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KR101626046B1 - Fxr을 조절하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Fxr을 조절하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR101626046B1
KR101626046B1 KR1020137019136A KR20137019136A KR101626046B1 KR 101626046 B1 KR101626046 B1 KR 101626046B1 KR 1020137019136 A KR1020137019136 A KR 1020137019136A KR 20137019136 A KR20137019136 A KR 20137019136A KR 101626046 B1 KR101626046 B1 KR 101626046B1
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KR
South Korea
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methoxy
azabicyclo
oxazol
octan
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020137019136A
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English (en)
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KR20130109210A (ko
Inventor
데이비드 씨. 툴리
폴 빈센트 루커
필립 비. 알퍼
다니엘 무트닉
도나텔라 치아넬리
Original Assignee
노파르티스 아게
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성의 조절제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체; 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013065236932-pct00270

상기 식에서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

FXR을 조절하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FXR}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2011년 11월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/554,297; 및 2010년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/425,189를 우선권 주장하며; 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체 (FXR)는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고, 주로 간, 신장 및 장에서 발현된다 (예를 들어, 문헌 [Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85 및 Forman et al. (1995) Cell 81:687-693] 참조). 이것은 레티노이드 X 수용체 (RXR)와의 이종이량체로서 기능하고, 표적 유전자의 프로모터 내의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이종이량체는 역전된 반복부-1 (IR-1) 반응 요소에 가장 높은 친화도로 결합하며, 여기서 컨센서스 수용체-결합 육량체는 1개의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있다. FXR이 담즙산 (콜레스테롤 대사의 최종 생성물)에 의해 활성화된다는 점에서 (예를 들어, 문헌 [Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al. (1999) MoI. Cell. 3:543-553] 참조), FXR은 콜레스테롤 이화작용을 억제하도록 돕는 상호관련된 과정의 일부이다. 또한, 문헌 [Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317]을 참조한다.
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트리글리세리드 합성 및 지방형성의 핵심 조절제이다. (문헌 [Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047-1057]). 이상지혈증의 치료 뿐만 아니라, 간 질환, 당뇨병, 비타민 D-관련 질환, 약물-유발 부작용 및 간염의 치료를 비롯하여 FXR에 대한 다수의 적응증이 기재되었다. (상기 문헌 [Crawley]). 신규 FXR 효능제의 개발에서의 진척이 이루어진 반면에, 중요한 개선의 여지가 남아있다. 본 발명의 목적은 공지된 FXR의 효능제보다 월등한 물리화학적, 시험관내 및/또는 생체내 ADME (흡수, 분포, 대사 및 배출) 특성 및/또는 생체내에서의 월등한 약동학을 나타내는 FXR의 효능제 또는 부분 효능제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 FXR의 효능제 또는 부분 효능제로서 작용하는 화합물에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 의해 정의된다:
<화학식 I>
Figure 112013065236932-pct00001
상기 식에서,
Z는 페닐렌, C5-7 시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고;
R1은 페닐, 피리딜, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이고, 이들 각각은 1-3개의 R1a로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 1-2개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R1a는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필이고;
R2는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고; 여기서 X는 결합, C1 -2 알킬렌 또는 시클로프로필이고;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
제2 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 시클로프로필인 화학식 I에 의해 정의된다.
제3 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Z가 페닐렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 티아졸릴렌, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 1H-인돌릴, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고; 이들 각각이 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환된 것인, 임의의 제1 또는 제2 실시양태에서의 화학식 I에 의해 정의된다.
제4 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00002
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제5 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00003
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제6 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00004
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
X1 및 X2는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
X3은 O 또는 S이고;
R6은 고리 내의 임의의 위치에 부착될 수 있고;
m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제7 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이고; R1a가 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시인, 임의의 상기 실시양태에서의 화학식 I 및 IA-IY에 의해 정의된다.
제8 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R3이 -X-CO2R4이고; X가 결합이고, R4가 수소 또는 C1-6 알킬인, 임의의 상기 실시양태에서의 화학식 I 및 IA-IY에 의해 정의된다.
제9 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R6이 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시인, 임의의 상기 실시양태에서의 화학식 I 및 IA-IY에 의해 정의된다.
본 발명의 구체적인 화합물은
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-{2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}프로판-2-올;
2-{2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}프로판-2-올;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복스아미드;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 5-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피라진-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1R,3r,5S)-(3-((5-시클로프로필-3-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)]피라진-2-카르복실레이트;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-(3-((5-시클로프로필-3-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)]-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
메틸 2-(3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
2-(3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-페닐시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-페닐시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-메틸시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)아세트산;
2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
메틸 5-브로모-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-브로모-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-시클로프로필-6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트;
메틸 5-시클로프로필-6-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트;
5-시클로프로필-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
메틸 2-{6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세테이트;
메틸 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세테이트;
2-{6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세트산;
2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세트산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리딘-4-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 4-클로로-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 4-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
4-클로로-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
4-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
메틸 5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
메틸 6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
메틸 5-시클로프로필-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
5-시클로프로필-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
메틸 2-클로로-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 2-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 6-클로로-2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 6-클로로-2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
메틸 5-브로모-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 5-브로모-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
메틸 4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
메틸 4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴;
3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-[2-플루오로-4-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-[2-플루오로-4-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤즈아미드;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤즈아미드;
메틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]벤조산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]벤조산;
1-{4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]페닐}시클로프로판-1-카르복실산;
1-{4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]페닐}시클로프로판-1-카르복실산;
5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조티오펜-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조티오펜-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
8-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
8-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-플루오로-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-플루오로-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
2-[3-({3-[비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[1-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1R,5R,6S)-1-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(3-시클로펜틸-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로펜틸-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.3]헥산-5-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.3]헥산-5-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-4-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-4-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-({3-[비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1S,3S,6S)-비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
메틸 4-브로모-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
메틸 4-브로모-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
4-브로모-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
4-브로모-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-5-카르복실산;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴나졸린-7-카르복실산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴나졸린-7-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-2-카르복실산;
4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;
4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산;
5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산;
6-((2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
6-((2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
6-((6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산; 및
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산; 또는
그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 글리신 접합체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 타우린 접합체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 아실글루쿠로니드 접합체를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure 112013065236932-pct00005
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, 화학식 III에서의 R2는 시클로프로필이다.
추가로, 본 발명은
화학식 III의 화합물을 Y-Z-R3의 화합물과 반응시키는 것
(여기서, Y는 이탈기 (예컨대, 클로로 또는 브로모)이고;
R1, R2, R3 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같음);
및 임의로, 치환기가 화학식 I에 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 I의 화합물을 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 것; 및
생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 염으로서 회수하는 것; 및 임의로 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 목적 염으로 전환시키거나, 또는 수득된 염을 유리 형태로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서를 설명하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 표시하고, 라디칼은 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이고; 예를 들어 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필; 에틸 또는 메틸; 보다 특히 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이 있다. "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "C3-8 시클로알킬"은 3-8개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 기 (스피로시클릭 고리 포함)를 지칭한다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "C3-8 시클로알킬"은 1가 및 2가 시클로알킬을 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 등, 및 그의 1가 또는 2가 형태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥사닐, 스피로[2.3]헥산-5-일, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일 등, 및 그의 모노시클릭 또는 2가 형태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 스피로시클릭 고리는 스피로[2.5]옥탄-6-일 등, 및 그의 모노시클릭 또는 2가 형태를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭하고; 1가 및 2가 아릴을 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 비제한적 예는 페닐, 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 테트라히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1가 또는 2가 헤테로아릴을 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 전형적인 모노시클릭 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 및 그의 1가 또는 2가 형태를 포함한다. 전형적 비시클릭 헤테로아릴 기는 벤조푸라닐, 벤조[d]이소티아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 퀴나졸리닐 등, 및 그의 1가 또는 2가 형태를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-6 알콕시"는 C1-6 알킬-O-를 지칭하고, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부톡시이다.
본원에 사용된 "히드록시C1-6 알킬"은 C1-6 알킬-OH (여기서, C1-6 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 히드록시 기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소 상에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있고, 특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-프로필이다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도; 및 보다 특히 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 특히 플루오로C1-6 알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸이다.
본원에 사용된 "할로C1-6알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭하고, 특히 플루오로C1-6 알콕시, 보다 특히 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
본원에 사용된 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나, 상호교환될 수 없는 상이한 3차원적 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 접합체"는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 이러한 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액에서의 증진된 완전성의 부가된 장점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 정해진 효과를 달성하기에 충분한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용되는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 치료 유효량은 FXR에 의해 매개되는 상태의 치료에 충분한 양일 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 물리적 파라미터 (환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들 포함)의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 용어 "이상지혈증"은 혈중 지질 및 지단백질에서의 이상 또는 그의 비정상적 양, 및 이러한 이상을 일으키거나, 그에 의해 유발되거나, 그에 의해 악화되거나, 또는 그에 부차적인 질환 상태를 지칭한다 (문헌 [Dorland's Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY] 참조). 본원에 사용된 이상지혈증의 정의 내에 포함되는 질환 상태는 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 낮은 혈장 HDL, 높은 혈장 LDL, 높은 혈장 VLDL, 간 담즙정체 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 어구 "이상지혈증과 관련된 질환"은 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 관상 동맥 질환, 졸중 및 고혈압을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환을 지칭한다. 이상지혈증과 관련된 질환은 또한 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성 및 그의 합병증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "담즙정체"는 간으로부터의 담즙의 유동이 차단되는 임의의 상태를 지칭하며, 이는 간내 (즉, 간 내부에서 발생함) 또는 간외 (즉, 간 외부에서 발생함)일 수 있다.
본원에 사용된 "간 섬유증"은 바이러스-유발 간 섬유증, 예컨대 B형 간염 및 C형 간염으로 인한 것; 알콜 (알콜성 간 질환), 제약 화합물, 산화 스트레스, 암 방사선 요법 또는 산업적 화학물질에 대한 노출; 및 질환, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 지방간, 비만, 비알콜성 지방간염, 낭성 섬유증, 혈색소침착증 및 자가면역 간염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 원인으로 인한 간 섬유증을 포함한다.
본원에 사용된 "FXR 효능제"는 FXR에 직접적으로 결합하여 그의 활성을 상향조절하는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 단수 용어 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 이용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램이 사용되고, 켐드로우(ChemDraw) 프로그램 (캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp., 매사추세츠주 캠브리지)으로부터 입수가능함)에 의해 이용되는 바와 같은 화학적 명명 특징에 따른다. 특히, 화합물 구조 및 명칭은 켐드로우 울트라(Chemdraw Ultra) (버전 10.0) 및/또는 켐액손 네임 제너레이터(ChemAxon Name Generator) (JChem 버전 5.3.1.0)를 이용하여 유래되었다.
본 발명의 수행 방식
본 발명은 FXR에 대한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 의해 정의된다:
<화학식 I>
Figure 112013065236932-pct00006
상기 식에서,
Z는 페닐렌, C5-7 시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고;
R1은 페닐, 피리딜, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이고, 이들 각각은 1-3개의 R1a로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 1-2개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R1a는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필이고;
R2는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고; 여기서 X는 결합, C1 -2 알킬렌 또는 시클로프로필이고;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00007
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00008
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00009
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
X1 및 X2는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
X3은 O 또는 S이고;
R6은 고리 내의 임의의 위치에 부착될 수 있고;
m은 0-1이고; R1, R3 및 R6은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I' 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 의해 정의된다:
<화학식 I'>
Figure 112013065236932-pct00010
상기 식에서,
L은 결합, C1 -4 알킬렌 또는 C1 - 4알킬렌-O-이고;
Z는 페닐, C5 -7 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 시클로프로필 또는 NR4R5로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고;
R1은 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 1-3개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬이고;
R1a는 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로C1 -6 알콕시이고;
R2는 C1 -3 알킬, 할로C1 -3 알킬, 또는 C1 -3 알킬 또는 할로C1 -3 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, 시아노, 테트라졸릴 또는 SO2NR4R5이고; 여기서 X는 결합 또는 C1 -2 알킬렌이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 L이 결합, -CH2- 또는 -CH2-O-이고; 보다 특히, L이 결합인 화학식 I'에 의해 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 의해 정의된다:
<화학식 II>
Figure 112013065236932-pct00011
상기 식에서,
Z는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴이고; 이들 각각은 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 시클로프로필 또는 NR4R5로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고;
R1은 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 1-3개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬이고;
R1a는 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로C1 -6 알콕시이고;
R2는 C1 -3 알킬, 할로C1 -3 알킬, 또는 C1 -3 알킬 또는 할로C1 -3 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필이고;
R3은 CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112013065236932-pct00012
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,
R1은 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 1-3개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 C3 -8 시클로알킬이고;
R1a는 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로C1 -6 알콕시이고;
R3은 CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
R6은 할로겐, C1 -6 알킬, 할로C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 할로C1 -6 알콕시이고;
m은 0-1이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R, I-S, I-T, I-U, I-V, I-W, I-X, I-Y, I', II, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, II-G, II-H, II-I, II-J 또는 II-K (총괄적으로, 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K)의 화합물을 제공하고, 여기서 치환기는, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로, 하기와 같이 정의된다:
a) Z는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조[d]-이소티아졸릴이고; 이들 각각은 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고; 보다 특히, Z는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 또는 벤조티아졸릴이고, 이들 각각은 1-2개의 R6 라디칼로 임의로 치환되고;
b) R1은 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이거나; 또는 R1은 1-3개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이고; 특히, R1은 페닐, 스피로[2.5]옥탄-6-일, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 노르보닐이고, 이들 각각은 1-3개의 R1a로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 1-2개의 R1a 또는 페닐로 임의로 치환된 시클로프로필이고; 보다 특히, R1은 페닐 또는 스피로[2.5]옥탄-6-일이고, 이들 각각은 1-2개의 R1a로 임의로 치환되고;
c) R1a는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로C1-6 알콕시이고; 특히 R1a는 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 메톡시이고;
d) R2는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 임의로 치환된 시클로프로필이고; 보다 특히, R2는 시클로프로필이고;
e) R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1 -6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5, 시아노, 테트라졸릴 또는 SO2NR4R5이고; 특히, R3은 -X-CO2R4, CONR(CR2)CO2R4, CONR(CR2)2SO3R5이고; 보다 특히, R3은 -X-CO2R4이고; X는 결합이고, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
f) R6은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시, 시클로프로필 또는 NR4R5로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고; 특히, R6은 할로 (특히 플루오로, 클로로, 브로모), C1-6 알킬 (특히 메틸), 할로C1-6 알킬 (특히 트리플루오로메틸), C1-6 알콕시 (특히 메톡시) 또는 할로C1-6 알콕시 (특히 트리플루오로메톡시)로부터 선택되고; 보다 특히, R6은 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시이고;
g) m은 0-2이고; 보다 특히, m은 0-1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K를 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 세포-무함유 키나제 검정 및 세포 검정으로 시험관내에서 시험되었을 때 유익한 약리 특성을 나타내고, 따라서 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 효능제이고, FXR-매개 상태, 예컨대 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장 박테리아 과도성장, 발기 기능장애, 임의의 상기 질환에 의해 또는 감염성 간염에 의해 유발된 진행성 섬유증, 또는 간외 담즙정체로 이어지는 다른 FXR-매개 상태를 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 총 콜레스테롤 저하, LDL 콜레스테롤 저하, VLDL 콜레스테롤 저하, HDL 수준 상승, 및/또는 트리글리세리드 수준 저하에 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 FXR을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FXR-매개 장애를 앓는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 임의로 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 FXR-매개 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 FXR-매개 장애, 예컨대 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장 박테리아 과도성장 또는 발기 기능장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 임의로 제2 치료제와 조합된 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물, 및 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장 박테리아 과도성장 또는 발기 기능장애의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 1, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물, 그의 전구약물, 상기 화합물 및/또는 전구약물의 염, 및 상기 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 각종 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 치환기로 간주된다는 것이 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재되어 있는 것들과 유사한 방법에 의해 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물과 공결정 형성제와의 접촉 및 이에 따라 형성된 공결정의 단리를 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
약리학 및 유용성
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같이 시험관내 및/또는 생체내 시험에서 나타난 바와 같이 유익한 약리 특성, 예를 들어 FXR 조절 특성을 나타내고, 이는 따라서 FXR을 조절함으로써 치료될 수 있는 장애, 예컨대 하기 기재된 것들의 치료에서의 요법에 대해 권고된다.
