₅₀이 5 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM이다);

테스트 (b):- 테스트 (b)에 사용된 화합물의 최대 농도는 3 μM였다. 따라서, 바람직한 화합물은 IC₅₀이 3 μM 미만이다. 테스트된 특정한 화합물은 IC₅₀을 측정하기 위하여 3 μM보다 큰 농도를 요한다.그러한 화합물의 경우, IC₅₀은 측정하지 않았다.

예로써, 하기 화합물에 대한 활성은 시험관내 효소 분석 테스트 (a)에 대하여 실질적으로 전술한 바와 같은 분석에서 측정하였을 때 관찰되었다:

실시예	IC₅₀ μM	실시예	IC₅₀ μM	실시예	IC₅₀ μM
1.01	0.065	3.40	0.122	8.07	0.026
1.02	0.102	3.41	0.087	8.08	0.010
1.03	0.554	3.42	0.005	8.09	0.069
1.04	0.014	4.01	1.505	8.10	0.013
1.05	0.004	4.02	1.325	8.11	0.034
1.06	0.020	4.03	2.117	8.12	0.018
1.07	0.128	4.04	0.967	10.01	0.008*
1.08	0.006	4.05	1.299	10.02	0.013*
1.09	0.019	4.06	1.050	10.03	0.002*
2.01	0.019	4.07	0.577	10.04	0.053*
2.02	0.008	4.08	2.187	10.05	0.009*
3.01	0.044	4.09	3.378	10.06	0.010*
3.02	0.041	4.10	1.771	10.07	0.014*
3.03	0.080	4.11	2.082	10.08	0.005
3.04	0.068	4.12	0.121	10.09	0.007*
3.05	0.090	4.13	1.034	10.10	0.011*
3.06	0.099	4.14	0.402	10.11	0.026*
3.07	0.048	4.15	0.454	10.13	0.462*
3.08	0.060	4.16	0.465	11.01	0.005
3.09	0.029	4.17	0.189*	12.01	0.915*
3.10	0.045	4.18	0.676	12.02	1.358*
3.11	0.439	4.19	0.083	12.03	0.002*
3.12	0.195	4.20	0.304	12.04	0.022*
3.13	0.128	4.21	0.188	12.05	0.020*
3.14	0.045	4.22	0.364	12.06	0.008*
3.15	0.670	4.23	0.449	12.07	0.171*
3.16	0.093	4.24	0.294	12.08	0.482*
3.17	0.093	4.25	0.204	12.09	0.003*
3.18	0.275	4.26	0.199	12.10	0.010*
3.19	0.686	4.27	0.072	12.11	0.015*
3.20	1.230	4.28	1.118	12.12	0.003*
3.21	0.324	4.29	22.682	13.01	0.013*
3.22	0.025	5.01	0.006	13.02	0.021*
3.23	0.020	5.02	0.009	13.03	0.050*
3.24	0.018	5.03	0.006	13.04	0.023*
3.25	0.027	6.01	0.006*	13.05	0.004*
3.26	0.038	6.02	0.007*	13.06	0.006*
3.27	0.011	6.03	0.005*	14.01	0.004*
3.28	0.041	6.04	0.006*	14.02	0.002*
3.29	0.118*	6.05	0.010*	14.03	0.006*
3.30	0.059	6.06	0.004*	15.01	0.004*
3.31	0.171	6.07	0.009*	15.02	0.003*
3.32	0.009	6.08	5.623*	15.03	0.006*
3.33	0.191	6.09	0.071*	15.04	0.024*
3.34	0.160	8.01	0.006*	15.05	0.010*
3.35	0.036	8.02	0.008	15.06	0.005*
3.36	0.249	8.03	0.006*	15.07	0.113*
3.37	1.054	8.04	0.006*	15.08	0.620*
3.38	0.036	8.05	0.014*	16.01	0.012*
3.39	0.055	8.06	0.011	16.02	0.006*

상기 표에서 달리 설명하지 않는 한(*로 표시함), 각각의 화합물은 분석에서 2회 이상 테스트하였으며(n > 1), 인용된 IC₅₀ 값은 측정된 IC₅₀ 값의 기하 평균이다. 그러므로, 이해하고 있는 바와 같이, 인용된 IC₅₀ 값은 절대적인 것이 아니며, 한 화합물에 대한 IC₅₀ 값의 또 다른 측정은 상이한 기하 평균 IC₅₀ 값을 결과할 수 있다.

약학 조성물

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여를 위한 좌제)에 적절한 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하여 용이한 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

감염 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 사람에게서 감염의 징후를 징후에 관하여 완화시키거나, 감염의 진행을 늦추거나, 또는 감염의 징후를 가진 환자에게서 더 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.

단일 제형을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 불가피하게 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에 대한 경구 투여용으로 의도되는 조제물은 일반적으로, 예를 들면 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g(적절하게는 활성 성분 0.5 mg 내지 1 g, 예를 들면 활성 성분 0.5 mg 내지 0.5 g, 보다 적절하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들면 1 내지 30 mg)을, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량% 범위일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양과 배합하여 함유한다.

화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 규모는 병태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라, 의약의 널리 알려진 원리에 따라서 당연히 달라질 것이다.

치료 또는 예방 목적을 위한 본 발명의 화합물을 사용할 때, 일반적으로, 이는, 예를 들면 kg 체중당 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 범위의 1일 투여량이 수용되도록, 필요에 따라서 분할 투여량으로 제공되도록 투여될 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 때 보다 낮은 투여량이 투여된다. 따라서, 예를 들면, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 kg 체중 당 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 또한, 경구 투여도, 특히 정제 형태로 적절할 수 있다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명의 화합물 약 0.5 mg 내지 0.5 g을 함유하며, 단위 투약은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 또는 필요에 따라서 더 자주 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 그 중에서도 특히, FAK의 억제로부터 생기는 것으로 믿어지는 항종양 특성을 가진 것으로 기대되며, 예를 들면 상기 화합물은 항증식 및/또는 프로아폽토시스 및/또는 항침윤 및/또는 항세포 운동성 및/또는 항혈관형성 활성을 나타낼 수 있다. 그러한 화합물은, 예를 들면 FAK 유도 종양의 치료, 특히 항암제로서 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 FAK에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 예상되는데, 즉 상기 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에게서FAK 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 FAK의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 FAK 기능의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항증식 및/또는 프로아폽토시스 및/또는 항침윤 및/또는 항세포 운동성 및/또는 항혈관형성 활성 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 혈관형성, 증식 및, 이들 종양 세포의 증식, 침윤, 이동 및 특히 혈관형성을 유도하는 신호 변환 단계에 수반되는 FAK의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 암을 비롯하여 이상증식 장애의 치료에 유용할 수 있다. 양성 또는 악성 종양은 임의의 조직에 영향을 줄 수 있으며, 비고형 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종, 그리고 또한 고형 종양, 예를 들면 담관, 골(유잉 종양 포함), 방광, 뇌/CNS, 유방, 직장결장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐(비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 신경(신경 모세포종 포함), 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 외음부 암 및 카포시 육종을 포함한다. 본 발명의 화합물은 병원성 혈관형성(병리적 혈관형성)의 치료, 예를 들면 전술한 바와 같은 암 및 부적절한, 또는 병원성 혈관 형성이 일어나는 기타 질환, 예컨대 노인 황반 변성(AMD), 뿐만 아니라 고형 종양을 수반하는 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 양태에서, 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 암, 예를 들면 고형 종양을 수반하는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 병원성 혈관형성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 FAK의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 암, 예를 들면 고형 종양을 수반하는 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 병원성 혈관형성의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 FAK의 억제에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게서 FAK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 사람과 같은 온혈 동물에게서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 병원성 혈관형성의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물에게서 병원성 혈관형성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 억제가 필요한 상기 사람 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 FAK를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 억제가 필요한 동물 또는 사람에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 FAK에 의해 부분적으로 또는 단독으로 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 예방 또는 치료가 필요한 동물 또는 사람에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 암을 가진 사람 또는 동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 사람 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 예방 또는 치료가 필요한 사람 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양을 가진 사람 또는 동물의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 사람 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 병원성 혈관형성의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 사람 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

병용 요법

상기 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학 요법은 하기 항 종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의료 종양학에서 사용되는 바의 기타 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사제(예를 들면, 겜시타빈 및 항엽산, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘류, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-c, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라시클린류); 항유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드류 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드류 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신류, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);

(ii) 세포 성장 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작동제(예를 들면, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드;

(iii) 항침윤제[예를 들면, c-Src 키나제 부류 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 공개 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복시아미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체];

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면, 항-erbB2 항체 트라추주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체(문헌[Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시됨)를 포함함; 또한, 상기 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들면, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI1033)), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙; 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 혈소판 유도 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-키트 억제제, ab1 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들면, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;

(v) 항혈관형성제, [예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들면, 항 혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 예를 들면, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212 중의 실시예 240), 국제 특허 출원 공개 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들면, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤프레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 공개 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들면 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;

(viii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 열거된 표적을 지향하는 것들, 예컨대 항-ras 안티센스인 ISIS 2503;

(ix) 유전자 요법 접근법, 예를 들면 편위 p53 또는 편위 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 편위 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 그리고 화학 요법, 방사선 요법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법에 대해 환자의 허용(patient tolerance)을 증가시키는 접근법;

(x) 면역 요법 접근법, 예를 들면 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨류를 이용한 트랜스펙션, T 세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 시토킨 트랜스펙션된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토킨 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항유전형 항체를 사용하는 접근법.

그러한 병용 치료는 치료의 개별 구성요소의 동시, 연속 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 그러한 병용 생성물은 전술한 투약 범위 내의 본 발명의 화합물과 승인된 투약 범위 내의 다른 약학적 활성제를 사용한다.

본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 항종양제 중 어느 하나를 포함하는 암(예를 들면, 고형 종양을 수반하는 암)의 치료에 사용하기에 적절한 조합을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

여기서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 연속 투여를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, "조합"은 동시 투여를 의미한다. 본 발명의 다른 가지 양태에서, "조합"은 개별 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "조합"은 연속 투여를 의미한다. 투여가 연속 또는 개별인 경우, 제2 성분 투여의 지연은 조합의 유리한 효과를 손실하지 않도록 해야 한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 FAK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 고형 종양의 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 FAK 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 고형 종양 치료에서 항혈관형성제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 FAK 억제 효과를 생성하는데 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 고형 종양의 치료에서 혈관형성제로서 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물의 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공한다.

그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 암 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, FAK 억제 효과의 생성이 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 FAK 억제 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 병원성 혈관형성의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 병원성 혈관형성을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 신생물 질환의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물의 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐(소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 세기관지 폐포암 포함), 직장, 결장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 외음부 또는 기타 조직의 암종, 뿐만 아니라 백혈병 및 림프종(CLL 및 CML 포함), 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 다른 종양 유형, 예컨대 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종 및 골육종, 그리고 악성 뇌 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 동물에게 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제와 조합한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면:

a) 제1 제형의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

b) 제2 제형의, 상기 (i) 내지 (ix)에 열거된 것 중에서 선택되는 항종양제; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 용기 수단을 포함하는 키트가 제공된다.

실시예

이제 본 발명을 하기 실시예로 설명하고자 하며, 일반적인 사항은 다음과 같다:

(i) 조작은 달리 설명하지 않는 한, 상온, 즉 17 내지 25℃ 범위 및 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체의 분위기 하에서 수행하였다.

(ii) 일반적으로, 반응 과정 후, 액체 크로마토그래피 질량 분광계(LCMS)를 행하였으며; 주어진 반응 시간은 반드시 얻을 수 있는 최소치를 말하는 것은 아니다.

(iii) 필요에 따라서, 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 워크업 절차는 통상의 층 분리 기술을 사용하여 행하였고, 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의하거나 Genevac HT-4/EZ-2에 의해 행하였다.

(iv) 수율이 존재한다면, 이는 반드시 얻을 수 있는 최대치를 말하는 것은 아니며, 필요에 따라서 더 많은 양의 반응 생성물이 요구되는 경우, 반응을 반복하였다.

(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명(NMR 스펙트럼) 및/또는 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며, 전자 분무 질량 분광 데이터는 양이온 및 음이온 데이터를 획득하는 Waters ZMD 또는 Waters ZQ LC/질량 분광계를 사용하여 얻었으나, 일반적으로 모체 구조에 관한 이온만을 보고하였고; 달리 설명하지 않는 한, 양성자 NMR 스펙트럼 화학 이동 값은 QNP 프로브를 갖춘 Bruker DPX300, Bruker AV400, Bruker 33 DRX400 또는 Bruker DPX400을 사용하여 300 또는 400 MHz에서 델타 스케일 단위로 측정하였다. 하기 약어를 사용하였다: s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 브로드.

(vi) 달리 설명하지 않는 한, 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분해하지 않았다.

(vii) 중간체는 반드시 정제할 필요는 없었지만, 그 구조 및 순도는 TLC, 분석용 HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 스펙트럼 번석에 의해 평가하였다.

(viii) 달리 설명하지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 절차에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 상에서 수행하였다.

(ix) 하기 분석용 HPLC 방법을 사용하였다; 일반적으로, 역상 실리카는 약 1 ml/분의 유속으로 사용하였으며, 검출은 전자분무 질량 분광계와 254 nm의 파장에서의 UV 흡광도에 의하였다.

(x) 어떤 화합물을 산 부가 염, 예를 들면 일염산염 또는 이염산염으로 얻은 경우, 그염의 화학량론은 화합물 내 염기기의 수 및 성질에 기초하였으며, 일반적으로 그 염의 정확한 화학량론을, 예를 들면 원소 분석 데이터에 의해 결정한 것은 아니다.

(xi) 화합물은 i) Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385)를 사용한 플래쉬 실리카 크로마토그래피; ii) Isolute SPE 플래쉬 SCX-2 컬럼(International Sorbent Technology Limited, 영국 미드 글라모건 소재)을 사용한 강양이온 교환(SCX) 크로마토그래피; 또는 iii) 자외선 또는 MS 검출과 함께 물(1-5% 암모니아 함유)과 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물로 용출시킨 Waters FractionLynx XBridge C18 OBD 컬럼(5 μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)을 사용한 역상 HPLC에 의해 정제하였다.

(xii) 언급되는 경우, 반응은 하기 마이크로웨이브 반응기: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator 또는 CEM Explorer 중 하나로 수행하였다.

(xiii) 하기 약어를 사용하였다:

EtOAc: 에틸 아세테이트

DCM: 디클로로메탄

DMA: N-디메틸아세트아미드

DMF: N,N-디메틸포름아미드

MeOH: 메탄올

THF: 테트라히드로푸란

DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

DME: 디메톡시에탄

Et₂O: 디에틸 에테르

tBuOMe: 메틸 tert-부틸 에테르

실시예 1.01

2-[[5- 시아노 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(200 mg, 0.70 mmol), 아세트산팔라듐(II)(12.53 mg, 0.06 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(155 mg, 1.40 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(48.4 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘(273 mg, 0.84 mmol)을 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼지한 다음, 90℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 N NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 1.01(126 mg, 50% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (3H, s), 2.84 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.21 (1H, ddd), 7.58 (2H, d), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.72 (1H, d), 10.28 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 362.11.

출발 물질로서 사용된 2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 수소화나트륨(2.345 g, 58.64 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 THF(40 mL) 중의 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(2.201 g, 14.66 mmol)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(2.536 g, 14.66 mmol)을 조금씩 가하였으며(주의 - 발열 및 비등); 그 다음, 혼합물을 밤새도록 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(200 mL), 물(150 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(200 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 여과하고, 잔류물을 물로, 이어서 EtOAc로 세척한 다음, 건조시켜서 2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(0.687 g, 16% 수율)를 얻었다. 여액을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 고형분을 얻었다. 고형분을 MeOH/Et₂O로부터 결정화하여 2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(2.471 g, 59% 수율)의 두번째 수득물을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, t), 7.10 (1H, d), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.57 (2H, dd), 7.72 - 7.74 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.68 (1H, d), 10.63 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 286.98 및 288.94.

하기 화합물은 실시예 1.01과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
1.02^a		2-[[5-시아노-2-[(5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.78 (3H, d), 3.48 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.70 (1H, d), 6.63 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.73 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.67 (1H, d), 9.19 (1H, s), 10.31 (1H, s)	378.32

^a 출발 물질로서 사용된 5-메톡시-2-메틸피라졸-3-아민은 다음과 같이 제조하였다:

i) CH₂Cl₂(1000 mL) 중의 5-아미노-2H-피라졸-3-올(49.55 g, 0.50 mol)의 혼합물을 15 분 동안 환류 가열한 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(157.38 g, 0.60 mol)을 가한 후, 온도를 -5 내지 2℃에서 유지시키면서 DIAD(118.95 mL, 0.60 mol)를 50 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, MeOH(24.305 mL, 0.60 mol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 2 N HCl(2 x 300 mL)로 추출하고, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 수상을 pH 9로 조정하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을, CH₂Cl₂ 중의 5-10% MeOH의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 극성이 덜한 분획을 합하고, 증발시켰으며, 잔류물을, CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 5-메톡시-2-메틸피라졸-3-아민(3.982 g, 6% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.34 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H).

실시예 1.03

2-[[5- 시아노 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.32 mmol), 아세트산팔라듐(II)(5.67 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(21.92 mg, 0.04 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(70.2 mg, 0.63 mmol) 및 탄산세슘(123 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 디옥산(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼지한 다음, 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 N NH₃ 용액을 사용하여 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 1.03(37 mg, 30% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.69 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.28 (1H, td), 7.41 (1H, d), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 392.49.

출발 물질로서 사용된 2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 수소화나트륨(0.888 g, 22.20 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(30 mL) 중의 2-아미노-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(1.00 g, 5.55 mmol)의 혼합물에 조금씩 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(0.960 g, 5.55 mmol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 밤새도록 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 mL), NaHCO₃의 포화 용액(50 mL), 물(25 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O/MeOH로부터 결정화하여 2-[(2-클로로-5-시아노피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.602 g, 34% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.15 (3H, s), 3.47 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.39 - 7.44 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.45 (1H, s), 9.33 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 317.28 및 319.30.

2-아미노-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드는 문헌(Frye, S. V.; Johnson, M. C.; Valvano, N. L. Synthesis of 2-aminobenzophenones via rapid halogen-lithium exchange in the presence of a 2-amino-N-methoxy-N-methylbenzamide. JOC, 1991, 56(11), 3750-2)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 1.04

4-[(2- 메틸 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -8-일)아미노]-6-[(1- 메틸피라졸 -4-일)아미노]피리딘-3- 카르보니트릴

6-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 0.32 mmol), 아세트산팔라듐(II)(5.74 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(22.20 mg, 0.04 mmol), 1-메틸피라졸-4-아민(62.1 mg, 0.64 mmol) 및 탄산세슘(125 mg, 0.38 mmol)을 디옥산(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼지한 다음, 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 N NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 1.04(12.30 mg, 10% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H, t), 7.42 (3H, dd), 7.87 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.40 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 374.41.

