KR101511398B1 - 주사제, 주사 용액, 및 주사 키트 제제 - Google Patents
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Abstract
안트라사이클린 항종양성 항생제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드를 포함하는 주사제를 제공한다.
Description
본 발명은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 용해성을 개선시킨 즉시 용해성의 주사제, 뿐만 아니라 그것을 이용한 주사 용액 및 주사 키트 제제에 관한 것이다.
안트라사이클린 항종양성 항생제는 강력한 항암 항생제이며, 악성 림프종, 백혈병, 유방암 등의 치료용으로 넓게 사용되고 있다. 많은 경우에서, 항생제는 일반적으로 주사제(주사 용액)의 형태로 환자에게 투여되고 있다.
안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제는 주사용 증류수로 용해시킬 수 있더라도, 주사용 증류수는 생리 식염수보다 더 강하게 방광을 자극할 가능성이 있다. 이런 이유에서, 주사시에 겪는 환자의 통증을 완화시키기 위해, 이러한 주사제는 종종 생리 식염수로 용해하여 주사제를 혈액이나 유체와 등장으로 만들어진 상태에서 사용된다. 그럼에도 불구하고, 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제는 생리 식염수와 같은 전하를 가지는 물질에 의해 π 전자운 끼리의 중합으로 인해, 종종 덩어리와 같이 된다. 그러므로, 이러한 주사제를 용해하기 위해 더 긴 시간이 걸린다(문헌 1: Q&A of injection drug incompatibility, Jiho Inc., 2006, pp. 61-62 참조).
그 때문에, 생리 식염수에서 안트라사이클린 항종양성 항생제의 용해성을 개선하는 방법이 시도되고 있다. 그 예로서, 약제학적 제제의 제조시에 에탄올과 같은 유기 용매의 첨가를 개시하고 있다(문헌 2: Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 7-76515 참조). 그러나, 이러한 방법은 취급 문제로 인해 아직 실행되지 않고 있다. 반면, 안트라사이클린 글리코시드와 공용해 제제로서 메틸 p-히드록시벤조에이트 등(파라벤)의 용도가 개시되어 있다(문헌 3: Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Sho 61-246129 참조).
주사 용액 형태로 사용되는 경우, 약물은 소정의 용매에 용해할 필요가 있다. 그러나 약물은 물리화학적 특성에서 서로 다르고; 따라서, 용매의 종류에 따라서, 약물을 완전하게 용해할 수 없는 경우가 많다. 이런 이유에서, 그들의 주어진 용매에서 빠르게 용해될 수 있도록 용해 보조제를 사용하여 각각의 약물을 녹이려는 다양한 시도가 있었다.
그러나, 약물이 성공적으로 용해되는 경우라도, 용해 보조제를 첨가하는 것이 반대로 약물의 안정성을 나쁘게 하거나, 또는 주사제가 착색 또는 분해될 수 있는, 소위 배합 금기를 야기한다는 것이 알려져 있다. 따라서, 각각의 약물과 양립할 수 있는 특이 용해 보조제를 찾아내는 것은 쉽지 않다.
이러한 이유에서, 다양한 주사제의 용해성을 증진시키기 위해, 용해 보조제의 사용이 검토되고 있다. 예를 들면, 항균성 항생제인 아미티아미신의 경우 용해보조제로 방향족 카르복실산이 사용된다(문헌 4: Japanese Unexamined Patent Application Publication No. Hei 9-124503 참조). 그러므로, 수산화 나트륨과 같은 염기는 항-염증 약물인 록소프로펜 나트륨용 용해 보조제로 사용된다(문헌 5: International Application Japanese - Phase Publication No. 2004-515526 참조).