FXR은 다양한 생리적 과정에 영향을 미치는 간에서의 반응 유전자의 복잡한 패턴을 조절한다. FXR은 LRH-1에 대해 우세하게 억제성인 추가의 핵 수용체인 SHP를 코딩하는 mRNA의 상향조절을 통해 Cyp7A1의 유도를 억제한다. SHP를 통한 담즙산 합성의 억제와 병행하여, FXR은 간세포 시토졸에서 담즙이 생성되는 작은 담관 분지인 모세담관으로의 독성 담즙산의 배출을 담당하는 다양한 소위 ABC (ATP-결합 카세트) 수송체를 유도한다. FXR의 이 간보호 기능은 간에서의 여러 ABC-수송체의 과소- 또는 과다발현이 밝혀진 FXR 녹아웃 마우스의 분석으로 처음으로 명백해졌다 (문헌 [Sinai et al., Cell 2000, 102(6), 731-744]). 추가의 상세한 분석은 주요 담즙 염 배출 펌프 BSEP 또는 ABCB11, 뿐만 아니라 지단백질에서 인지질로의 지질 수송을 매개하는 핵심 효소인 PLTP, 및 인지질에 대한 2종의 핵심 모세담관 막 수송체인 MRP-2 (ABCC4) 및 MDR-3 (ABCB4)이 FXR에 의한 리간드-지시된 전사 활성화에 대한 직접 표적이라는 것을 밝혀내었다. FXR이 담즙산의 합성, 배출 및 재순환을 위한 주요 대사물 센서 및 조절자인 것으로 보인다는 사실은, 담즙 유동을 유도하고 담즙산 조성을 보다 친수성 조성을 향해 변화시키기 위한 FXR 리간드의 용도를 시사하였다.
도구 화합물로서의 첫 번째 합성 FXR 리간드 GW4064의 개발 (문헌 [Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001 , 21(6) 513-22]), 및 반합성 인공 담즙산 리간드 6-알파-에틸-CDCA의 개발로, 강력한 효능제에 의한 FXR의 과다자극의 효과가 분석될 수 있었다. 두 리간드는 모두 담관 결찰된 동물에서 담즙 유동을 유도하는 것으로 나타났다. 담즙분비촉진 효과 뿐만 아니라, 간보호 효과도 또한 입증될 수 있었다 (문헌 [Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2002, 45(17), 3569-3572; Liu et al., J. Clin. Invest. 2003, 112(11), 1678-1687]). 이 간보호 효과는 매트릭스-메탈로프로테이나제의 조직 억제제인 TIMP-1 및 2의 억제, 간 성상 세포에서의 콜라겐-축적 분해성 매트릭스-메탈로프로테이나제 2 (MMP-2)의 유도, 및 알파-콜라겐 mRNA 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) mRNA (둘 다 FXR 효능제에 의한 섬유화촉진 인자임)의 후속 감소로부터 유래된 항섬유화 효과로 추가로 범위가 좁혀졌다 (문헌 [Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci et al., Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314(2), 584-595]).
FXR의 항섬유화 활성은 추가의 핵 수용체인 PPARγ의 유도에 의해 적어도 부분적으로 매개되며, 이로 인해 항섬유화 활성이 연관된다 (문헌 [Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(1), 58-68; GaIIi et al., Gastroenterology 2002, 122(7), 1924-1940; Pineda Torra et al., MoI. Endocrinol. 2003, 17(2), 259-272]). 추가로, 항담즙정체 활성은 담관 결찰된 동물 모델 뿐만 아니라 에스트로겐-유발 담즙정체의 동물 모델에서도 입증되었다 (문헌 [Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313(2), 604-612]).
유전학적 연구는 담즙정체의 유전성 형태 (진행성 가족성 간내 담즙정체 = PFIC, 유형 I - IV)에서 FXR 그 자체의 핵 국재화가 FIC1 유전자에서의 돌연변이의 결과로서 감소되거나 (또한 바일러병으로도 지칭되는 PFIC 유형 I) (문헌 [Chen et al., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756-64; Alvarez et al., Hum. MoI. Genet. 2004; 13(20), 2451-60]) 또는 MDR-3 인지질 배출 펌프를 코딩하는 FXR 표적 유전자의 수준이 감소된다는 것 (PFIC 유형 III에서)을 입증하였다. 종합하면, FXR 결합 화합물이 만성 담즙정체성 상태, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 치료 요법에서 실질적 임상적 유용성을 나타낼 것이라는 증거가 증가 추세에 있다 (문헌 [Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289-303; Zollner, MoI. Pharm. 2006, 3(3), 231-51 , Cai et al., Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409-421]에 검토되어 있음).
추가로, FXR은 콜레스테롤 담석, 대사 장애, 예컨대 제II형 당뇨병, 이상지혈증 또는 비만, 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는 만성 간내 형태의 담즙정체 및 수많은 다른 질환과 같은 다양한 질환의 병인론에서 및 그의 치료에 적절한 수많은 다양한 생리적 과정의 조절에 관여하는 것으로 보인다 (문헌 [Claudel et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005, 25(10), 2020-2030; Westin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5(8), 719-727]).
콜레스테롤 담석은 간 세포 밖으로 모세담관의 루멘 내로 활발히 펌핑되는 콜레스테롤의 낮은 용해도로 인해 형성된다. 3종의 주요 성분인 담즙산, 인지질 및 유리 콜레스테롤의 상대적 백분율이 혼합된 미셀의 형성 및 이에 따라 담즙 중 유리 콜레스테롤의 겉보기 용해도를 결정한다. FXR 다형성 맵은 담석 질환에 기여하는 한 인자로서의 양적 형질 로커스이다 (문헌 [Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125(3), 868-881]). 합성 FXR 도구 화합물 GW4064를 사용하여, FXR의 활성화가 콜레스테롤 포화 지수 (CSI)의 개선으로 이어지고 직접적으로 C57L 담석 감수성 마우스에서의 담석 형성의 무효화로 이어지며, 반면에 FXR 녹아웃 마우스에서의 약물 치료가 담석 형성에 전혀 효과를 보이지 않는다는 것이 입증될 수 있었다 (문헌 [Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10(12), 1352-1358]). 이들 결과는 콜레스테롤 담석 형성을 예방하거나 또는 수술적 제거 또는 충격파 쇄석술 후에 담석의 재형성을 예방하는데 사용될 수 있는 소분자 효능제의 개발을 위한 우수한 표적으로서의 자격을 FXR에 부여한다 (문헌 [S. Doggrell "New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease" Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7(4), 344-348]에 논의되어 있음).
FXR은 또한 혈청 트리글리세리드의 핵심 조절제인 것으로 나타났다 (문헌 [Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001 , 21(6), 513-22]). 최근 보고는 합성 효능제에 의한 FXR의 활성화가 주로 감소된 VLDL의 형태로 혈청 트리글리세리드의 유의한 감소로 이어지지만, 또한 감소된 총 혈청 콜레스테롤로도 이어진다는 것을 나타낸다 (문헌 [Kast et al., MoI. Endocrinol. 2001 , 15(10), 1720-1728; Urizar et al., Science 2002, 296(5573), 1703- 1706; Lambert et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563-2570; Watanabe et al., J. Clin. Invest. 2004, 113(10), 1408-1418; Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), 2790-2799; BiIz et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290(4), E716-22]).
그러나, 혈청 트리글리세리드의 저하는 단독 효과가 아니다. db/db 또는 ob/ob 마우스를 합성 FXR 효능제 GW4064로 처리하는 것은 혈청 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 유리 지방산, 케톤체, 예컨대 3-OH 부티레이트의 현저하고 조합된 감소를 일으켰다. 추가로, FXR 활성화는 간세포에서의 세포내 인슐린 신호전달 경로와 맞물리고, 이는 간 글루코스신합성으로부터의 감소된 글루코스 출력, 그러나 간 글리코겐에서의 동반 상승을 일으킨다. 인슐린 감수성 뿐만 아니라 내당능은 FXR 처리에 의해 양성적으로 영향을 받았다 (문헌 [Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146(3), 984-91 ; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103(4), 1006-1011 ; Cariou et al., J. Biol. Chem. 2006, 281 , 11039- 11049; Ma et al., J. Clin. Invest. 2006, 116(4), 1102-1109; Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87(1), 93-98]).
체중의 감소에 대한 효과가 또한 고지질 식이로 과다공급된 마우스에서 최근에 관찰되었다 (문헌 [Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856- P]). 이 체중 감소 효과는 FXR의, 체중 감소 및 운동 표현형으로 이어지는 것으로 공지되어 있는 섬유모세포 성장 인자인 FGF-19의 유도로부터 유래되었을 수 있다 (문헌 [Holt et al., Genes Dev. 2003, 17(13), 1581-1591 ; Tomlinson et al., Endocrinology 2002, 143(5), 1741-1747]). 종합하면, FXR 결합 화합물은 그의 인슐린 감작, 글리코겐생성 및 지질 저하 효과 때문에 제II형 당뇨병의 치료를 위한 우수한 후보로 여겨진다.
한 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 만성 간내 및 일부 형태의 간외 담즙정체성 상태, 예컨대 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜-유발 간경변증 및 연관된 담즙정체, 또는 만성 담즙정체성 상태 또는 급성 간내 담즙정체성 상태, 예컨대 에스트로겐 또는 약물 유발 담즙정체로부터 유래된 간 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 전신 인슐린 감수성 및 간에서의 세포내 인슐린 신호전달의 FXR-매개 상향조절, 증가된 말초 글루코스 흡수 및 대사, 간에서의 증가된 글리코겐 저장, 간-매개 글루코스신합성으로부터 혈청으로의 감소된 글루코스 출력에 의해 극복될 수 있는 제II형 당뇨병의 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 담즙산 및 인지질의 증가된 장 수준에 의해 극복될 수 있는 식이성 지방 및 지방-가용성 식이성 비타민의 감소된 흡수를 갖는 위장 상태의 치료를 위한, 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 총 콜레스테롤 수준 저하, LDL 콜레스테롤 수준 저하, VLDL 콜레스테롤 수준 저하, HDL 콜레스테롤 수준 상승 및/또는 트리글리세리드 수준 저하를 포함하지만 이에 제한되지는 않게 지질 프로파일을 유익하게 변경하기에 유용하다. 따라서, 본 발명은 FXR 매개 상태, 예컨대 이상지혈증 및 이상지혈증과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개 상태, 예컨대 이상지혈증 및 이상지혈증과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약 조성물은 HDL 콜레스테롤 상승, 혈청 트리글리세리드 저하, 간 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환 증가, 및 VLDL 및 간에서의 다른 지단백질의 증가된 클리어런스 및 대사 전환에 대한 FXR의 유익한 효과에 의해 개선될 수 있는 임상적으로 명백한 상태로서의 지질 및 지단백질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 아테롬성동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위해 사용된다.
추가의 한 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 FXR-표적화된 의약의 복합된 지질 저하, 항담즙정체 및 항섬유화 효과가 간 지방증 및 연관된 증후군, 예컨대 비알콜성 지방간염 ("NASH")의 치료를 위해, 또는 알콜-유발 간경변증 또는 바이러스-매개 형태의 간염과 연관된 담즙정체 및 섬유화 효과의 치료를 위해 이용될 수 있는 의약의 제조를 위해 사용된다.
저지혈증 효과와 관련하여, ApoE 녹아웃 마우스에서 기능적 FXR의 손실이 증가된 아테롬성동맥경화증으로 이어지는 것으로 또한 나타났다 (문헌 [Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46(12), 2595-2604]). 따라서, FXR 효능제는 항아테롬성동맥경화 및 심장보호 약물로서 임상적 유용성을 가질 수 있다. 혈관 평활근 세포에서의 엔도텔린-1의 하향조절은 또한 이러한 유익한 치료 효과에 기여할 수 있다 (문헌 [He et al., Circ. Res. 2006, 98(2), 192-9]).
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 아테롬성동맥경화증의 종점으로서 발병하는 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색, 급성 졸중 또는 혈전증의 예방적 및 외상후 치료를 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 소수의 선택된 공보에서, 암 세포 및 비-악성 세포의 증식 및 아폽토시스에 대한 FXR 및 FXR 효능제의 효과가 평가되었다. 이들 예비 결과로부터, FXR 효능제는 또한 암 세포주 및 (문헌 [Niesor et al., Curr. Pharm. Des. 2001 , 7(4), 231-59]) 및 혈관 평활근 세포 (VSMC) (문헌 [Bishop-Bailey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004, 101(10), 3668-3673])에서 아폽토시스에 영향을 미칠 수 있는 것처럼 보인다.