출발 물질로서 사용된 6-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:

a) 수소화나트륨(2.78 g, 69.46 mmol)을 질소 분위기 하에 THF(8 mL) 중의 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(3.06 g, 17.37 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음, 4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(3.00 g, 17.37 mmol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 밤새도록 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(100 mL), NaHCO₃의 포화 용액(100 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(100 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 CH₂Cl₂ 중의 MeOH의 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 50-70% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 필요한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 6-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1.149 g, 21% 수율)을 얻었다. 혼합 분획을 합하고, CH₂Cl₂ 중의 0-20% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 필요한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 6-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴(1.287g, 24% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.58 (2H, t), 7.07 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.63 (1H, s), 12.00 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 313.34 및 315.33.

출발 물질로서 사용된 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온은 문헌(Glossop, S. C. A microwave-assisted alternative synthesis of 8-amino-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-one. Synthesis, 2007, 7, 981-983)에 기재된 바와 같이 제조하거나, 또는 다음과 같이 제조할 수 있다.

a) 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(300 mL, 1452.80 mmol) 및 2-메틸-6-니트로벤조니트릴(75 g, 462.55 mmol)의 혼합물을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산(1500 mL) 중에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 이소헥산(2 x 500 mL)으로 세척한 다음, 공기 건조시켜셔 (E)-2-(2-디메틸아미노)비닐)-6-니트로벤조니트릴(96 g, 95% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl₃): δ 2.98 (6H, s), 5.52 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.60 - 7.70 (2H, m); 질량 스펙 트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 218.50.

b) 메틸아민 염산염(131 g, 1933.49 mmol)을 MeOH(840 mL) 및 물(840 mL) 중의 (E)-2-(2-(디메틸아미노)비닐)-6-니트로벤조니트릴(84 g, 386.70 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 50℃로 17 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(1000 mL)에 붓고, 30 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고형분을 공기 건조시켜서 (E)-2-(2-(메틸아미노)비닐)-6-니트로벤조니트릴(71.1 g, 90% 수율)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.74 (3H, d), 5.41 (1H, d), 6.93 - 7.03 (1H, m), 7.50 - 7.70 (3H, m), 7.96 - 8.01 (1H, m).

c) 황산(26.2 ml, 492.13 mmol)을 -10℃로 냉각시킨 DME(1000 mL) 중의 (E)-2-(2-(메틸아미노)비닐)-6-니트로벤조니트릴(50 g, 246.07 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(78 g, 369.10 mmol)의 교반 용액에 한번에 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 20 분 더 교반하였다. 혼합물을 물(1000 mL)에 붓고, NaOH의 2 N 용액으로 ~pH 10으로 염기화한 다음, EtOAc(3 x 750 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-이민(45.5 g)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

d) 다음 단계는 9 개의 개별 뱃치로 수행하였다. 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-이민(5 g, 24.36 mmol) 및 몬모릴로나이트 K10 클레이(2.5 g)를 물(20 mL) 및 아세토니트릴(30 mL)의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 90 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 개별 뱃치를 합한 다음, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(23.00 g, 51% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 3.00 - 3.08 (5H, m), 3.60 (2H, t), 7.53 - 7.67 (3H, m); 질량 스펙트 럼: m/z (ES+) (M+H)+ = 207.58.

e) MeOH(230 mL) 중의 2-메틸-8-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(23 g, 111.54 mmol) 및 탄소상 5% 팔라듐(4.6 g, 1.08 mmol)의 혼합물을 5 atm의 수소 분위기 하에 25℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Dicalite^TM에 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(17.33 g, 88% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.80 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.43 (2H, t), 6.26 - 6.32 (1H, m), 6.50 - 6.55 (1H, m), 6.84 (2H, s), 7.00 - 7.06 (1H, m); 질량 스펙트럼 m/z (ES+) (M+H)+ = 177.44.

하기 화합물은 실시예 1.04과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
1.05		6-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴	2.19 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.54 - 3.61 (5H, m), 5.95 (1H, s), 6.96 (1H, dd), 7.44 - 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.59 (1H, s), 11.57 (1H, s)	388.39
1.06		6-[(5-메톡시-2-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴	2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.72 (3H, s), 5.71 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.40 - 7.46 (2H, m), 8.37 (1H, s), 9.22 (1H, s), 11.50 (1H, s)	404.39
1.07^a		4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-6-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴	1.86 - 2.06 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.83 (2H, d), 2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.56 (2H, t), 4.00 - 4.11 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.93 (1H, t), 7.43 (3H, d), 7.92 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.22 (1H, s), 11.41 (1H, s)	457.42
1.08^b		6-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-3-카르보니트릴	2.13 (3H, s), 3.01 (2H, t), 3.11 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.77 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.68 (1H, s), 11.43 (1H, s)	388.39

^a 출발 물질로서 사용된 1-(메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

a) DIAD(84 mL, 424.76 mmol)을 0℃ THF(550 mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-올(39.1 g, 339.81 mmol), 트리페닐포스핀(111 g, 424.76 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(32.02 g, 283.18 mmol)의 냉각 용액에 적가하였다(주의: 발열). 생성된 용액을 5 분 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(600 mL)와 1 M HCl(400 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리한 다음, 1 M HCl(2 x 250 mL)로 세척하였다. 합한 수상에 40% NaOH 용액을 첨가하여 염기성이 되게 한 다음, CH₂Cl₂(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 1-메틸-4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘(28.5 g, 48% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.94 - 2.07 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.85 - 2.87 (2H, m), 4.20 - 4.27 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.93 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 211.30.

b) EtOH(240 mL) 중의 1-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘(24.05 g, 114.40 mmol) 및 탄소상 5% 팔라듐(5 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 수소(1 atm) 분위기 하에 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다.

혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-아민(16.39 g, 79% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.93 - 2.03 (3H, m), 2.10 - 2.16 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H, br s), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.14 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 181.29.

^b 대안으로, 실시예 1.08은 다음과 같이 제조할 수 있다:

8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(5.36 g, 30.44 mmol), 4-클로로-6-(1,3-디메틸피라졸-4-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴(5.8 g, 23.42 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 수화물(4.90 g, 25.76 mmol)을 시클로헥산올(56.9 mL, 538.59 mmol)에 현탁시켰다. 반응물을 160℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, tBuOMe(200 mL)를 가하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, tBuOMe로 세척하였으며, DCM(400 mL)에 재용해시켰다. 용액을 수산화나트륨의 0.5 N 수용액으로 세척하고, 수상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 미정제 생성물(15 g)을 EtOAc/DCM(1/1) 중의 0-6% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 고형분(7.3 g)을 얻었으며, tBuOMe(100 mL) 중에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, tBuOMe로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(7.50 g, 83%)을 백색 고형분으로서 얻었다.

4-클로로-6-(1,3-디메틸피라졸-4-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:

4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(9.60 g, 55.49 mmol), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)아세트아미드(8.5 g, 55.49 mmol, 실시예 2.02 참조), 아세트산팔라듐(II)(0.374 g, 1.66 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(1.926 g, 3.33 mmol) 및 탄산세슘(27.1 g, 83.23 mmol)을 플라스크에 채워넣었다. 디옥산(110 mL)을 가하고, 아르곤을 반응 혼합물로 5 분 동안 실온에서 버블링하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 물(275 mL)을 가한 후, 수산화리튬 수화물(6.99 g, 166.47 mmol)을 조금씩 가하였다. 용액을 30 분 동안 실온에서 교반한 채로 두었다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하였으며, 건조시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에서 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과 수집하였으며, Et₂O로 세척하고, 일정 중량으로 건조시켜서 4-클로로-6-(1,3-디메틸피라졸-4-일아미노)피리딘-3-카르보니트릴(6 g, 43.7%)을 담황색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃): δ 2.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 248.

실시예 1.09

6-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4-[[7-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-2-메틸-3- 옥소이소인돌린 -4-일]아미노]피리딘-3- 카르보니트릴

6-클로로-4-[[2-메틸-3-옥소-7-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-1H-이소인돌-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(100 mg, 0.24 mmol), 아세트산팔라듐(II)(4.23 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(16.34 mg, 0.03 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(52.3 mg, 0.47 mmol) 및 탄산세슘(92 mg, 0.28 mmol)을 디옥산(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼지한 다음, 90℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 N NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 1.09(31 mg, 26% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.09 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.01 (4H, t), 3.06 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.26 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 500.33.

출발 물질로서 사용된 6-클로로-4-[[2-메틸-3-옥소-7-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-1H-이소인돌-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:

a) 수소화나트륨(0.557 g, 13.93 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 THF(30 mL) 중의 7-아미노-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(1.004 g, 3.48 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 4,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(0.602 g, 3.48 mmol)을 조금씩 가하고, 혼합물을 밤새도록 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 mL), NaHCO₃의 포화 용액(50 mL), 물(25 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하였으며, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O 및 MeOH 중에서 분쇄하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 5-10% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 6-클로로-4-[[2-메틸-3-옥소-7-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-1H-이소인돌-4-일]아미노]피리딘-3-카르보니트릴(316 mg, 21% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.02 (6H, d), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, t), 3.02 - 3.08 (7H, m), 4.51 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 9.68 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 425.30.

출발 물질로서 사용된 7-아미노-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온은 문헌(Kawahara, E.; Miyake, T.; Roesel, J. Preparation of pyrimidine compounds as FAK and/or ALK inhibitors, WO2006021457)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 2.01

2-[[2-[(1,5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

1,5-디메틸피라졸-3-아민(50.6 mg, 0.45 mmol), 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.30 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(43.7 mg, 0.45 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(35.1 mg, 0.06 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(27.8 mg, 0.048 mmol)을 디옥산(3 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 N NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 2.01(28.4 mg, 23% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.18 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.55 (3H, s), 5.93 (1H, s), 7.08 - 7.11 (1H, m), 7.52 - 7.55 (1H, m), 7.61 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.64 (1H, q), 9.36 (1H, s), 10.25 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 405.07.

출발 물질로서 사용된 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 탄산세슘(3.40 g, 10.43 mmol)을 디옥산(40 mL) 중의 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.604 g, 5.22 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.094 g, 0.42 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.362 g, 0.63 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(0.784 g, 5.22 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 분위기 하에 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 다음, 이소헥산 중의 50% EtOAc의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(1.168 g, 68% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.24 (2H, dd), 7.57 (2H, ddd), 7.74 (1H, dd), 8.49 (1H, d), 8.71 (1H, d), 10.54 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 329.99 및 331.95.

하기 화합물은 실시예 2.01과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
2.02^a		2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.05 (3H, s), 2.69 - 2.77 (3H, m), 3.70 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.48 - 7.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.82 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (1H, q), 10.09 (1H, s)	405.07

^a 대안으로, 실시예 2.02는 다음과 같이 제조할 수 있다:

9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.606 g, 1.05 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.118 g, 0.52 mmol), 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(2.67 g, 17.80 mmol) 및 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(4 g, 10.47 mmol)을 디옥산(120 mL)에 용해시키고, 아르곤을 혼합물로 5 분 동안 버블링하였다. 탄산세슘(6.82 g, 20.94 mmol)을 가하고, 아르곤을 혼합물로 5 분 더 버블링하였다. 반응물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였으며, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 검상의 폼을 얻었다. tBuOMe 60 mL를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, tBuOMe로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(3.60 g, 85%)을 옅은 베이지색 고형분으로서 얻었다. 용융 개시 203℃

이 결정 물질에 대한 가장 현저한 X선 분말 회절 피크는 하기에 열거한다:

각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %
9.763 11.693 12.058 13.538 13.76 14.599 14.883	11.7 10.2 14.3 22.5 17.8 39.5 12.9	16.377 18.288 19.438 20.044 20.494 21.124 21.707	37.1 39.2 33.9 15.5 100 23.7 32.2	22.279 23.608 24.186 24.887 25.428 25.836 26.734	12 13.5 26 9.6 9.4 16.4 7.9	28.064 28.704 29.81 30.826 33.239 38.767 6.884	8.2 8.5 12.9 5.6 8.5 7.6 18.7

출발 물질로서 사용된 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:

아세트산 무수물(27.2 mL, 243.89 mmol)을 25℃ EtOAc(250 mL) 중의 1,3-디메틸피라졸-4-아민 염산염(12 g, 81.30 mmol) 및 아세트산칼륨(7.98 g, 81.30 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 불용분을 여과 제거하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 미정제 물질을 DCM 중의 0%-10% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Et₂O 중에서 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, Et₂O로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)아세트아미드를 얻었다. 여액을 농축시키고, DCM 중의 0-10% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)아세트아미드를 더 얻었다. 두 뱃치를 합하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)아세트아미드(6.40 g, 51.4%)를 회백색 고형분으로서 얻었다.

¹ H NMR 스펙트럼: (500 MHz, DMSO) δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 154.

수소화나트륨(1.732 g, 41.13 mmol)을 질소 하에 THF(80 mL) 에 용해시킨 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)아세트아미드(6.3 g, 41.1 mmol)에 가하였다. 생성된 밝은 현탁액을 실온에서 15 분 동안, 그 다음 35℃에서 15 분 동안 교반한 후, 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(6.02 g, 19.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 35℃에서 20 분 동안, 그 다음 45℃에서 30 분 동안 교반하여 밝은 자주색 용액을 얻었다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 켄칭하였으며, 수산화리튬 수화물(2.466 g, 58.75 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고, 석유 에테르에서 초음파 처리한 후, 여과 수집하고, 석유 에테르로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(3.5 g, 9.16 mmol, 46.8%)을 백색 고형분으로서 얻었다.

불순한 분획을 DCM 중의 0-20% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(0.59 g, 1.544 mmol, 7.88%)을 무색 유분으로서 얻었으며, 정치시켜 고화시켰다. ¹ H NMR 스펙트럼:(500 MHz, CDCl₃) δ 2.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.22 (bs, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383

실시예 3.01

2-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메톡시벤즈아미드

2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시벤즈아미드(0.1 g, 0.32 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(0.053 g, 0.48 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.037 g, 0.06 g) 및 나트륨 tert-부톡시드(0.046 g, 0.48 mmol)을 디옥산(5 mL)에 현탁시키고, 질소로 퍼지하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.029 g, 0.050 mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 0.35N NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.01(6.0 mg, 5% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.69 - 3.71 (6H, m), 6.66 (1H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.50 - 7.60 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.95 - 7.99 (2H, m), 9.43 (1H, s), 11.87 (1H, s); 질량 스펙 트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 387.03 및 389.02.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 아세트산팔라듐(0.071 g, 0.32 mmol)을 질소 분위기 하에, 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(2.176 g, 7.94 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.276 g, 0.48 mmol) 및 탄산세슘(5.18 g, 15.89 mmol)을 함유하는 디옥산(80 mL) 중의 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드(1.32 g, 7.94 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 18 시간 동안, 그 다음 85℃로 24 시간 더 가열하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 다음, 진공 농축시켰다. 혼합물을 MeOH로 희석한 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 NH₃의 7 N 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시벤즈아미드(0.823 g, 33% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.66 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 8.27 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.88 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 311.93 및 313.96 및 315.92.

출발 물질로서 사용된 2,5-디클로로-4-요오도피리딘은 다음과 같이 제조하였다:

a) THF(17 mL) 중의 2,5-디클로로피리딘(10 g, 67.57 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 1 시간에 걸쳐서, -78℃로 냉각시킨 이소헥산(33.8 mL, 67.57 mmol) 중의 n-BuLi와 THF(68.0 mL) 중의 디이소프로필아민(9.63 mL, 67.57 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, THF(17.0 mL) 중의 I₂(17.49 g, 68.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물(75 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 Et₂O(3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 분쇄하여 고형분을 얻었으며, 진공 건조시켜서 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(9.72 g, 53% 수율)을 얻었다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중의 50-100% CH₂Cl₂의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켰으며, 잔류물을 MeOH로 분쇄하여 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(5.74 g, 31% 수율)의 두번째 수득물을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (1H, s), 8.34 (1H, s).

출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) O-메틸히드록시아민 염산염(1.253 g, 15.00 mmol)을, DIPEA(2.79 mL, 16.00 mmol)를 함유하는 THF(50 mL) 중의 1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(이사토산 무수물)(1.631 g, 10 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 17 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(20 mL)에 용해시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 NH₃의 7 N 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켜서 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드(1.410 g, 85% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.67 (3H, s), 6.26 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.70 (1H, dd), 7.15 (1H, m), 7.31 (1H, dd), 11.36 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 167.41.

하기 화합물은 실시예 3.01과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.02		2-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-벤즈아미드	2.18 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.09 - 7.15 (1H, m), 7.58 (2H, t), 7.68 - 7.70 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.60 (1H, s), 11.89 (1H, s)	387.03 및 389.02

실시예 3.03

2-[[5- 클로로 -2-[[1-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

2-[4-[[5-클로로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(50 mg, 0.125 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘(0.083 mL, 1.00 mmol)을 가한 후, DMA(1 mL) 중의 HATU(57 mg, 0.150 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리한 다음, CH₂Cl₂(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 2-4% MeOH(10% 수성 NH₃ 함유)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.03(12 mg, 21% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO) δ 1.79 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.31 (2H, t), 3.46 (2H, t), 4.94 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.86 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.65 (1H, q), 8.70 (1H, s), 10.06 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 454.4 및 456.3.

출발 물질로서 사용된 2-[4-[[5-클로로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:

a) 나트륨 tert-부톡시드(876 mg, 9.12 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세트산 이염산염(542 mg, 2.53 mmol)의 현탁액에 가하였다. 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(300 mg, 1.01 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(94 mg, 0.16 mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(74.2 mg, 0.08 mmol)을 가하고, 혼합물을 다시 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂(60 mL)와 NaOH의 0.1 N 용액(60 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂(30 mL)로 세척한 다음, HCl의 2 N 용액을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH(150 mL)의 1:1 혼합물로 분쇄하고, 여과하였으며, 고형분을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물(3 x 150 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜서 2-[4-[[5-클로로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(300 mg, 74% 수율)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 4.41 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, q), 10.04 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 401.3 및 403.3.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 아세트산팔라듐(II)(0.393 g, 1.75 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(600 mL) 중의 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(12 g, 43.81 mmol), 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(6.58 g, 43.81 mmol), 탄산세슘(28.6 g, 87.63 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(1.521 g, 2.63 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂로 분쇄하여 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(6.306 g, 48% 수율)를 얻었다. CH₂Cl₂ 용액을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂로 분쇄하여 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(1.87 g, 14% 수율)의 두번째 수득물을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (2H, d), 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.54 - 7.60 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.70 (1H, d), 10.41 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 296.0 및 298.0 및 300.0.