안트라사이클린 항종양성 항상제의 주사제에 관하여, 생리 식염수로 주사제를 완벽하게 용해시키기 위해 상당히 긴 시간이 걸린다. 따라서, 이러한 주사제는 의료 종사자에 의한 사용시에 작업상 상당한 부담이 되고 있다. 추가적으로, 잘못하여 생리 식염수를 첨가했을 때, 주사제는 실용적 시간 내에 용해될 수 없다. 결과적으로, 고가의 주사제가 낭비되고, 경제적으로 큰 손실을 야기할 뿐만 아니라, 정부의 의료 비용 감축 추진을 방해한다. 따라서, 안트라사이클린 항종양성 항생제를 신속하게 그리고 심지어 생리 식염수에서도 신속하게 용해시킬 수 있고, 더욱이 항생제의 배합 금기와 같은 부작용을 유발하지 않는 주사제의 개발이 바람직하다.
본 발명자들은 안트라사이클린 항종양성 항생제 주사제의 생리 식염수에 대한 용해성을 증진시키기 위해 진지하게 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 다음과 같은 것을 발견하였다. 특히, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 또는 겐티신산 에탄올아미드와 같은 특이 환형산(cyclic acid) 아미드를 용해 보조제로서 첨가하는 것에 의해, 안트라사이클린 항종양성 항생제가 항생제에 대한 배합 금기와 같은 부작용의 유발 없이 생리 식염수의 존재 하에서도 신속하게 용해시키는 것이 가능해지는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명을 완성했다.
본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.
<1> 안트라사이클린 항종양성 항생제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산 아미드를 함유하는 주사제.
<2> <1>에 따른 주사제, 여기서 상기 안트라사이클린 항종양성 항생제는 아크라루비신 히드로클로라이드, 암루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드 및 미토잔트론 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질이다.
<3> <1>에 따른 주사제, 여기서 상기 산 아미드의 함량은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 mg(역가) 당 0.75 mg 내지 12.5 mg이다.
<4> 안트라사이클린 항종양성 항생제; 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산 아미드; 및 용해 용액을 포함하는 주사 용액.
<5> 동결-건조된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산 아미드를 함유하는 용해 용액을 포함하는 주사 키트 제제.
<6> 동결-건조된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산 아미드로 채워진 용기를 포함하는 주사 키트 제제.
본 발명에서, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 또는 겐티신산 에탄올아미드와 같은 특이 환형산 아미드는 용해 보조제로서 첨가한다. 그로인해, 안트라사이클린 항종양성 항생제는 생리 식염수의 존재에서도 빠르게 용해된다. 이것은 의료 종사자의 작업 및 치료 시간의 효율을 개선 시킬 수 있다. 더욱이, 본 발명은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 배합 금기와 같은 부작용을 유발하지 않고 용해성을 증진시킬 수 있다. 그로인해, 용해 후에 주사제의 안정성 및 주사 용액의 안정성이 충분히 유지된다.
먼저, 본 발명의 주사제 및 주사 용액에 대해 설명할 것이다.
본 발명의 주사제는 안트라사이클린 항종양성 항생제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드를 함유한다.
이에 더하여, 본 발명의 주사 용액은 안트라사이클린 항종양성 항생제; 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드; 및 용해 용액을 포함한다.
본 발명의 주사제 및 주사 용액에서, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 환형산 아미드가 혼합된다. 이러한 특이 환형산 아미드를 용해 보조제로서 첨가하는 것은 항생제에 대한 배합 금기와 같은 부작용의 유발 없이 생리 식염수의 존재하에서도 안트라사이클린 항종양성 항생제가 빠르게 용해되는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 주사제 및 주사 용액에서, 특이 산 아미드의 양은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 용해성 개선에 의해 의료 종사자의 작업 부담을 체감적으로 경감할 수 있다는 관점에서, 상기 양은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 mg (역가)당 바람직하기는 0.75 mg 이상, 및 더 바람직하기는 1.00 mg 이상이다. 반면, 상기 특이 산 아미드의 양에 특별히 상한을 설정할 필요는 없다. 그러나, 또한 이전의 사용 예를 고려하여, 상한은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 mg (역가)당 바람직하기는 12.5 mg 이하이다.