추가로, FXR은 전이성 유방암 세포 및 결장암에서 발현되는 것으로 보인다 (문헌 [Silva, J. Lipid Res. 2006, 47(4), 724-733; De Gottardi et al., Dig. Dis. Sci. 2004, 49(6), 982-989]). 대사에 대한 FXR의 효과에 주로 집중한 다른 공보는, 신생물로 형질전환된 세포 뿐만 아니라 인슐린 세포내 신호전달에 의해 유사하게 이용되는 FXR에서 전사 조절제의 포크헤드 /윙레스(Forkhead /Wingless) (FOXO) 패밀리를 경유하여 포스파티딜이노시톨-트리포스페이트 (PI3)- 키나제 / Akt 신호 전달 경로로의 세포내 신호전달 (문헌 [Duran-Sandoval et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(33), 29971- 29979; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(4), 1006-1011])을 구별한다. 따라서, FXR은 또한 증식성 질환, 특히 FXR을 과다발현하는 전이성 암 형태 또는 FOXO /PI3- 키나제 / Akt 경로가 증식 유도를 담당하는 것들의 치료를 위한 잠재적 표적일 수 있다. 따라서, 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비-악성 과다증식성 장애, 예컨대 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 증가된 증식 또는 양성 전립선 비대증 (BPH)으로 인한 풍선 혈관 확장술 및 스텐트 적용 후의 증가된 신생내막 형성, 과다증식의 전신생물성 형태, 예를 들어 PI3-키나제 / AKT / mTOR 세포내 신호전달 경로로의 FXR-매개 개입, 매트릭스-메탈로프로테이나제 활성 및 알파-콜라겐 축적에서의 감소에 의해 극복될 수 있는 다른 형태의 반흔 조직 형성 및 섬유화를 치료하기에 적합하다.
추가 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 PI-3- 키나제/AKT/mTOR 신호전달의 방해 및/또는 p27kip의 유도 및/또는 아폽토시스의 유도가 유익한 효과를 가질 악성 과다증식성 장애, 예컨대 암 (예를 들어, 특정 형태의 유방암 또는 전립선암)의 치료에 사용된다.
FXR은 또한 정확한 메카니즘이 제공되지 않을지라도 장에서의 항박테리아 방어의 제어에 관여하는 것으로 보인다 (문헌 [lnagaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(10), 3920- 3905]). 그러나, 이들 공개된 데이터로부터, FXR 효능제로의 치료가 염증성 장 장애 (IBD), 특히 장의 상부 (회장) 부분이 영향을 받는 형태 (예를 들어, 회장 크론병) (이것이 박테리아 성장에 대한 FXR의 제어의 작용 부위인 것으로 보이기 때문에)의 요법에서 유익한 영향을 가질 수 있다고 결론지을 수 있다. IBD에서, 적응 면역 반응의 탈감작은 어떻게든 장 면역계에서 손상된다. 이어서, 박테리아 과도성장은 만성 염증 반응의 확립을 향한 원인이 되는 촉발인자일 수 있다. 따라서, FXR-매개 메카니즘에 의한 박테리아 성장의 약화는 급성 염증성 에피소드를 예방하기 위한 핵심 메카니즘일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염과 관련된 질환을 치료하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 장 장벽 기능의 FXR-매개 복구 및 비-공생 박테리아 부하에서의 감소는 장 면역계에 대한 박테리아 항원의 노출을 감소시키는데 도움이 되는 것으로 여겨지며, 따라서 염증 반응을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 추가로 혈청 트리글리세리드, 혈당의 FXR-매개 저하 및 증가된 인슐린 감수성 및 FXR-매개 체중 감소에 의해 극복될 수 있는 비만 및 연관된 장애, 예컨대 대사 증후군 (이상지혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수의 복합 상태)의 치료를 위한 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약 조성물은 세포내 박테리아 또는 기생성 원생동물, 예컨대 미코박테리움(Mycobacterium) 종 (결핵 또는 나병의 치료), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes) (리스테리아증의 치료), 리슈마니아(Leishmania) 종 (리슈마니아증), 트리파노소마(Trypanosoma) 종 (샤가스병; 트리파노소마증; 수면병)에 의한 지속성 감염을 치료하기 위한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 제I형 및 제II형 당뇨병의 임상적 합병증을 치료하기 위한 의약의 제조에 유용하다. 이러한 합병증의 예는 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)을 포함한다. 당뇨병의 다른 임상적 합병증이 또한 본 발명에 포함된다.
추가로, 강제적 지질 및 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 섬유화촉진 경로의 후속 활성화로 인한 기관의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 유래된 상태 및 질환은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 적용함으로써 치료될 수 있다. 이러한 상태 및 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 간에서의 만성 담즙정체성 상태, 신장에서의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 안구에서의 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증, 및 신경변성 질환, 예컨대 뇌에서의 알츠하이머병 또는 말초 신경계에서의 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
투여 및 제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 용도를 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 구성성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 바람직할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 상기 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제로서 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 중에 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명이 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을, FXR 효능제로의 치료에 부차적인 지방-가용성 비타민의 가능한 감손을 방지하는데 있어서의 보조제로서의 자연 발생 비독성 담즙산, 예컨대 우르소데옥시콜산과 조합하여 포함한다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 별도의 독립체로서 또는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물 및 자연 발생 담즙산을 포함하는 단일 제제로서 자연 발생 비독성 담즙산과 동시에 투여될 수 있다.
임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 적어도 하나는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별도의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사로부터 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 FXR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 I, I-A 내지 I-Y, I', II 및 II-A 내지 II-K의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 이상지혈증, 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담석증, 간 섬유증, 아테롬성동맥경화증 또는 당뇨병, 특히 제II형 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
전형적으로, 화학식 I, I-A 내지 I-Y 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 하기 제공된 반응식 I, II 및 III 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한,
하기 화학식 III의 화합물을 Y-Z-R3의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 III>
Figure 112013065236932-pct00013
(상기 식에서,
Y는 이탈기이고;
R1, R2 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
R3은 -X-CO2R4 (여기서, X는 결합 또는 메틸렌임)이고;
R4는 C1 -6 알킬이고; R7은 H 또는 보호기임); 및
임의로, 치환기가 정의된 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 I의 화합물을 정의된 바와 같은 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 것; 및
생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 염으로서 회수하는 것; 및 임의로 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 목적 염으로 전환시키거나, 또는 수득된 염을 유리 형태로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
각각의 반응 단계는 당업자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응은 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 존재 하에 수행할 수 있다. 반응은 또한, 필요한 경우에, 산 또는 염기의 존재 하에 냉각시키거나 가열하면서, 예를 들어 대략 -30℃ 내지 대략 150℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 특정한 예에서, 반응은 대략 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서, 보다 특히 실온 내지 대략 80℃의 온도 범위에서, 열리거나 닫힌 반응 용기에서 및/또는 불활성 기체, 예를 들어 질소의 분위기 하에 수행할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I, I-A 내지 I-Y 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 하기 반응식 1에서의 절차에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 1>
Figure 112013065236932-pct00014
상기 식에서, R1, R2 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고; R은 C1-6 알킬이고; Y는 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, I-A 내지 I-Y 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 하기 반응식 2에서의 절차에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 2>
Figure 112013065236932-pct00015
상기 식에서, R1, R2 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고; R은 C1-6 알킬이고; Y는 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I, I-A 내지 I-Y 및 II-A 내지 II-K의 화합물은 하기 반응식 3에서의 절차에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 3>
Figure 112013065236932-pct00016
상기 식에서, R1, R2 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고; R은 C1-6 알킬이고; Y는 이탈기이다.
본 발명은 또한 임의의 공정의 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다. 중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 상태 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음).
본원에서 이전 및 이후에 언급된, 상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다. 본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체를 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다. 염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자 중에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것은 아니다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다. 염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로로테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행 가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비-독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 하나 이상을 개선시키는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과의 지속기간, 증가된 부위 특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 추가로, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시한다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본성적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본성적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브로민화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조할 수 있다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
중간체의 제조
중간체 1
Figure 112013065236932-pct00017
2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심 (I-1B). 물 (120 mL) 중 수산화나트륨 (7 g, 175.00 mmol, 1.19 당량)의 용액에 0℃에서 물 (120 mL) 중 NH2OH.HCl (11.8 g, 169.78 mmol, 1.15 당량)의 교반 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올 (120 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (28 g, 147.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 용액을 H2O 500 ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 2x700 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 2x300 mL로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
N-히드록시-2-(트리플루오로메톡시)벤즈이미도일 클로라이드 (I-1C). 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 NCS (22 g, 166.04 mmol, 1.12 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 (E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심 (30 g, 146.27 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5x300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (Z)-2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 옥심을 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (I-1D). 탄산칼륨 (11 g, 79.7 mmol, 1.09 당량)을 THF (100 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 교반하였다. 50ml THF 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (11 g, 77.5 mmol, 1.06 당량)의 용액을 상기 교반 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 THF (50 mL) 중 (Z)-2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 옥심 (17.6 g, 73.3 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -5℃에서 첨가한 다음, 35℃에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O 200 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100-1:20) 용리액을 사용하여 정제함으로써 메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
(5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)-메탄올 (I-1E). 250-mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 LiAlH4 (2.5 g, 65.8 mmol, 2.87 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 이것에 이어서, -10℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-카르복실레이트 (7.5 g, 22.9 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, 이것을 에틸 아세테이트 3 mL에 이어서 물 3 mL 및 15% 수성 NaOH 10 mL의 첨가에 의해 켄칭하였고, 모든 과정 동안 격렬한 교반을 유지하였다. 생성된 백색 침전물을 셀라이트(CELITE, 등록상표)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 200 mL로 세척하였다. 여과물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. (5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메탄올 7 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00018
4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)-페닐)이속사졸 (I-1F). 100mL 둥근 바닥 플라스크에 (5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)-메탄올 (4g, 13.3mmol), 트리페닐포스핀 (5.6g, 20mmol, 1.5 당량) 및 디클로로메탄 (40mL)을 넣었다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 디클로로메탄 (20ml) 중 사브로민화탄소 (6.6g, 20mmol, 1.5당량)의 교반 용액에 캐뉼라로 천천히 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산의 0-50% 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00019
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-1G). 250-mL 플라스크를 질소로 퍼징한 다음, N-Boc-노르트로핀 (2.9 g, 12.8mmol), 18-크라운-6 (3.4g, 12.8 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (80 mL)을 채웠다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.9 g, 25.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 질소 하에 격렬히 교반하였다. 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)-페닐)이속사졸 (4.18 g, 11.6mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 용해시키고, 적가하고, 반응 혼합물을 질소 정압 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00020
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1H). tert-부틸-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 20% 용액 30 mL 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (125 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% 에탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00021
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 (I-1I)을 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00022
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1J)을 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00023
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)이속사졸 (I-1K)을 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00024
중간체 2
메틸 2-클로로-4-메톡시벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-2)
Figure 112013065236932-pct00025
메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (I-2A). AcOH (50 mL) 중 NaSCN (27 g, 333.33 mmol, 4.00 당량)의 용액을 3구 둥근 바닥 100-mL 플라스크에서 제조하였다. AcOH (50 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (15 g, 82.87 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 AcOH (20 mL) 중 Br2 (12 g, 75.00 mmol, 1.10 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 후 이것을 이어서 물 200 mL로 희석하였다. 용액의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 pH=8로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 따뜻한 오븐 중에서 감압 하에 건조시켜 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-클로로-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (I-2). 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (5 g, 21.01 mmol, 1.00 당량) 및 H3PO4 (40 mL)의 용액으로 채웠다. 여기에 물 (10 mL) 중 NaNO2 (4.5 g, 65.22 mmol, 3.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL) 중 CuSO4 (10 g, 62.50 mmol, 5.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 물 (10 mL) 중 NaCl (18.5 g, 318.97 mmol, 15.00 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 100 mL로 희석하였다. 수용액을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:1)로 용리하여 정제함으로써 메틸 2-클로로-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00026
중간체 3
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-3)
Figure 112013065236932-pct00027
메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (I-3A). 2-L 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (800 mL) 중 3-플루오로-4-니트로벤조산 (100 g, 540.54 mmol, 1.00 당량) 및 HCl (50 mL)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 EtOAc 1000 mL로 희석하였다. 용액의 pH를 포화 중탄산칼륨 용액을 사용하여 중성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 (I-3B). 질소 분위기로 유지된 2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 아세테이트:메탄올=1:1 (1000 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (98 g, 492.46 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, Pd/C (10 g, 10 중량%, 데구사 유형)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 벌룬으로 피팅시키고, 불균질 반응 혼합물을 30℃에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 촉매 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트를 수득하였다.
메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (I-3C). 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 AcOH (350 mL) 중 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 (45 g, 266.27 mmol, 1.00 당량) 및 NaSCN (86 g, 1.06 mol, 3.99 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, AcOH (150 mL) 중 Br2 (42 g, 262.50 mmol, 0.99 당량)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 48시간 동안 교반하고, 그 후 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 H2O로 희석하고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 pH=8-9로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적 생성물 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (I-3). 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (800 mL) 중 CuBr2 (61 g, 272.32 mmol, 1.54 당량)의 현탁액을 넣었다. 이것에 이어서 t-BuONO (48 mL)를 10분의 과정에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 이 용액에 메틸 2-아미노-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (40 g, 176.99 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 유기 층을 물 (3x400 mL) 및 염수 (3x400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 적용시켜 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100~1:5)로 용리함으로써 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00028
중간체 4
Figure 112013065236932-pct00029
(트랜스)-메틸 2-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실레이트 (rac-I-4B). 메탄올 (150 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산 (I-4A, JP 63051354 A 19880304, 42g, 214 mmol)의 용액을 트리메틸 오르토포르메이트 (39 mL, 358 mmol)에 이어서 p-TsOH (3.7g, 21.4 mmol)로 처리하고, 48시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 증류 (50-52℃, 0.1 Torr)시켜 표제 트랜스 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00030
(트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)메탄올 (rac-I-4C). THF (250 mL) 중 rac-1-4B (35 g, 166 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 THF 중 수소화알루미늄리튬 (1M 용액, 250 mL)의 느린 첨가와 함께 교반한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 교반하고, 1N HCl (25 mL)로 적가 처리하였다. 추가 부피의 1N HCl (500mL)을 반응물의 염이 용해될 때까지 첨가하였다. 이어서, 반응물을 Et2O로 추출하고, 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 증류 (73-76℃, 0.1mm Hg)시켜 목적 알콜을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00031
메틸 5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-이속사졸-4-카르복실레이트 (rac-I-4D). CH2Cl2 (310 mL) 중 rac-4-C (28.3g, 155 mmol) 및 트리클로로이소시아누르산 (37.9g, 163 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 TEMPO (242 mg, 1.55 mmol)로 처리하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 Na2CO3의 용액 (100 mL)에 이어서 1 M HCl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 에탄올 (15 mL) 중에 재용해시켰다. 이어서, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 50% (수성) 히드록실아민 (11.4 mL)으로 처리하고, 밤새 실온으로 가온 및 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 옥심 (27.5 g, 141 mmol)을 DMF (200 mL) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (21.1 g, 157 mmol)를 조금씩 첨가하여 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl (수성)로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, Hex 중 0-80% EtOAc)하여 클로로-옥심을 수득하였으며, 이를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다.