하기 화합물은 실시예 3.03과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.04		2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		497.4 및 499.3
3.05		2-[[5-클로로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		470.4 및 472.3
3.06		2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(2-메톡시에틸-메틸-아미노)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.79 (3H, d), 3.33 (3H, s), 3.44 - 3.55 (4H, m), 5.04 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.52 (1H, ddd), 7.59 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.65 (1H, q), 8.70 (1H, s), 10.06 (1H, s).	472.4 및 474.3
3.07		2-[[5-클로로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.23 (3H, br.s), 2.34 (3H, br.m), 2.79 (3H, d), 3.48 (4H, br.m), 5.05 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.11 (1H, ddd), 7.36 (1H, d), 7.52 (2H, ddd), 7.59 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.65 (1H, q), 8.70 (1H, s), 10.07 (1H, s).	483.4 및 485.3

실시예 3.08

2-[[(5- 클로로 -2-[(5- 메톡시 -2- 메틸피라졸 -3-일)아미노]피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드

2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(92 mg, 0.31 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(36 mg, 0.062 mmol), 5-메톡시-2-메틸피라졸-3-아민(51 mg, 0.40 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(45 mg, 0.466 mmol)를 무수 1,4-디옥산(3 mL)에 가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(28 mg, 0.049 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, MeOH(0.30 mL) 중의 2 M HCl의 용액을 가하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.08(28 mg, 23% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.48 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.67 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.71 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.62 - 8.70 (2H, m), 10.09 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 387.51 및 389.54.

하기 화합물은 실시예 3.08과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.09		2-[[5-클로로-2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.07 (3H, s), 2.75 - 2.78 (3H, d), 3.54 (3H, s), 5.98 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.09 - 7.15 (1H, m), 7.48 - 7.53 (2H, m), 7.69 - 7.71 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d), 10.09 (1H, s)	370.99 및 372.98
3.10		2-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.18 (3H, s), 2.78 (3H, d), 3.57 (3H, s), 5.88 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.53 (1H, m), 7.65 - 7.73 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.96 (1H, s), 10.19 (1H, s)	371.48 및 373.51
3.11		2-[[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.77 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.68 - 7.71 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.63 (2H, s), 10.04 (1H, s)	357.07 및 359.03
3.12		2-[[5-클로로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.82 - 1.88 (1H, m), 1.90 - 1.94 (4H, m), 1.98 - 2.06 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.73 - 2.81 (1H, m), 2.77 (3H, d), 2.85 (1H, s), 3.17 (1H, s), 4.02 - 4.07 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.07 - 7.12 (1H, m), 7.35 - 7.35 (1H, m), 7.46 - 7.50 (1H, m), 7.54 - 7.56 (1H, m), 7.68 - 7.71 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.63 (1H, t), 10.03 (1H, s)	440.06
3.13^a		2-[[2-[[1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.67 - 1.71 (1H, m), 1.84 - 1.88 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.79 (3H, d), 3.91 (2H, m), 4.33 - 4.39 (1H, m), 4.46 (2H, m), 6.66 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.48 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.70 - 7.72 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.65 (1H, s), 10.05 (1H, s)	468.55 및 470.54
3.14		2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.06 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.69 (3H, s), 6.71 (1H, s), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.46 - 7.56 (2H, m), 7.68 - 7.70 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.63 (1H, q), 10.02 (1H, s)	371.06 및 373.03
3.15^b		2-[[5-클로로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.89 - 1.93 (2H, m), 1.94 - 1.95 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.46 - 3.49 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.70 - 7.72 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.63 (1H, d), 8.65 (1H, s), 10.05 (1H, s)	427.50 및 429.50
3.16		2-[[5-클로로-2-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.16 (3H, s), 2.79 (2H, d), 5.95 (1H, s), 7.10 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.62, (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.64 (1H, t), 8.93 (1H, s), 10.15 (1H, s), 11.66 (1H, s)	357.00 및 358.96
3.17		2-[[5-클로로-2-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	0.61 - 0.66 (2H, m), 0.86 - 0.90 (2H, m), 1.78 - 1.86 (1H, m), 2.79 (3H, d), 5.83 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.59 - 7.62 (1H, m), 7.68 - 7.71 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.91 (1H, s), 10.14 (1H, s)	383.03 및 384.99
3.18		2-[[5-클로로-2-[(1-메틸이미다졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	(400 MHz, DMSO) δ 2.79 - 2.80 (3H, m), 3.61 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.05 - 7.09 (1H, m), 7.10 - 7.11 (1H, m), 7.27 - 7.29 (1H, m), 7.45 - 7.49 (1H, m), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.61 - 8.65 (1H, m), 8.93 (1H, s), 10.11 (1H, s)	357.34 및 359.36

^a 출발 물질로서 사용된 1-[4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-일]에탄온은 다음과 같이 제조하였다:

a) DIAD(3.40 mL, 17.25 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(25 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(1.3 g, 11.50 mmol), 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에탄온(1.975 g, 13.80 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.77 mL, 17.25 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL)로 희석한 다음, 2 M HCl(100 mL)로 세척하였다. 수층을 분리하고, 2 M NaOH로 염기화한 다음, CH₂Cl₂(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 0-5% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 1-[4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-일]에탄온(1.320 g, 48% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.74 - 1.84 (1H, m), 1.89 - 1.95 (1H, m), 1.99 - 2.07 (3H, m), 2.12 - 2.15 (1H, m), 2.66 - 2.75 (1H, m), 3.15 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.87 - 3.95 (2H, m), 4.48 - 4.59 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.94 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 239.01.

b) EtOH(100 mL) 중의 1-[4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-일]에탄온(1.32 g, 5.54 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.147 g, 0.139 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 SCX 컬럼에 직접 가하였다. 소정의 생성물을, MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액을 사용하여 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 1-[4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-일]에탄온(0.724 g, 63% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.91 (3, m), 2.02 (3H, s), 2.63 - 2.72 (1H, m), 3.11 - 3.18 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.87 (1H, d), 4.14 - 4.24 (1H, m), 4.40 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 209.06.

^b 출발 물질로서 사용된 1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

a) THF(5 mL) 중의 DIAD(2.95 mL, 15.00 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 60 시간에 걸쳐서, 0℃로 냉각시킨 THF(15 mL) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-올(1.226 g, 12.00 mmol), 트리페닐포스핀(3.93 g, 15.00 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(1.131 g, 10 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 이소헥산(40 mL) 중의 20% EtOAc의 혼합물을 급속 교반하면서 잔류물에 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중의 30-55% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, NaOH의 2 M 용액(2 x 75 mL), 물(2 x 50 mL), 그리고 최종적으로 NaCl의 포화 용액(2 x 50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(1.77g, 90% 수율)을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼: m/z (ESI-) (M-H)- = 196.41.

b) EtOH(50 mL) 중의 탄소상 10% 팔라듐(177 mg, 0.17 mmol) 및 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸(1.77 g, 8.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 0.7 M NH₃의 혼합물로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-아민(1.123 g, 75% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.97 (4H, m), 3.44 (2H, m), 4.01 (2H, dt), 4.15 (1H, dquintet), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 168.39.

실시예 3.19

2-[[5- 클로로 -2-[[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메틸-벤즈아미드

2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.34 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 0.34 mmol), 아세트산팔라듐(II)(3.03 mg, 0.01 mmol), 탄산세슘(220 mg, 0.68 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(11.72 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 DMA(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 7 M NH₃의 혼합물로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 Et₂O 중의 HCl의 1.0 M 용액 중에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.19(9 mg, 6% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.16 - 2.24 (4H, m), 2.78 (3H, d), 3.03 - 3.08 (2H, m), 3.37 - 3.42 (2H, m), 4.39 - 4.47 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.95 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.72 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.20 - 8.32 (2H, m), 10.03 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 426.0 및 428.0.

출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:

a) DIAD(3.92 mL, 19.90 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(30 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(1.5 g, 13.27 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.67 g, 13.27 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.22 g, 19.90 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 이소헥산(80 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석한 다음, 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형분을 이소헥산(20 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중의 20-50% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.63 g, 92% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) 1.42 (9H, s), 1.79 - 1.84 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.87 - 2.98 (2H, m), 4.40 - 4.47 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.95 (1H, s).

b) EtOH(200 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.63 g, 12.25 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.326 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.100 g, 64% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (9H, s), 1.65 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.81 - 2.93 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.99 (2H, d), 4.09 - 4.16 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 211.0.

실시예 3.20

2-[[5- 클로로 -2-[[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.1 g, 0.31 mmol), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-아민(0.083 g, 0.46 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(10.64 mg, 0.02 mmol), 탄산세슘(0.200 g, 0.61 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(2.75 mg, 0.01 mmol)을 DMA(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 2 시간 동안 가열하였다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(10.64 mg, 0.02 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(2.75 mg, 0.01 mmol)의 추가 분량을 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로 용출시킨 다음, MeOH 중의 7 M NH₃ 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.20(21 mg, 14% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.82 - 2.05 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.94 - 4.02 (1H, m), 6.26 (1H, d), 7.21 - 7.27 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.81 - 7.85 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.51 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 470.08 및 472.02.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 아세트산팔라듐(II)(0.066 g, 0.29 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(100 mL) 중의 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(2 g, 7.30 mmol), 2-아미노-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(1.316 g, 7.30 mmol), 탄산세슘(4.76 g, 14.60 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.254 g, 0.44 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 0-5% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-[[2,5-디클로로피리딘-4-일]아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.775 g, 33% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.18 (3H, s), 3.48 (3H, s), 6.61 (1H, d), 7.34 - 7.40 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.54 - 7.57 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.47 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 326.0 및 328.0 및 330.0.

하기 화합물은 실시예 3.20과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.21		2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드		401.08 및 403.04

실시예 3.22

6-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-4- 메틸 -2,3-디 히 드로-1,4- 벤즈옥사제핀 -5-온

6-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온(118mg, 0.35 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(58.2 mg, 0.52 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(40.4 mg, 0.07 g) 및 나트륨 tert-부톡시드(50.3 mg, 0.52 mmol)를 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(32.0 mg, 0.056 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 7 M NH₃의 혼합물을 사용하여 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.22(39.0 mg, 27% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.50 (2H, t), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.66 (1H, s), 6.77 - 6.80 (1H, m), 7.32 - 7.34 (1H, m), 7.46 (1H, t), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.00 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 413.05 및 415.02.

출발 물질로서 사용된 6-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(0.2 g, 0.73 mmol), 6-아미노-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온(0.140 g, 0.73 mmol), 아세트산팔라듐(II)(6.56 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.025 g, 0.04 mmol) 및 탄산세슘(0.476 g, 1.46 mmol)을 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 0-5% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 6-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온(0.118 g, 48% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.10 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.34 (2H, t), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.50 (1H, t), 8.26 (1H, s), 9.31 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 337.96 및 339.99 및 341.96.

출발 물질로서 사용된 6-아미노-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 수소화나트륨(8.81 g, 220.38 mmol)을 10 분에 걸쳐서 질소 분위기 하에 0℃ THF(500 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(16.55 g, 220.38 mmol)에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴(20 g, 146.92 mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 85℃로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 혼합물을 물(2 x 300 mL), 그 다음 NaCl의 포화 용액(300 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의, MeOH 중의 NH₃ 7 M 용액의 0-10% 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-아미노-6-(2-메틸아미노에톡시)벤조니트릴(12.08 g, 43% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 192.43.

b) 수산화칼륨(32 g, 570.35 mmol)을 에탄올(160 mL) 중의 2-아미노-6-(2-메틸아미노에톡시)벤조니트릴(16 g, 83.67 mmol)에 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 2 일 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(1000 mL)로 희석하고, 2 M HCl로 ~pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-아미노-6-(2-메틸아미노에톡시)벤조산을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.

c) HATU(35.0 g, 92.04 mmol)를 DMF(200 mL) 중의 2-아미노-6-(2-메틸아미노에톡시)벤조산(17.59 g, 83.67 mmol) 및 DIPEA(15.92 mL, 92.04 mmol)에 한번에 가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(500 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 Na₂CO₃의 포화 용액(500 mL), 물(500 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(500 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 6-아미노-4-메틸-2.3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온(1.635 g, 10% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.09 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.74 (br s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.08 (appt t, 1H); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 193.41.

실시예 3.23

8-[[5- 클로로 -2-[[1-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(60 mg, 0.141 mmol)의 혼합물을 DMA(4 mL)에 현탁시켰다. 피롤리딘(71 ㎕, 0.843 mmol)을 가한 후, DMA(1 mL) 중의 HATU(64 mg, 0.169 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 2-4%(10% 수성 NH₃ 함유)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.23(37 mg, 55% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO) δ 1.80 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.59 (2H, t), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.48 - 7.55 (3H, m), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.19 (1H, s), 11.70 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 480.4 및 482.3.

출발 물질로서 사용된 2-[4-[[5-클로로-4-[(2-(메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:

a) 나트륨 tert-부톡시드(805 mg, 8.38 mmol)를 질소 분위기 하에서 22℃ 1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세트산 이염산염(498 mg, 2.33 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 교반하고, 5 분 동안 초음파 처리한 다음, 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(300 mg, 0.93 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(86 mg, 0.15 mmol)을 가하였으며, 생성된 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(68.2 mg, 0.075 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂(150 mL)와 NaOH의 0.1 N 용액(150 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂(100 mL)로 세척한 다음, 2 N HCl 용액으로 pH 4로 조정하였다. 수용액을 CH₂Cl₂(100 mL)로 세척하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH(150 mL)의 1:1 혼합물로 분쇄하고, 생성된 고형분을 여과한 다음, CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜서 2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(250 mg, 63%)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.71 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.89 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.23 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 427.33 및 429.29.

출발 물질로서 사용된 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 아세트산팔라듐(II)(0.093 g, 0.41 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(100 mL) 중의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.360 g, 0.62 mmol), 탄산세슘(6.76 g, 20.74 mmol), 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(2.84 g, 10.37 mmol) 및 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(1.827 g, 10.37 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, NaHCO₃의 포화 용액(50 mL), 물(50 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 고형분을 얻었다. 고형분을 CH₂Cl₂ 중의 0-5% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(2.398 g, 72% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.97 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.57 (2H, t), 7.00 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.63 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 322.29 및 324.28 및 326.29.

하기 화합물은 실시예 3.23과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.24		2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드	3.01 (2H, t), 3.11 (3H, s), 3.30 - 3.33 (5H, m), 3.42 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.78 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 7.45 (1H, s), 7.49 - 7.50 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.09 (1H, t), 8.79 (1H, s), 11.29 (1H, s)	484.4 및 486.3
3.25		2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드		498.4 및 500.3
3.26		2-[4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)아세트아미드		497.5 및 499.3
3.27		8-[[5-클로로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	(400 MHz, CDCl₃) δ 2.95 (4H, m), 3.16 (3H, s), 3.55 (4H, m), 3.59 - 3.67 (4H, m), 4.92 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.72 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, s), 11.15 (1H, s)	496.40 및 498.32

실시예 3.28

8-[[5- 클로로 -2-[(1- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온

1-메틸피라졸-4-아민(39.2 mg, 0.40 mmol), 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.31 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(35.9 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(44.7 mg, 0.47 mmol)를 디옥산(3.5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(28.2 mg, 0.049 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.28(12.90 mg, 11% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.02 (2H, t), 3.12 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.84 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.95 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.72 (1H, s), 11.27 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383.03 및 384.99.

하기 화합물은 실시예 3.28과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.29		8-[[5-클로로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.95 (2H, m), 2.00 - 2.04 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.83 - 2.86 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.18 (3H, d), 3.57 (2H, t), 4.08 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 - 6.90 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.21 (1H, s)	466.41
3.30		8-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	2.20 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.58 (5H, m), 5.90 (1H, s), 6.90 - 6.92 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.35 (1H, s)	397.4 및 399.4
3.31		8-[[2-[[1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.68 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.00 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.67 - 2.69 (1H, m), 2.71 (1H, s), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 3.92 (1H, d), 4.33 - 4.39 (1H, m), 4.46 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.89 - 6.91 (1H, m), 7.39 - 7.39 (1H, m), 7.40 - 7.45 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.66 (1H, s), 11.22 (1H, s)	494.43
3.32		8-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	2.09 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.06 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.80 (1H, s), 6.88 - 6.90 (1H, m), 7.42 - 7.43 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.02 (1H, s), 11.18 (1H, s)	397.41

실시예 3.33

8-[[5- 클로로 -2-[[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2-메틸-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(70 mg, 0.22 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(145 mg, 0.54 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(25.1 mg, 0.04 g) 및 나트륨 tert-부톡시드(31.3 mg, 0.33 mmol)를 디옥산(6 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19.90 mg, 0.022 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1,4-디옥산(1 mL) 중의 HCl의 4 M 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.35 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.33(13 mg, 13% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.72 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.02 - 3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.09 - 4.15 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.36 - 7.37 (1H, m), 7.42 - 7.45 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.21 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 452.44.

하기 화합물은 실시예 3.33과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.34^a		8-[[5-클로로-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.47 - 1.50 (1H, m), 1.69 (1H, t), 1.82 - 1.85 (1H, m), 2.06 (1H, t), 2.87 (2H, d), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.10 - 3.13 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.57 (2H, t), 4.03 - 4.07 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 7.37 - 7.45 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.62 (1H, s), 11.21 (1H, s)	452.44

^a 출발 물질로서 사용된 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:

a) THF(5 mL) 중의 DIAD(2.95 mL, 15.00 mmol)의 용액을 60 분에 걸쳐서 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(15 mL) 중의 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.415 g, 12.00 mmol), 트리페닐포스핀(3.93 g, 15.00 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(1.131 g, 10 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 이소헥산(40 mL) 중의 20% EtOAc의 혼합물을 급속 교반하면서 가하였다. 20 분 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-40% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 혼합한 분획을 합하고, 증발시켰으며, 잔류물을 이소헥산 중의 0-40% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 3-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.045 g, 69% 수율)를 얻었다. 질량 스펙트럼: m/z (ESI-) (M-H)- = 295.45.

b) 탄소상 10% 팔라듐(0.048 g, 0.045 mmol)의 혼합물을 EtOH(16 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(475 mg, 1.60 mol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 3-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(213 mg, 50% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.39 (9H, s), 1.44 - 1.57 (1H, m), 1.68 - 1.75 (1H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.06 - 2.15 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.82 - 4.02 (2H, m), 4.14 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.10 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 267.46.

실시예 3.35

7-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -이소인돌린-1-온

7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3H-이소인돌-1-온(156 mg, 0.51 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(84 mg, 0.76 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(58.6 mg, 0.10 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(73.0 mg, 0.76 mmol)를 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(46.4 mg, 0.081 mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.35(27.0 mg, 14% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.11 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.44 - 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.53 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 383.05 및 385.02.