본 발명에 사용된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 예는 아크라루비신 히드로클로라이드, 암루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 마이토잔트론 히드로클로라이드등을 포함한다. 무엇보다, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 및 피라루비신 히드로클로라이드가 바람직하다.
본 발명의 안트라사이클린 항종양성 항생제의 염은 염이 약제학적으로 허용가능한 한, 특별히 제한적이지 않다. 바람직하기는, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 벤조에이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 히드로브로마이드, 히드로아이오디드, 타르트레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 아스파레이트, 메탄술포네이트, 메탄디술포네이트, 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 글리옥실레이트, 벤젠술포네이트 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 주사제의 제조법은 특별히 제한적이지 않고, 원래의 방법을 채택할 수 있다. 일반적인 방법으로서, 예를 들면, 안트라사이클린 항종양성 항생제, 부형제 및 상기한 특이 산 아미드가 주사용 증류수에 용해된다. pH 조정제로 pH를 조정한다. 이와 같이, 용해 용액을 얻는다. 그 다음, 상기 용해 용액을 막 필터를 통해 무균적으로 여과하고, 그리고 상기 용해 용액의 소정량을 바이알 병에 분주하고 동결-건조시킨다. 이와 같이, 본 발명의 주사제를 제조할 수 있다.
부형제로서, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 덱스트란, 글루코스 등을 첨가할 수 있다. 반면, pH 조정제의 예는 염산, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
용해 용액이 분주된 용기는 바이알 병으로 제한되지 않는다. 앰플, 프리필드(prefilled) 실린지 등이 사용될 수도 있다.
본 발명의 주사제에서, 주사제로서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 본 발명의 목적을 해치지 않는 범위 내에서 더욱 사용될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 보존제, 진통제, 산화 방지제 등을 포함한다. 상기 보존제의 예는 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 티메로살, 클로로부탄올 등을 포함한다. 진통제의 예는 벤질 알코올, 메피베케인 히드로클로라이드, 및 자일로케인 히드로클로라이드를 포함한다. 산화 방지제의 예는 아스코르빈산, 황산수소나트륨, 아황산 나트륨 등을 포함한다.
본 발명의 주사제를 이용하여 본 발명의 주사 용액을 얻는 방법은 특별히 제한적이지 않고, 또한, 원래의 방법을 채택할 수 있다. 일반적인 방법으로서, 예를 들면, 본 발명의 주사제는 사용시 용해 용액에 용해된다. 이와 같이, 본 발명의 주사 용액을 얻을 수 있다. 이러한 용해 용액은 특별히 제한적이지 않지만, 그러나 주사용 증류수, 식염수, 덱스트로스 용액 등이 적절하게 사용될 수 있다. 반면, 용해 용액의 양은 사용시 주사 용액의 농도에 따라, 사용하기에 적절도록 조절될 수 있다.
다음, 본 발명의 주사 키트 제제를 설명할 것이다.
본 발명의 제1 주사 키트 제제는 동결-건조된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드를 함유하는 용해 용액을 포함한다.
이에 더하여, 본 발명의 제2 주사 키트 제제는 동결-건조된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제; 및 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 및 겐티신산 에탄올 아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드로 채워진 용기를 포함한다.