또 다른 플라스크에서, 메탄올 (35 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (23.7g, 170 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 30 mL)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응물을 이미 메탄올 중에 있는 클로로-옥심으로 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 포화 NaCl (수성) 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 0-80%, 헥산 중 EtOAc)하여 목적 에스테르를 오일로서 수득하였다.
(5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메탄올 (I-4E). THF (70 mL) 중 rac-4-D (5.1g, 20.5 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬 (26.6 mL, THF 중 1M 용액)으로 적가 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 용액이 지속될 때까지 1N HCl (수성)로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 0-80%, 헥산 중 EtOAc)하여 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였으며, 이를 4.6x100mm 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 30℃에서 85% CO2/15% MeOH 용매 시스템으로 용리함으로써 분할하였다. 1.82분에 용리된 피크를 수집하였다.
Figure 112013065236932-pct00032
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸 (I-4). 디클로로메탄 중 (5-시클로프로필-3-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메탄올 (1.8 g, 6.2 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 휘니그 염기 (953 μL, 6.8 mmol)에 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (508 μL, 6.5 mmol)로 처리하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 처리하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, Hex 중 0-80% EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00033
중간체 5
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)이속사졸 (rac-5)
Figure 112013065236932-pct00034
메틸 5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트 (rac-I-5A). 에탄올 (5 mL) 중 (1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)-시클로프로판카르브알데히드 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 1907-1915]; 2.0 g, 14.5 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 50% (수성) 히드록실아민 (1.3 mL)으로 처리하고, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 옥심 (1.0 g, 6.5 mmol)을 DMF (11.3 mL) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (980 mg, 7.3 mmol)를 조금씩 첨가하여 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl (수성)로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 클로로-옥심을 수득하였으며, 이를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다.
또 다른 플라스크에서, 메탄올 (15 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (930 mg, 6.5 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 중량% 용액, 1.55 mL)로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응물을 이미 메탄올 중에 있는 클로로-옥심으로 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기부를 포화 NaCl (수성) 및 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 0-80%, 헥산 중 EtOAc)하여 목적 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00035
(5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)-시클로프로필)이속사졸-4-일)메탄올 (rac-I-5B). THF (2.3 mL) 중 메틸 5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트 (193 mg, 0.7 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬 (1.4 mL, THF 중 1M 용액)으로 적가 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 용액이 지속될 때까지 1N HCl (수성)로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 0-80%, 헥산 중 EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00036
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)이속사졸 (rac-I-5). 디클로로메탄 (2 mL) 중 (5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)-시클로프로필)이속사졸-4-일)메탄올 (136 mg, 0.55 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (230 μL)에 이어서 메탄 술포닐 클로라이드 (45 μL, 0.58 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O로 처리하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, Hex 중 0-80% EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00037
중간체 6
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸 (rac-I-6)
Figure 112013065236932-pct00038
트랜스-2-페닐시클로프로필)메탄올 (rac-I-6A). 0℃로 냉각된 무수 THF (27 mL) 중 상업적으로 입수가능한 트랜스-에틸 페닐시클로프로판카르복실산 (3.0 g, 18.5 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M 용액 24 mL)을 적가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O (1.6 mL), 15% NaOH (1.6 mL), H2O (2.4 mL)에 이어서 Na2SO4의 적가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 여과하여 트랜스-2-페닐시클로프로필)메탄올을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00039
트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드 (rac-I-6B). 1,4-디옥산 (20 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로필)메탄올 rac-I-6A (1.5 g, 10.1 mmol)의 용액에 MnO4 (4.4 g, 50.1 mmol)를 첨가하였다. 암색 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드를 갈색 오일 (0.89 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00040
트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드 옥심 (rac-I-6C). 0℃로 냉각된 EtOH (12 mL) 중 트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드 rac-I-6B (0.89 g, 6.1 mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.43 g, 6.1 mmol) 및 Na2CO3으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드 옥심을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
트랜스-N-히드록시-2-페닐시클로프로판카르브이미도일 클로라이드 (rac-I-6D). 0℃에서 냉각된 DMF (5 mL) 중 조 트랜스-2-페닐시클로프로판카르브알데히드 옥심 rac-I-6C (04 g, 2.51 mmol)의 용액에, N-클로로숙신이미드 (0.37 g, 2.7mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl (수성)로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산-EtOAc (용리액으로서 5 → 20% 구배)를 사용하여 정제함으로써 트랜스-N-히드록시-2-페닐시클로프로판카르브이미도일 클로라이드를 수득하였다.
5-시클로프로필-3-(2페닐시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산 (rac-I-6E). 메탄올 (8 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.36 mL, 2.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량% 용액 0.76 mL)로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 메탄올 (0.5 mL) 중 트랜스-N-히드록시-2-페닐시클로프로판카르브이미도일 클로라이드 rac-I-6D (0.57 g, 2.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 6N HCl을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-시클로프로필-3-(2페닐시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00041
(5-시클로프로필-3-2페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메탄올 (rac-I-6F). 0℃로 냉각된 THF 중 5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산 rac-I-6E (0.49g, 1.82 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M 용액 4.5 mL)을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, H2O (0.5 mL), 15% NaOH (0.5 mL), H2O (1 mL)에 이어서 Na2SO4의 적가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-EtOAc 0 → 5% 구배를 사용하여 정제함으로써 (5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메탄올을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00042
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸 (rac-I-6). 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (6 mL) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.81 mmol) 중 rac-I-6F (0.16 g, 0.63 mmol)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드 (0.06 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 유기부를 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00043
중간체 7
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸 (I-7)
Figure 112013065236932-pct00044
에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (I-7A). 0℃로 냉각된 DCM (30 mL) 중 디에틸 아연 (헥산 중 1M 용액 35 mL)의 용액에, DCM (12 mL) 중 TFA (2.7 mL, 35.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, DCM (12 mL) 중 CH2I2 (2.8 mL, 35.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하였다. 그 후, DCM (5 mL) 중 에틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (2.36 g, 14.0 mmol)를 플라스크에 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일 잔류물을 수득하였으며, 이를 짧은 실리카 겔 칼럼에 통과시켜 에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00045
스피로[2.5]옥탄-6-일메탄올 (I-7B). 스피로[2.5]옥탄-6-일메탄올을 알콜 I-6A의 제조에 대해 이전에 기재된 유사한 프로토콜을 이용하여 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00046
스피로[2.5]옥탄-6-카르브알데히드 (I-7C). 디클로로메탄 (60 mL) 중 스피로[2.5]옥탄-6-일메탄올 (1.83 g, 13 mmo)의 용액에 NaHCO3 (0.5 M 수용액 30 mL) 및 K2CO3 (0.05M 수용액 30 mL)을 첨가한 다음, 0℃로 냉각시켰다. TEMPO (0.203 g, 1.3 mmol), TBACl (0.361 g, 1.3 mmol) 및 NCS (0.36g, 1.3 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분리 깔때기를 사용하여 유기 층을 수집한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20 → 60% 헥산-DCM의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 스피로[2.5]옥탄-6-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00047
스피로[2.5]옥탄-6-카르브알데히드 옥심 (I-7D), N-히드록시스피로[2.5]옥탄-6-카르브이미도일 클로라이드 (I-7E), (5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메탄올 (I-7F)을 각각 I-6C, I-6D 및 I-6E의 제조에 대해 이전에 기재된 유사한 프로토콜에 따라 제조하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸을 중간체 6의 제조에 대해 이전에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00048
중간체 8
Figure 112013065236932-pct00049
중간체 I-8A [MS m/z 375.2 (M - t Bu + 1)]; I-8B [MS m/z 361.2 (M - t Bu + 1)]; I-8C 및 I-8D를 중간체 1의 제조에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 상응하는 시클로펜탄카르브알데히드 또는 시클로헥산카르브알데히드로부터 제조하였다.
중간체 9
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸
Figure 112013065236932-pct00050
4-(메톡시메틸렌)-1,1-디메틸시클로헥산 (I-9A). 오븐-건조된 500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (22.4 g, 65.4 mmol) 및 건조 THF (40 mL)를 채운 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.8 M, 23.3 mL, 65.4 mmol)를 10분에 걸쳐 시린지에 의해 첨가하였다. 이어서, 생성된 적색 일리드 용액을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 일리드 용액에 건조 THF (5 mL) 중 4-디메틸-시클로헥사논 (5.5 g, 43.6 mmol)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (60 mL)으로 켄칭하고, 에테르 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-Et2O 등용매 20%를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00051
4,4-디메틸시클로헥산카르브알데히드 (I-9B). 4:1 THF/ 2N HCl 혼합물 (100 mL) 중 4-(메톡시메틸렌)-1,1-디메틸시클로헥산 (2.3 g, 14.9 mmol)의 플라스크 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH로 중화시키고, Et2O (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-DCM 10% 선형 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00052
4,4-디메틸시클로헥산카르브알데히드 옥심 (I-9C)을 I-6C에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 로서의 4,4-디메틸시클로헥산카르브알데히드 및 히드록실아민 히드로클로라이드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00053
N-히드록시-4,4-디메틸시클로헥산카르브이미도일 클로라이드 (I-9D)를 I-6B에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 4,4-디메틸시클로헥산카르브알데히드 옥심 및 N-클로로 숙신이미드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00054
5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸-4-카르복실산 (I-9E)을 I-6E에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 N-히드록시-4,4-디메틸시클로헥산카르브이미도일 클로라이드 및 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00055
(5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸-4-일)메탄올 (I-9F)을 I-6F에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 메틸 5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸-4-카르복실레이트 및 LiAlH4의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00056
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸 (I-9G)을 중간체 I-6에 대해 이전에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00057
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-9H)를 실시예 13에 대해 이전에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00058
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸 (I-9I)을 실시예 13에 대해 이전에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00059
중간체 10
Figure 112013065236932-pct00060
에틸 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (I-10A). 디클로로메탄 (23 mL) 중 시클로펜텐 (5.0 g, 0.073 mol) 및 Rh2(OAc)2 (23.8 mg, 0.073 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (23 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (7.6 mL, 0.073 mol)로 5시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 적가 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 염기성 알루미나 플러그 (용리액으로서 디클로로메탄)에 통과시켜 임의의 촉매를 제거하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-60% EtOAc)하여 목적 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00061
비시클로[3.1.0]헥산-6-카르브알데히드 옥심 (I-10B). THF (113 mL) 중 I-10A (5.2 g, 0.034 mol)의 차가운 (0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬 (44 mL, Et2O 중 1M 용액)으로 적가 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 용액이 지속될 때까지 1N HCl (수성)로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 액체를 증류 (0.1 mmHg에서 62-67℃)시켜 목적 물질을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
디클로로메탄 (70 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.6 mL, 0.031 mol)의 차가운 (-78℃) 용액을 디클로로메탄 (15 mL) 중에서 DMSO (3.4 mL, 0.047 mol)로 적가 처리하였다. 2분 후, 디클로로메탄 30 mL 중 상기로부터의 알콜 (3.1 g, 0.028 mol)을 도입하였다. 15분 후, 트리에틸아민 (19.3 mL)을 적가 도입하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 1N HCl (수성), 물, 포화 Na2CO3 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 에탄올 (10 mL)로 희석하였다. 에탄올성 용액을 0℃로 냉각시키고, 50% 히드록실아민 (수성) (2.2 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석한 다음, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure 112013065236932-pct00062
N-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르브이미도일 클로라이드 (I-10C). DMF (25 mL) 중 I-10B (2.9 g, 0.022 mol)의 차가운 (0℃) 용액을 NCS (3.4 g, 0.026 mmol)를 조금씩 첨가하여 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl (수성)로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00063
메틸 3-(비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실레이트 (I-10D). 메탄올 (100 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (4.2 g, 0.030 mol)의 차가운 (0℃) 용액을 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (6.2 mL, 25 중량%)로 적가 처리하였다. 10분 후, 중간체 I-10C (3.7g, 0.023 mol)를 도입하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제 및 이성질체 분리하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00064
tert-부틸 3-((3-(비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-10E)를 중간체 9에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00065
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(1-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-10F)를 중간체 9에서와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00066
중간체 11
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸
Figure 112013065236932-pct00067
메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트 (I-11A). 무수 톨루엔 (80 mL) 중 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (10.7 g, 68.5 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (38.2 mL, 685 mmol) 및 pTSA (3.5g, 20.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 탄산나트륨으로 조심스럽게 켄칭하였다. 휘발성 물질을 분리하고, 수층을 에테르 (3 x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 탄산나트륨 (2 x 50 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산-EtOAc 10% 선형 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00068
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일메탄올 (I-11B). 0℃로 냉각된 THF (40 mL) 중 메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트 (3.87g, 19.3 mmol)의 용액에 LiAlH4를 적가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1.3 mL) 15% NaOH (1.3 mL) 및 물 (2.6 mL)의 후속 적가에 의해 켄칭하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00069
6-((벤질옥시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (I-11C). 빙조에서 냉각된 THF (20 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-일메탄올 (2.3g, 13.3 mmol)의 용액을 NaH (0.48 g, 20.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF (5 mL) 중 벤질 브로마이드 (2.4 mL, 20 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산-Et2O 20% 선형 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00070
2-((벤질옥시)메틸)시클로헥사논 (I-11D). 아세톤 (40 mL) 중 6-((벤질옥시)메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (2.4g, 9.1 mmol)의 용액을 1.5N HCl (18 mL)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 중화시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00071
(((2-메틸렌시클로헥실)메톡시)메틸)벤젠 (I-11E). 오븐-건조된 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.3 g, 12.3 mmol) 및 건조 THF (20 mL)를 채운 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.8 M, 4.3 mL, 12.3 mmol)를 10분에 걸쳐 시린지에 의해 첨가하였다. 이어서, 생성된 적색 일리드 용액을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 일리드 용액에 건조 THF (5 mL) 중 2-((벤질옥시)메틸)시클로헥사논 (1.8 g, 8.6 mmol)을 시린지를 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3 (60 mL)으로 켄칭하고, 에테르 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산-Et2O 등용매 10%를 사용하여 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00072
4-((벤질옥시)메틸)스피로[2.5]옥탄 (I-11F). 이 중간체를 에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (I-7A)에 대해 기재된 동일한 프로토콜을 이용하여 (((2-메틸렌시클로헥실)메톡시)메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00073
스피로[2.5]옥탄-4-일메탄올 (I-11G). 5:1 MeOH- EtOAc (12 mL) 중 4-((벤질옥시)메틸)스피로[2,5]-옥탄 (0.42g, 1.8 mmol)의 용액에, Pd/C (0.05 g, 5중량%, 50% 습윤 데구사 유형)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 벌룬으로 피팅시키고, 불균질 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 스피로[2.5]옥탄-4-일메탄올을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00074
스피로[2.5]옥탄-4-카르브알데히드 (I-11H)를 I-7B에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00075
스피로[2.5]옥탄-4-카르브알데히드 옥심 (I-11I)을 I-6c에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 스피로[2.5]옥탄-4-카르브알데히드 및 히드록실아민의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00076
N-히드록시스피로[2.5]옥탄-4-카르브이미도일 클로라이드 (I-11J)를 I-6B에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 스피로[2.5]옥탄-4-카르브알데히드 옥심 및 N-클로로-숙신이미드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00077
5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸-4-카르복실산 (I-11K)을 I-6E에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 N-히드록시스피로[2.5]옥탄-4-카르브이미도일 클로라이드 및 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00078
(5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸-4-일)메탄올 (I-11L)을 I-6F에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸-4-카르복실산 및 LiAlH4의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00079
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸 (I-11M)을 I-6G에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸-4-일)메탄올 및 메탄술포닐 클로라이드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00080
중간체 12
3-(비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-4-(클로로메틸)-5-시클로프로필이속사졸
Figure 112013065236932-pct00081
비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 (I-12A). 디클로로메탄 (20 mL) 중 시클로헥스-3-엔카르복실산 (1.8 g, 26 mmol)의 용액을 톨루엔 (26 mL, 28.5 mmol) 중 Et,Zn의 1.1 M 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (3 mL) 중 디아이오도메탄 (2.9 mL, 25.6 mmol)을 적가하고, 연황색 현탁액을 백색 침전물이 보이도록 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 1N KOH로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고; 단지 1종의 부분입체이성질체만이 1H NMR에 의해 검출가능하였다.
