KR101673731B1 - 벰루페닙 및 mdm2 억제제의, 증식성 질환 치료용 복합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 증식성 질병, 예를 들어 b-RafV600 돌연변이 양성 종양을 포함하는 암의 치료에 연속 또는 동시 사용을 위한, (i) 제 1 성분으로서 베무라페닙, 및 (ii) 제 2 성분으로서 화합물 II 및 III, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 중에서 선택된 MDM2 억제제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예를 들어 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 복합 요법에 관한 것으로, 상기 환자에게 (i) b-Raf 억제제 베무라페닙 및 (ii) MDM2 억제제를 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함한다.
베무라페닙(때때로 화학물 I로서 지칭됨)은 V600E 돌연변이를 갖는 돌연변이체 b-Raf를 특이적으로 표적화하는 b-raf 키나제 억제제이다. 베무라페닙을 젤보라프(Zelboraf)(상표)(제넨테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)로서 상업적으로 입수할 수 있다. 상기 화합물은 미국특허 제 7,504,509 호 및 미국특허 제 7,863,288 호에 개시되어 있다. 베무라페닙은 현재 V600E 돌연변이 양성 전이성 흑색종의 치료에 승인되어 있으며 다수의 다른 종양들, 예를 들어 결장직장암 및 갑상선암의 억제에 대해 조사중에 있다.
p53은 세포 수준에서 MDM2에 의해 엄격하게 조절되는 효능 있는 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53은 피드백 조절 고리를 형성한다. MDM2는 p53에 결합하여 p53-조절된 유전자를 전사활성화하는 상기 p53의 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2는 p53의 유비퀴틴-의존성 분해를 매개한다. p53은 상기 MDM2 유전자의 발현을 활성화할 수 있으며, 따라서 MDM2 단백질의 세포 수준을 상승시킬 수 있다. 이러한 피드백 조절 고리는 MDM2와 p53을 모두 정상 증식 세포에서 낮은 수준으로 유지되게 한다.
다수의 암들에서 MDM2 대 p53의 비는 조절에 장애가 있다. 따라서 p53의 음성 조절인자 MDM2를 길항함으로써 p53을 활성화시키는 것이 암의 치료에 유용한 전략이며 다수의 MDM2 길항물질들이 개발 중에 있다. 예를 들어, (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(3급-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일]]-카보닐]-4-[3-(메틸설포닐)프로필]-피페라진(본 발명에서 화합물 II로서 지칭됨) 및 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산(본 발명에서 화합물 III으로서 지칭됨)이 고형 종양의 치료에 대해 I기 임상 시험 중에 있다. 화합물 II는 미국특허 제 7,851,626 호에 개시되어 있다. 화합물 III은 미국 특허공개 제 2010/0152190 A1 호에 개시되어 있다. 필요한 것으로 여겨지는 정도로, 이들 공보 모두가 본 발명에 참고로 인용된다.
출원인들은 뜻밖에도 베무라페닙 및 MDM2 억제제에 의한 복합 요법이 현저한 독성의 증가 없이, 베무라페닙에 대한 내성을 극복할 수 있을 뿐만 아니라(즉 앞서 베무라페닙 내성 세포에서 활성의 강화), 각각의 화합물 단독에 의해 획득되는 결과보다 현저하게 우수한 개선된 항종양 효과를 생성시킴을 발견하였다. 더욱이, 이들 2 가지 유형의 화합물들은 상이한 세포 기전들에 영향을 미침으로써 항종양 효과를 발휘하기 때문에, 상기 두 화합물 모두의 치료학적 조합은 몇몇 종양에서 개선된 항종양 활성을 제공하고/하거나 약물 요법에 대한 내성을 예방 또는 지연할 것으로 예상된다.
본 발명은 암의 치료에 동시 또는 연속 사용을 위한 복합 제제로서; (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 조성물; 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 약학 제품에 관한 것이며; 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 암의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명은 또한 본 발명에 개시된 바와 같은 특정한 MDM2 억제제, 즉 화합물 II 및 III뿐만 아니라 베무라페닙 및 상기 MDM2 억제제를 포함하는 복합 치료에 사용되는 특정한 투여량 섭생에 관한 것이다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 특히 암을 앓고 있는 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제를 포함하는 제 2 성분을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명은 또한 (i) 활성제로서 베무라페닙의 하나 이상의 경구 단위 투여형을 포함하는 제 1 성분; 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제의 하나 이상의 경구 또는 주사용 단위 투여형을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 (i) 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (ii) MDM2 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 베무라페닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 추가의 태양은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDM2 억제제의 용도이다.
도 1은 베무라페닙 단독 요법, 화합물 II 및 화합물 III 단독 요법, 및 베무라페닙 + 화합물 II 및 베무라페닙 + 화합물 III 복합 요법의, 시간에 따른 평균 종양 부피의 변화에 의해 입증되는 바와 같은 항종양 활성을 예시한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항신생물" 또는 "항종양"이란 용어는 악성 세포의 발생, 성숙 또는 증식을 억제함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "암" 및 "암성"이란 용어는 통제되지 않는 세포 성장/증식을 전형적인 특징으로 하는, 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 개시한다. 암의 예로는 비제한적으로 고형암, 예를 들어 결장직장암, 흑색종, 갑상선암, 또는 혈액암(백혈병)이 있다.