출발 물질로서 사용된 7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3H-이소인돌-1-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(0.2 g, 0.73 mmol), 7-아미노-2-메틸-3H-이소인돌-1-온(0.118 g, 0.73 mmol), 아세트산팔라듐(II)(6.56 mg, 0.03 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.025 g, 0.04 mmol) 및 탄산세슘(0.476 g, 1.46 mmol)을 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 컬럼의 상부로부터 회수한 고형분을 물로 세척하고, 진공 건조시켰으며, 증발된 잔류물과 합하여 7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3H-이소인돌-1-온(0.160 g, 71% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 3.07 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.56 - 7.63 (2H, m), 8.36 (1H, s), 9.80 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 308.01 및 309.97 및 311.99.

출발 물질로서 사용된 7-아미노-2-메틸-3H-이소인돌-1-온은 문헌(Garcia-Echeverria, C.; Kanazawa, T.; Kawahara, E.; Masuya, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Umemura, I. Preparation of novel 2,4-di(phenylamino)pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders. WO2004080980)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 3.36

2-[[5- 클로로 -2-[(1,5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메틸 -5-(4-메 틸피페 라진-1-일) 벤즈아미드

2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(0.15 g, 0.38 mmol), 1,5-디메틸피라졸-3-아민(0.042 g, 0.38 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.013 g, 0.02 mmol), 탄산세슘(0.248 g, 0.76 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(3.42 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 DMA(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.36(0.013 g, 7% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.17 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.68 - 2.77 (4H, m), 2.73 (2H, d), 3.17 - 3.30 (4H, m), 3.56 (3H, s), 5.86 (1H, s), 7.13 - 7.21 (2H, m), 7.44 - 7.49 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.86 (1H, s), 9.56 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 469.2 및 471.1.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(0.56 g, 2.04 mmol), 2-아미노-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(0.508 g, 2.04 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.071 g, 0.12 mmol), 탄산세슘(1.332 g, 4.09 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(0.018 g, 0.08 mmol)의 혼합물을 DMA(15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH를 사용하고, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드를 DMA 부가물(0.990 g)로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.23 (3H, s), 2.44 - 2.50 (4H, m), 2.73 (3H, d), 3.16 - 3.21 (4H, m), 6.90 (1H, s), 7.10 - 7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.58 (1H, d), 9.67 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 394.09.

출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드는 문헌(Imbach, P.; Kawahara, E.; Konishi, K.; Matsuura, N.; Miyake, T.; Ohmori, O.; Roesel, J.; Teno, N.; Umemura, I. Preparation of bis(arylamino)pyrimidine derivatives as antitumor agents. WO2006021454)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

하기 화합물은 실시예 3.36과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
3.37		2-[[5-클로로-2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드	2.05 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 - 2.52 (4H, m), 2.74 (3H, d), 3.14 - 3.23 (4H, m), 3.69 (3H, s), 6.48 (1H, s), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.85 - 7.88 (2H, m), 8.54 (1H, d), 9.31 (1H, s)	469.1 및 471.1

실시예 3.38

7-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-4-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-2- 메틸이소인돌린 -1-온

7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(0.20 g, 0.46 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(0.061 g, 0.55 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.053 g, 0.09 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(0.066 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0.042 g, 0.073 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH를 사용하고, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.35 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 3.38(0.050 g, 21% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.00 - 1.03 (6H, m), 2.10 (3H, s), 2.55 - 2.62 (4H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 2.98 - 3.01 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.32 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 509.06.

출발 물질로서 사용된 7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(0.40g, 1.46 mmol), 7-아미노-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(0.421 g, 1.46 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.051 g, 0.09 mmol), 탄산세슘(0.952 g, 2.92 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(0.013 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 DMA(15 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 7-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(0.630 g, 99% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.01 - 1.18 (3H, d), 2.60 - 2.64 (4H, m), 3.04 - 3.09 (5H, m), 4.51 (2H, s), 7.16 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, d), 8.28 (1H, s), 9.59 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 434.0 및 436.0 및 438.0.

실시예 3.39

2-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-3- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

1,3-디메틸피라졸-4-아민(53.1 mg, 0.48 mmol), 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(100mg, 0.32 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(36.8 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(45.9 mg, 0.48 mmol)를 디옥산(3 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(28 mg, 0.049 mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시키고, 순수한 분획을 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 3.39(37.7 mg, 30% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.84 (1H, d), 7.31 (1H, td), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.63 - 8.95 (2H, m); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 389.3 및 391.3.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 아세트산팔라듐(II)(35.9 mg, 0.16 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(100 mL) 중의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(139 mg, 0.24 mmol), 탄산세슘(2,604 mg, 7.99 mmol), 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(1,094 mg, 4.00 mmol) 및 2-아미노-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(672 mg, 4.00 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시킨 다음, NaHCO₃의 포화 용액(100 mL), 물(100 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(100 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜서 2-[[2,5-디클로로피리딘-4-일]아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(624mg, 50% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ ¹H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.39 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.49 - 7.59 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.64 (1H, m), 9.31 (1H, s); 질량 스펙 트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 314.20 및 316.20 및 318.17.

출발 물질로서 사용된 2-아미노-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.946 g, 12.00 mmol)을 실온에서 THF(25 mL) 중의 2-아미노-3-플루오로벤조산(1.551 g, 10 mmol)에 한번에 가하고, 생성된 현탁액을 18 시간 동안 교반하였다. THF 중의 메틸아민의 4 N 용액(7.50 mL, 15.00 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 50 mL) 및 NaCl의 포화 용액(50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 NaOH의 2 M 용액(50 mL), 물(50 mL), 그 다음 NaCl의 포화 용액(50 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 2-아미노-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(1.349g, 80% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, CDCl₃) δ 2.91 (3H, d), 5.52 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.49 (1H, td), 6.93 - 7.04 (2H, m); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 169.34.

실시예 3.40

2-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-6- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

1,3-디메틸피라졸-4-아민(70.8 mg, 0.64 mmol), 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.32 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(36.8 mg, 0.06 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(45.9 mg, 0.48 mmol)를 디옥산(3 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(28 mg, 0.049 mmol)을 가하고, 혼합물을 마이크로웨브 반응기에서 150℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 MeOH 중의 HCl의 2 M 용액으로 산성화하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 3.40(46.4 mg, 38% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.99 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.62 (3H, s), 6.53 (1H, d), 6.92 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.73 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.49 (1H, m), 8.68 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 389.3 및 391.3.

출발 물질로서 사용된 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 디옥산(50 mL) 중의 아세트산팔라듐(II)(53.4 mg, 0.24 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(206 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘(3875 mg, 11.89 mmol), 2-아미노-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(1000 mg, 5.95 mmol) 및 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(1710 mg, 6.24 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, NaHCO₃의 포화 용액(2 x 100 mL), 물(100 mL), 그 다음 NaCl의 포화 용액(100 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜서 2-[(2,5-디클로로피리딘-4-일]아미노]-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(486 mg, 26% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.74 (3H, d), 6.96 (1H, d), 7.15 (1H, ddd), 7.37 (1H, d), 7.54 (1H, td), 8.26 (1H, s), 8.54 (1H, m), 9.09 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 314.26 및 316.21 및 318.23.

출발 물질로서 사용된 2-아미노-6-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 문헌(Engelhardt, H.; Reiser, U.; Zahn, S. K.; Hauptmann, R.; Steegmaier, M.; Guertler, U.; Hoffmann, M.; Grauert, M.; Stadtmueller, H. Preparation of 2-arylaminopyrimidines as polo-like kinase inhibitors. EP1598343)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다

실시예 3.41

2-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-5- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 및 2-(2,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 실시예 3.40의 절차에 따라서 반응시켜서 2-(5-클로로-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(16.1 mg)를 베이지색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.06 (3H, s), 2.77 (3H, d), 3.69 (3H, s), 6.60 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.70 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 389

출발 물질로서 사용된 2-(2,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 2-아미노-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(585 mg, 3.48 mmol; 실시예 3.39의 절차에 따라서 2-아미노-5-플루오로벤조산으로부터 제조됨; 출발 물질; 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 169) 및 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(1000 mg, 3.65 mmol; 실시예 3.40의 절차에 따름, 출발 물질: 145 mg, 고형분)로부터 제조하였다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.76 (3H, d), 7.05 (1H, d), 7.42 (1H, td), 7.57 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.72 (1H, m), 9.99 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 314.

실시예 3.42

2-[[5- 클로로 -2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-4- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

1,3-디메틸피라졸-4-아민 및 2-(2,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 실시예 3.40의 절차에 따라서 반응시켜서 2-(5-클로로-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-4-일아미노)-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(23 mg)를 베이지색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.02 (3H, s), 2.71 (3H, d), 3.64 (3H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, td), 7.27 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.63 (1H, m), 10.43 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 389

출발 물질로서 사용된 2-(2,5-디클로로피리딘-4-일아미노)-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드는 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(585 mg, 3.48 mmol; 실시예 3.39의 절차에 따라서 2-아미노-5-플루오로벤조산으로부터 제조됨; 출발 물질; 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 169) 및 2,5-디클로로-4-요오도피리딘(1000 mg, 3.65 mmol; 실시예 3.40의 절차에 따름, 출발 물질: 120 mg, 고형분)로부터 제조하였다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.77 (3H, d), 7.03 (1H, td), 7.35 (1H, d), 7.48 (1H, ddd), 7.80 (1H, dd), 8.32 (1H, s), 8.73 (1H, m), 10.78 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 314.

실시예 4.01

2-[[5- 플루오로 -2-[[1-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

2-[4-[[5-플루오로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(60 mg, 0.156 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘(78 ㎕, 0.936 mmol)을 가한 후, DMA(1 mL) 중의 HATU(71 mg, 0.187 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리한 다음, CH₂Cl₂(10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 2-4% MeOH(10% 수성 NH₃ 함유)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 4.01(29 mg, 42% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (4H, m), 2.79 (3H, d), 3.44 (4H, m), 4.93 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.66 (1H, q), 10.11 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 438.5.

출발 물질로서 사용된 2-[4-[[5-플루오로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:

a) 반응은 2 뱃치로 수행하였다: 나트륨 tert-부톡시드(773 mg, 8.05 mmol)를 질소 분위기 하에서 22℃ 1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세트산 이염산염(0.478 g, 2.23 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 교반하고, 5 분 동안 초음파 처리한 다음, 2-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(250 mg, 0.90 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(82 mg, 0.15 mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(65 mg, 0.071 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 두 뱃치를 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(150 mL)와 NaOH의 0.1 N 용액(150 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂(100 mL)로 세척한 다음, HCl의 2 N 용액을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL)로 세척하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물(150 mL)로 분쇄하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 고형분을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물(3 x 150 mL)로 세척하고, 합한 여액을 증발시켜서 2-[4-[[5-플루오로-4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(440 mg, 64% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.79 (3H, d), 4.69 (2H, s), 6.70 (1H, d), 7.08 (1H, ddd), 7.33 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.55 (1H, ddd), 7.73 (1H, dd), 7.88 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.70 (1H, q), 10.10 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 385.34.

출발 물질로서 사용된 2-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

a) 탄산세슘(651 mg, 2.00 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(10 mL) 중의 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드(150 mg, 1.00 mmol), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(257 mg, 1.00 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(35 mg, 0.06 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(9 mg, 0.04 mmol)의 혼합물에 가하고, 생성된 현탁액을 80℃로 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시킨 다음, 잔류물을 CH₂Cl₂(40 mL)에 용해시키고, NaHCO₃의 포화 용액(25 mL), 물(25 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(25 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 고형분을 얻었다. 고형분을 CH₂Cl₂ 중에서 분쇄하여 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드(231 mg, 83% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙 트럼 (300.132 MHz, d₆ DMSO + d₄ 아세트산): δ 2.76 (3H, s), 7.19 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 8.19 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 280.0 및 282.0.

하기 화합물은 실시예 4.01과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
4.02		2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-[메틸-(1-메틸-4-피페리딜)아미노]-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.42 - 1.53 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.79 - 2.83 (5H, m), 4.17 (1H, m), 5.01 (1H, s), 5.07 (1H, s), 6.70 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.56 (1H, d), 10.11 (1H, s).	495.5
4.03		2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(2-메톡시에틸-메틸-아미노)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		456.5
4.04		2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		481.5
4.05		2-[[5-플루오로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		454.4
4.06		2-[[2-[[1-[2-(4-디메틸아미노-1-피페리딜)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.22 - 1.39 (2H, m), 1.76 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.61 - 2.68 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.03 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.98 - 5.09 (2H, m), 6.70 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 7.34 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.66 (1H, d), 10.11 (1H, s).	495.5
4.07		2-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드		467.5

실시예 4.08

2-[[5- 플루오로 -2-[(1- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

1-메틸피라졸-4-아민(41.7 mg, 0.43 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(41.4 mg, 0.07 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(32.7 mg, 0.057 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(51.5 mg, 0.54 mmol) 및 2-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 디옥산(3 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 4.08(51.2 mg, 42% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼: (300 MHz, DMSO) δ 2.78 (3H, d), 3.77 (3H, s), 6.66 - 6.68 (1H, m), 7.07 - 7.10 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.47 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.91 - 7.92 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.64 (1H, q), 10.08 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)+ = 341.04.

하기 화합물은 실시예 4.08과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
4.09		2-[[5-플루오로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.87 - 1.94 (4H, m), 2.77 - 2.78 (3H, m), 3.38 - 3.51 (2H, m), 3.93 - 3.97 (2H, m), 4.31 - 4.37 (1H, m), 6.67 (1H, d), 7.05 - 7.10 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.46 - 7.55 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.92 (2H, d), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H, q), 10.08 (1H, d)	411.13
4.10		2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-플루오로-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	2.08 (3H, s), 2.77 - 2.79 (3H, m), 3.69 (3H, s), 6.74 - 6.77 (1H, m), 7.04 - 7.10 (1H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.84 - 7.89 (3H, m), 8.64 (1H, q), 10.08 (1H, d)	355.11
4.11		2-[[5-플루오로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	1.83 - 2.07 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.78 (3H, d), 2.84 (2H, m), 4.02 (1H, m), 6.66 (1H, d), 7.08 (1H, ddd), 7.35 (1H, d), 7.49 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.65 (1H, m), 10.08 (1H, d)	424.42

실시예 4.12

8-[[2- 클로로1 .3-[(1- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4-디 히드로이소퀴 놀린-1-온

무수 디옥산(3 mL) 중의 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.33 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(48 mg, 0.43 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(51.5 mg, 0.54 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(41.4 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(32.7 mg, 0.057 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. MeOH를 가하고, 혼합물을 SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 4.12(50.1 mg, 40% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.09 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 3.70 (3H, s), 6.83 - 6.85 (2H, m), 7.38 - 7.43 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.89 (2H, t), 11.24 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 381.56.

출발 물질로서 사용된 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온은 다음과 같이 제조하였다:

(a) 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(1.369 g, 7.77 mmol), 탄산세슘(5.06 g, 15.54 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.270 g, 0.47 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.070 g, 0.31 mmol)을 순서대로 질소 분위기 하에 20℃ 디옥산(150 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(2.000 g, 7.77 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 4 시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새도록 정치시켰다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂(100 mL)에 용해시킨 다음, 물(2 x 150 mL) 및 NaCl의 포화 용액(100 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜서 고형분을 얻었다. 고형분을 Et₂O로 분쇄한 다음, 진공 건조시켜서 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(2.117 g, 89% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.57 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.26 (1H, d), 11.66 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 306.39 및 308.36.

하기 화합물은 실시예 4.12와 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
4.13^a		8-[[5-플루오로-2-[[1-[(3R)-6-옥소피페리딘-3-일]피라졸-4-일]아미노]피리딘-4-일]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	2.12 - 2.18 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.42 - 3.53 (2H, m), 3.46 - 3.50 (2H, dd), 3.57 (2H, t), 4.53 - 4.60 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.39 - 7.46 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.93 - 7.97 (1H, m), 8.58 (1H, s), 11.26 (1H, d)	450.7
4.14		8-[[5-플루오로-2-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.77 (3H, s), 6.76 (1H, d), 6.85 - 6.86 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.39 - 7.46 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d), 8.54 (1H, s), 11.25 (1H, d)	367.56
4.15		8-[[5-플루오로-2-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.87 - 1.95 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.40 - 3.49 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.93 - 3.97 (2H, m), 4.32 - 4.36 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.85 - 6.90 (1H, m), 7.37 - 7.41 (2H, m), 7.43 (1H, t), 7.94 (2H, d), 8.52 (1H, s), 11.25 (1H, d)	437.68
4.16		8-[[5-플루오로-2-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온		450.55

^a 출발 물질로서 사용된 (R)-5-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) THF(5 mL) 중의 DIAD(2.95 mL, 15.00 mmol)의 용액을 60 분에 걸쳐서 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(15 mL) 중의 (S)-5-히드록시피페리딘-2-온(1.382 g, 12.00 mmol), 트리페닐포스핀(3.93 g, 15.00 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(1.131 g, 10 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이소헥산(60 mL) 중의 20% EtOAc의 혼합물을 급속 교반하면서 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고형분을 먼저 EtOAc로, 그 다음 Et₂O로 세척한 후, 공기 건조시켜서 (5R)-5-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-2-온(1.623 g, 77% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.29 (4H, m), 3.56 (2H, dd), 4.75 (1H, m), 7.59 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.96 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 211.41.

b) EtOH(50 mL) 중의 탄소상 10% 팔라듐(118 mg, 0.11 mmol) 및 (5R)-5-(4-니트로피라졸-1-일)피페리딘-2-온(1.625 g, 7.73 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 (R)-5-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온(1.343 g, 96% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 2.12 (4H, m), 3.35 (2H, dd), 3.76 (2H, s), 4.33 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.41 (1H, s, NH); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 181.38.

실시예 4.17

8-[[5- 플루오로 -2-[[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2-메틸-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

무수 디옥산(3 mL) 중의 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.33 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(114 mg, 0.43 mmol), 나트륨 tert-부톡시드(51.5 mg, 0.54 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(41.4 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(32.7 mg, 0.057 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. MeOH(0.40 mL)를 가하고, 혼합물을 SCX 컬럼에 충전하였다. 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(2 mL) 중의 HCl 용액 중에서 밤새도록 교반한 다음, 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 4.17(1.8 mg, 1% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.70 - 1.79 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.26 - 2.28 (2H, m), 2.54 (1H, d), 2.60 - 2.64 (1H, m), 2.71 - 2.74 (2H, m), 2.96 (1H, d), 3.00 (1H, s), 3.05 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.06 - 4.14; 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 436.63.