Figure 112013065236932-pct00082
비시클로[4.1.0]헵탄-3-일메탄올) (I-12B)을 I-6A에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 및 LiAlH4의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00083
비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브알데히드 (I-12C)를 I-7B에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일메탄올로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00084
비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브알데히드 옥심 (I-12D)을 I-6c에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브알데히드 및 히드록실아민의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00085
N-히드록시비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브이미도일 클로라이드 (I-12E)를 I-6B에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브알데히드 옥심 및 N-클로로-숙신이미드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00086
3-(비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산 (I-12F)을 I-6E에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 N-히드록시비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르브이미도일 클로라이드 및 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00087
(3-(비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메탄올 (I-12G)을 I-6G에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 3-(비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산 LiAlH4의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00088
4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-4-일)이속사졸 (I-12H)을 I-6G에 대해 기재된 동일한 프로토콜에 따라 3-(비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메탄올 및 메탄술포닐 클로라이드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00089
중간체 13
Figure 112013065236932-pct00090
메틸 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (I-13A). 디클로로메탄 (180 mL) 및 메탄올 (18 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (WO2007/063391, 6.07 g, 54.1 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 (트리메틸실릴)디아조메탄 (28.4 mL, 헥산 중 2.0 M)으로 적가 처리하였다. 30분 후, 진한 HOAc 1 mL를 첨가하고, 반응물을 진공 하에 농축시켰다.
Figure 112013065236932-pct00091
메틸 스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트 (I-13B). 디클로로메탄 (66 mL) 중 디에틸 아연 (79.3 mL, 헥산 중 1.0 M)의 차가운 (0℃) 용액을 디클로로메탄 (27 mL) 중에서 TFA (6.11 mL, 79.3 mL)로 적가 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (27 mL) 중 디아이오도메탄 (6.39 mL, 79.3 mmol)을 이어서 도입하였다. 40분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 I-13A (4.00 g, 31.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 증류 (42-44℃, 0.1 mmHg)시켜 목적 스피로사이클을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00092
스피로[2.3]헥산-5-일메탄올 (I-13C). THF (48 mL) 중 I-13B (2.00g, 14.3 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬 (18.6 mL, THF 중 1.0 M 용액)으로 적가 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 용액이 지속될 때까지 1N HCl (수성)로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 증류 (51-52℃, 0.1mm Hg)시켜 목적 물질을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00093
N-히드록시스피로[2.3]헥산-5-카르브이미도일 클로라이드 (I-13D). 디클로로메탄 (13 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.58 mL, 6.7 mmol)의 차가운 (-78℃) 용액을 디클로로메탄 (4 mL) 중에서 DMSO (0.74 mL)로 적가 처리하였다. 2분 후, 디클로로메탄 (8 mL) 중 I-13C (684 mg, 6.10 mmol)를 도입하였다. 15분 후, 트리에틸아민 (4.25 mL)을 적가 도입하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 1N HCl (수성), 물, 포화 Na2CO3 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에탄올 (10 mL)에 녹이고, 50% 히드록실아민 (0.56 mL)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 이 잔류물을 DMF (3.5 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. NCS (0.91 g, 6.8 mmol)를 도입하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl (수성)로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다.
Figure 112013065236932-pct00094
메틸 5-시클로프로필-3-(스피로[2.3]헥산-5-일)이속사졸-4-카르복실레이트 (I-13E): 메탄올 (26 mL) 중 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.13 g, 7.93 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (1.65 mL, 25 중량%)로 적가 처리하였다. 10분 후, I-13D (0.97 g, 6.1 mmol)를 도입하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척한 다음, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 스피로사이클을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00095
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.3]헥산-5-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-13F)를 중간체 1에서와 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00096
중간체 14
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
Figure 112013065236932-pct00097
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 중간체 13에서와 유사한 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00098
중간체 15
Figure 112013065236932-pct00099
(E)-2-메틸벤즈알데히드 옥심 (I-15B). 물 (25 mL) 중 수산화나트륨 (2.00 g, 50.0 mmol, 1.19 당량)의 용액을 0℃에서 물 (25 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.30 g, 47.8 mmol, 1.15 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올 (25 mL) 중 2-메틸벤즈알데히드 (5.00 g, 41.6 mmol, 1.00 당량)의 용액을 5.0분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 H2O (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (120 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (E)-2-메틸벤즈알데히드 옥심을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00100
(Z)-N-히드록시-2-메틸벤즈이미도일 클로라이드 (I-15C). 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 N-클로로숙신이미드 (6.22 g, 46.59 mmol, 1.12 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 (E)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 옥심 (5.62 g, 41.6 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 x 100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (Z)-N-히드록시-2-메틸벤즈이미도일 클로라이드를 담황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00101
메틸 5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-카르복실레이트(I-15D). 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (5.23 g, 36.8 mmol) 및 (Z)-5-시클로프로필-N-히드록시-3-(o-톨릴)이속사졸-4-카르브이미도일 클로라이드 (6.23 g, 36.8 mmol)를 무수 메탄올 (50 mL) 중에서 합하고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25%, 11.0 mL, 44.2 mmol, 1.2 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (75 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00102
(5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-일)메탄올 (I-15-E). 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M, 29 mL, 29 mmol, 2.5 당량)을 질소로 충전된 건조 3구 플라스크에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-카르복실레이트 (3.02 g, 11.7 mmol)를 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시키고, 내부 온도가 -10℃ 미만인 채로 남아있는 것을 보증하면서 플라스크에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 에틸 아세테이트 (1.3 mL)에 이어서 물 (1.3 mL)을 적가하였고, 혼합물이 내내 격렬히 교반되도록 주의하였다. 수산화나트륨 용액 (3.9 mL, 15 중량% 용액)을 적가하고, 혼합물을 RT로 가온하면서 추가로 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트 (120 mL)로 세척하였다. 유기부를 물 (100 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00103
4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸 (I-15F). 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-일)메탄올 (1.86 g, 8.11 mmol), 트리페닐포스핀 (3.50 g, 12.2 mmol, 1.5 당량) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 넣었다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 디클로로메탄 (20 mL) 중 사브로민화탄소 (4.00 g, 12.2 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 캐뉼라로 천천히 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산의 0-50% 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00104
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-15G). 플라스크를 질소로 퍼징한 다음, N-Boc-노르트로핀 (1.64 g, 7.20 mmol), 18-크라운-6 (1.59 g, 6.00 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (60 mL)을 채웠다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.34 g, 12.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL, 무수) 중 4-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸 (1.75 g, 6.00 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 감소시키고, 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00105
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸 (I-15H). 이전 아민, tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(o-톨릴)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.60 g, 3.65 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (30 mL, 20% 용액) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (125 mL) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL)으로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% 에탄올/디클로로메탄의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00106
Figure 112013065236932-pct00107
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(3,4-디플루오로페닐)이속사졸 (I-15I)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 3,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00108
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)이속사졸 (I-15J)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 3-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00109
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)이속사졸 (I-15K)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00110
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)이속사졸 (I-15L)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2,6-디메틸벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00111
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필이속사졸 (I-15M)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00112
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필이속사졸 (I-15N)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2-시클로프로필벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00113
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)이속사졸 (I-15O)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2-클로로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00114
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)이속사졸 (I-15P)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00115
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)이속사졸 (I-15Q)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2,3-디플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00116
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)이속사졸 (I-15R)을 (I-15H)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00117
중간체 16
메틸 2-브로모-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-16B)
Figure 112013065236932-pct00118
메틸 2-아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-16A). 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃로 냉각된 AcOH (90 mL) 중 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (4.00 g, 24.2 mmol, 1.00 당량) 및 NaSCN (7.00 g, 86.4 mol, 3.57 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, AcOH (25 mL) 중 Br2 (3.9 g, 25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 0℃로 유지하면서 적가하였다. 생성된 용액을 저절로 실온으로 가온되도록 하고 (대략 10분에 걸쳐), 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물의 고체를 여과하였다. 생성된 용액을 100 mL H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 암모니아를 사용하여 8-9로 조정하였으며 (와트만 PH 스트립 종이를 사용하여 PH 조정을 모니터링함), 이는 즉각적 침전을 제공하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉 MeOH (50 mL)로 1회 세척하여 황색 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00119
메틸 2-브로모-4-메틸-벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (I-16B). 격막, 교반용 막대 및 질소 라인이 구비된 40 mL 반응 용기에 건조 아세토니트릴 (8 mL)로 희석된 고체 브로민화구리 (I) -DMS 착체 (824 mg, 4.00 mmol)를 넣었다. 생성된 암색 현탁액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 다음에, tBuONO의 90% 상업적 원액 (tert부틸 니트라이트, 1.0 mL, 7.6 mmol의 계산된 물질 전달을 제공하는 90 중량% 중량으로)을 5분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 다음에, 아세토니트릴 (3 mL) 중 메틸 2-아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (627 mg, 2.81 mmol)의 슬러리를 임의의 가능한 발열 사건을 방지하기 위해 2분에 걸쳐 피펫을 통해 첨가하였다. 수조를 치우고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 45℃로 45분 동안 가열하였다. 표준 용액에 대해 LCMS 분석에 의해 모니터링시 이 때 출발 물질을 전혀 볼 수 없었다. 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 바람직하지 않은 고체를 제거한 다음, 생성된 모액을 급속 교반 용액으로서의 물 (20 mL)에 첨가하였다. 생성된 고체를 수집하였다.
Figure 112013065236932-pct00120
중간체 17
7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (I-17B)
Figure 112013065236932-pct00121
에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-17A). 에탄올 (2L) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (245 g, 1.64mol) 및 4-브로모피리딘-2-아민 (94 g, 546 mmol)의 용액을 80℃로 5시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 칼럼 (EA/PE, 1/2)에 적용시켜 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (I-17B). 메탄올 (500 mL) 중 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (67 g, 250 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (2N, 249ml, 500 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액의 pH를 HCl (2N)을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00122
중간체 18
에틸 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-18B)
Figure 112013065236932-pct00123
에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (I-18A). 에틸 포르메이트 (385 g, 5.20mol) 및 에틸 클로로아세테이트 (640 g, 5.20mol)의 혼합물을 디이소프로필 에테르 (5 L) 중 칼륨 t-부톡시드 (583 g, 5.2mol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 진한 황산을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (18-A)를 오일로서 수득하였다.
에틸 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-18B). 에탄올 (2L) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (261 g, 1.74mol), 5-브로모피리딘-2-아민 (100 g, 581 mmol)의 용액을 80℃로 5시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 칼럼 (EA/PE, 1/2)에 적용시켜 에틸 6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 19
메틸 2,4-디브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-19B)
Figure 112013065236932-pct00124
메틸 2-아미노-4-브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (1-19A). 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃로 냉각된 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트 (500 mg, 2.17 mmol, 1.00 당량) 및 AcOH (9 mL)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, AcOH (2 mL) 중 Br2 (500 mg, 3.12 mmol, 1.44 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 첨가 사건이 완결되면, 생성된 용액을 저절로 실온으로 가온되도록 하였다 (10분에 걸침). 다음에, 실온 반응물을 계내 중간체 디-브로모 종 (이중 Br 질량 스펙트럼 패턴을 갖는 M+H, m/z 308/310/312; 비 1:2:1)이 거의 완전히 형성될 때까지 35분 동안 45℃로 완만하게 가온하였다. 반응물에 다음으로 AcOH (9 mL) 중 NaSCN (500 mg, 6.17 mol, 2.84 당량)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 후에 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 이 때, AcOH (9 mL) 중 추가 분량의 NaSCN (500 mg, 6.17 mol, 2.84 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 12시간 더 길게 유지하였다. 이 때, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 필터 패드의 MeOH 세척액 (10 mL)과 함께 모든 바람직하지 않은 고체의 여과를 수행하여 모든 액체가 추출되는 것을 보증하였다. 이어서, 생성된 액체를 희석한 다음, 진공 하에 농축시켜 20 mL의 최종 부피로 감소시키고, 이를 역상 C-18 크로마토그래피 (30 → 100% 아세토니트릴:물, 0.05% TFA 개질됨)에 적용시켰다. 크로마토그래피 분획을 농축시키고, 이어서 가동화제로서 MeOH (6 mL)을 사용하는 SPE 중합체 지지된 산 포획 카트리지 (PLHCO3 MP, 파트 번호 PL3540-C603- 배리안(Varian))를 사용하여 임의의 가능한 잔류 TFA를 제거하였다. 최종 용리액을 농축시켜 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00125
메틸 2,4-디브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-19B). 격막, 교반용 막대 및 질소 라인이 구비된 40 mL 반응 용기에 건조 아세토니트릴 (2 mL)로 희석된 고체 브로민화구리 (I) -DMS 착체 (70.0 mg, 0.341 mmol)를 넣었다. 생성된 암색 현탁액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 다음에, t-BuONO의 90% 상업적 원액 (tert-부틸 니트라이트, 0.070 mL, 0.53 mmol의 계산된 물질 전달을 제공하는 90 중량% 중량으로)을 5분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 다음에, 아세토니트릴 (1 mL) 중 메틸 2-아미노-4-메틸-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.175 mmol)의 슬러리를 임의의 가능한 발열 사건을 방지하기 위해 2분에 걸쳐 피펫을 통해 첨가하였다. 수조를 치우고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 표준 용액에 대해 LCMS 분석에 의해 모니터링시 출발 물질을 전혀 관찰할 수 없었다. 다음에, 반응물을 물 (4 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 추가로 염수 (1 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 주요 관찰가능한 MS m/z: 249.9/251.9/253.9 (M + 1, 2개의 Br 원자를 보유하는 화합물에 대한 Br79/ Br81 동위원소 패턴).