"결장직장 종양" 또는 "결장직장암"이란 용어는 결장(맹장에서부터 직장까지의 큰 창자) 및 직장을 포함한 대장의 임의의 종양 또는 암, 예를 들어 선암종 및 덜 일반적인 형태, 예를 들어 림프종 및 편평세포 암종을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 화합물 II는 하기에 화학식 II로 나타낸 구조를 갖는 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(3급-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일]]-카보닐]-4-[3-(메틸설포닐)프로필]-피페라진을 지칭한다:
[화학식 II]
본원에 사용된 바와 같이 "화합물 III"은 하기에 화학식 III으로 나타낸 구조를 갖는 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 지칭한다:
[화학식 III]
본원에 사용된 바와 같이, "동시에"란 용어는 2 개의 성분을 모두 동일한 24시간의 기간 동안, 바람직하게는 서로 1 또는 2시간 이내에, 가장 바람직하게는 서로 약 30분 이내에 투여함을 포함한다.
"세포 성장 또는 증식을 억제함"은 세포의 성장 또는 증식을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 감소시킴을 의미하며, 세포사 유발을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "MDM2 억제제"는 p53에 대한 MDM2 결합을 완전히 또는 부분적으로 방해하는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 상기 화합물의 생물학적 유효성 및 성질들을 유지하고 적합한 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 임의의 통상적인 염 또는 염기 부가염을 지칭한다.
종양의 "퇴행"은 치료에 이어서 상기 종양의 부피가 감소될 때 발생한다고 한다. 상기 종양은 존재하지만(종양 부피 >0 ㎣) 이의 부피가 치료 개시시의 것으로부터 감소되는 경우, "부분적 퇴행"(PR)이 발생했다고 한다. 상기 종양이 치료에 이어서 명백히 존재하지 않는 경우, "완전한 퇴행"(CR)이 발생했다고 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "연속적인 투여" 또는 "연속적으로 투여하는"이란 용어는 하나의 성분을 다른 성분 다음에 24시간 지나서, 바람직하게는 상기 다른 성분의 2 내지 15일 이내에 투여함을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료학적으로 유효한"이란 용어는 환자에게 투여시 목적하는 치료 효과를 생성시키기에, 예를 들어 암성 종양의 성장을 저지하거나, 상기 종양의 수축을 생성시키거나, 환자의 수명을 증가시키기에 유효한 약물 또는 조합 또는 조성물의 양을 의미한다.
"치료 지수"는 당해 분야에 잘 인식된 용어이며 임상 시험을 위한 항암제의 선택에 있어서 중요한 매개변수이다. 치료 지수는 항암제의 효능, 약동학, 대사 및 생물학적 이용효능을 고려한다. 예를 들어 문헌[J. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (July 5, 1989)]을 참조하시오.
"종양"이란 용어는 악성이든 양성이든 간에 모든 종양 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. "암", "암성", "세포 증식성 질환", "증식성 질환" 및 "종양"이란 용어들은 본 발명에서 언급 시 서로 배타적이지 않다.
상술한 바와 같이, "베무라페닙"은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 특이적으로 표적화하는 b-Raf 키나제 억제제이다. 이의 화학 구조 및 명칭은 하기와 같다:
[화학식 I]
프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐-2,4-다이플루오로-페닐]-아미드}(화합물 I).
하나의 실시태양에서 베무라페닙(화합물 I)은 이의 비결정성 형태로 제공된다. 또 다른 실시태양에서 베무라페닙은 미세 침전된 벌크 분말로서 제공된다, 즉 공-침전에 의해 중합체 기질 중에 분자로 분산된다. 바람직한 실시태양에서 상기 중합체 기질은 예를 들어 국제 특허공개 제 WO 2010/114928 호에 개시된 바와 같이, 중합체 HPMC-AS(또는 HPMCAS)로 제조된다.
본원에 사용된 바와 같이 b-Raf의 "V600E" 돌연변이는 b-Raf의 잔기 위치 600의 발린 잔기가 글루탐산에 의해 치환되는 상기 b-Raf 단백질 중의 돌연변이를 지칭한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제를 포함하는 제 2 성분을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
증식성 질환의 치료는 종양 크기의 유지 또는 감소, 종양 퇴행(부분적 또는 완전)의 유도, 종양 증식의 억제 및/또는 상기 질환을 앓고 있는 환자의 수명의 증가를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 (i) 활성제로서 베무라페닙의 하나 이상의 경구 단위 투여형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제의 하나 이상의 경구 또는 주사용 단위 투여형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트에 관한 것이다. 바람직한 실시태양은 MDM2 억제제로서 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식 II 및 III의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, MDM2 억제제로서 상기 화합물 III을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 키트를 제공한다.
상기 키트 또는 조성물을 예를 들어 증식성 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 고형 종양이다. 상기와 같은 종양은 예를 들어 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암을 포함한다.
또 다른 실시태양에서 상기 증식성 질환은 백혈병이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 고형 종양이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 결장직장암, 흑색종, 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 암은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 결장직장암이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함하는 결장직장암이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 상기 MDM2 억제제는 소분자 MDM2 억제제이다. 하나의 상기와 같은 실시태양에서, 상기 MDM2 억제제는 화합물 I 및 화합물 II 중에서 선택된다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 본 발명은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한 결장직장암을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 방법은 상기 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하며, 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 상기 암의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명의 더욱 추가의 실시태양에서, 본 발명은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한 결장직장암을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 방법은 상기 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 성분을 동시에 또는 연속적으로 투여함을 포함하며, 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 상기 암의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명의 방법에 따라 투여되는 각 성분의 양은 단독으로 치료학적으로 유효할 수 있으나, 치료학적으로 유효해야 할 필요는 없다. 즉, 본 발명은 구체적으로 조합 중 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양, 및/또는 MDM2 억제제의 양이 상기 작용제를 단독 요법으로 투여하는 경우 각각의 작용제에 대해 치료학적으로 유효한 것으로 판단되는 양보다 적을 수도 있는 조합을 고려한다.