본 발명의 제1 및 제2 주사 키트 제제에 사용된 동결-건조된 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제는 특이 산 아미드를 포함하지 않는 것 이외에는 본 발명의 언급된 주사제와 같을 수 있다. 예를 들면, 동결-건조된 주사제는 특이 산 아미드가 첨가되지 않는 것 이외에는 본 발명의 주사제를 제조하는 상기한 방법과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
반면, 본 발명의 제1 주사 키트 제제에 사용된 특이 산 아미드를 함유하는 용해 용액은 상기 특이 산 아미드가 주사용 증류수, 생리 식염수 등에 용해되어 있는 수용액인 것이 바람직하다. 이런 용해 용액은 바이알 병, 앰플, 프리필드 실린지 등에 채워진 상태로 이용할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 제2 주사 키트 제제에 사용된 상기한 특이 산 아미드가 채워진 용기에서, 분말 형태의 특이 산 아미드가 바이알 병, 앰플, 프리필 실린지 등과 같은 주사제에 사용되는 용기에 채워지는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 용기는 특이 산 아미드가 사용시 주사용 증류수 또는 생리 식염수와 같은 용해 용액에 용해된 상태로 사용할 수 있다. 더욱이, 이러한 경우, 일반적으로 주사제로서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 본 발명의 목적에 영향을 주지 않는 범위에서 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 제1 및 제2 주사 키트 제제에 사용된 특이 산 아미드의 양은 특별히 제한적이지 않다. 그러나, 용해성 개선에 의해 의료 종사자의 작업상의 부담을 체감적으로 경감할 수 있다는 관점에서, 상기 양은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 mg(역가)당 바람직하기는 0.4 mg 이상, 및 더 바람직하기는 1.0 mg 이상이다. 반면, 특이 산 아미드의 양에 상한을 특별히 설정할 필요는 없다. 그러나, 또한 이전의 사용 예를 고려하여, 상한은 안트라사이클린 항종양성 항생제의 mg (역가)당 바람직하기는 12.5 mg 이하이다.
실시예
다음으로, 본 발명은 실시예 및 비교예에 근거해 더 구체적으로 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 다음의 실시예로 제한되는 것은 아니다.
다음의 화합물이 사용되었다.
·피라루비신 히드로클로라이드: 피라루비신(Meiji Seika Kaisha, Ltd. 제) 10 mg(역가)에, 농도 35%의 염산 0.0014 - mL을 첨가하여 제조했다.
·주사용 테라루비신: 일반명 "피라루비신", Meiji Seika Kaish, Ltd. 제.
·다우노루비신: Meiji Seika Kaish, Ltd. 제.
·이다루비신: Pfizer Inc. 제.
·독소루비신: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 제.
·에피루비신: Pfizer Inc. 제.
·아크라루비신: Mercian Corporation 제.
·니코틴산아미드: YUKI GOSEI KOGYO CO., LTD. 제.
·이소니코틴산 아미드: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제.
·겐티신산 에탄올아미드: SEKISUI MEDICAL Co., Ltd. 제(이전 명: Daiichi Pure Chemical Co., Ltd.) 제.
·니코틴산: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제.
·N,N'-디메틸아세트아미드: Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제.
·메틸 파라히드록시벤조에이트: Nacalai Tesque, Inc. 제.
·우레아: JUNSEI CHIMICAL CO., LTD. 제.
·폴리소르베이트 20: Nikko Chemicals Co., Ltd. 제.
·마크로골 4000: NOF CORPORATION 제.
·폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜: BASF SE 제.
·시트르산: JUNSEI CHEMICAL CO., LTD. 제.
·에데트산 나트륨: DOJINDO LABORATORIES 제.
(제조예 1) 니코틴산 아미드 20 mg이 배합된 주사제의 제조.
피라루비신 히드로클로라이드 1.6 g(역가), 니코틴산 아미드 1.6 g 및 락토스 14.4 g를 주사용 증류수에 용해하였다. 0.01 mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하였다. 이와 같이하여, 총량 240 ml의 용해 용액을 얻었다. 용해 용액을 무균적으로 여과시키고 각각 10 ml 용적의 바이알에 채웠다. 그리고나서, 용액을 동결-건조하였다. 건조 후, 각각의 바이알에 고무 마개를 씌웠다. 이와 같이하여, 본 발명의 주사제 80개를 얻었다.