중간체 20
메틸 6-시클로프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-카르복실레이트 (I-20B)
Figure 112013065236932-pct00126
6-시클로프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-카르복실산 (I-20A). 40 mL 용기에 6-시클로프로필-2-(메틸티오)피리미딘-4-카르복실산 (상업적으로 입수가능함, 엔아민 리미티드(Enamine Ltd), 카탈로그 번호 EN300-422464, 250 mg, 1.19 mmol) 및 아세토니트릴 (12.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 이 생성된 용액을 옥손(Oxone)™ (칼륨 모노퍼술페이트를 함유하는 다중성분 삼중 염 혼합물인 알드리치(Aldrich) 공급된 옥손을 사용함, 2KHSO5·KHSO4·K2SO4, 2.50 g, 4.10 mmol) 및 물 (15 mL)의 급속 교반 현탁액으로 채운 개별 40 mL 반응 용기에 5분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 메틸 티오피리미딘의 첨가가 완결되었을 때, 생성된 현탁액을 65℃로 20분 동안 가열하고, 후속적으로 실온으로 냉각시켰다. 생성된 황색 현탁액을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 술포닐 피리미딘을 잔류물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 단리 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00127
메틸 6-시클로프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-카르복실레이트 (I-20B). 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 6-시클로프로필-2-(메틸술포닐)피리미딘-4-카르복실산 (200 mg, 0.82 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2.0 M, 1.0 mL, 2.0 mmol)을 반응물의 내부 온도를 증가시키지 않도록 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 현탁액은 황색 용액이 되었고, 이를 실온으로 가온되도록 하고, 그 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 이 때, 아세트산을 혼합물이 무색이 될 때까지 적가하고 (약 2 방울, 12 M), 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성된 유성 황색 고체를, 절약적인 양의 빙냉 아세토니트릴 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 침전되도록 하여 회백색 왁스상 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00128
중간체 21
Figure 112013065236932-pct00129
메틸-6-플루오로-2-메틸니코티네이트 (I-21)를 중간체 I-20b의 제조에 대해 이전에 기재된 유사한 절차를 이용하여 상업적으로 입수가능한 6-플루오로-2-메틸니코틴산으로부터 제조하였다.
중간체 22
Figure 112013065236932-pct00130
트리메틸 2-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-5,6,7-트리카르복실레이트 (I-22B). 상업적으로 입수가능한 3-메톡시피리다진 (3.00 g, 27.3 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디메틸아세틸렌 디카르복실레이트 (4.00 mL, 32.8 mmol, 1.2 당량)를 반응물을 급속 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 2일 동안 -20℃에서 유지하였다. 이 시간 동안 연황색 고체가 형성되었으며, 이를 여과에 의해 회수하고, 차가운 메탄올 (2 mL)로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00131
2-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (I-22D). 트리메틸 2-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-5,6,7-트리카르복실레이트 (1.84 g, 5.72 mmol)를 물 (5 mL) 중 수산화칼륨 (1.60 g, 28.6 mmol, 5 당량)의 용액 중에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였으며, 이 시간 동안 모든 고체가 황색 용액 중에 용해되었다. 용액을 pH=1이 달성될 때까지 진한 HCl (12 N, 5 mL)을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암색 고체를 여과에 의해 회수하였다.
Figure 112013065236932-pct00132
2-히드록시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (I-22E). 2-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (1.06 g, 5.50 mmol)을 HBr (10 mL, 아세트산 중 33% 용액) 중에 현탁시키고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 직접 사용하였다 (500 mg). 분석 표준물을 구배 아세토니트릴/물 및 개질제로서의 0.05% TFA의 구배를 사용하는 역상 HPLC를 이용하여 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00133
메틸 2-히드록시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (I-22F). 상기로부터의 세미-조 물질인 2-히드록시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 (100 mg, 0.56 mmol)을 메탄올 (5 mL) 및 진한 황산 (2 방울) 중에 용해시켰다. 용액을 80℃로 4시간 동안 가열한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00134
메틸 2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (I-22G). 메틸 2-히드록시피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.78 mmol, 3 당량)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (0.09 mL, 0.52 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL) 및 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 건조시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00135
중간체 23
Figure 112013065236932-pct00136
메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 (I-23)를 중간체 I-20b의 제조에 대해 이전에 기재된 유사한 에스테르화 프로토콜을 이용하여 상업적으로 입수가능한 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00137
중간체 24
Figure 112013065236932-pct00138
5-(메톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥시드 (I-24A). 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 0℃로 냉각된 메틸 퀴놀린-5-카르복실레이트 (94 mg, 0.50 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (2 mL)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, 고체 m-CPBA (상업적 65%, 200 mg을 사용하면 0.70 mmol의 계산된 유효 시약을 제공함)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 저절로 실온으로 가온되도록 하고, 20분 동안 유지하였다. 이 때, 반응물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 여과하여 바람직하지 않은 고체를 제거한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 30% 아세토니트릴/물 용리액 시스템을 사용하여 직접 정제함으로써 목적물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00139
메틸 2,4-디브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 (I-24B). 격막, 교반용 막대 및 질소 라인이 구비된 2 mL 반응 용기에 5-(메톡시카르보닐) 퀴놀린 1-옥시드 (70.0 mg, 0.345 mmol) 및 POCl3을 넣었다. 생성된 적색빛 용액을 10분 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 50℃에서 진공 (1 mm Hg) 하에 고체 잔류물로 직접 농축시켰다. 생성된 고체를 빙냉 아세토니트릴 (0.5 mL)로 헹구어 회백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00140
Figure 112013065236932-pct00141
메틸 2-클로로퀴놀린-6-카르복실레이트 (I-24D)를 중간체 I-24B의 제조에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 메틸 퀴놀린-6-카르복실레이트로부터 제조하였다.
중간체 25
Figure 112013065236932-pct00142
6-브로모-5-플루오로벤조[b]티오펜-2,3-디온 (I-25A). 건조 디클로로메탄 (3 mL) 중 상업적으로 입수가능한 3-브로모-4-플루오로벤젠티올 (1 g, 4.8 mmol)의 용액을 순수한 옥살릴 클로라이드 (2.1 mL, 24.1 mmol)에 실온에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 황색 반응 혼합물을 환류 하에 14시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 황색 반고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 건조 이황화탄소 (2 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 건조 이황화탄소 (2 mL) 중 염화알루미늄 (2.1 g, 21.6 mmol)의 현탁액에 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 45℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 다시 냉각시키고, 얼음물 (10 mL)에 매우 천천히 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-5-플루오로벤조[b]티오펜-2,3-디온을 적색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00143
6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 (I-25B). 10℃로 냉각된 메탄올 (2 mL) 중 6-브로모-5-플루오로벤조[b]티오펜-2,3-디온 (I-25A) (0.3g, 1.1 mmol)의 용액에 수산화암모늄 (28% 수용액 3 mL, 26.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 플라스크를 10℃로 다시 냉각시키고, 과산화수소 (30% 수용액 0.3 mL)를 적가하고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 (I-25B) 및 4-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 (I-25C)를 1: 1 혼합물로 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00144
6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (I-25D). 에탄올 (1.5 ml) 및 6N 수산화나트륨 (0.22 mL, 1.35 mmol) 중 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 (I-25B) 및 4-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 (I-25C) (93 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (2 mL)로 희석하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (I-25D)을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00145
메틸 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (I-25E). 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (I-25D) (57 mg, 0.21 mmol)을 건조 메탄올 (5 mL) 및 H2SO4 (0.2 mL) 중에 현탁시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하고, 5% 수성 Na2CO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-브로모-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (I-25E)를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00146
중간체 26
Figure 112013065236932-pct00147
에틸 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (I-26). 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.46 g, 4.1 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.9 g, 3.3 mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 아이오도메탄 (10 mL, 4.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (I-26)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00148
중간체 27
Figure 112013065236932-pct00149
에틸 6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (I-27). 건조 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.43 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔술폰산 (27 mg, 0.16 mmol)에 이어서 순수한 2,3 디히드로피라닐 (0.28 mL, 3.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 5% Na2CO3, 물, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 9: 1 헥산 - 에틸 아세테이트 혼합물로 연화처리하여 에틸 6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (I-27)를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00150
중간체 28
Figure 112013065236932-pct00151
4-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민 (I-28A). 500 mL 밀봉된 튜브에서 12N 수산화암모늄 (300 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도-5-메틸피리딘 (4.0 g, 16.81 mmol)을 110℃로 72시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 분리하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민 (I-28A)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00152
에틸 7-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-28B). 실온에서 건조 디메톡시에탄 (10 mL) 중 4-아이오도-5-메틸피리딘-2-아민 (I-28A) (1.55g 6.6 mmol), 중탄산나트륨 (0.67 g, 7.9 mmol)의 현탁액에, 디메톡시에탄 (1 mL) 중 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1g, 6.41 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 갈색 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-15% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 에틸 7-아이오도-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-28B)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00153
중간체 29
Figure 112013065236932-pct00154
(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (I-29A). 건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)니코틴산 (5g, 26.2 mml)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, LiAlH4 (THF 중 1M 용액 39 mL)를 매우 천천히 첨가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -10℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 및 6N HCl (1.2 mL)을 매우 천천히 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 추가로 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 유성 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-10% 에틸 아세테이트- 디클로로메탄의 구배를 사용하여 정제함으로써 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (I-29A)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00155
2-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (I-29B). MnO2 (6.10 g, 70.6 mmol)를 건조 디클로로메탄 (300 mL) 중 상기 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올 (I-29A) (2.5 g, 14.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 50℃로 72시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% 에틸 아세테이트-헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 2-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (I-29B)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00156
중간체 I-30
Figure 112013065236932-pct00157
4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이속사졸 (I-30)을 중간체 I-15의 제조에 대해 이전에 기재된 절차에 따라 중간체 I-29로부터 제조하였다.
실시예 1
Figure 112013065236932-pct00158
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (1-1A). 교반용 막대가 구비된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1H) (0.525 g, 1.29 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 3.6 mL, 탄산세슘 (1.08 g, 3.31 mmol) 및 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (1.12 g, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이어서 혼합물을 60℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하고, 물 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 칼럼)를 이용하여 10% → 60% 에틸 아세테이트/헥산의 15분 구배를 사용하여 직접 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정치하여 결정화시킴으로써 목적 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (1-1B). 교반용 막대가 구비된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (0.55 g, 0.89 mmol), THF 4.0 mL, MeOH 2.0 mL 및 3 N 수성 KOH 용액 (1 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 균질한 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, AcOH (대략 빙초산 0.2 mL, 3 mmol)으로 pH=6이 달성될 때까지 (와트만 부류 pH 스트립 종이) 켄칭하였다. 이 때, 반응물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분획을 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 오일에 MeOH 6 mL를 첨가하였다. 오일은 신속하게 용해된 다음, 즉시 결정화되기 시작하였다. 2.5시간 동안 정치 후, 모액을 제거하고, 결정을 세척하였다 (빙냉 MeOH 3 x 2 mL). 결정을 진공 (45℃에서 밤새 10 mm Hg 압력)을 통해 건조시킨 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 수득하였다.
2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산 (1-2B). 실시예 1-2A 및 상응하는 산 1-2B를 동일한 절차에 따라 중간체 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸로부터 제조할 수 있었다.
Figure 112013065236932-pct00159
실시예 2
Figure 112013065236932-pct00160
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (2-1A). 에스테르, 메틸 2-클로로-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (124 mg, 0.48 mmol) 및 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (200 mg, 0.48mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)을 디메틸아세트아미드 (1 mL) 중에 순차적으로 용해시키고, 밤새 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 및 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 세척하고, 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 투명한 오일 161 mg을 수득하였으며, 이를 추가 조작 없이 다음 변환에 직접 사용하였다.
2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (2-2B). 에스테르, 메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (161 mg, 0.26 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨의 수용액 (100 mg, 물 2 mL 중 2.5 mmol)에 적용시켰다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 5% 수성 시트르산으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 수득하였다.
실시예 2-2A 및 상응하는 산 2-2B를 동일한 절차에 따라, 중간체 1의 제조에 대한 절차에 따라 제조된 중간체 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸로부터 제조할 수 있었다.
Figure 112013065236932-pct00161
실시예 3
하기 화합물을 실시예 1 또는 2의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 및 상업적으로 입수가능한 에틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00162
실시예 4
2-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-일)프로판-2-올
Figure 112013065236932-pct00163
에틸 에스테르 실시예 3-A, 에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (20 mg, 0.033 mmol)를 THF (1.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 메틸 염화마그네슘의 용액 (0.4 mL, 3.0 M THF, 1.2 mmol)을 반응물의 내부 온도가 30℃를 초과하는 것을 허용하지 않도록 충분히 느리게 몇 분에 걸쳐 적가 방식으로 채웠다. 1시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (3 mL)로 적가 방식으로 처리하였다 (기체의 급속 발생, 내부 온도는 10℃를 초과하지 않았음). 반응물을 저절로 실온으로 가온되도록 하고, 에틸 아세테이트 (9 mL)로 희석하고, 탁한 현탁액을 1 N HCl 2 x 1 mL로 세척하였다. 유기 추출물을 진공 하에 건조시키고, 생성된 잔류물을 질량-지정 역상 HPLC를 이용하여 개질제로서의 0.05% TFA를 함유하는 30 → 90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물을 냉각 진공 농축시키고, SPE 중합체 지지 카트리지 및 MeOH (2 mL) 가동화 용매 (제품 SPE PLHCO3 MP 파트 번호 PL3540-C603)를 사용하여 유리 염기화시켰다. 모든 생성된 메탄올 유출물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00164
실시예 5
실시예 1-1B에 이전에 기재된 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (20 mg, 0.033 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (0.6 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (대략 10 uL, 0.07 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (10 uL, 0.10 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 적색빛 잔류물을 수득하고, THF (0.5 mL) 중에 현탁시킨 다음, 10 N 수산화암모늄으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하고, 물 (2 x 0.5 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 농축 건조시키고, MeOH (2 mL)로 다시 희석하고, 질량-지정 역상 HPLC를 이용하여 30 → 90% 아세토니트릴/물 및 개질제로서의 0.05% TFA의 구배를 사용하여 직접 정제하였다. 모든 생성물 분획을 냉각 진공 농축시키고, SPE 중합체 지지 카트리지 및 MeOH (2 mL) 가동화 용매 (제품 SPE PLHCO3 MP 파트 번호 PL3540-C603)를 사용하여 유리 염기화시켰다. 모든 생성된 메탄올 유출물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말 14 mg (70%)으로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00165
실시예 5-2 및 5-3을 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00166
실시예 6
중간체 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 또는 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)이속사졸을 중간체 1의 제조에 대해 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이어서, 하기 화합물을 실시예 1 또는 2의 제조에 대해 이전에 기재된 절차에 따라 상응하는 아민 중간체 및 상응하는 벤조티아졸로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00167
Figure 112013065236932-pct00168
Figure 112013065236932-pct00169
실시예 7
Figure 112013065236932-pct00170
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (7-I). THF (8.5 mL) 중 N-Boc-노르트로핀 (579 mg, 2.55 mmol) 및 18-크라운-6 (808 mg, 3.06 mmol)의 용액을 칼륨 tert-부톡시드 (343 mg, 3.06 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. THF 중 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸 (784 mg, 2.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 헥산 중 0-60% EtOAc)하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00171
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (7A). 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (67 mg, 0.13 mmol)의 용액을 TFA (500 μL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, NMP (1 mL)로 희석한 다음, 휘니그 염기 (110 μL, 0.67 mmol)에 이어서 에틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (33 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 120℃에서 밤새 가열한 후, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 선형 구배, 0-60%, 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2-(3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (7B). 에탄올 (1 mL) 중 에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (16 mg, 0.03 mmol)의 용액을 수산화칼륨 (4.5 mg, 0.08 mmol)으로 처리하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 10% 시트르산 (수성)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 수집하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제된 질량-지정 역상 HPLC를 통해 정제하였다.