베무라페닙, 또는 약학적으로 허용되는 염을 예를 들어 경구로 투여할 수 있다. 화합물 I 및 II를 경구로 또는 주사에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 제 1 성분 및 제 2 성분을, 이들을 합한 양이 증식성 질환의 치료에 치료학적으로 유효한 임의의 양으로 임의의 지속 기간 동안 투여한다.
본 출원과 관련하여, 투여량은 베무라페닙 또는 MDM2 억제제의 양을 지칭한다. 따라서, 어느 한 성분의 염을 고려하는 경우, 상기 염의 양을, 예를 들어 환자에게 베무라페닙 또는 MDM2 억제제의 인용된 용량을 전달하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일, 약 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일, 약 960 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일, 또는 약 960 ㎎/일 내지 약 1920 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 투여량은 약 500 ㎎/일이다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 투여량은 약 1820 ㎎/일이다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 베무라페닙 또는 약학적으로 허용되는 염의 양을 매일 단일 용량으로서 또는 예를 들어 동등한 용량(필요한 것은 아니지만)으로 분할하여 투여하고 매일 2회(bid) 투여할 수 있다. 예를 들어 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 100 ㎎ 내지 약 1500 ㎎ bid, 약 150 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ bid, 약 480 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ bid, 약 480 ㎎ 내지 약 960 ㎎ bid, 또는 약 960 ㎎ bid의 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 실시태양에서, 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 100 ㎎/일 내지 약 4500 ㎎/일, 약 500 ㎎/일 내지 약 3500 ㎎/일, 또는 약 2000 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 하나의 실시태양에서, 화합물 II를 약 2500 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 화합물 II를 약 3000 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 화합물 II를 약 3500 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 화합물 II를 매일 단일 용량으로서 또는 수회 1일 용량으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 실시태양에서, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 100 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일, 약 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일, 또는 약 800 ㎎/일 내지 약 1800 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 하나의 실시태양에서, 화합물 III을 약 2500 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 화합물 III을 약 1500 ㎎/일의 투여량으로 투여한다. 화합물 III을 매일 단일 용량으로서 또는 수회 1일 용량으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명은 또한 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 투여량으로, 특히 약 960 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 투여량으로 투여하고, 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 500 ㎎/일 내지 약 3500 ㎎/일의 투여량으로 투여하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 방법에 따라 치료되는 증식성 질환은 고형 종양이며, 특히 상기 질환은 결장직장암, 흑색종 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한 결장직장암이다.
본 발명은 또한 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 투여량으로, 특히 약 960 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 투여량으로 투여하고, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 투여량으로, 특히 약 800 ㎎/일 내지 약 1800 ㎎/일의 투여량으로 투여하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 방법에 의해 치료되는 증식성 질환은 고형 종양이고, 특히 상기 질환은 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 백혈병이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 상기 증식성 질환은 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함한 결장직장암이다.
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 양으로 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(3급-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일]]-카보닐]-4-[3-(메틸설포닐)프로필]-피페라진(화합물 II) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약 100 ㎎/일 내지 약 4500 ㎎/일, 보다 특히 약 500 ㎎/일 내지 약 3500 ㎎/일의 양으로 포함하는 제 2 성분을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 960 ㎎/일 내지 약 1920 ㎎/일의 양으로 투여하고 화합물 II를 약 500 ㎎/일 내지 약 3500 ㎎/일의 양으로 투여한다.
본 발명은 또한 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 양으로 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 III) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일, 보다 특히 약 800 ㎎/일 내지 약 1800 ㎎/일의 양으로 포함하는 제 2 성분을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 960 ㎎/일 내지 약 1920 ㎎/일의 양으로 투여하고 화합물 III을 약 800 ㎎/일 내지 약 1800 ㎎/일의 양으로 투여한다.
본 발명은 또한 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 (4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(3급-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-다이메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일]]-카보닐]-4-[3-(메틸설포닐)프로필]-피페라진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 1 성분, 및 (ii) 활성제로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 본 발명에서 상기 개시된 성분들을 방사선요법과 함께 및/또는 또 다른 활성제와 함께 투여한다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 투여되는 각 성분의 양은 단독으로 치료학적으로 유효할 수도 있지만, 단독으로 유효해야 할 필요는 없으며, 본 발명은 구체적으로 조합 중의 상기 활성제들 각각의 양이, 상기 활성제를 단독 요법으로 투여하는 경우 각각의 활성제에 대해 치료학적으로 유효한 것으로 판단되는 양보다 적을 수도 있는 조합을 고려한다.
본 발명의 상기 두 성분, 즉 베무라페닙을 함유하는 약학 조성물 및 MDM2 억제제를 함유하는 약학 조성물을 최대의 치료 효과가 수득되는 바와 같은 기간에 걸쳐 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 하기에 입증되는 바와 같이, 상기 성분들을 연속적으로 투여하는 경우, 어느 성분이든 먼저 투여할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 두 성분을 모두 동시에 투여한다.
본 발명에 따라, 상기 두 성분의 동시 또는 연속적인 투여는 각 성분을 단독 요법으로 독립적으로 투여하는 것에 비해 암의 치료를 증대시킨다. 예를 들어, 복합 요법에 필요한 MDM2 억제제의 양은 단독 요법에 필요한 양보다 적을 것으로 예상된다. 따라서, 상기 복합 효과는, 독성은 허용되게 유지하면서 어느 한 작용제에 비해 개선된 치료 지수를 생성시킨다.
바람직하게는, 상기 두 성분을 모두 경구 단위 투여형으로, 보다 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 상기 환자에게 투여한다.