(제조예 2) 니코틴산 아미드 80 mg이 배합된 주사제의 제조
피라루비신 히드로클로라이드 1.6 g(역가), 니코틴산 아미드 6.4 g 및 락토스 14.4 g을 주사용 증류수에 용해하였다. 0.01 mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하였다. 이와 같이하여, 총량 240 mL의 용해 용액을 얻었다. 용해 용액을 무균적으로 여과시키고 각각 10 mL 용적의 바이알에 채웠다. 그리고나서, 용액을 동결-건조하였다. 건조 후, 각각의 바이알에 고무 마개를 씌웠다. 이와 같이하여, 본 발명의 주사제 80개를 얻었다.
(비교 제조예 1) 상기 특이 산 아미드가 배합되지 않는 주사제의 제조
피라루비신 히드로클로라이드 1.6 g(역가) 및 락토즈 14.4 g을 주사용 증류수에 용해하였다. 0.01 mol/L 수산화 나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하였다. 이와 같이하여, 총량 240 mL의 용해 용액을 얻었다. 용해 용액을 무균적으로 여과하고 각각 10 mL 용적의 바이알에 채웠다. 그리고나서, 용액을 동결-건조하였다. 건조 후, 각각의 바이알에 고무 마개를 씌웠다. 이와 같이하여, 주사제 80개를 얻었다.
<시험예 1: 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 9> 다양한 용해 보조제를 배합한 주사제의 용해성 시험
표 1에 나타낸 다양한 유형의 용해 보조제를 표에 나타낸 상응하는 배합량이 되도록 주사용 증류수 3 mL에 각각 용해하였다. 용액을 주사용 타라루비신 20 mg에 각각 첨가하였고 완전하게 용해시켰다. 이와 같이 얻은 용액을 제조예 1과 같이 동결-건조시켰다. 이와 같이하여, 주사제를 제조하였다. 그리고나서, 얻은 주사제 각각에, 생리 식염수 10 mL을 첨가하고 흔들었다. 항생제의 용해성을 확인하였다.
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드, 또는 겐티신산 에탄올 아미드를 배합한 주사제와 관련하여, 항생제가 생리 식염수에 단시간에 용해되었다. 반면에, 다른 용해 보조제를 배합한 주사제와 관련하여, 항생제가 생리 식염수에 단시간에 용해되지 않았다. 용해 보조제를 이전 사용 예의 최대량을 고려해 배합했음을 명시한다.
| 실시예/ 비교예 | 용해 보조제 | 혼합량 | 용해성 |
| 실시예 1. | 니코틴산 아미드 | 250 mg | 30 초 내에 용해됨 |
| 실시예 2. | 이소니코틴산 아미드 | 250 mg | 60 초 내에 용해됨 |
| 실시예 3. | 겐티신산 에탄올 아미드 | 100 mg | 30 초 내에 용해됨 |
| 비교예 1. | 니코틴산 | 60 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 2. | N,N'-디메틸아세트아미드 | 300 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 3. | 메틸 파라히드록시벤조에이트 | 2 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 4. | 우레아 | 50 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 5. | 폴리소르베이트 20 | 80 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 6. | 마크로골 4000 | 120 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 7. | 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 |
10 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 8. | 시트르산 | 0.4 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
| 비교예 9. | 에데트산 나트륨 | 1.7 mg | 10 분 내에 용해되지 않음 |
<시험예 2: 실시예 4 내지 8 및 비교예 10 내지 14> 다양한 안트라사이클린 항종양성 항생제의 용해성 시험
표 2에 나타낸 다양한 유형의 안트라사이클린 항종양성 항생제를 표에 나타낸 상응하는 양으로 배합되도록, 니코틴산 아미드 160 mg을 배합한 주사용 증류수 2 mL에 각각 용해시켰다. 그리고나서 얻은 각각의 용액을 제조예 1에 나타낸 바와 같이 동결-건조시켰다. 이와 같이하여, 주사제를 제조하였다(실시예 4 내지 8). 추가적으로, 니코틴산 아미드를 배합하지 않은 것 이외에는 실시예 4 내지 8에 나타낸 바와 같이 주사제를 제조하였다. 이러한 주사제는 대조품(비교예 10 내지 14)으로 고안되었다. 그리고나서, 얻은 주사제 각각에, 10 % 식염수 3 mL을 첨가하였다. 혼합물을 흔들면서, 항생제의 용해성을 30초 마다 확인하였다.