하기 화합물은 실시예 4.17과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
4.18		8-[[5-플루오로-2-[[1-(3-피페리딜)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.50 (1H, t), 1.67 (1H, d), 1.80 - 1.85 (1H, m), 2.05 (1H, d), 2.26 - 2.28 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.55 (2H, t), 4.01 - 4.04 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.86 - 6.87 (1H, m), 7.35 - 7.35 (1H, m), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.95 (2H, d), 8.49 (1H, s), 11.25 (1H, s)	436.14
4.19^a		8-[[5-플루오로-2-[[1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	1.72 - 1.82 (2H, m), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.26 - 2.28 (2H, m), 2.61 - 2.64 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.05 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.97 - 4.00 (1H, m), 6.01 (1H, d), 6.85 - 6.88 (1H, m), 7.53 (2H, t), 7.54 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.96 (1H, s), 11.44 (1H, s)	436.7

^a 출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(3-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:

a) DIAD(5.22 mL, 26.53 mmol)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시킨 THF(30 mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸(2 g, 17.69 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.56 g, 17.69 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.80 mL, 26.53 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 이소헥산(80 mL)과 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 이소헥산(20 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 증발시키고, 잔류물을 이소헥산 중의 20-100% EtOAc의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 4-(3-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.874 g, 17% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.42 (9H, s), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 4.04 - 4.09 (2H, m), 4.49 - 4.55 (1H, m), 7.07 (1H, d), 8.13 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M-tBu+H)⁺ = 240.98.

b) EtOH(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-니트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(874 mg, 2.95 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(78 mg, 0.074 mmol)을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH의 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 tert-부틸 4-(3-아미노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 CH₂Cl₂ 부가물(820 mg)로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.41 (9H, s), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.88 - 1.91 (2H, m), 2.81 - 2.92 (2H, m), 3.97 - 4.01 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.37 (1H, d), 7.34 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M-tBu+H)⁺ = 211.43.

실시예 4.20

8-[[5- 플루오로 -2-[[1-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 피라졸 -4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(50 mg, 0.121 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘(0.081 mL, 0.974 mmol)을 가한 후, DMA(1 mL) 중의 HATU(56 mg, 0.146 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리한 다음, CH₂Cl₂(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시킨 다음, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 2-4% MeOH(10% 수성 NH₃ 함유)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 4.20(11 mg, 20% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO): δ 1.78 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.56 (2H, t), 4.93 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.87 (1H, dd), 7.35 (1H, s), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.59 (1H, s), 11.28 (1H, s); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 464.4.

출발 물질로서 사용된 2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-(메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:

a) 반응은 2 뱃치로 수행하였다: 나트륨 tert-부톡시드(778 mg, 8.09 mmol)를 질소 분위기 하에서 22℃ 1,4-디옥산(15 mL) 중의 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세트산 이염산염(481 mg, 2.25 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 교반하고, 5 분 동안 초음파 처리한 다음, 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(275 mg, 0.90 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(84 mg, 0.15 mmol)을 가하였으며, 생성된 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(66 mg, 0.072 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 두 뱃치를 합하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(150 mL)와 NaOH의 0.1 N 용액(150 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고, CH₂Cl₂(100 mL)로 세척한 다음, 2 N HCl 용액으로 pH 4로 조정하였다. 수성 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL)로 세척하고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물(150 mL)로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물로 세척하였다. 합한 여액을 증발시켜서 2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(400 mg, 54%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 411.37.

하기 화합물은 실시예 4.20과 유사한 방식으로 제조하였다.

#	R^x	화학명	¹ H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO): δ	질랑 스펙트럼 m/z (ESI+) (M+H)⁺
4.21		N-(3-디메틸아미노프로필)-2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]아세트아미드	1.53 (3H, tt), 2.08 (6H, s), 2.21 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.06 (1H, s), 3.11 (2H, dt), 3.57 (3H, t), 4.69 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.44 - 7.47 (2H, m), 7.93 (1H, t), 7.94 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.63 (1H, s), 11.28 (1H, d).	495.5
4.22		N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]아세트아미드	2.19 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.19 (2H, dt), 3.57 (2H, t), 4.71 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.42 - 7.47 (2H, m), 7.87 (1H, t), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.62 (1H, s), 11.28 (1H, s)	481.5
4.23		2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드	2.97 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.28 - 3.31 (5H, m), 3.37 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.72 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.03 (1H, t), 8.61 (1H, s), 11.28 (1H, d).	468.4
4.24		2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-아세트아미드		482.5
4.25		8-[[5-플루오로-2-[[1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온		480.5
4.26		8-[[5-플루오로-2-[[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온		493.5

실시예 4.27

8-[[5- 플루오로 -2-[[1-[2-(3- 메틸아미노피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

2-[4-[[5-플루오로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]아세트산(50 mg, 0.121 mmol)을 DMA(4 mL)에 용해시켰다. tert-부틸 N-메틸-N-피롤리딘-3-일카르바메이트(0.195 mL, 0.974 mmol)를 가한 후, DMA(1 mL) 중의 HATU(56 mg, 0.146 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리한 다음, CH₂Cl₂(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시킨 다음, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 2-4% MeOH(10% 수성 NH₃ 함유)의 혼합물로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH의 1:1 혼합물(5 mL)과 디옥산 중의 4 M HCl(1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 16 시간 동안 22℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH에 용해시켰으며, SCX 컬럼(DCM 중의 30% MeOH로 평형화시켰음)에 충전하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ 중의 30% MeOH의 혼합물로, 그 다음 CH₂Cl₂ 중의 30% MeOH(3 M NH₃ 포함)의 혼합물로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 4.27(36 mg, 60% 수율)을 얻었다. 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 493.5.

실시예 4.28

7-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5- 플루오로 -4- 피리딜 ]아미노]-4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2- 메틸이소인돌린 -1-온

7-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(150 mg, 0.36 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(80 mg, 0.72 mmol), 탄산세슘(234 mg, 0.72 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(24.92 mg, 0.04 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(6.45 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 DMA(2 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 60 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물은 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 2 M HCl을 첨가하여 용액을 산성(pH6)이 되게 하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, 생성물을 먼저 MeOH로, 그 다음 MeOH 중의 NH₃의 0.7 M 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 다음, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜서 실시예 4.28(45.4 mg, 26% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO): δ 1.02 (6H, d), 2.11 (3H, s), 2.60 (4H, t), 2.70 (1H, m), 2.99 (4H,m), 3.06 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.86 - 7.93 (3H, m), 9.26 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 493.44.

출발 물질로서 사용된 7-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온은 다음과 같이 제조하였다:

a) 탄산세슘(960 mg, 2.95 mmol)을 질소 분위기 하에 디옥산(15 mL) 중의 7-아미노-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(425 mg, 1.47 mmol), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(379 mg, 1.47 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(51.2 mg, 0.09 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(13.23 mg, 0.06 mmol)에 가하였다. 생성된 현탁액을 80℃로 18 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, 용액을 NaHCO₃의 포화 용액(75 mL), 물(75 mL) 및 최종적으로 NaCl의 포화 용액(75 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하고, 건조시켜서 7-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-4-(4-프로판-2-일피페라진-1-일)-3H-이소인돌-1-온(432 mg, 70% 수율)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300.132 MHz, CDCl₃): δ 1.11 (6H, d), 2.70 (4H, m), 2.76 (1H, m), 3.07 (4H, m), 3.18 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.33 - 7.41 (2H, m), 8.06 (1H, d), 9.40 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 418.31.

실시예 4.29

3-[[5- 플루오로 -4-[(2- 메틸 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 피라졸 -4- 카르보니트릴

DMA(2 mL) 중의 3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(68 mg, 0.33 mmol), 8-[(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.33 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(23 mg, 0.04 mmol), 아세트산팔라듐(II)(6 mg, 0.026 mmol) 및 탄산세슘(215 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMA로 희석한 다음, SCX 컬럼에 충전하였다. 혼합물을 먼저 물로, 이어서 MeOH로 용출시킨 후, MeOH 중의 NH₃의 0.7 N 용액으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하였으며, 증발시켜서 실시예 4.29를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (300.132 MHz, DMSO): δ 2.20 (3H, s), 2.41 (4H, t), 2.98 (2H, t), 3.06 (3H, s), 3.29 (4H?, m, 물 피크 아래에 가려짐), 3.58 (2H, t), 6.97 (1H, dd), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.96 (2H, s), 8.25 (1H, d), 11.56 (1H, d); 질량 스펙트럼: m/z (ESI+) (M+H)⁺ = 476.76.

출발 물질로서 사용된 3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴은 문헌(Tomcufcik, A. S.; Meyer, W. E.; Tseng, S. S. Pyrazolylpiperazines. US4562189)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 5.01

8-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

디옥산(1 mL) 중의 8-아미노-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(23.06 mg, 0.13 mmol), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(50 mg, 0.13 mmol, 실시예 2.02), 아세트산팔라듐(II)(1.469 mg, 6.54 μmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(7.57 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘(85 mg, 0.26 mmol)의 현탁액을 80℃에서 밤새도록 질소 하에 교반하였다.

동일한 반응물을 DMA(1 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이프 튜브에 밀봉하였다. 아르곤을 반응 혼합물에 버블링한 다음, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 30 분에 걸쳐서 150℃로 가열하였다. 미정제물을 합하고, 실리카 겔 컬럼 상에 부었으며, EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 수 방울의 MeCN으로 분쇄하여 고형분을 얻었으며, Et2O에 용해시키고, 여과 수집하였으며, 건조시켜서 표제 화합물(19 mg, 33.7%)을 백색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃): 2.16 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.513.58 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 431.

실시예 5.02

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-6- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

디옥산(37 mL) 중의 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(2.48 g, 13.8 mmol), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2.63 g, 6.88 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.077 g, 0.34 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.398 g, 0.69 mmol) 및 탄산세슘(4.48 g, 13.77 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 탈기하고, 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc(80 mL)로 희석하였으며, 물(1 x 50 mL)과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켜서 유분을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc로, 그 다음 EtOAc 중의 3-8% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 폼을 얻었고, DCM(12 mL)에 용해시켰다. 수 분 후에 고형분이 형성되었으며, 이것을 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형분(1.570 g, 52.5%)을 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃): 2.15 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 435.

각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %
2.656 5.952 6.004 7.509 7.819 9.194 9.878 12.661 13.231 14.05 14.399 14.869 14.98	14.7 10.6 8.4 19 12.1 29.4 44.4 24 22.7 14.6 57.2 42.1 36.5	15.66 15.865 16.05 16.958 17.844 17.893 18.429 18.762 19.343 19.849 20.098 20.417 20.52	100 43.8 31.3 24.9 15.6 18.8 53.6 36.2 14.5 40 45.2 27.3 29.7	21.181 21.255 21.765 22.287 22.555 22.572 22.793 23.513 23.657 24.153 24.99 25.047 25.367	57.2 56.7 38 26 18.6 17.6 34 23.2 32.5 13.8 21.1 18.9 24.3	25.435 25.686 26.097 26.644 26.805 27.774 27.815 28.088 28.678 30.34 33.009 33.026 39.597	29.5 27.6 17.8 15.6 22.8 22.4 23.2 16.2 15.3 10.1 8.9 9.3 7.4

출발 물질로서 사용된 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

포스겐(4.72 mL, 8.97 mmol; 톨루엔 중의 20%)을, 0 내지 5℃의 온도를 유지시키면서 15 분에 걸쳐서 0℃로 냉각시킨 2 N 수성 수산화나트륨(6.28 mL, 12.56 mmol) 및 물(15 mL) 중의 2-아미노-6-메톡시벤조산(1 g, 5.98 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 물, 이어서 소량의 아세토니트릴 및 에테르로 세척하였으며, 40℃에서 진공 건조시켜서 5-메톡시-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(0.760 g, 65.8%)을 베이지색 고형분으로서 얻었다. 40% 수성 메틸아민(1.57 mL, 18.1 mmol)을 물(5 mL) 중의 5-메톡시-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(700 mg, 3.62 mol)의 교반 현탁액에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜서 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(457 mg, 70.0% 수율)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): 2.73 (d, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.79 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.98 (q, 1H).

실시예 5.03

6-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-4- 메틸 -2,3- 디히드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -5-온

6-아미노-4-메틸-2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사제핀-5-온(151 mg, 0.79 mmol, 실시예 3.22 참조) 및 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(150 mg, 0.39 mmol)을, 실시예 5.02의 절차를 사용하여 반응시켰다. 반응 혼합물을, 용리제로서 물(0.2% 탄산암모늄을 함유함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물과 Waters X-bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 ml/분의 유속)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시키고, 펜탄 중의 30% tBuOMe의 혼합물 중에서 분쇄하여 표제 화합물을 담백색 폼(95 mg, 54%)으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃): 2.15 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 447.

실시예 6.01

8-[[5- 클로로 -2-[(2- 메틸피라졸 -3-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온

8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 0.31 mmol, 실시예 3.23), 1-메틸피라졸-5-아민(60.3 mg, 0.62 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(28.7 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(5.57 mg, 0.02 mmol)을 디옥산(2 mL)에 현탁시키고, 투브에 밀봉하였다. 반응물을 탈기시키고, 질소로 퍼지하였으며, 100℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였으며, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을, 용리제로서 물(0.2% 탄산암모늄을 함유함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물과 Waters X-bridge 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜서 8-(5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리딘-4-일아미노)-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(83 mg, 69.8%)을 회색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): 2.95 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.19 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 383.

하기 실시예는 상기 절차를 사용하여 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온과 해당 아미노헤테로아릴을 반응시킴으로써 제조하였으나, 단, 혼합물은 18 시간 동안 가열하였다.

#	R^x	화학명	질랑 스펙트럼 ESI+MH⁺	¹H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): δ
6.02		8-[[5-클로로-2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	397	2.08 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.26 (s, 1H)
6.03		8-[[5-클로로-2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	397	2.12 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 734-7.42 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.14 (s, 1H)
6.04^a		8-[[5-클로로-2-[(1-에틸-3-메틸-피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	411	1.32 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.99 (q, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)
6.05		8-[[5-클로로-2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	423	0.56-0.62 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 802 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 11.25 (s, 1H)
6.06		8-[[5-클로로-2-[(2-에틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	397	1.26 (t, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.99 (q, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 11.26 (s, 1H)
6.07		8-[[5-클로로-2-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	383	2.97 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.07 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.36 (s, 1H)
6.08		8-[[2-[(2-tert-부틸-5-에틸-4-메틸-피라졸-3-일)아미노]-5-클로로-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	467	1.12 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.46(q, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)
6.09		8-[[5-클로로-2-[(1-이소부틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온	425	0.84 (d, 6H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H), 11.53 (bs, 1H)

^a 1-에틸-3-메틸피라졸-4-아민 염산염을 유리 염기 대신에 사용하고, 탄산세슘(303 mg, 0.93 mmol, 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온과 비교하여 3 당량)을 사용하였다.

실시예 8.01

N- 메틸 -2-[[2-[(2- 메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노] 벤즈아미드

2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 0.30 mmol, 실시예 2.01), 1-메틸피라졸-5-아민(58.9 mg, 0.61 mmol), 탄산세슘(119 mg, 0.36 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(28.1 mg, 0.05 mmol) 및 아세트산팔라듐(II)(5.45 mg, 0.02 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 디옥산(1.5 mL)에 현탁시켰다. 반응물을 탈기시키고, 질소로 퍼지하였으며, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용리제로서 물(0.2% 탄산암모늄을 함유함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물과 Waters X-bridge 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 ml/분의 유속)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 소정의 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜서 표제 화합물(62 mg, 52.4%)을 옅은 오렌지색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): 2.77 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 391.

하기 실시예는 상기 절차를 사용하여 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드와 해당 아미노헤테로아릴을 반응시킴으로써 제조하였다:

#	R^x	화학명	질랑 스펙트럼 ESI+MH⁺	¹H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): δ
8.02^a		2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	405	2.08 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.54 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)
8.03		2-[[2-[(1,5-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	405	2.11 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.46 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (q, 1H), 10.08 (s, 1H)
8.04^b		2-[[2-[(1-에틸-3-메틸-피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	419	1.31 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.99 (q, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.66 (q, 1H), 10.11 (s, 1H)
8.05^b		2-[[2-[(1-에틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	405	1.34 (t, 3H), 2.77 (d, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.67 (q, 1H), 9.03 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H)
8.06		2-[[2-[(1-에틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	405	1.27 (t, 3H), 2.77 (d, 3H), 3.95 (q, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)
8.07		2-[[2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	431	0.54-0.60 (m, 2H), 0.76-0.84 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 3.52 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.67 (q, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
8.08		2-[[2-[(2-에틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	405	1.24 (t, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.96 (q, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
8.09		2-[[2-[(1-이소부틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	433	0.81 (d, 6H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.76 (d, 3H), 3.84 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.66 (q, 1H), 9.02 (bs, 1H), 10.14 (s, 1H)
8.10		N-메틸-2-[[5-(트리플루오로메틸)-2-[(1,3,5-tri메틸피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]벤즈아미드	419	1.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 6.17 (bs, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.43 (bs, 2H), 6.67 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.64 (q, 1H), 10.05 (s, 1H)
8.11^c		2-[[2-[(1-iso프로필피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드	419	1.37 (d, 6H), 2.76 (d, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.99 (bs, 1H), 10.12 (s, 1H)
8.12^d		N-메틸-2-[[2-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]벤즈아미드	459	2.76 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.84 s, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (q, 1H), 10.20 (bs, 1H)

^a 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(3.36 g, 10.19 mmol), 1,3-디메틸피라졸-4-아민(1.133 g, 10.19 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.183 g, 0.82 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.943 g, 1.63 mmol) 및 탄산세슘(3.98 g, 12.23 mmol)을 디옥산(60 mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 아르곤 하에서 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였으며, 여액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 2-8% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 오렌지색 고형분을 얻었다. 이 고형분을 아세토니트릴로부터 재결정하고, 생성된 결정 고형분을 여과 수집하였으며, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐 중에 60℃에서 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(1.875 g, 4.64 mmol, 45.5%)을 맑은 오렌지색 고형분으로서 얻었다.

각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %
6.889 9.872 10.948 11.612 11.953 13.708 13.903 14.588 14.907 15.897 16.362 16.498 18.509 19.502 19.635 20.043 20.085 20.487 20.595 21.301 21.475	34.2 3.4 1.9 19.1 61.8 13.6 4.4 16.5 15.8 3 13.9 8.7 7.9 23.3 26.3 5.7 5.4 62.1 100 10.2 25	21.528 21.637 21.85 22.258 22.321 22.387 22.447 22.604 22.675 23.078 23.139 23.804 23.861 24.232 24.284 24.334 24.4 24.627 24.845 25.118 25.319	17.9 10.7 18.1 5.9 7.7 8.8 5.7 5 3.6 3.1 3.6 5.9 4.4 6 9.7 10.3 8.3 3 4 4.3 6.2	25.379 25.797 26.084 26.165 26.474 26.93 27.14 27.26 27.324 28.064 28.139 28.302 28.975 29.013 29.913 29.958 30.055 30.318 30.517 30.573 30.66	5.5 16.6 8.7 6.9 3 3.7 3.4 3.4 2.3 3 4.7 4.1 2.4 2.5 7.6 7.5 5.3 2.1 4.1 5 4.5	31.092 32.116 32.564 32.644 33.426 33.495 33.676 33.807 33.895 34.593 34.954 35.427 35.851 36.337 36.44 37.056 38.205 38.753 38.886 39.346 39.607	2.2 2.5 6.4 2.6 3.1 2.4 2.3 5.7 3.6 3.3 4.4 2.2 1.6 2.5 2.4 1.7 2 3.3 3 3 2.2

여액을 농축 건조시키고, 잔류물을, 용리제로서 물(0.2% 탄산암모늄을 함유함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물과 Waters X-bridge 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이)을 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 분획을 증발 건조시키고, 잔류하는 고형분을 아세토니트릴로부터 결정화하였다. 생성된 결정 고형분을 여과 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였으며, 진공 오븐 중에 60℃에서 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(0.309 g, 0.764 mmol, 7.50%)을 백색 고형분으로서 얻었다.