상기 성분들 각각의 투여량 수준을 환자의 필요, 및 상기 치료에 대한 환자의 반응에 따라 본 발명에 명시된 경우보다 더 낮거나 더 높게 의사가 변경할 수도 있다. 상기 투여량을 환자의 요구에 따라 의사에 의해 결정된 임의의 투여량 스케줄에 따라 투여할 수도 있다. 예를 들어 상기 성분들 각각의 투여량을 수일의 기간에 걸쳐, 또는 교번하는 1일 스케줄로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 베무라페닙을 함유하는 조성물 및 화합물 II를 함유하는 조성물의 투여는 28일 주기(즉 4주 반복 주기)의 첫 번째 날에 발생한다. 상기 베무라페닙을 함유하는 조성물을 약 12시간 떨어져서 하루에 2회 투여하고 질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 연속적으로 투여한다. 상기 화합물 II를 함유하는 조성물을 28일 주기의 1 내지 5일에 약 5일 이하 동안 매일 1회 투여한다. 한편으로, 상기 화합물 II를 함유하는 조성물을 28일 주기의 1 내지 10일에 약 10일 이하 동안 매일 투여한다. 한편으로, 상기 화합물 II를 함유하는 조성물을 28일 주기의 1, 8 및 15일에 매일 1회 투여한다. 이어서 각 주기를 총 약 16 내지 24회 용량 이하로 반복한다.
하나의 실시태양에서, 상기 베무라페닙을 함유하는 조성물 및 화합물 III을 함유하는 조성물의 투여는 28일 주기(4주 반복 주기)의 첫 번째 날에 발생한다. 상기 베무라페닙을 함유하는 조성물을 약 12시간 떨어져서 하루에 2회 투여하고 질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 연속적으로 투여한다. 상기 화합물 III을 함유하는 조성물을 28일 주기의 1 내지 5일에 약 5일 이하 동안 매일 1회 투여한다. 한편으로, 상기 화합물 III을 함유하는 조성물을 28일 주기의 1 내지 10일에 약 10일 이하 동안 매일 투여한다. 한편으로, 상기 화합물 III을 함유하는 조성물을 28일 주기의 1, 8 및 15일에 매일 1회 투여한다. 이어서 각 주기를 총 약 16 내지 24회 용량 이하로 반복한다.
하나의 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 28일 주기의 약 1일 내지 약 28일에 매일 약 480 ㎎ 내지 약 960 ㎎의 양으로 bid 투여하고 화합물 II를 28일 주기의 1 내지 5일에 약 5일 이하 동안 약 3500 ㎎/일의 양으로 매일 1회 투여한다. 한편으로, 화합물 II를 28일 주기의 1 내지 10일에 10일 이하 동안 약 1500 ㎎의 양으로 매일 2회(BID) 투여한다. 한편으로, 화합물 II를 28일 주기의 1, 8 및 15일에 약 3000 ㎎/일 내지 약 4500 ㎎/일, 구체적으로 4500 ㎎/일의 양으로 매주 1회 투여한다.
하나의 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 28일 주기의 약 1일 내지 약 28일에 매일 약 480 ㎎ 내지 약 960 ㎎의 양으로 bid 투여하고 화합물 III을 28일 주기의 1 내지 5일에 약 5일 이하 동안 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 양으로 매일 1회 투여한다. 한편으로, 화합물 III을 28일 주기의 1, 8 및 15일에 약 2500 ㎎/일의 양으로 매주 1회 투여한다.
각각의 성분은 추가적인 작용제, 예를 들어 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변경용 염, 완충제, 코팅제 및 산화방지제를 또한 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 베무라페닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDM2 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 베무라페닙, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 MDM2 억제제의 용도를 제공한다.
출원인들은 다시 베무라페닙 내성 MDM2 비-증폭된/비-과발현 RKO 결장직장암 모델을 함유하는 마우스를 사용하여 연구를 수행하였다. 상기 p53 야생형 결장직장암 계통은 B-raf V600E 돌연변이를 발현하며 따라서 인간 결장직장암을 치료하기에는 어려운 모델인 것으로 여겨진다.
출원인들은 종양 함유 마우스에 대한 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid 및 화합물 II 200 ㎎/㎏ 매주의 조합이, 상관있는 단독 요법 결과보다 현저하게 더 양호한(p<0.05) 종양 성장 억제(TGI) 및 증가된 수명(ILS) 결과를 생성시킴을 발견하였다.
이들 연구는 베무라페닙 및 화합물 II의 조합에 의한 환자의 치료가 어느 한 작용제 단독에 의한 치료보다 우수할 수 있음을 가리킨다. 더욱이, 상기 연구들은 상기 두 작용제의 결합이 최소한, 동등하거나 보다 양호한 결과를 획득하기 위한 베무라페닙의 용량의 감소를 허용함을 가리킨다.
출원인들은 또한 종양 함유 마우스에 대한 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid 및 화합물 III 100 ㎎/㎏ 매주의 조합이, 상관있는 단독 요법 결과보다 현저하게 더 양호한(p<0.05) 종양 성장 억제(TGI) 및 증가된 수명(ILS) 결과를 생성시킴을 발견하였다.
이들 연구는 베무라페닙 및 화합물 III의 조합에 의한 환자의 치료가 어느 한 작용제 단독에 의한 치료보다 우수할 수 있음을 가리킨다. 더욱이, 상기 연구들은 상기 두 작용제의 결합이 최소한, 동등하거나 보다 양호한 결과를 획득하기 위한 베무라페닙의 용량의 감소를 허용함을 가리킨다.