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 안트라사이클린 항종양성 항생제에 니코틴산 아미드를 배합하지 않은 주사제와 관련하여, 항생제는 식염수에 전혀 용해되지 않았다. 반면, 니코틴산 아미드를 배합한 주사제와 관련하여, 항생제는 모두 식염수에 단시간에 용해되었다. 항생제의 이름은 그들의 일반명에 의해 나열되었음을 명시한다.
| 항생제의 유형 |
용해성 | |
| 대조품 | 니코틴산 아미드-배합 제품 | |
| 다우노루비신, 20 mg(역가) | 10분 내에 용해되지 않음(비교예 10) | 30초 내에 용해됨(실시예 4) |
| 아이다루비신, 5 mg(역가) | 10분 내에 용해되지 않음(비교예 11) | 30초 내에 용해됨(실시예 5) |
| 독소루비신, 10 mg(역가) | 10분 내에 용해되지 않음(비교예 12) | 30초 내에 용해됨(실시예 6) |
| 에피루비신, 10 mg(역가) | 10분 내에 용해되지 않음(비교예 13) | 30초 내에 용해됨(실시예 7) |
| 아크라루비신, 20 mg(역가) | 10분 내에 용해되지 않음(비교예 14) | 60초 내에 용해됨(실시예 8) |
<시험예 3: 실시예 9 내지 11 및 비교예 15> 다양한 양의 니코틴산 아미드가 배합된 주사제의 용해성 검사
표 3에 나타낸 바와 같이 니코틴산 아미드의 첨가량이 다른 주사제(실시예 9 내지 11 및 비교예 15)를, 각각 제조예1과 같은 방법으로 제조하였다. 그리고나서, 얻은 주사제의 각각에, 생리 식염수 10 mL을 첨가하였고, 바이알을 흔들었다. 항생제의 용해 상태는 시간에 따라 확인하였고, 항생제가 완전히 용해될 때까지 요구되는 시간을 측정했다.
그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 니코틴산 아미드가 첨가되지 않은 대조품의 주사제와 관련하여, 항생제가 완전하게 용해되는데 10분 이상이 걸렸고, 그리고 도중에 측정을 멈추었다. 반면, 니코틴산 아미드의 첨가량이 20 mg 이상의 주사제와 관련하여, 항생제가 빠르게 용해하였다. 더욱이, 더 많은 양의 니코틴 아미드가 첨가될수록, 용해 시간은 짧아졌고, 첨가량이 20 mg 이상이면, 용해성이 급격하게 증진하였고, 그로 인해 용해가 신속하게 진행되는 것을 확인하였다.
| 비교예 15 (대조품) |
실시예 9 (정제 1) |
실시예 10 (정제 2) |
실시예 11 (정제 3) |
|
| 피라루비신 히드로클로라이드 | 20 mg(역가) | 20 mg(역가) | 20 mg(역가) | 20 mg(역가) |
| 니코틴산 아미드 | - | 15 mg | 20 mg | 80 mg |
| 락토스 | 180 mg | 180 mg | 180 mg | 180 mg |
| 수산화 나트륨 | 적정량 | 적정량 | 적정량 | 적정량 |
| 주사용 증류수 | 총량은 3 mL이었다 | 총량은 3 mL이었다 | 총량은 3 mL이었다 | 총량은 3 mL이었다 |
| 용해 시간 | 10분 이상 | 8분 10초 | 10초 | 5초 |
<시험예 4: 실시예 12 및 비교예 16> 주사제의 스트레스 시험
제조예 1로 제조한 주사제(니코틴산 아미드 20 mg 함유)를 이용하였고 40℃의 온도 조건 하에 두었다. 표 4에 나타낸 단시간 보존 기간 경과 후의 피라루비신의 잔존율을 측정하였다. 니코틴산 아미드가 배합되지 않은 비교 제조예 1로 제조한 주사제를 대조품으로서 이용하고, 같은 방법으로 피라루비신의 잔존율을 측정하였음을 명시한다.