^b 피라졸 염산염을 유리 염기 대신에 사용하고, 탄산세슘(8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온과 비교하여 2.2 당량)을 사용하였다.

^c 피라졸 삼염산염을 유리 염기 대신에 사용하고, 탄산세슘(8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온과 비교하여 5 당량)을 사용하였다.

^d 피라졸 염산염을 유리 염기 대신에 사용하고, 탄산세슘(8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온과 비교하여 2.5 당량)을 사용하였다.

실시예 10

실시예 10.01 내지 10.13의 NMR 스펙트럼은 270 MHz에서 작동하는(약 20℃) NMR 분광계 JEOL Eclipse270으로 기록한 것이다.

실시예 10.01

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-5- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

질소 가스를 디옥산(4 mL) 중의 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(19 mg) 및 아세트산팔라듐(II)(4 mg)으로 5 분 동안 버블링하였다. 그 다음, 2-아미노-5-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(101 mg), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(126 mg) 및 탄산세슘(215 mg)을 가하고, 반응물을 90℃의 오일욕온으로 밤새도록 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM(15 mL)을 가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM(15 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM 중의 3%-6% MeOH). 생성물 함유 분획을 합하고, 진공 농축시켰다. 3 일 동안 40℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 담적갈색 고형분(121 mg, 85% 수율)으로서 얻었다.

¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.30 (q, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.34 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺435.

하기 화합물은 실시예 10.01의 절차에 따라서 해당 아닐린을 사용하여 얻었다:

실시예 10.02

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N,4- 디메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-N,4-디메틸-벤즈아미드

반응물을 95℃의 오일욕온으로 90 분 동안 가열한 다음, 90 분 더 가열하고, 밤새도록 교반하였다. 추가의 탈기 디옥산(3.7 mL)을 가하고, 반응물을 95℃의 오일욕온으로 3 시간 더 가열하였다.

용리제: 정제를 위하여 DCM 중의 2%-5% MeOH. 표제 화합물 95 mg, 68% 수율, 탁한 적갈색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺419.

실시예 10.03

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N,5- 디메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-N,5-디메틸-벤즈아미드

표제 화합물 119 mg, 86% 수율, 회백색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.13 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.28 (d.1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺419.

실시예 10.04

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-4- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드

용리제: 정제를 위하여 DCM 중의 2%-10% MeOH. 표제 화합물 113 mg, 79% 수율, 회백색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.13 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.93 (s, 1H), 6.03 (q, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺435.

실시예 10.05

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-4- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드

용리제: 정제를 위하여 DCM 중의 2%-10% MeOH. 표제 화합물 108 mg, 78% 수율, 회백색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.15 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.65 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺423.

실시예 10.06

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드

용리제: 정제를 위하여 DCM 중의 3%-5.5% MeOH. 표제 화합물 72 mg, 52% 수율, 회백색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.01 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.87 (bs, 1H), 7.24-7.40 (m, 1H), 7.43-7.62 (m, 2H), 7.78 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (q, 1H), 9.19 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺423.

실시예 10.07

5-클로로-2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-5-클로로-N-메틸-벤즈아미드

용리제: 정제를 위하여 DCM 중의 3%-5.5% MeOH. 표제 화합물 127 mg, 88% 수율, 베이지색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.61 (bs, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.80 (q, 1H), 10.07 (s, 1H); 질량 스펙트 럼: ESI+ MH⁺439.

실시예 10.08

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메톡시벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드

용리제: 실리카 겔 상에서 정제를 위하여 DCM 중의 3%-6% MeOH - 이어서 정제용 HPLC. 표제 화합물 67 mg, 48% 수율, 베이지색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.60 (bs, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.45-7.60 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 11.93 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺421.

결정 물질은 다음과 같이 제조하였다:

9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.303 g, 0.52 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.059 g, 0.26 mmol), 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드(1.479 g, 8.90 mmol), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(2 g, 5.23 mmol) 및 탄산세슘(3.41 g, 10.47 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채워넣었다. 디옥산(60 mL)을 가하고, 아르곤을 혼합물로 10 분 동안 버블링하였다. 현탁액을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, DCM 및 MeOH로 희석하였다. 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔(150 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켰다. tBuOMe 35 mL를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, tBuOMe로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(1.53 g, 3.64 mmol, 69.5%)을 백색 고형분으로서 얻었다. 이 고형분을 최소량의 아세토니트릴에 용해시키고, 100℃로 가열하였으며, 완전한 안정화가 달성될 때까지 아세토니트릴을 더 가하였다. 용액을 여과하고, 실온으로 밤새도록 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 고 진공(7.10^-2 mbar) 하에 50℃에서 1 시간 동안 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(1.2 g, 2.63 mmol, 50.2%)을 결정 백색 고형분으로서 얻었다.

각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %
7.81 8.382 11.174 11.533 11.977 12.946 13.302 13.548 14.709 15.311 15.484 16.244 16.985 17.472 17.784 18.111 18.269	23.8 100 10.5 7.6 2.2 11.6 16 5.5 2.3 16.4 8.9 16.5 2.6 6.9 3.8 10 5.1	18.655 19.055 19.186 19.643 20.311 20.574 20.719 21.118 22.106 22.316 22.629 23.053 23.602 24.222 24.476 24.613 24.872	22.5 5 4.4 9.9 15.4 16.3 6.9 13.3 9.2 5.3 16.9 21.9 5.2 8.3 5.8 8.7 9.7	25.074 25.357 25.54 25.783 25.936 26.146 27.183 27.352 27.697 27.871 28.141 28.43 28.692 29.038 29.298 29.868 30.32	38.1 8.6 23.8 6.2 11 9.1 2.7 3.2 5.5 11.4 8.7 3.2 3.2 3.2 2.7 2.7 2.7	30.644 30.729 30.868 31.141 32.267 32.824 32.91 33.648 34.672 35.239 35.313 35.673 36.112 37.128 38.142 39.581	2.9 2.5 2.3 5 2.8 2.6 2.3 4.7 4.1 4.9 3.7 2.9 3.6 2.2 2 2.5

실시예 10.09

4- 클로로 -2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드

용리제: DCM 중의 3%-5.5% MeOH. 표제 화합물 127 mg, 88% 수율, 베이지색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.06 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (q, 1H), 10.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺439.

실시예 10.10

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-5- 메틸술파닐벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-4-메틸술파닐-N-메틸-벤즈아미드

용리제: DCM 중의 3%-5.5% MeOH. 표제 화합물 68 mg, 46% 수율, 베이지색 고형분으로서 얻음.

¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.14 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.50 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.48 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺451.

실시예 10.11

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메틸 -5- 모르폴리노벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-N-메틸-5-(4-모르폴리노)벤즈아미드

용리제: DCM 중의 3%-8% MeOH. 표제 화합물 179 mg, 정량적 수율, 밝은 갈녹색 고형분으로서 얻음. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.03 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 3.04-3.22 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 4H), 6.41 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (q, 1H), 9.41 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺490.

실시예 10.13

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메틸 -4- 메틸술포닐벤즈아미드

사용된 아닐린: 2-아미노-4-메틸술파닐-N-메틸-벤즈아미드

용리제: DCM 중의 3%-6% MeOH. 표제 화합물 124 mg, 78% 수율, 밝은 황갈색 고형분으로서 얻음.

¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃): 2.09 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.99-3.16 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 6.02 (q, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.07 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺483.

실시예 10.01 내지 10.13에서 사용된 아닐린은 시중에서 구입하였거나, 또는 해당 안트라닐산으로부터 제조하였다:

2-아미노-4- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드(실시예 10.05에서 사용됨)

카르보닐-1,1'-디이미다졸(1.26 g)을 THF(16.3 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(1.0 g)에 가하였다. 밤새도록 교반한 후, THF 중의 메틸아민 용액(2 M, 4.9 mL)을 가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 물(2 x 100 mL), 그 다음 포화 수성 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO₄, 15 g), 여과하였으며, 진공 농축시켜서 미정제 생성물(0.9 g)을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 40 g, 용리제 DCM 중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드(0.6 g)를 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.69 (d, 3H), 6.28 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.74 (bs, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.16 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺169.

2-아미노-N- 메톡시벤즈아미드(실시예 10.08에서 사용됨)

o-메틸히드록실아민 염산염(1.79 g)을 THF(72 mL) 및 DIPEA(4 mL) 중의 이사토산 무수물(2.34 g)에 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 환류 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 유기물을 포화 중탄산나트륨 수용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 1 M HCl(4 x 25 mL)로 추출하고, 수상을 탄산칼륨(~15 g)으로 염기화하였으며, 유기물을 버렸다. 그 다음, 수상을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO₄, 20 g), 농축시켰다. 생성물을 밤새도록 40℃에서 진공 건조시켜서 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드(1.18 g, 50% 수율)를 얻었다.

¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 3.66 (s, 3H), 6.29 (bs, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 11.40 (bs, 1H ; 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺167.

2-아미노-4- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드(실시예 10.09에서 사용됨)

카르보닐-1,1'-디이미다졸(1.70 g)을 THF(22.2 mL) 중의 2-아미노-4-클로로벤조산(1.50 g)에 가하였다. 밤새도록 교반한 후, THF 중의 메틸아민 용액(2 M, 6.6 mL)을 가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 유기물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL), 그 다음 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 1 M HCl(4 x 25 mL, 그 다음 2 x 100 mL, 그 다음 50 mL)로 추출하고, 수상을 탄산칼륨(~50 g)으로 염기화하였으며, 유기물을 버렸다. 그 다음, 수상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO₄, 10 g), 농축시켜서 2-아미노-4-클로로-N-메틸-벤즈아미드(1.2 g, 74%)를 얻었다.

전술한 절차에 따라서, 하기 중간체를 적절한 물질로부터 제조하였다.

2-아미노-5-메톡시벤조산(2.16 g)으로부터; 2-아미노-5-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 1.41 g(61% 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.71 (d, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.95 (bs, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 8.18 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺181.

2-아미노-4-메틸벤조산(3.06 g)으로부터; 2-아미노-N,4- 디메틸-벤즈아미드, 베이지색 고형분으로서 2.4 g(72% 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 6.30 (d, 1H), 6.39 (bs, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.06 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺165.

2-아미노-5-메틸벤조산(1.17 g)으로부터; 2-아미노-N,5- 디메틸-벤즈아미드 0.98 g(77% 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.14 (s, 3H), 2.69 (d, 3H), 6.15 (bs, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.11 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺165.

4-메톡시안트라닐산(2.16 g)으로부터; 2-아미노-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 0.78 g(33% 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.67 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.07 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.60 (bs, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺181.

2-아미노-3-플루오로벤조산(1.03 g)으로부터; 2-아미노-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 0.856 g(77% 수율).

2-아미노-5-클로로벤조산(1.46 g)으로부터; 2-아미노-5-클로로-N-메틸-벤즈아미드 1.4 g(89% 수율).

2-아미노-4-(메틸술파닐)벤조산(0.20 g)으로부터; 2-아미노-4-(메틸술파닐)-N-메틸-벤즈아미드 0.11 g(51% 수율).

2-아미노-4-(메틸술포닐)벤조산(1.51 g)으로부터; 2-아미노-4-(메틸술포닐)-N-메틸-벤즈아미드 1.1 g(69% 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, CD₃OD): 2.88 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.31 (s CD₂HOH에 의해 부분적으로 가려짐, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺229.

2-아미노-N- 메틸 -5-(4- 모르폴리노 ) 벤즈아미드

모르폴린(2.87 mL)을 DMSO(16.3 mL) 중의 5-플루오로-2-니트로벤조산(3.03 g)의 용액에 가하고, 반응물을 90℃로 14 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(100 mL)을 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합액을 여과하고, 필터 케이크를 물(50 mL)로 세척하였다. 시트르산(4 g)을 여액에 넣어서, 생성물이 더 침전되게 하였다. 여과 케이크를 추가의 물(500 mL)로 세척한 다음, 산성화된 여액을 여과하고, 물(300 mL)로 세척하였다. 고형분을 밤새도록 40℃에서 진공 건조시켜서 5-(4-모르폴리노)-2-니트로벤조산(3.05 g, 74% 수율)을 얻었다.

카르보닐-1,1'-디이미다졸(2.65 g)을 THF(34 mL) 중의 5-(4-모르폴리노)-2-니트로벤조산(3.44 g)에 가하였다. 밤새도록 교반한 후, THF 중의 메틸아민 용액(2 M, 10.2 mL)을 가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(150 mL)와, 물(75 mL) 중의 포화 중탄산나트륨 수용액(75 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO₄, 30 g), 농축시켜서 물질 3.3 g을 얻었다. 이 물질을 THF(25 mL) 중의 THF 중 메틸아민(2 M, 25 mL)의 용액 중에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(350 mL)와 포화 중탄산나트륨 수용액(75 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO₄, 30 g), 진공 농축시켰다. 부피가 대략 20 mL에 이를 때, 현탁액을 여과하였다. 생성된 고형분을 건조시켜서 N-메틸-5-(4-모르폴리노)-2-니트로벤즈아미드(1.6 g, 44%)를 얻었다.

MeOH(120 mL) 중의 N-메틸-5-(4-모르폴리노)-2-니트로벤즈아미드(1.6 g)의 용액을 수소 하에 탄소상 10% 팔라듐(1 g)으로 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응물을 여과하고, MeOH(120 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 농축시켜서 2-아미노-N-메틸-5-(4-모르폴리노)벤즈아미드를 갈색 고형분으로서 얻었으며, 40℃에서 밤새도록 건조시켰다(1.47 g, 정량적 수율). ¹ H NMR 스펙트럼 (270 MHz, DMSO): 2.70 (d, 3H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 4H), 5.94 (bs, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 8.15 (q, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺236.

실시예 11

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-6- 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드

2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(305 mg, 0.85 mmol), 1,3-디메틸피라졸-5-아민(94 mg, 0.85 mmol), 아세트산팔라듐(II)(15.23 mg, 0.07 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(78 mg, 0.14 mmol) 및 탄산세슘(331 mg, 1.02 mmol)을 디옥산(6 mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 아르곤 하에서 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, DCM 중의 1-5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 표제 화합물(118 mg, 32%)을 옅은 베이지 핑크색 고형분으로서 얻었다.

이 화합물을 클로로포름으로부터 결정화하고, 생성된 결정 고형분을 여과 수집하였으며, 클로로포름으로 세척하고, 진공 오븐 중에 60℃에서 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(79 mg, 0.182 mmol, 21.45 %)을 백색 결정 고형분으로서 얻었다.

¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): 2.08 (s, 3H), 2.73 (d, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (q, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 435.

하기 결정 형태를 특성화하였다.

2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(1.66 g, 4.61 mmol), 1,3-디메틸피라졸-5-아민(0.523 g, 4.71 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.083 g, 0.37 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.427 g, 0.74 mmol) 및 탄산세슘(1.804 g, 5.54 mmol)을 디옥산(30 mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 아르곤 하에서 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰으며, DCM/EtOAc(60:40) 중의 0-4% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 2-(2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(0.882 g, 44.0%)를 베이지색 고형분으로서 얻었다. 이 물질 150 mg을 아세토니트릴에 용해시키고, 농축시켰으며, DCM으로 희석하였다. 결정이 서서히 생겼다. 생성된 결정 고형분을 여과 수집하고, DCM으로 세척하였으며, 일정한 중량으로 건조시켜서 2-[[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(110 mg, 32.3%)를 백색 결정 고형분으로서 얻었다. 용융 개시 163℃

각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %	각 2- 세타°	강도 %
2.361 6.937 7.541 7.796 9.31 9.637 9.841 12.539 13.389 13.885 14.389 15.067 15.589 15.932 16.214	15.9 6.1 9.8 16.8 15.5 8.8 44.4 16.2 13 13.5 66.6 43.3 100 19.8 17.2	16.554 16.982 17.416 17.987 18.327 18.648 18.972 19.331 19.74 19.906 20.082 20.413 20.506 20.876 21.283	6.5 13.3 6.6 10.6 11.6 48.2 17.7 8 25.5 17.8 41.4 13.8 12.9 26.1 15.4	21.379 21.849 22.093 22.691 22.898 23.314 23.474 23.584 23.949 24.368 24.871 24.883 25.21 25.829 26.034	20.1 35.3 18.5 17.2 19.9 14.4 19.6 25.1 12.6 10.4 12 11.8 22.7 7.4 16.9	26.525 26.542 26.708 27.853 27.93 28.113 28.964 29.409 30.299 30.497 32.912 33.777 36.072 36.175	9.7 9.5 11.2 9.2 11.9 15.8 11.3 9.9 8.7 8.1 7.3 4 7.3 8.3

출발 물질로서 사용된 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(420 mg, 1.37 mmol), 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(246 g, 4.71 mmol), 아세트산팔라듐(II)(24.54 mg, 0.11 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(126 mg, 0.22 mmol) 및 탄산세슘(534 mg, 1.64 mmol)을 디옥산(8 mL) 중에서 함께 혼합하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 아르곤 하에서 90℃에서 밤새도록(15 시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하였으며, 여액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 10-30% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일아미노)-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(325 mg, 66%)를 백색 고형분으로서 얻었다. ¹ H NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO): 2.68 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.19 (q, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 360.

실시예 12

실시예 12.01 내지 12.12에 대한 NMR 스펙트럼은 270 MHz에서 작동하는(약 20℃) NMR 분광계 JEOL Eclipse270으로 기록한 것이다.

일반 절차

8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온(120 mg), 아세트산팔라듐(II)(7 mg, 8 mol%), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(34 mg, 17 mol%), 탄산세슘(140 mg, 1.2 당량) 및 적절한 아민(2 당량)을 밀봉 튜브 내에서 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하고, 용기를 질소로 퍼지하였으며, 혼합물으 100℃에서 16 내지 60 시간 동안 교반하였다[주: 이 기간 후 반응이 불완전하였다면, 아세트산팔라듐(II)(7 mg)을 더 가하거나, 또는 현탁된 무기물을 걸러낸 후, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(34 mg), 탄산세슘(140 mg) 및 아세트산팔라듐(II)(7 mg)을 반응 혼합물에 재도입하였다]. 종결시, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 세척하면서 실리카 겔(2 g) 플러그에 통과시키고, 용매를 진공 농축시켰다. 미정제 물질을 DMF:물, 1:1(6 mL)에 용해시키고, 정제용 HPLC를 행하여(MeOH:TFA; 99.9:0.1) 정제하였다.