따라서, 본 발명에 따른 하나의 실시태양에서 암의 치료에 동시 또는 연속적인 사용을 위한 복합 제제로서; (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 조성물; 및 (ii) 활성제로서 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 약학 제품을 제공하며; 상기 활성제들의 양은 이들의 조합이 암의 치료에 치료학적으로 유효하도록 하는 양이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 상기 제 1 조성물이 상기 제 2 조성물과 연속적으로 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 상기 제 1 조성물이 상기 제 2 조성물과 동시에 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 상기 제 1 조성물과 상기 제 2 조성물이 함께 제형화되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, V600 돌연변이 양성 b-Raf를 포함하는 암, 바람직하게는 V600E 돌연변이를 갖는 종양의 치료에서 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에서 이전에 정의한 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서 상기 암이 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택되고 상기 암이 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 960 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 상기 MDM2 억제제가 이전에 본 발명에서 정의한 바와 같은 화합물 II 또는 III, 또는 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 MDM2 억제제는 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 100 ㎎/일 내지 약 2500 ㎎/일의 양으로 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 약 1일 내지 약 28일에 매일 약 480 ㎎ 내지 약 960 ㎎의 양으로 bid 투여되고, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1 내지 5일에 5일 이하 동안 300 ㎎/일 내지 약 2000 ㎎/일의 양으로 매일 1회 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 또 다른 실시태양에서, 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 약 1일 내지 약 28일에 매일 약 480 ㎎ 내지 약 960 ㎎의 양으로 bid 투여되고, 화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1, 8 및 15일에 약 2500 ㎎/일의 양으로 매주 1회 투여되는, 상기 정의된 바와 같은 약학 제품을 제공한다.
본 발명은 하기의 실시예들을 참조하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이들 실시예를 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석해서는 안 된다.
실시예
고형 종양에 대한 본 발명의 조합들의 효능을 하기의 실험들에 의해 입증한다.
본 발명에서 사용된 약어들은 하기와 같다:
q.s. 필요한 만큼 많이
x 배수
po 경구로
ip 복강내로
bid 매주 2회
wk 주
qd 매일 1회
q4d x 5 총 5회 용량으로 4일마다 1회
BWL 체중 손실
SEM 평균의 표준 오차
하기의 실시예들에서, 중량 손실을 하기 식을 사용하여 평균 군 체중의 변화 퍼센트로서 그래프로 나타내었다:
((W - W0)/W0) x 100
여기에서, "W"는 특정일에 처리된 군의 평균 체중을 나타내고, "W0"는 처리 개시시의 동일한 처리된 군의 평균 체중을 나타낸다. 최대 중량 손실을 또한 상기 식을 사용하여 나타내었으며, 이는 특정 군의 전체 실험 기간 동안 임의의 시간에 관찰된 최대 체중 손실 퍼센트를 가리켰다.
실시예 1
본 실시예는 상기 시험 화합물들을 포함하는 현탁액의 형성을 개시한다.
베무라페닙의 현탁액
베무라페닙 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 포함하는 고체 분자 착체를 먼저 형성시켰다.
베무라페닙 및 HPMC-AS를 각각 약 3:7의 비로 다이메틸아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서 생성 용액을 교반하면서 매우 저온의 희석된 염산에 가하여 고체 분자 착체로서 베무라페닙 및 HPMC-AS를 공-침전시켰으며, 여기에서 베무라페닙은 나노미립자 크기 범위로 존재하였다. 상기 DMA 대 산의 비는 1:5 내지 1:10의 범위였다.
이어서 상기 공-침전물을 물로 세척하여 DMA를 제거하고, 여과하고, 2% 미만 수분 함량으로 건조시키고 평가 전에 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다. 상기 생성 고체 분자 복합체는 30 중량%의 베무라페닙 및 70 중량%의 HPMC였다.
이어서 상기 복합체를, 블렌드 100 g당 97 g이 복합체이고, 3 g이 콜로이드성 이산화 규소이도록 콜로이드성 이산화 규소(독일 에센 소재의 에포닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 에어로실(Aerosil)(등록상표) 200으로서 입수할 수 있다)와 블렌딩하였다.
이어서 2% 하이드록시프로필셀룰로스(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 아쿠알론(Aqualon)으로부터 클루셀(Klucel)(등록상표) LF로서 입수할 수 있다) 및 pH 조절을 목적으로 pH 4까지 Qs로 1N HCl을 함유하는 수성 비히클을 제조하였다.
23.2 ㎖의 상기 비히클을 실온으로 평형화하고 773.2 ㎎의 상기 언급한 블렌드로 서서히 옮겼다. 이어서 생성되는 제제를 균질한 현탁액이 수득될 때까지 서서히 혼합하였다. 상기 생성 현탁액은 9.375 ㎎/㎖의 베무라페닙을 함유하였다.
상기 현탁액을 2 내지 8 ℃에서 보관하고 빛을 차단시켰다.
수중의 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤과 함께 2% 하이드록시프로필 셀룰로스(클루셀), 0.2% 폴리솔베이트 80(트윈 80) 중의 화합물 II의 현탁액. 상기 화합물을 상기 현탁액의 제조 전에 분쇄하거나 현탁액으로서 분쇄할 수도 있다.
상기 최종 현탁액의 함량은 하기와 같다.
성분
양(㎎/㎖)
화합물 II 12.5 ㎎/㎖ 또는 25 ㎎/㎖
클루셀 LF 20
트윈 80 2
메틸파라벤 0.9
프로필파라벤 0.1
주사용 수 1.0 ㎖까지 Qs
상기는 12.5 또는 25 ㎎/㎖ 화합물 II인 현탁액을 제공하였다.
상기 비히클 용액 또는 화합물 현탁액을 2 내지 8 ℃에서 보관하였다.
상기 비히클 용액(화합물 II의 경우와 동일함) 중의 화합물 III의 현탁액
화합물 III 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 포함하는 고체 분자 착체를 먼저 형성시켰다.