그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, 제조예 1로 제조한 주사제는 니코틴산 아미드를 함유하지 않는 대조품과 동등한 안정성(피라루비신 잔존율)을 나타내었다. 즉, 니코틴산 아미드를 배합해도, 주성분의 피라루비신에는 배합 금기와 같은 부작용이 유발되지 않음을 확인하였다.
| 보관 상태 | 비교예 16(대조품) | 실시예 12(제조예 1의 주사제) |
| 피라루비신 잔존율(%) | 피라루비신 잔존율(%) | |
| 시험 전 | - | - |
| 40℃, 2 주 | 98.2 | 98.4 |
| 40℃, 1 달 | 97.5 | 97.7 |
| 40℃, 2 달 | 96.0 | 97.1 |
<시험예 5: 실시예 13 내지 17 및 비교예 17> 니코틴산 아미드의 용해 용액으로 사용한 용해성 시험
주사용 테라루비신 20 mg(역가)에, 생리 식염수에 용해된 니코틴산 아미드의 용해 용액 10 mL을 표 5에 나타낸 양과 상응하게 배합되도록 첨가하였다. 이 혼합물을 흔들었다. 그리고나서 항생제의 용해성을 30 초마다 확인하였다.
그 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이, 니코틴산 아미드의 첨가가 피라루비신을 생리식염수에 용해시킬 수 있는 것을 확인하였다. 따라서, 니코틴산 아미드를 용해 용액의 형태로 첨가하는 것은 피라루비신, 즉 안트라사이클린 항종양성 항생제가 용해되도록, 생리 식염수가 존재하고 있어도 피라루비신을 용해시키는 것을 확인하였다.
| 실시예/비교예 | 첨가된 니코틴산 아미드의 양(mg) | 용해 시간 |
| 비교예 17 | 첨가되지 않음 | 10분 이상 |
| 실시예 13 | 8 | 120 초 |
| 실시예 14 | 15 | 120 초 |
| 실시예 15 | 20 | 60 초 |
| 실시예 16 | 80 | 30 초 이내 |
| 실시예 17 | 250 | 30 초 이내 |
산업상 적용 가능성
본 발명은 항생제의 배합 금기와 같은 부작용의 유발 없이 생리 식염수의 존재 하에서도 안트라사이클린 항종양성 항생제를 빠르게 용해시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명은 안트라사이클린 항종양성 항생제를 함유하는 주사제 및 주사 용액을 제공하기 위한 기술로서 매우 유용하다.
Claims (6)
- 아크라루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 및 피라루비신 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 안트라사이클린 항종양성 항생제; 및
니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드를 포함하는 주사제. - 삭제
- 제1항에 있어서, 산 아미드의 함량은 안트라사이클린 항종양성 항생제 1 mg 당 0.75 mg 내지 12.5 mg인 주사제.
- 아크라루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 및 피라루비신 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 안트라사이클린 항종양성 항생제;
니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드; 및
용해 용액을 포함하는 주사 용액. - 동결-건조된 아크라루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 및 피라루비신 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 안트라사이클린 항암성 항생제의 주사제; 및
니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드를 함유하는 용해 용액을 포함하는 주사 키트 제제. - 동결-건조된 아크라루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 에피루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 및 피라루비신 히드로클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 안트라사이클린 항종양성 항생제의 주사제; 및
니코틴산 아미드, 이소니코틴산 아미드 및 겐티신산 에탄올아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 산 아미드로 채워진 용기를 포함하는 주사 키트 제제.
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