Figure 112013065236932-pct00172
실시예 8
하기 화합물을 실시예 7의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 또는 tert-부틸 3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 상응하는 벤조티아졸, 피리미딜 및 피라진 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00173
Figure 112013065236932-pct00174
Figure 112013065236932-pct00175
실시예 9
하기 실시예를 실시예 7의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 8 tert-부틸 3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 상응하는 벤조티아졸로부터 제조할 수 있었다.
Figure 112013065236932-pct00176
실시예 10
Figure 112013065236932-pct00177
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트. THF (2.5 mL) 중 N-Boc-노르트로핀 (80 mg, 0.35 mmol) 및 18-크라운-6 (125 mg, 0.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (59 mg, 0.53 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸 (80 mg, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00178
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (10A)를 실시예 7의 제조에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 및 에틸 2-클로로벤조티아졸-6-카르복실레이트로부터 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 -EtOAc 20% 등용매를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (10B). THF : MeOH : H2O = 3 : 2 : 1 용액 (0.6 mL) 중 에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (0.03g, 0.05 mmol)의 현탁액을 6N LiOH (0.05 mL)로 실온에서 14시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (1 mL)로 희석하고, 6N HCl을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00179
실시예 11
하기 화합물을 실시예 7의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)이속사졸 (rac-9) 및 상응하는 벤조티아졸로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00180
실시예 12
하기 화합물을 실시예 7의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(2-메틸시클로프로필)이속사졸 또는 4-(클로로메틸)-5-시클로프로필-3-(시클로프로필)이속사졸 및 상응하는 벤조티아졸로부터 제조할 수 있었다.
Figure 112013065236932-pct00181
실시예 13
Figure 112013065236932-pct00182
tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-10)를 7-I (실시예 7)에 대해 기재된 동일한 절차에 따라 제조하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112013065236932-pct00183
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (13-1A)를 실시예 7에서 7A에 대해 기재된 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 - EtOAc 20% 등용매를 사용하여 정제하였다.
에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 (13-1B)를 실시예 7에 대해 기재된 동일한 프로토콜을 이용하여 가수분해시켰다. 조 잔류물을 물 (1 mL)로 희석하고, 6N HCl을 pH=6이 될 때까지 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 분말을 수득하였다.
실시예 13-2A 및 13-3A 및 그의 상응하는 산 13-2B 및 13-3B를 동일한 절차에 따라 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-10) 및 상응하는 벤조티아졸의 반응으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00184
Figure 112013065236932-pct00185
실시예 14
하기 실시예를 실시예 13의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 tert-부틸 3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (I-15) 및 상응하는 벤조티아졸, 피리딜 또는 피리미딜 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00186
실시예 15
Figure 112013065236932-pct00187
메틸 2-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세테이트 (15-1A). 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (34mg, 0.06mmol)을 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (8mg, 0.06mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (25mg, 0.065 mmol), 디이소프로필에틸아세테이트 (0.05ml) 및 디클로로메탄 (2 mL)과 합하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였으며, 이를 다음 절차에 직접 사용하였다.
2-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세트산 (15-1B). 메틸 2-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)아세테이트를 물 (2mL) 및 디옥산 (2ml) 중 4N LiOH의 용액에 적용시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 감소시키고, 혼합물을 5% 시트르산 (10ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 8mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 0-40% 구배로 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00188
실시예 16
Figure 112013065236932-pct00189
2-(2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복스아미도)에탄술폰산 (16-1). 재밀봉가능한 내압 용기에 하기를 순차적 순서로 첨가하였다: 산, 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실산 (58.3 mg, 0.1 mmol), 테트라히드로푸란 (1.0 mL), N-메틸 모르폴린 (대략 0.1 mL, 0.7 mmol). 현탁액을 출발 산이 완전히 용해될 때까지 몇 분 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (27 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 깨끗한 백색 침전물이 형성될 때까지 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 이 침전물을 물리적으로 교반하여 모든 물질이 완전히 혼합되는 것을 보증하였다. 다음에, 타우린 (50 mg, 0.40 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (4 mL) 현탁액으로서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 용기 내에 밀봉하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 유기부를 진공 하에 건조시켜 잔류물을 수득하고, 생성된 잔류물을 MeOH 3 mL로 희석하고, 액체를 질량-지정 역상 HPLC를 이용하여 개질제로서의 아세트산암모늄 (0.05%)을 함유하는 20 → 70% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 직접 정제하였다. 수득된 생성물을 냉각 진공 농축시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 16-2 및 16-3을 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00190
실시예 17
Figure 112013065236932-pct00191
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피리딘-6-카르복실레이트 (17A). 아민, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2- (트리플루오로메톡시)페닐)-이속사졸 (125 mg, 0.31mmol), 디메틸아세트아미드 (1.5 mL), 메틸 6-클로로-4-메틸니코티네이트 (157 mg, 0.93 mmol) 및 탄산세슘 (303mg, 0.93 mmol)을 순차적으로 합하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.
2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피리딘-6-카르복실산 (17B). 이전 에스테르, 메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피리딘-6-카르복실레이트를 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨의 수용액 (1N 수용액, 2 mL, 2.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 진공 하에 감소시켰다. 혼합물을 물 중 5% 시트르산 (8 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL)로 추출하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00192
실시예 18
Figure 112013065236932-pct00193
메틸 5-브로모-6-((1S,3R)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트 (18-1). 아민, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (83 mg, 0.20 mmol), N,N-디메틸아세트아미드 (0.6 mL), 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (75 mg, 0.3 mmol) 및 탄산세슘 (108 mg, 0.33 mmol)을 순차적으로 합하고, 약 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 유기부를 진공 하에 건조시켜 잔류물을 수득하고, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카에 적용시켜 표제 화합물을 투명한 고밀도 오일로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00194
메틸 5-시클로프로필-6-((1S,3R)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트 (18-2A). 상기 에스테르, 메틸 5-브로모-6-((1S,3R)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트 (80 mg, 0.13 mmol)를 8 mL 마이크로웨이브 용기에 채우고, Ar의 정압 하에 무수 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해시키고, Pd(PPh3)4 (45 mg, 0.039 mmol, 스트렘(Strem) 카탈로그 번호 46-2150. 로트 코드 A2890118)로 처리하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 시클로프로필 브로민화아연의 용액 (THF, 0.5 M, 4 mL, 2 mmol, 린콜른 NE(Lincoln NE)의 리케 유기아연 시약, 카탈로그 번호 2259 로트 JEB10-17)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 Ar (대략 유량 1 cc, 1분 퍼징 시간)로 탈기하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브 조건 (CEM 디스커버 인스트루먼트(Discover Instrument) 시스템에서 35분, 10 W 최대 에너지, 교반하면서)에 적용시켰다. 마이크로웨이브 사건이 완결되고 반응물이 냉각된 후, 반응물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (4 mL) 중에 재현탁시키고, 10-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 정상 실리카 크로마토그래피 상에 로딩하여 표제 화합물을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
5-시클로프로필-6-((1S,3R)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코틴산 (18-2B). 상기 에스테르, 메틸 5-시클로프로필-6-((1S,3R)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트 (60 mg, 0.103 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (6 N 수용액, 0.5 mL, 3.0 mmol)의 수용액에 적용시켰다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH를 수성 AcOH (6M 0.5 mL)를 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 추출하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 모액의 농축 후에 결정화된 생성물을 절약적인 양의 빙냉 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) (0.5 mL)으로 세척하고, 백색 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
6-[(1R,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산 (18-3B) 및 6-[(1R,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산 (18-6B)을 실시예 18-3A 및 18-6B로부터, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 또는 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 및 상응하는 피리딜 유도체의 반응으로부터 제조하였다.
실시예 18-4A 및 18-5A 및 그의 상응하는 산 18-4B 및 18-6B를 동일한 절차에 따라, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 및 상응하는 피리미디닐 또는 피라지닐 유도체의 반응으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00195
실시예 18-7A 및 18-8A 및 그의 상응하는 산 18-7B 및 18-8B를 동일한 절차에 따라, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 또는 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 및 상응하는 피리미디닐 유도체의 반응으로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00196
Figure 112013065236932-pct00197
Figure 112013065236932-pct00198
실시예 19
하기 실시예를 실시예 18의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 및 상응하는 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00199
Figure 112013065236932-pct00200
Figure 112013065236932-pct00201
실시예 20
Figure 112013065236932-pct00202
메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코티네이트 (20A). 아민, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 (40 mg, 0.102 mmol)을 10 mL 재밀봉가능한 가압 가능 용기에 첨가하고, 건조 THF 0.6 mL를 채우고, 오일을 약하게 가열하면서 (40℃, 5분) 완전히 용해되도록 하였다. 용액이 실온으로 냉각된 후, 용액을 60% w/w NaH-min 오일 (유효량 45 mg, 1.9 mmol) 75 mg으로 처리하였다. 황색으로의 색상 변화가 관찰되었고, 용액은 극적으로 버블링하였다. 1분 후, 추가의 무수 THF 0.4 mL를 첨가하였다. 용액을 3분 동안 50℃로 가열하고, 이 때 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (60 mg, 0.35 mmol) 및 CsF (51 mg, 0.33 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 대부분의 버블링이 정지될 때까지 4분 동안 통풍시켰다. 반응물을 밀봉하고, 생성된 고밀도 슬러리를 급속 교반하면서 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 통풍시켰다. 생성된 슬러리를 MeOH 3 mL로 희석하고, 액체를 C-18 지지된 역상 크로마토그래피를 이용하여 질량 촉발 수집 장치가 장착된 기기 및 TFA 개질된 (0.05%) 30 → 90% 아세토니트릴/물의 구배를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물을 냉각 진공 농축시키고, SPE 중합체 지지 카트리지 및 MeOH (5 mL) 가동화 용매 (제품 SPE PLHCO3 MP 파트 번호 PL3540-C603)를 사용하여 유리 염기화시켰다. 모든 생성된 메탄올 유출물을 농축시켜 유리 염기화된 중간체 에스테르를 점성 오일로서 수득하였다.
2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코틴산 (20B). 상기 에스테르, 메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이소니코티네이트 (10.5 mg, 0.02 mmol)를 무수 피리딘 (2 mL) 중에 용해시키고, LiI (65 mg, 0.5 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 115℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, AcOH 0.3 mL로 처리하고, 물 (1 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 10 mL). 생성된 유기 추출물을 농축 건조시키고, MeOH (2 mL)로 다시 희석하고, 아세트산암모늄 개질된 (0.05%) 30 → 90% 아세토니트릴/물의 구배 하에 질량-지정 역상 크로마토그래피를 이용하여 직접 정제하였다. 모든 생성물 분획을 냉각 진공 농축시켜 목적 카르복실산 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00203
실시예 21
하기 실시예를 실시예 18의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 및 상응하는 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00204
Figure 112013065236932-pct00205
Figure 112013065236932-pct00206
실시예 22
하기 실시예를 실시예 18의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 또는 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐) 및 상응하는 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00207
Figure 112013065236932-pct00208
Figure 112013065236932-pct00209
Figure 112013065236932-pct00210
Figure 112013065236932-pct00211
Figure 112013065236932-pct00212
Figure 112013065236932-pct00213
Figure 112013065236932-pct00214
실시예 23
Figure 112013065236932-pct00215
메틸 4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조에이트 (23A). 아민, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (41.5 mg, 0.102 mmol), 디메틸아세트아미드 (0.6 mL), 메틸 3,4 디플루오로벤조에이트 (510 mg, 3.0 mmol) 및 탄산세슘 (108 mg, 0.33 mmol)을 순차적으로 합하고, 약 20분 동안 100℃로 가열한 다음, 대략 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 유기부를 진공 하에 건조시켜 잔류물을 수득하고, 생성된 잔류물을 MeOH 3 mL로 희석하고, 액체를 TFA 개질된 (0.05%) 30 → 90% 아세토니트릴/물의 구배 하에 질량 지정 역상 HPLC를 이용하여 직접 정제하였다. 수득된 생성물을 냉각 진공 농축시키고, SPE 중합체 지지 카트리지 및 MeOH (5 mL) 가동화 용매 (제품 SPE PLHCO3 MP 파트 번호 PL3540-C603)를 사용하여 유리 염기화시켰다. 모든 생성된 메탄올 유출물을 농축시켜 유리 염기화된 중간체 에스테르를 고밀도 오일로서 수득하였다.
4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조산 (23B). 상기 에스테르, 메틸 4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조에이트 (24 mg, 0.043 mmol)를 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (6 N 수용액, 0.5 mL, 3.0 mmol)의 수용액에 적용시켰다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH를 수성 HCl (6N 0.5 mL)을 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 추출하고, 물 (3 x 1 mL)로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 모액의 농축 후에 결정화된 생성물을 절약적인 양의 빙냉 에틸 아세테이트 (0.5 mL)로 세척하고, 백색 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00216
실시예 24
하기 실시예를 실시예 23의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) 및 상응하는 플루오린화 메틸벤조에이트로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00217
실시예 25
하기 실시예를 실시예 23의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸, 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸 및 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)이속사졸, 및 상응하는 플루오린화 메틸벤조에이트로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00218
Figure 112013065236932-pct00219
Figure 112013065236932-pct00220
실시예 26
Figure 112013065236932-pct00221
4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴 (26-A)을 실시예 23의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸 및 3,4-디플루오로벤조니트릴로부터 제조하였다.