화합물 III 및 HPMC-AS를 각각 약 3:7 또는 1:1의 비로 다이메틸아세트아미드(DMA)에 용해시켰다. 이어서 생성 용액을 교반하면서 매우 저온의 희석된 염산에 가하여 고체 분자 착체로서 화합물 III 및 HPMC-AS를 공-침전시켰으며, 여기에서 화합물 III은 나노미립자 크기 범위로 존재하였다. 상기 DMA 대 산의 비는 1:5 내지 1:10의 범위였다.
이어서 상기 공-침전물을 물로 세척하여 DMA를 제거하고, 여과하고, <2% 수분 함량으로 건조시키고 평가 전에 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다. 상기 생성 고체 분자 복합체는 30 중량%의 화합물 III 및 70 중량%의 HPMCAS 또는 50% 화합물 III 및 50 중량% HPMCAS였다.
이어서 상기 복합체를, 0.09% 메틸파라벤 및 0.01% 프로필파라벤과 함께 2% 하이드록시프로필 셀룰로스(미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 아쿠알론으로부터 클루셀(등록상표)로서 입수할 수 있다) 및 0.2% 폴리솔베이트 80을 함유하는 수성 비히클인 비히클 용액에 현탁시켰다. 이어서 상기 생성 제제를 균질한 현탁액이 수득될 때까지 서서히 혼합하였다. 상기 생성 현탁액은 10 또는 12.5 ㎎/㎖의 화합물 III을 함유하였다.
상기 현탁액을 2 내지 8 ℃에서 보관하고 빛을 차단시켰다.
상기 최종 현탁액의 함량은 하기와 같다.
성분
양(㎎/㎖)
화합물 III 10 ㎎/㎖ 또는 12.5 ㎎/㎖
클루셀 LF 20
트윈 80 2
메틸파라벤 0.9
프로필파라벤 0.1
주사용 수 1.0 ㎖까지 Qs
상기는 10 또는 12.5 ㎎/㎖ 화합물 III인 현탁액을 제공하였다.
상기 용액을 2 내지 8 ℃에서 보관하였다.
실시예 2: 생체내 분석
생체내 이식:
마우스에게 RKO 세포 이종이식편을 이식하였다. 상기 마우스, 사용된 세포주, 및 이식을 하기에 개시한다.
암컷 무흉선 Crl:NU-Foxn1nu 마우스를 효능 시험에 사용하였다(찰스 리버(Charles River), 미국 메사추세츠주 윌밍톤 소재). 마우스는 10 내지 12주 된 것이고 23 내지 25 g으로 계량되었다. 상기 마우스의 건강을 공유 선반상에서 파수 동물로부터 취한 혈액 샘플의 관찰 및 분석에 의해 매일 평가하였다. 모든 동물들을 1주일 동안 환경에 익숙하게 하고 선적-관련된 스트레스로부터 회복되게 하였다. 오토클레이브 처리된 물 및 조사된 먹이(5058-ms 피코 랩(Pico Lab) 마우스 사료, 퓨리나 밀스(Purina Mills), 미국 인디애나주 리치몬드 소재)를 무제한으로 제공하였으며, 상기 동물들을 12시간 명암 주기로 유지시켰다. 우리, 침구 및 물병을 사용전에 오토클레이브 처리하고 매주 교환하였다. 모든 동물 실험을 우리의 AAALAC 인증된 시설에서 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 지침, 지역 규제, 및 로슈 동물 보호 및 사용 위원회에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다.
RKO 세포(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 메릴랜드주 록빌 소재)를 DMEM 배지 + 10%(v/v) 열-불활성화된 FBS + 1%(v/v) 200 nM L-글루타민 중에서 유지시켰다. 각각의 마우스는 총 0.2 ㎖의 부피로 2 x 106 세포를 수용하였다. 세포를 1 cc 주사기 및 26 게이지 바늘을 사용하여 각각의 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다.
RKO 이종이식편-함유 마우스를, 모든 군이 약 145 ㎣의 유사한 출발 평균 종양 부피를 갖도록 종양 부피에 따라 각각 10 마리 마우스의 군들로 무작위화하였다.
상기 마우스의 처리를 세포 이식 후 14일에 시작하여 세포 이식 후 28일에 종료하였다. 10 개의 마우스 군들을 사용하였다. 각 군에 하기와 같은 상이한 요법을 가하였다:
비히클 대조군을 받는 마우스; qd po + bid po
화합물 III을 80 ㎎/㎏ qd po qdx5로 받는 마우스;
화합물 III을 100 ㎎/㎏ po 매주 x 2로 받는 마우스;
화합물 II를 100 ㎎/㎏ po qdx14로 받는 마우스;
화합물 II를 200 ㎎/㎏ po 매주 x 2로 받는 마우스;
베무라페닙을 50 ㎎/㎏ po bidx14로 받는 마우스;
화합물 III 80 ㎎/㎏ qdx5 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 마우스;
화합물 III 100 ㎎/㎏ 매주 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 마우스;
화합물 II 100 ㎎/㎏ qd + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 마우스;
화합물 II 200 ㎎/㎏ 매주 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 마우스.
화합물들을 1 cc 주사기 및 18-게이지 위관영양 바늘을 사용하여 경구(po)로 투여하였다(0.2 ㎖/동물). 복합 군들에 대한 동반 투여를 아침에, MDM2 억제제 및 베무라페닙을 각각의 마우스에게 서로 별도로, 특정한 순서 없이 신속히 연속적으로 투여하여 수행하였다. 두 번째 베무라페닙 용량을 8시간 후에 오후에 제공하였다. 처리 지속기간은 2주였다. 모든 투여는 25 g의 평균 마우스 중량을 기준으로 하였다.