하기 실시예를 얻었다:

실시예 12.01

4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-N,1-디메틸피라졸-3-카르복시아미드

4-아미노-N,1-디메틸피라졸-3-카르복시아미드로부터 얻었다; 55 mg.

¹ H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.96 (d, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.75-6.80 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 440.

출발 물질, 4-아미노-N,1-디메틸피라졸-3-카르복시아미드는 다음과 같이 제조하였다:

THF(30 mL) 중의 1-메틸-4-니트로피라졸-3-카르복실산(2.0 g)에 카르보닐-1,1'-디이미다졸(1.9 g)을 1 시간에 걸쳐서 실온에서 충전하였다. 반응물을 밤새도록 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 메틸아민 용액(2 M 용액 12 mL)을 가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. THF 층을 분리하고, 진공 농축시켰다. 미정제 유분을 100% EtOAc(500 mL)로 용출시키면서 실리카(25 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,1-디메틸-4-니트로피라졸-3-카르복시아미드, 976 mg을 얻었다.

N,1-디메틸-4-니트로피라졸-3-카르복시아미드(1.23 g)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.3 g, 50% 습윤)를 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새도록 교반하고, 촉매를 여과해내었다. 용매를 진공 제거하여 4-아미노-N,1-디메틸피라졸-3-카르복시아미드, 1.1 g을 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 2.93 (s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.41 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 155

실시예 12.02

4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]-2-피리딜]아미노]-N,N,1-트리메틸피라졸-3-카르복시아미드

4-아미노-N,N,1-트리메틸피라졸-3-카르복시아미드로부터 얻었다; 46 mg; 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(4 g SiO₂; EtOAc:헵탄, 1:1).

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.96 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.10 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 454.

출발 물질, 4-아미노-N,N,1-트리메틸피라졸-3-카르복시아미드는 다음과 같이 제조하였다:

THF(30 mL) 중의 1-메틸-4-니트로피라졸-3-카르복실산(2.0 g)에 카르보닐-1,1'-디이미다졸(1.9 g)을 1 시간에 걸쳐서 실온에서 충전하였다. 반응물을 밤새도록 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 디메틸아민 용액(2 M 용액 12 mL)을 가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. THF 층을 분리하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 100% EtOAc(300 mL)로 용출시키면서 실리카(30 g) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N,1-트리메틸-4-니트로피라졸-3-카르복시아미드, 1235 mg을 얻었다.

N,N,1-트리메틸-4-니트로피라졸-3-카르복시아미드(1.22 g)를 MeOH(35 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.3g, 50% 습윤)를 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새도록 교반하고, 촉매를 여과해내었다. 용매를 진공 제거하여 4-아미노-N,N,1-트리메틸피라졸-3-카르복시아미드, 810 mg을 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 3.06 (m, 3H), 3.44 (m,3H), 3.78 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 6.90 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 169

실시예 12.03

8-[[5-클로로-2-[(3-메틸-1 H-피라졸-4-일)아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온

실시예 12의 일반 절차를 사용하여 tert-부틸 [4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]-3-메틸피라졸-1-카르복실레이트, 68 mg을 tert-부틸 4-아미노-3-메틸피라졸-1-카르복실레이트로부터 얻었다. EtOAc(0.6 mL) 중의 tert-부틸 [4-[[5-클로로-4-[(2-메틸-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-8-일)아미노]피리딘-2-일]아미노]-3-메틸피라졸-1-카르복실레이트(68 mg)의 교반 용액에 HCl/EtOAc(4 M, 1.0 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 수성 중탄산칼륨(0.53 g, 3 mL)으로 켄칭하였다. 수상을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰으며(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 농축시켰다. '캐치 앤 릴리즈' 방법(2 g Isolute 플래쉬 SCX-2, 100% MeOH, 그 다음 메탄올성 암모니아 0.5 M → 7 M로 용출시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었으며, 제2 뱃치와 합하였다; 59 mg. ¹H NMR 스펙트럼 (메탄올-d3) 2.03 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 383.

출발 물질, tert-부틸 4-아미노-3-메틸피라졸-1-카르복시아미드는 다음과 같이 제조하였다:

THF(20 mL) 중의 3-메틸-4-니트로피라졸(0.5 g)에 트리에틸아민(0.55 mL), 이어서 THF(5 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.86 g)의 용액을 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 가하였으며, 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 미정제 물질(1.1 g)을 분홍색 고형분으로서 얻었다. 1:2 EtOAc-헵탄(300 mL)으로 용출시키면서 실리카(25 g) 상의 컬럼 크로마토그래피를 행하여 tert-부틸 3-메틸-4-니트로피라졸-1-카르복실레이트, 815 mg, 91% 수율을 얻었다.

tert-부틸 3-메틸-4-니트로피라졸-1-카르복실레이트(815 mg)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 40 시간 동안 10% Pd/C(0.2 g, 50% 습윤)로 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 용매를 진공 제거하였다. 1:1 EtOAc-헵탄(500 mL)으로 용출시키면서 실리카(4 g) 상의 컬럼 크로마토그래피를 행하여 tert-부틸 4-아미노-3-메틸피라졸-1-카르복실레이트(400 mg)를 얻었다.

실시예 12.04

8-[[5- 클로로 -2-[[3-( 메톡시메틸 )-1- 메틸피라졸 -4-일]아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-아민, 43 mg으로부터 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.96 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 427.

출발 물질, 3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

진한 H₂SO₄(0.4 mL)를 MeOH(40 mL) 중의 1-메틸-4-니트로피라졸-3-카르복실산(2.02 g)에 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc(60 mL)에 용해시킨 다음, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켜서 1-메틸-4-니트로피라졸 -3-카르복실레이트, 1.96 g을 얻었다.

디이소부틸 알루미늄 수소화물(톨루엔 중의 1 M 용액 34.2 mL)을 5 분에 걸쳐서 -20℃ 무수 THF(100 mL) 중의 메틸 1-메틸-4-니트로피라졸-3카르복실레이트(2.92 g)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음, 포화 시트르산(100 mL)에 부었다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(4 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰으며, 여과하고, 진공 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc로 용출시키면서 실리카(50 g) 상에서 컬럼에 통과시켰다. 생성물 분획을 합하고, 포화 칼륨 나트륨 L-타르트레이트 수용액(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 제거하여 (1-메틸-4-니트로피라졸-3-일)메탄올을 담황색 고형분, 2.0 g, 74%로 얻었다.

(1-메틸-4-니트로피라졸-3-일)메탄올(2.0 g)을 THF(80 mL)에 용해시키고, NaH(0.6 g, 오일 중 60%)를 <5℃에서 가하였다. 30 분 후, 디메틸술페이트(1.92 g)를 가하고, 반응물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 추가 0.5 당량 NaH를 충전하고, 반응물을 50℃로 30 분 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 적가한 다음, 혼합물을 5% 수성 암모니아(100 mL)로 부었다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 5% 수성 암모니아(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하였으며, 진공 농축시켜서 3-(메톡시메틸)-1-메틸-4-니트로피라졸, 2.03 g, 94%를 얻었다.

10 중량% Pd/C(50% 습윤)(2 g)를 MeOH(60 mL) 중의 3-(메톡시메틸)-1-메틸-4-니트로피라졸(2.02 g)의 교반 용액에 가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시켜 여과하고, 케이크를 EtOAc(200 mL)로 세척하였다. 휘발분을 감압 제거하여 미정제 생성물을 갈색 유분으로서 얻었다. 이 후, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 100% EtOAc)를 행하여 3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-아민(1.18 g, 70%)을 갈색 액체로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 2.9 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)

실시예 12.05

4-[[5- 클로로 -4-[(2- 메틸 -1-옥소-3,4- 디히드로이소퀴놀린 -8-일)아미노]-2- 피리딜 ]아미노]-1- 메틸피라졸 -3- 카르보니트릴

4-아미노-1-메틸피라졸-3-카르보니트릴, 55 mg으로부터 얻었고; 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(중성 알루미나 5 g; EtOAc:헵탄, 1:1).

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.98 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 408.

출발 물질, 4-아미노-1-메틸피라졸-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:

1-메틸-4-니트로피라졸-3-카르보니트릴(2.0 g)을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(0.3 g, 50% 습윤)를 가하였다. 혼합물을 수소 하에 밤새도록 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 용액을 실리카 컬럼(15 g)에 부었다. 생성물을 100% EtOAc(100 mL)로 용출시켜서 4-아미노-1-메틸피라졸-3-카르보니트릴, 1.277 g을 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 123

실시예 12.06

8-[[5- 클로로 -2-[(3- 메톡시 -1- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

3-메톡시-1-메틸피라졸-4-아민, 53 mg으로부터 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.95 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.25 (t CHCl₃에 의해 부분적으로 가려짐, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 413.

출발 물질, 3-메톡시-1-메틸피라졸-4-아민은 다음과 같이 제조하였다:

탄산칼륨(4.42 g)을 DMF(35 mL) 중의 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(3.05 g)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(6.6 mL)을 서서히 가하고, 용액을 3 시간 더 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 수상을 EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시켰다(황산마그네슘). 용매를 진공 제거하여 3-메톡시-1-메틸-4-니트로피라졸을 담황색 고형분(3.90 g, ~20 중량% DMF 함유)으로서 얻었다.

3-메톡시-1-메틸-4-니트로피라졸(2.9 g)을 실온에서 MeOH(100 mL)에 용해시키고, Pd/C(0.58 g, 50% 습윤)를 가하였다. 용액을 질소로 10 분 동안, 이어서 수소로 2.5 시간 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 케이크에 통과시켜 여과하고, EtOAc(200 mL)로 세척하였으며, 휘발분을 진공 제거하여 미정제 생성물을 진한 적색 유분으로서 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 50:50, EtOAc:헵탄)에 이어서, '캐치 앤 릴리즈' 방법(2 g Isolute 플래쉬 SCX-2, 100% MeOH, 그 다음 메탄올성 암모니아(0.5M-7M)으로 용출함)에 의해 추가 정제하여 3-메톡시-1-메틸피라졸-4-아민을 진한 청색 액체(0.551 g)로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 2.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.83 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 128.

유사하게, 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드 및 적절한 아민으로부터, 하기 화합물을 얻었다:

실시예 12.07

N,1-디메틸-4-[[4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라졸-3-카르복시아미드

60 mg; ¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.95 (d, 3H), 2.98 (d, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.15 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.57 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 448.

실시예 12.08

N,N,1-트리메틸-4-[[4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라졸-3-카르복시아미드

64 mg; ¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.98 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.14 (q, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 462; 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함(4 g 실리카; EtOAc:헵탄, 1:1).

실시예 12.09

N-메틸-2-[[2-[(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]벤즈아미드

tert-부틸 4-아미노-3-메틸피라졸-1-카르복실레이트로부터 tert-부틸 3-메틸-4-[[4-[[2-(메틸카르바모일)페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노]피라졸-1-카르복실레이트(72 mg)를 얻었다. 이 화합물(72 mg)을 밀봉 튜브 내에서 EtOAc(2 mL)에 용해시키고, HCl/EtOAc(4 M, 2.3 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM(3 mL) 및 수성 탄산칼륨(4.8 mL 물 중의 2.8 g)을 정적 첨가하였다. 수상을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰으며(Na₂SO₄), 진공 농축시켜서 미정제 생성물을 황색 고형분으로서 얻었다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH(15:1)에 재용해시키고, 탄산칼륨(0.1 g)과 함께 30 분 동안 교반한 다음, 여과하였으며, 진공 농축시켜서 최종 생성물을 백색 고형분(40 mg)으로서 얻었다. ¹H NMR 스펙트럼 (메탄올-d3) 2.02 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 391.

실시예 12.10

2-[[2-[[3-(메톡시메틸)-1-메틸피라졸-4-일]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

63 mg; ¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.97 (d, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.17 (q, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 435.

실시예 12.11

2-[[2-[(3-시아노-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

89 mg; 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나 5 g; EtOAc:헵탄 1:1)의해 정제하였다. ¹H NMR 스펙트럼 (DMSO) 2.75 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (q, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 416.

실시예 12.12

2-[[2-[(3-메톡시-1-메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

82 mg, ¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.97 (d, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 6.12 (q, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 421.

실시예 13

실시예 13.01 내지 13.06에 대한 NMR 스펙트럼은 270 MHz에서 작동하는(약 20℃) NMR 분광계 JEOL Eclipse270으로 기록한 것이다.

일반 절차

8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 또는 2-[[클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(120 mg), 아세트산팔라듐(II)(7 mg, 8 mol%), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(34 mg, 17 mol%), 탄산세슘(140 mg, 1.2 당량) 및 적절한 피라졸 아민(2 당량)을 밀봉 튜브 내에서 디옥산(5 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 탈기하고, 용기를 질소로 퍼지하였으며, 혼합물을 100℃에서 60 시간 동안 교반하였다[주: 이 기간 후 반응이 불완전하였다면, 아세트산팔라듐(II)(7 mg)을 더 가하거나, 또는 현탁된 무기물을 걸러낸 후, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(34 mg), 탄산세슘(140 mg) 및 아세트산팔라듐(II)(7 mg)을 반응 혼합물에 재도입하였다]. 종결시, 반응 혼합물을 MeOH(30 mL)에 용해시키고, SiO₂(2 g)에 흡착시켰다.

적절한 피라졸 아민은 해당 니트로피라졸로부터 다음과 같이 제조하였다:

해당 니트로피라졸(1.2 mmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20% w/w)를 가하고, MeOH(1 mL)를 사용하여 용기로 세정하였다. 용기를 질소로 5 분 동안, 이어서 수소로 퍼지한 다음, 수소 분위기 하에 밤새도록 교반하였다. [주: 반응이 이 시간 후에 불완전하였다면, 촉매를 여과해내고, 새로운 촉매를 가하였으며, 수소화 절차를 상기와 같이 반복하였다]. 반응의 종결시, 반응 혼합물을 실리카 플러그(0.5 g)에 통과시켜 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 이 절차를 사용하여:

2-(3-메틸-4-니트로피라졸-1-일)에탄올 240 mg으로부터 2-(4-아미노-3- 메틸피라졸 -일)에탄올(171 mg)(질량 스펙트럼: MH⁺ 142),

1-이소프로필-3-메틸-4-니트로피라졸 220 mg으로부터 1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-아민(133 mg)(NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 1.38-1.47 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H)); 및 3-메틸-4-니트로-1-(디플루오로메틸)피라졸 270 mg으로부터 1-(디플루오로메틸)-3- 메틸피라졸 -4- 아민(210 mg)을 제조하였다.

실시예 13.01

8-[[5- 클로로 -2-[(1-이소프로필-3- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노]-2- 메틸 -3,4- 디히드로이소퀴놀린 -1-온

이 화합물은 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 및 1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-아민으로부터 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 20 당량; 95:5 DCM:MeOH)에 이어서, 정제용 TLC(SiO₂: 20 x 20 cm; 1000 μM, Analtech, 100% EtOAc)를 수행하였다. 이로부터 표제 화합물 25 mg을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 1.43 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.29-4.43, (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H) 7.24 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 425.

1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-아민을 1-이소프로필-3-메틸-4-니트로피라졸로부터 얻었다. 이 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

DMF(10 mL) 중의 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.3 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.4 g, 2.9 mmol) 및 2-요오도프로판(0.72 mL, 7.2 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공 제거하여 담황색 유분을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 200 당량 100% DCM)에 의해 수 회 정제를 수행하여 1-이소프로필-3-메틸-4-니트로피라졸(11 mg, 93% 이성질체 순도)을 얻었다. 이것을 다른 뱃치와 합하였다(110 mg, 동일하게 정제됨).

실시예 13.02

2-[[2-[(1-이소프로필-3- 메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

이 화합물은 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드 및 1-이소프로필-3-메틸피라졸-4-아민으로부터 제조하였다.

미정제 물질에 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 20 당량; 95:5 DCM:MeOH)에 이어서, 2회 정제용 TLC(SiO₂: 20 x 20 cm; 1000 μM, Analtech, 95:5; EtOAc:MeOH 및 SiO₂: 20 x 20 cm; 1000 μM, Analtech, 100% 에테르)를 수행하였다; 12 mg.

¹H NMR 스펙트럼 (메탄올-D3) 1.33 (d, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 433

실시예 13.03

2-[[2-[[1-( 디플루오로메틸 )-3- 메틸피라졸 -4-일]아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

이 화합물은 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드 및 1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-아민으로부터 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피를 수행한 후(SiO₂, 50 당량; 50:50; EtOAc:MeOH), SCX-2 '캐치 앤 릴리즈'(2 g Isolute 플래쉬 SCX-2, 100 MeOH, 그 다음 메탄올성 암모니아 0.5 M → 7 M로 용출시킴) 및 추가의 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 50 당량; DCM:MeOH; 95:5)를 행하여 생성물 38 mg을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.20 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.22 (q, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 441

1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-아민을 3-메틸-4-니트로-1-(디플루오로메틸)피라졸로부터 얻었다. 이 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.35 g, 2.8 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.86 g, 6.2 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 클로로디플루오로메탄으로 5 시간 동안 퍼지하였는데, 그 후 출발 물질은 남아있지 않았다. 혼합물을 신중하게 H₂O(100 mL)에 붓고, 에테르(5 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 제거하여 황색 유분(0.65 g)을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO₂; 100 g, 50/50: DCM:헵탄)를 행하여 3-메틸-4-니트로-1-(디플루오로메틸)피라졸을 무색 유분(200 mg)으로서 얻었다.

실시예 13.04

8-[[5-클로로-2-[[1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온

이 화합물은 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 및 1-(디플루오로메틸)-3-메틸피라졸-4-아민으로부터 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 50 당량; 50:50; EtOAc:MeOH), 이어서 가온된 MeOH(1-2 mL)로부터의 재결정을 행하여 소정 생성물 64 mg을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.22 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 5.73 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.25 (dd partially hidden by CHCl₃, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 433

실시예 13.05

8-[[5-클로로-2-[[1-(2-히드록시에틸)-3-메틸피라졸-4-일]아미노]-4-피리딜]아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온

이 화합물은 8-[(2,5-디클로로피리딘-4-일)아미노]-2-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-온 및 2-(4-아미노-3-메틸피라졸-1-일)에탄올으로부터 제조하였다.

컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 50 당량; 95:5 EtOAc:MeOH)에 이어서, 정제용 TLC(SiO₂: 20 x 20 cm; 1000 μM, Analtech, EtOAc:MeOH; 95:5)를 수행하여 소정 생성물 45 mg을 얻었다. ¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.09 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.25 (bs, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.86-3.95 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.14-7.29 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 427

2-(4-아미노-3-메틸피라졸-1-일)에탄올은 2-(3-메틸-4-니트로피라졸-일)에탄올로부터 얻었다. 이 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:

톨루엔(525 mL) 중의 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(15.7 g)의 교반 용액에 탄산칼륨(20.5 g)을 가하였다. 현탁액을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(16.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새도록 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(6.5 mL)를 더 가하고, 반응 혼합물을 12 시간 더 80℃로 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 현탁된 고형분으로부터 여과하고, DCM(100 mL)으로 세척하였으며, 건조시켰다(Na₂SO₄). 휘발분을 진공 제거하여 황색 유분(35 g)을 얻었다. 건식 컬럼(SiO₂, 420 g; 14-40 μM, Merck, 100% DCM) 크로마토그래피를 벌크 물질(25 g)에 대해 행하여 소정의 이성질체가 풍부한 물질을 얻었다.

건식 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 소정의 이성질체가 풍부한 물질에 대해 반복하여 에틸 2-(3-메틸-4-니트로피라졸-1-일)아세테이트(>90% 이성질적으로 순수한 물질) 2.4 g을 얻었다.

N₂ 하에 -20℃ THF(24 mL) 중의 에틸 2-(3-메틸-4-니트로피라졸-1-일)아세테이트(0.69 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에, 온도를 -20℃ 이하로 유지시키면서 수소화 디이소부틸알루미늄(톨루엔 중의 1 M, 6.5 mL)을 가하였다. 용액을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 시트르산(60 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 나트륨 칼륨 L-타르트레이트(3 x 20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO₄), 용매를 제거하여 2-(3-메틸-4-니트로피라졸-1-일)에탄올을 담황색 유분(0.50 g, 91%)으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 172

실시예 13.06

2-[[2-[[1-(2- 히드록시에틸 )-3- 메틸피라졸 -4-일]아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-메틸-벤즈아미드

이 화합물은 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노]-N-메틸-벤즈아미드 및 2-(4-아미노-3-메틸피라졸-1-일)에탄올로부터 제조하였다.

정제용 TLC를 수행하였다(SiO₂: 20 x 20 cm; 1000 μM, Analtech, DCM:MeOH; 95:5로 2회 용출시킴). 생성물 45 mg을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼 (CDCl₃) 2.11 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 3.40 (bs, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.25 (q, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼: ESI+ MH⁺ 435

실시예 14

실시예 14.01 내지 14.03에 대한 NMR 스펙트럼은 24℃에서 500 MHz에서의 BRUKER AVANCE로 기록하였다.

실시예 14.01

2-[[2-[(1,3- 디메틸피라졸 -4-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N,6- 디메톡시벤즈아미드

9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(34.1 mg, 0.06 mmol), 아세트산팔라듐(II)(7.93 mg, 0.04 mmol), 2-아미노-N,6-디메톡시벤즈아미드(131 mg, 0.67 mmol), N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(150 mg, 0.39 mmol) 및 탄산세슘(256 mg, 0.79 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 채워넣고, 밀봉하였으며, 디옥산(5 mL)을 가하였다. 아르곤을 혼합물에 5 분 동안 버블링하였다. 반응물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM 및 MeOH로 희석하였다. 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔(25 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 Et₂O로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과 수집하였으며, Et₂O로 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(131 mg, 74.1%)을 회백색 고형분으로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.31 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 451.

출발 물질로서 사용된 2-아미노-N,6-디메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

THF(70 mL) 중의 2-아미노-6-메톡시벤조산(4.6 g, 27.52 mmol) 및 카르보닐-1,1'-디이미다졸(5.35 g, 33.02 mmol)의 혼합물을 21℃에서 질소 하에 3 일 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필-N-에틸아민(1.667 mL, 9.57 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 염산염(0.545 mL, 7.18 mmol)을 가하였다. 용액을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 및 진공 농축 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 10-20% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-N,6-디메톡시벤즈아미드(318 mg, 33.9%)를 백색 고형분으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 197; NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.57 (bs, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H)

하기 화합물은 실시예 14.01의 절차를 사용하여 N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(150 mg, 0.39 mmol) 및 해당 아닐린으로부터 얻었다.

실시예 14.02

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N- 메톡시벤즈아미드

Et₂O 중에서 분쇄하였다.

회백색 고형분으로서 99 mg, 60%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.07 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 421

실시예 14.03

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N,6- 디메톡시벤즈아미드

tBuOMe 중에서 분쇄하였다.

회백색 고형분으로서 124 mg, 70%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.06 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 451

출발 물질로서 사용된 N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:

EtOAc(25 mL) 중의 2,5-디메틸피라졸-3-아민(1 g, 9.00 mmol), 아세트산칼륨(0.971 g, 9.90 mmol) 및 아세트산 무수물(1.002 mL, 9.00 mmol)의 현탁액을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 N-(2,5-디메틸피라졸-3-일)아세트아미드(1.400 g, 102%)를 담황색 유분으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 154

수소화나트륨(0.385 g, 9.14 mmol)을 질소 하에 THF(20 mL) 에 용해시킨 N-(2,5-디메틸피라졸-3-일)아세트아미드(1.4 g, 9.14 mmol)에 가하였다. 생성된 밝은 현탁액을 실온에서 35℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.338 g, 4.35 mmol)을 가하였다. DMF(2 mL)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 수산화리튬 수화물(0.548 g, 13.06 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 상을 분리하였으며, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔(40 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시킨 후, 생성된 고형분을 석유 에테르 중에서 분쇄하고, 여과 수집하였으며, 석유 에테르로 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜서 N-(2,5-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(900 mg, 54.1%)을 회백색 고형분으로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 2.29 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.56 (bs, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 383

실시예 15

실시예 15.01 내지 15.08에 대한 NMR 스펙트럼은 24℃에서 500 MHz에서의 BRUKER AVANCE로 기록하였다.

실시예 15.01

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-4-플루오로-N-메톡시벤즈아미드

2-아미노-4-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(90 mg, 0.49 mmol) 및 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(110 mg, 0.29 mmol)을, 실시예 14.01의 절차에 따라서 반응시켰다. 크로마토그래피 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 tBuOMe 중에서 분쇄하였으며, 생성된 침전물을 여과 수집하고, 일정한 중량으로 건조시켜서 표제 화합물(50 mg, 39.6%)을 백색 고형분으로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.08 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.71 (bs, 1H), 6.93 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.24 (1, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H), 11.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 439

출발 물질로서 사용된 2-아미노-4-플루오로-N-메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

비스(트리클로로메틸)카르보네이트(3.73 g, 12.57 mmol)를 실온에서 수산화나트륨(물 중의 2 N)(8.80 mL, 17.60 mmol) 및 물(9 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(1.3 g, 8.38 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 현탁액을 15 분 동안 교반한 다음, 톨루엔(9.00 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 물, 이어서 Et₂O 중의 20% 아세토니트릴(10 mL)로 세척하였으며, 40℃에서 진공 건조시켜서 7-플루오로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(0.852 g, 56.1%)을 회백색 고형분으로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 6.88 (dd, 1H), 7.21 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 11.87 (s, 1H).

7-플루오로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(0.85 g, 4.69 mmol)을 25℃에서 수산화나트륨의 2 N 수용액(11.73 mL, 23.47 mmol) 중의 O-메틸히드록실아민 염산염(1.960 g, 23.47 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아미노-4-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(0.390 g, 45.1%)를 백색 결정 고형분으로서 얻었다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.67 (s, 3H), 6.30 (dd, 1H), 6.47 (ddd, 1H), 6.62 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 11.40 (s, 1H)

실시예 15.02 내지 15.08의 화합물은 실시예 14.01의 절차를 사용하여 얻었다.

실시예 15.02

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-4- 플루오로 -N- 메톡시벤즈아미드

이 화합물은 N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 2-아미노-4-플루오로-N-메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다. 81 mg, 48%; Et₂O 중에서 분쇄하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.08 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.97 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 439.

실시예 15.03

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-4- 플루오로 -N-메틸-벤즈아미드

이 화합물은 N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 2-아미노-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드로부터 제조하였다. 54 mg, 33%; tBuOMe 중에서 분쇄하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.08 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.69 (q, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 423.

실시예 15.04

2- 메톡시 -N- 메틸 -6-[[5-( 트리플루오로메틸 )-2-[(1,3,5- 트리메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노] 벤즈아미드

이 화합물은 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피리딘-2-아민 및 2-아미노-6-메톡시-N-메틸-벤즈아미드로부터 제조하였다. 6 시간 동안 가열하고; 펜탄 중에서 분쇄한 다음, 매우 적은 Et₂O로 세척하였다; 89 mg, 68%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.72 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.02 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (q, 1H), 8.74 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 449.

출발 물질로서 사용된 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:

EtOAc(25 mL) 중의 1,3,5-트리메틸피라졸4-아민(1 g, 7.99 mmol), 아세트산칼륨(0.862 g, 8.79 mmol) 및 아세트산 무수물(0.889 mL, 7.99 mmol)의 현탁액을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아세트아미드(1.390 g, 104%)를 회백색 고형분으로서 얻었다. 질량 스펙트럼: MH⁺ 168

N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)아세트아미드(1.142 g, 6.83 mmol)를 질소 하에 질소 탈기된 DMF(5 mL) 중에 현탁된 수소화나트륨(0.288 g, 6.83 mmol)에 가하였다. 생성된 밝은 현탁액을 실온에서 35℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1 g, 3.25 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였으며, 물(20 mL)로 켄칭하였다. 수산화리튬 수화물(0.409 g, 9.76 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔(40 g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피리딘-2-아민(350 mg, 27.2%)을 회백색 고형분으로서 얻었다.

NMR 스펙트럼: (CDCl₃ at 297 °K) 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.16 (bs, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 397.

실시예 15.05

N,2- 디메톡시 -6-[[5-( 트리플루오로메틸 )-2-[(1,3,5- 트리메틸피라졸 -4-일)아미노]-4- 피리딜 ]아미노] 벤즈아미드

이 화합물은 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피리딘-2-아민 및 2-아미노-N,6-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다. 81 mg, 60%; 6 시간 동안 가열하고; Et₂O 중에서 분쇄하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.91 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (bs, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (bs, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 465.

실시예 15.06

N- 메톡시 -2-[[5-( 트리플루오로메틸 )-2-[(1,3,5- 트리메틸피라졸 -4-일)아미노]-4-피리딜]아미노] 벤즈아미드

이 화합물은 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피리딘-2-아민 및 2-아미노-N-메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다. 18 시간 동안 가열하고; Et₂O 중에서 분쇄하였다, 79 mg, 62% NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.21 (bs, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.89 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 435;

실시예 15.07

2-[[2-[(2,5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N- 에톡시벤즈아미드

이 화합물은 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 2-아미노-N-에톡시벤즈아미드로부터 제조하였다. 14 시간 동안 가열하고(12 시간 후 촉매를 더 첨가함); Et₂O에 용해시켰으며, 석유 에테르를 가하여 침전시켰다; 백색 고형분으로서 127 mg, 74.5%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.19 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.92 (q, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 11.80 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 435

출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-에톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(372 mg, 2.28 mmol)을 빙욕으로 냉각시킨 물(15 mL) 중의 O-에틸히드록실아민 염산염(890 mg, 9.12 mmol) 및 수산화나트륨 2 N(4.56 mL, 9.12 mmol)의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, 빙욕에서 꺼내어 서서히 가온하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc(20 mL)를 가하고, 2 상을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-30% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 2-아미노-N-에톡시벤즈아미드(339 mg, 82%)를 담황색 유분으로서 얻었으며, 정치시켜 결정화하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.19 (t, 3H), 3.89 (q, 2H), 6.25 (bs, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 11.28 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 179.

실시예 15.08

2-[[2-[(2,5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-N-(2- 히드록시에톡시 ) 벤즈아미드

이 화합물은 4-요오도-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,3-디메틸피라졸-5-일)피리딘-2-아민 및 2-아미노-N-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드로부터 제조하였다. 14 시간 동안 가열하고(12 시간 후, 촉매를 더 가함); Et₂O 및 석유 에테르 중에서 분쇄하였으며, 생성된 침전물을 10 분 동안 초음파 처리하였다; 황색 고형분으로서 86 mg, 49%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.07 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.74 (bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H), 11.91 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 451

출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(320 mg, 1.96 mmol) 및 2-(아미노옥시)에탄올 헤미술페이트(990 mg, 3.92 mmol)를 실시예 15.07, 출발 물질의 절차를 사용하여 반응시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0-80% EtOAc로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 2-아미노-N-(2-히드록시에톡시)벤즈아미드(256 mg, 66.5%)를 담황색 유분으로서 얻었으며, 정치시켜 고화하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.57-3.64 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.75 (bs, 1H), 6.27 (bs, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 11.39 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 197

실시예 16

적절한 피라졸 아민(0.36 mmol), 아세트산팔라듐(II)(5.43 mg, 0.02 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(28.0 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(118 mg, 0.36 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 채워넣고, 밀봉하였다. 디옥산(4 mL)에 용해시킨 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(110 mg, 0.30 mmol)를 가하고, 아르곤을 혼합물에 5 분 동안 버블링하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 가하였으며, 혼합물을 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었고, EtOAc/DCM(1:1) 중의 0-5% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시키고, 생성된 검상 잔류물을 특정한 용매에 분쇄하였으며, 여과 수집하고, 건조시켜서 소정의 화합물을 고형분으로서 얻었다.

실시예 16.01

2-[[2-[(2.5- 디메틸피라졸 -3-일)아미노]-5-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]아미노]-5- 플루오로 -N- 메톡시벤즈아미드

이 화합물은 1,3-디메틸피라졸-5-아민을 사용하여 제조하였다. 가열 시간: 2 시간; tBuOMe/펜탄(1:1) 중에서 분쇄하였다; 55 mg, 39%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.07 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.42 (dd. 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 11.94 (bs, z1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 439

출발 물질로서 사용된 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조하였다:

실시예 15.01의 절차를 사용하여, 실리카 겔 상에서(DCM 중의 0-50% EtOAc로 용출시키고; DCM 중의 20% EtOAc로 용출시킴) 2회 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 2-아미노-5-플루오로벤조산(1.5 g, 9.67 mmol)을 6-플루오로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(1.2 g, 68.5%)으로 담황색 고형분으로서 전환시키고; 6-플루오로-1H-3,1-벤즈옥사진-2,4-디온(1.05 g, 5.80 mmol)을 2-아미노-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(0.344 g, 32.2%)으로 담황색 고형분으로서 전환시켰다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.68 (s, 3H), 6.19 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 11.48 (bs, 1H)

2-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.502 g, 1.63 mmol), 2-아미노-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(0.344 g, 1.68 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.029 g, 0.13 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.151 g, 0.26 mmol) 및 탄산세슘(0.638 g, 1.96 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 채워넣고, 밀봉하였다. 디옥산(10.3 mL)을 가하고, 아르곤을 반응 혼합물로 버블링한 후, 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔을 가하였으며, 혼합물을 농축시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 20-5% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발 건조시켜서 2-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드(0.240 g, 40%)를 황색 유분으로서 얻었으며, 정치시켜서 결정화하였다. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 3.62 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 9.37 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 364

실시예 16.02

2-[[2-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]아미노]-5-플루오로-N-메톡시벤즈아미드

이 화합물은 1,3-디메틸피라졸-4-아민을 사용하여 제조하였다. 3.5 시간 동안 가열하고; Et₂O 중에서 분쇄하였다; 57 mg, 40%. NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 2.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.45 (bs, 1H), 7.42 (dd. 1H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 11.95 (bs, 1H); 질량 스펙트럼: MH⁺ 439

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I

상기 식에서,
고리 Q는 피라졸일이고;
R¹은 플루오로 및 클로로 중에서 선택되며;
n은 1 또는 2이고;
R²는 시아노, C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시 중에서 선택되고; 상기 C_1-6알킬 및 C_1-6알콕시는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며;
또는 R²는 하기 (i) 및 (ii) 중에서 선택되며:
(i) C_3-7시클로알킬-X¹-이고, 상기 X¹은 직접 결합, -O-, -N(R¹⁴)C(O)- 및 -C(O)N(R¹⁴)- 중에서 선택되며;
(ii) 헤테로시클릴-X²-이고, 상기 X²는 직접 결합이고, 상기 헤테로시클릴은 X²에 탄소 결합되며, 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 호모피페리딘일, 호모피페라진일, 퀴누클리딘일 및 테트라히드로피리다진일 중에서 선택되며;
상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁷로 임의 치환될 수 있으며;
상기 R² 내 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁸ 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
상기 R² 내 임의의 헤테로시클릴은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 갖고;
R³은 수소, C_1-3알킬 및 C_1-3알콕시 중에서 선택되고;
R⁴는 수소 및 C_1-3알킬 중에서 선택되고; 또는 C(O)NR³R⁴기는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께, 그리고 R^5c기는 이것이 결합된 페닐 고리 상의 3번 위치의 탄소 원자와 함께, 화학식 I의 피리딘 고리 상의 4번 위치의 아닐린이 하기 화학식 중에서 선택되도록 페닐 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고:

상기 식에서, C(O)NR³R⁴ 고리 구성원에 의해 이와 같이 형성된 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로, 시아노, 히드록시 및 옥소 중에서 선택되는 하나 이상의 R^3a로 치환될 수 있으며;
R⁵는 수소, 플루오로, 4-메틸피페라진일 및 4-이소프로필피페라진일 중에서 선택되고;
R^5a는 수소이고;
R^5b는 수소이고;
R^5c는 수소, 할로 또는 C_1-4알콕시이고;
R⁶은 수소이고;
R⁷은 할로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알칸오일, N-(C_1-6알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, N-(C_1-6알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일, C_3-7시클로알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 아제티딘일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페리딘일, 호모피페라진일, 및 디아제판일 중에서 선택되며;
상기 R⁷은 독립적으로 탄소 상에서 할로, 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 N-메틸-N-에틸아미노 중에서 선택된 하나 이상의 R¹¹로 임의 치환될 수 있고; R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹² 중에서 선택되는 기로 임의 치환될 수 있으며;
R⁷ 내 임의의 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 임의로 갖고;
R⁸ 및 R¹²는 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6알칸오일, C_1-6알킬술포닐, C_1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-6알킬)카르바모일, 및 N,N-(C_1-6알킬)₂카르바모일 중에서 선택되며;
상기 R⁸ 및 R¹²는 탄소 상에서 할로, 히드록시, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 하나 이상의 R¹³으로 임의 치환될 수 있고;
R¹⁴는 수소 또는 C_1-6알킬 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, R¹은 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R³은 메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R^5c는 수소인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(i) 유방, 난소, 폐, 결장, 직장, 전립선, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장 조직, 식도, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부, 또는 외음부의 암종; (ii) 백혈병 및 림프종; (iii) 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 (iv) 흑색종, 다발성 골수종, 섬유육종, 골육종, 및 악성 뇌 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로서, 파조파닙(Pazopanib)과 병용 투여되는 약학 조성물.
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