5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-4-(((8-(2-플루오로-4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)메틸)이속사졸 (26-B). 4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴 (70mg, 0.14mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2ml) 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 (91mg, 10당량, 1.40mmol) 및 염화암모늄 (75mg, 10당량, 1.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 질량 지정 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00222
실시예 27
실시예 27을 실시예 5의 제조에 대해 이전에 기재된 절차에 따라 실시예 25-6B로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00223
실시예 28
Figure 112013065236932-pct00224
메틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (28-1A). 마이크로웨이브 바이알에 메틸 6-브로모벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (WO07056582, 85mg, 0.31 mmol), 탄산세슘 (220 mg, 0.68 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (13 mg, 0.014 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) (14 mg, 0.028 mmol) 및 탈기된 크실렌 (1.5 mL)을 채웠다. 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음, 크실렌 (1 mL) 중 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1H) (115 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 3회 배기시키고 아르곤으로 재충전한 다음, 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 (선형 구배, 20-80%, 헥산 중 EtOAc를 사용함) 상에서 크로마토그래피하여 목적 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00225
6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (28-1B). 3 : 2 : 1 THF - MeOH - H2O 용액 (1 mL) 중 메틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 (37 mg, 0.062 mg)를 6N LiOH 용액 (85 μL, 0.49 mmol)으로 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 그 후, 유기부를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (1 mL)로 희석하고, 얼음에서 냉각시켰다. 3N NaOH를 pH 7이 될 때까지 적가하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00226
실시예 28-2 내지 실시예 28-26을 실시예 28-1에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 노르트로핀 중간체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00227
Figure 112013065236932-pct00228
Figure 112013065236932-pct00229
Figure 112013065236932-pct00230
Figure 112013065236932-pct00231
Figure 112013065236932-pct00232
실시예 29
하기 실시예를 실시예 1에 기재된 유사한 절차에 따라 상응하는 아자비시클로[3.2.1]옥탄 중간체 및 상응하는 벤조티아졸 유도체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00233
Figure 112013065236932-pct00234
실시예 30
하기 화합물을 실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 18의 제조에 대해 이전에 기재된 절차에 따라 상응하는 노르트로핀 중간체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00235
Figure 112013065236932-pct00236
Figure 112013065236932-pct00237
Figure 112013065236932-pct00238
Figure 112013065236932-pct00239
Figure 112013065236932-pct00240
Figure 112013065236932-pct00241
Figure 112013065236932-pct00242
Figure 112013065236932-pct00243
Figure 112013065236932-pct00244
Figure 112013065236932-pct00245
Figure 112013065236932-pct00246
Figure 112013065236932-pct00247
Figure 112013065236932-pct00248
Figure 112013065236932-pct00249
Figure 112013065236932-pct00250
Figure 112013065236932-pct00251
Figure 112013065236932-pct00252
실시예 31
Figure 112013065236932-pct00253
에틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (31-1a). NMP (2.5mL) 중 상업적으로 입수가능한 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (문헌 [Il Farmaco, 1997, 52, 4, 213]) (66 mg, 0.255 mmol)의 현탁액에 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1) (120 mg, 0.29 mmol) 및 플루오린화칼륨 (51mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 질량-촉발 역상 HPLC를 이용하여 개질제로서의 0.05% TFA를 함유하는 40 → 60% 아세토니트릴 / 물의 구배를 사용하여 정제함으로써 에틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112013065236932-pct00254
6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 (31-1B)을 실시예 1B에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 에틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (31-A)로부터 제조하였다.
실시예 31-2 내지 31-6을 실시예 31-1에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 노르트로핀 중간체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00255
Figure 112013065236932-pct00256
실시예 32
Figure 112013065236932-pct00257
에틸 7-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (32-1A). 밀봉가능한 용기에 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (67 mg, 0.25 mmol), 4-((8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)메틸)-5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸 (I-1H) 탄산세슘 (122 mg, 0.38 mmol), 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 탈기한 다음 (아르곤 버블, 10분), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (11 mg, 0.012 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (14 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 연속 3회 배기시키고 Ar로 재충전시킨 다음, 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 물 (7 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 (선형 구배, 0-100%, 헥산 중 EtOAc를 사용함) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 왁스상 고체로서 수득하였다.
7-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (32-1). 에틸 에스테르 (32-A)를 THF (1 mL), EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, KOH 용액 (1 N, 0.6 mL, 0.6 mmol)으로 처리하고, 1시간 동안 65℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, HCl (1 N, 0.6 mL, 0.6 mmol)을 사용하여 pH 5가 될 때까지 pH를 조정하였다. 이 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피에 의해 TFA 개질된 (0.5%) 아세토니트릴 및 물을 사용하여 정제함으로써 목적 고체를 그의 TFA-염으로서 수득하였다.
실시예 32-2를 32-1에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 노르트로핀 중간체로부터 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00258
실시예 33
하기 실시예를 문헌 [Kittelmann, M. et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 825 - 829]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112013065236932-pct00259
검정 설명
인간 GST-FXR LBD 보조-활성인자 상호작용 검정. FXR HTRF 검정은 FXR과 보조활성인자 단백질 (SRC1) 사이의 상호작용을 측정하는 생화학적 검정이다. 보조활성인자 단백질과의 리간드-유발 상호작용은 FXR에 의한 전사 활성화의 결정적 단계이다. 따라서, 이것은 화합물의 FXR 효능제 활성을 측정하기 위해 설계된 검정이다.
글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)에 융합된 재조합 인간 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 리간드 결합 도메인 (아미노산 193-472) 정제 단백질 (GST-FXR LBD)을 구입하였다 (인비트로젠(Invitrogen)). GST-FXR LBD와 스테로이드 수용체 보조활성인자-1 (SRC-1)로부터 유래된 펩티드 사이의 리간드-의존성 상호작용을 형광 공명 에너지 전달 (FRET)에 의해 모니터링하였다. GST-FXR LBD를 검정 완충제 (50 mM 트리스 HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM TCEP 및 0.2% 소 혈청 알부민) 중 비오틴-표지된 SRC-1 펩티드 (서열: 비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2, 아메리칸 펩티드(American Peptide))와 혼합하고, 384 흑색 프록시 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One))에 플레이팅하였다. 시험 화합물 (DMSO 용액 중) 및 검출 시약 (항-GST-크립테이트 표지된 항체 및 스트렙타비딘-XL665 접합체; 시스바이오(CisBio))을 50 mM KF를 함유하는 검정 완충제에 첨가하였다. 플레이트를 암실에서 2.5시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 665 nm 및 590 nm에서 엔비전(Envision) (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 판독하였다. HTRF 검정 결과를 665 nm/590 nm 비 (비 = (A665nm / A590nm) x 104)로부터 계산하고, 델타 F% = (비(샘플) - 비(음성)) / 비(음성) x 100로 나타내었다.
음성 대조군 (스트렙타비딘-XL665 없음)을 각각의 검정과 함께 실행하였고, 백그라운드 형광을 나타내었다. 참조 FXR 효능제인 GW4064를 양성 대조군으로서 각각의 실험에 포함시켰다. 각각의 시험 화합물의 효능을 GW4064의 그것과 비교하였다. 각각의 농도에서, 시험 화합물의 상대적 활성을 반응% = (R샘플 - RDMSO) / (R양성 - RDMSO) (여기서, R샘플은 시험 화합물에 대한 HTRF 반응 (델타 F%로 나타내어짐)이고, R양성은 포화 농도에서의 GW4064에 대한 최대 반응이고, RDMSO는 DMSO 대조군에 대한 반응임)로 나타내었다. EC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))을 이용하여 비-선형 회귀 곡선 적합 (로그(효능제) 대 반응 - 가변 기울기 (4 파라미터))을 이용하여 계산하였다.
하기 표 1은 인간 GST-FXR LBD 보조-활성인자 상호작용 검정에서의 본 발명의 화합물에 대한 EC50 값을 요약한다.
Figure 112013065236932-pct00260
Figure 112013065236932-pct00261
Figure 112013065236932-pct00262
Figure 112013065236932-pct00263
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것을 이해한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015020010924-pct00279

    상기 식에서,
    Z는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌, 티아졸릴렌, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴놀리닐, 1H-인돌릴, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고, 상기 치환기들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 치환될 수 있으며;
    R1은 페닐, 피리딜, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이고, 상기 치환기들 각각은 1-3개의 R1a로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 1-2개의 R1a 또는 페닐로 치환될 수 있는 시클로프로필이고;
    R1a는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필이고;
    R2는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 치환될 수 있는 시클로프로필이고;
    R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1-6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고; 여기서 X는 결합, C1-2 알킬렌 또는 시클로프로필이고;
    R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00280

    (여기서, m은 0-1임);
    Figure 112015020010924-pct00281

    (여기서, m은 0-1임);
    Figure 112015020010924-pct00282

    (여기서,
    X1은 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    X3은 O 또는 S이고;
    R6은 고리 내의 어느 위치에도 부착될 수 있고;
    m은 0-1임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 1-3개의 R1a로 치환된 페닐이고;
    R1a가 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로C1-6 알콕시인
    화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 -X-CO2R4이고; X가 결합이고, R4가 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 트리플루오로메톡시인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-{2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}프로판-2-올;
    2-{2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}프로판-2-올;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복스아미드;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복스아미드;
    에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    에틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-((트랜스)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4,4-디메틸시클로헥실)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 5-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-(3-((5-시클로프로필-3-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-(3-((5-시클로프로필-3-((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)]-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 2-(3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-(3-((3-시클로헥실-5-시클로프로필이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로헥실-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-페닐시클로프로필)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-페닐시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-페닐시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-메틸시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(3,5-디시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    에틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(스피로[2.5]옥탄-6-일)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-6-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)아세트산;
    2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)아세트산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    2-({6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}포름아미도)에탄-1-술폰산;
    메틸 5-브로모-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 5-브로모-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 5-시클로프로필-6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트;
    메틸 5-시클로프로필-6-((1R,3r,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티네이트;
    5-시클로프로필-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 2-{6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세테이트;
    메틸 2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세테이트;
    2-{6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세트산;
    2-{6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-일}아세트산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-4-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리딘-4-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실레이트;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 4-클로로-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    4-클로로-6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    4-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리다진-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    메틸 5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-5-카르복실산;
    메틸 5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산;
    메틸 6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산;
    메틸 5-시클로프로필-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    5-시클로프로필-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    5-시클로프로필-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    메틸 2-클로로-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 2-클로로-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 6-클로로-2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 6-클로로-2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실레이트;
    메틸 5-브로모-6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 5-브로모-6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조에이트;
    4-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3,5-디플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    메틸 4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    메틸 4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조에이트;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤조산;
    4-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-플루오로벤조니트릴;
    3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-[2-플루오로-4-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    (1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-[2-플루오로-4-(5H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤즈아미드;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-3-플루오로벤즈아미드;
    메틸 6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
    7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
    7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피롤로[1,2-b]피리다진-6-카르복실산;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]벤조산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]벤조산;
    1-{4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]페닐}시클로프로판-1-카르복실산;
    1-{4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]페닐}시클로프로판-1-카르복실산;
    5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조티오펜-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조티오펜-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
    8-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
    8-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-벤조푸란-2-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-플루오로-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-플루오로-1,2-벤조티아졸-3-카르복실산;
    7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산;
    7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산;
    2-[3-({3-[비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[1-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1R,5R,6S)-1-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(3-시클로펜틸-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(3-시클로펜틸-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.3]헥산-5-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.3]헥산-5-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-4-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-[(5-시클로프로필-3-{스피로[2.5]옥탄-4-일}-1,2-옥사졸-4-일)메톡시]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-({3-[비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({3-[(1S,3S,6S)-비시클로[4.1.0]헵탄-3-일]-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-시클로프로필페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-5-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-2-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 4-브로모-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    메틸 4-브로모-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    4-브로모-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    4-브로모-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-시클로프로필-2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리미딘-4-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-2-메틸피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-6-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴놀린-5-카르복실산;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴나졸린-7-카르복실산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]퀴나졸린-7-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메틸피리딘-2-카르복실산;
    4-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;
    4-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,3-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-1,3-티아졸-5-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2,6-디플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    6-[(1R,3r,5S)-3-{[5-시클로프로필-3-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산;
    7-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
    7-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산;
    5-[3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; 및
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00283
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00284
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00285
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00286
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00287
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00288
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실레이트;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산;
    메틸 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실레이트;
    5-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]피라진-2-카르복실산; 및
    2-[(1R,3r,5S)-3-({5-시클로프로필-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]-6-메틸피리미딘-4-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015020010924-pct00289

    상기 식에서,
    Z는 페닐렌, C5-7 시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 상기 치환기들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필로부터 선택된 1-2개의 R6 라디칼로 치환될 수 있고;
    R1은 페닐, 피리딜, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 스피로[2.3]헥사닐, 비시클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 비시클로[3.1.0]헥산-6-일, 스피로[2.3]헥산-5-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 시클로헥실 또는 시클로펜틸이고, 상기 치환기들 각각은 1-3개의 R1a로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 1-2개의 R1a 또는 페닐로 치환될 수 있는 시클로프로필이고;
    R1a는 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 또는 시클로프로필이고;
    R2는 C1-3 알킬, 할로C1-3 알킬, 또는 C1-3 알킬 또는 할로C1-3 알킬로 치환될 수 있는 시클로프로필이고;
    R3은 -X-CO2R4, 히드록시C1-6 알킬, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 또는 테트라졸릴이고; 여기서 X는 결합, C1-2 알킬렌 또는 시클로프로필이고;
    R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure 112015020010924-pct00290

    (여기서,
    X1 및 X2는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
    X3은 O 또는 S이고;
    R6은 고리 내의 어느 위치에도 부착될 수 있고;
    m은 0-1임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 6-((2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
    (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
    6-((2-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
    (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-카르보닐)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산;
    6-((6-(3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산; 및
    (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-시클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)니코티노일)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환 (veno-occlusive disease), 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 발기 기능장애, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 치료제를 포함하는, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 발기 기능장애, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위한 조합물.
  20. 제2 치료제와 조합될 수 있는, 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 증상으로서 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 발기 기능장애, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 결장염을 앓는 대상체에서 상기 증상을 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 증상이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)인 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 증상이 비알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  23. 제1항, 제2항 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 증상으로서 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-연관 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경변증, 알콜-유발 간경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥폐쇄 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 발기 기능장애, 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 또는 궤양성 결장염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 증상이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)인 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 증상이 비알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  26. 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112015093911913-pct00291

    상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  28. 하기 화학식 II의 화합물을 Y-Z-R3의 화합물과 반응시키는 단계:
    <화학식 II>
    Figure 112015093911913-pct00292

    (상기 식들에서,
    Y는 이탈기이고;
    R1, R2, R3 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같음); 및
    생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 염으로서 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, Y가 클로로 또는 브로모인 방법.
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