종양 부피 및 동물 체중을 주당 2 또는 3회 측정하였으며 동물들을 매일 임상 징후에 대해 모니터하였다.
독성:
현행 연구에서 어떠한 용량 또는 스케줄, 단독 요법 또는 복합의 경우에도 독성은 관찰되지 않았다. 오투여(misdosing)와 관련된 인위적인 사망이 관찰되었으나, 상기 사망은 비-약물-관련된 것으로 간주되었다.
중량 손실을 하기 식을 사용하여 평균 군 체중의 변화 퍼센트로서 그래프로 나타내었다:
((W - W0)/W0) x 100
여기에서, "W"는 특정일에 처리된 군의 평균 체중을 나타내고, "W0"는 처리 개시시의 동일한 처리된 군의 평균 체중을 나타낸다. 최대 중량 손실을 또한 상기 식을 사용하여 나타내었으며, 이는 특정 군의 전체 실험 기간 동안 임의의 시간에 관찰된 최대 체중 손실 퍼센트를 가리켰다. 독성은 주어진 군에서 마우스의 20% 이상이 20% 이상의 체중 손실 및/또는 사망을 나타내는 것으로서 정의된다.
상기 실험의 결과를 표 1에 나타낸다.
| 독성 요약 | ||||||||
| 군 | 빈도 | 경로 | 28일의 연구일의 끝에서 체중 변화% | 최대 중량 손실% | 최대 중량 증가% | ≥20% BWL 동물의 # | 사망률 | 사망률/질병률의 이유 |
| 비히클 대조군 | qd + bid | po, po | 4.4 | 4.4 | 6.3 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ | qdx5 | po | 5.3 | 5.3 | 7.4 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ | 매주 | po | 6.6 | 4.7 | 7.5 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ | qd | po | 8.4 | 5.0 | 10.0 | 0 | 1 | 인위적인 |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ | 매주 | po | 5.2 | 3.7 | 7.8 | 0 | 0 | N/A |
| 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | bid | po | 4.6 | 2.8 | 7.5 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | qdx5 + bid | po, po | 3.3 | 3.2 | 4.1 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 매주 + bid | po, po | 2.2 | 2.2 | 3.0 | 0 | 0 | N/A |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | qd + bid | po, po | 2.5 | 2.0 | 2.9 | 0 | 0 | NA |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 매주 + bid | po, po | 1.8 | -0.7 | 3.6 | 0 | 0 | N/A |
종양 성장 억제(TGI) 및 생존/수명 증가(ILS)의 평가
효능 데이터를 평균 종양 부피±상기 평균의 표준 오차(SEM)로서 그래프로 나타내었다. 처리된 군의 종양 부피를 하기 식을 사용하여 대조군의 종양 부피의 백분율(%T/C)로서 나타내었다:
100 x ((T-T0)/(C-C0))
여기에서, T는 실험 기간 동안 특정한 날에 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고, T0는 처리 첫째날 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고, C는 실험 기간 동안 특정한 날에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고, C0는 처리 첫째날 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내었다.
종양 부피(mm3)를 타원체 식: (D x (d2))/2(여기에서, "D"는 종양의 큰 직경을 나타내고, "d"는 작은 직경을 나타낸다)을 사용하여 계산하였다. 일부의 경우에, 종양 퇴행 및/또는 종양 부피의 변화 퍼센트를 식: ((T - T0)/T0) x 100(여기에서, "T"는 특정 일에 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타내고, "T0"는 처리 개시시의 동일한 처리된 군의 평균 종양 부피를 나타낸다)을 사용하여 계산하였다.
처리된 군들의 통계학적 분석을 만-휘트니 순위 합계 시험으로 비히클 군과 비교하였으며, 군들 간의 비교를 일원분산분석(one-way ANOVA) 및 사후 본페로니 t-시험(그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 버전 5.03)에 의해 분석하였다. 군들 간의 차이는 확률값(p)이 0.05 이하일 때 유의수준인 것으로 간주되었다.
생존 평가를 위해서, 결과를 종양 이식 후 일수에 대한 생존 백분율로서 플롯팅하였다(그래프패드 프리즘, 버전 5.03). 1500 ㎣의 개별적인 종양 부피를 사망에 대한 대용으로서 사용하였다. %ILS를 100 x [(처리된 군의 중간 생존일 - 대조군의 중간 생존일)/대조군의 중간 생존일]로서 계산하였다. 중간 생존은 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 분석을 사용하여 측정하였다. 처리된 군의 생존을 로그-순위(만텔-콕스(Mantel-Cox)) 시험에 의해 비히클 군과 비교하였다(그래프패드 프리즘, 버전 4.3, 미국 캘리포니아주 라졸라 소재). 군들 간의 차이는 확률값(p)이 0.05 이하일 때 유의수준인 것으로 간주되었다.
효능 결과를 표 2, 3 및 4 및 도 1에 나타낸다.
| 종양 성장 억제 | ||||||||
| 군 | 빈도 | 경로 | 평균 종양 부피(㎣) 출발 연구일:14 |
SEM | SD | 평균 종양 부피(㎣) 종료 연구일: 28 |
SD | SEM |
| 비히클 대조군 | qd + bid | po, po | 141.56 | +4.56 | +14.43 | 1749.93 | +276.89 | +87.56 |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ | qdx5 | po | 143.00 | +3.91 | +12.37 | 705.24 | +248.91 | +78.71 |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ | 매주 | po | 147.78 | +2.13 | +8.73 | 952.64 | +474.65 | +150.10 |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ | qd | po | 146.39 | +3.01 | +9.52 | 726.30 | +300.32 | +100.11 |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ | 매주 | po | 141.33 | +3.50 | +11.06 | 1466.93 | +359.75 | +113.76 |
| 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | bid | po | 142.50 | +3.52 | +11.12 | 1643.76 | +347.27 | +109.82 |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | qdx5, bid | po, po | 146.39 | +4.28 | +13.53 | 400.67 | +243.95 | +77.14 |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 매주 + bid | po, po | 144.86 | +2.61 | +8.25 | 524.26 | +237.10 | +74.98 |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | qd + bid | po, po | 143.48 | +4.12 | +13.04 | 550.22 | +383.07 | +121.14 |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 매주 + bid | po, po | 142.43 | +2.80 | +8.85 | 737.79 | +370.60 | +117.19 |
| 종양 성장 억제 | |||||||||
| 군 | % T/C 연구 종료일: 28 |
% 억제 연구 종료일: 28 |
p 값 연구 종료일: 28 |
군당 평균 퇴행률% | 부분 퇴행 | 완전 퇴행 | 군당 동물 수 | % 증가된 수명 | % ILS에 대한 p 값 |
| 비히클 대조군 | - | - | - | - | 0 | 0 | 10 | - | - |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ | 35 | 65 | <0.001 | - | 0 | 0 | 10 | 29 | <0.0001 |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ | 50 | 50 | <0.001 | - | 0 | 0 | 10 | 29 | 0.001 |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ | 36 | 64 | <0.001 | - | 0 | 0 | 9 | 29 | <0.0001 |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ | 82 | 18 | 0.085 | - | 0 | 0 | 10 | 0 | 0.247 |
| 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 93 | 7 | 0.453 | - | 0 | 0 | 10 | 0 | 0.342 |
| 화합물 III 80 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 16 | 84 | <0.001 | 0 | 1 | 0 | 10 | 46 | <0.0001 |
| 화합물 III 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 24 | 76 | <0.001 | - | 0 | 0 | 10 | 46 | <0.0001 |
| 화합물 II 100 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 25 | 75 | <0.001 | - | 0 | 0 | 10 | 38 | <0.001 |
| 화합물 II 200 ㎎/㎏ + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ | 37 | 83 | <0.001 | - | 0 | 0 | 10 | 29 | <0.0001 |
생존의 평가:
다양한 스케줄의 상대적인 증가된 수명(ILS)을 하기 표 4에 나타낸다. 화합물 III 80 ㎎/㎏ 매일 x 5 및 100 ㎎/㎏ 매주 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 군들이 가장 큰 수명 증가 퍼센트를 가졌으며 그 다음은 화합물 II 100 ㎎/㎏ 매일 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid를 받는 군이었다.
통계학적 평가:
통계학적 교차 비교를 하기 표 5에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 100 ㎎/㎏ 화합물 III 매주 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid 및 200 ㎎/㎏ 화합물 II 매주 + 베무라페닙 50 ㎎/㎏ bid의 조합들에 대한 TGI 및 ILS는 모든 단독 요법 부문들의 경우보다 통계학적으로 우수하였다(p<0.05).
Claims (18)
- V600 돌연변이 양성 b-Raf를 포함하는 암의 치료에 동시 또는 연속 사용을 위한 복합 제제로서, (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 조성물; 및 (ii) 활성제로서 화학식 II 또는 III의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 약학 제품:
[화학식 II]
[화학식 III]
- 제 1 항에 있어서,
제 1 조성물이 제 2 조성물과 연속적으로 투여되는, 약학 제품. - 제 1 항에 있어서,
제 1 조성물이 제 2 조성물과 동시에 투여되는, 약학 제품. - 제 1 항에 있어서,
제 1 및 제 2 조성물이 함께 제형화되는, 약학 제품. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
암이 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 암이 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함하는, 약학 제품. - 제 1 항에 있어서,
베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 200 ㎎/일 내지 3000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 약학 제품. - 제 1 항에 있어서,
베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 960 ㎎/일 내지 2000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 약학 제품. - 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
MDM2 억제제가 하기 화학식 III의 화합물(화합물 III) 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 약학 제품:
화학식 III
- 제 9 항에 있어서,
화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 100 ㎎/일 내지 2500 ㎎/일의 양으로 투여되는, 약학 제품. - 제 9 항에 있어서,
화합물 III 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 300 ㎎/일 내지 2000 ㎎/일의 양으로 투여되는, 약학 제품. - 제 1 항에 있어서,
베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1일 내지 28일에 매일 480 ㎎ 내지 960 ㎎의 양으로 2회(bid) 투여되고 화학식 III의 화합물(화합물 III) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1 내지 5일에 5일 이하 동안 300 ㎎/일 내지 2000 ㎎/일의 양으로 매일 1회 투여되는, 약학 제품:
[화학식 III]
- 제 1 항에 있어서,
베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1일 내지 28일에 매일 480 ㎎ 내지 960 ㎎의 양으로 2회(bid) 투여되고 화학식 III의 화합물(화합물 III) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 28일 주기의 1, 8 및 15일에 2500 ㎎/일의 양으로 매주 1회 투여되는 약학 제품:
[화학식 III]
- (i) 활성제로서 베무라페닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 1 성분; 및
(ii) 활성제로서 화학식 III의 화합물(화합물 III) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 단위 투여형을 포함하는 제 2 성분
을 포함하는, V600 돌연변이 양성 b-Raf를 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 키트:
[화학식 III]
- 제 14 항에 있어서,
증식성 질환이 결장직장암, 흑색종, 육종 및 갑상선암으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 암이 V600E 돌연변이를 갖는 b-Raf를 포함하는 종양을 포함하는, 키트. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
암이 V600E 돌연변이를 갖는 종양인, 약학 제품.
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