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KR101474228B1 - 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀론 유도체 - Google Patents

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀론 유도체 Download PDF

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KR101474228B1
KR101474228B1 KR1020097013520A KR20097013520A KR101474228B1 KR 101474228 B1 KR101474228 B1 KR 101474228B1 KR 1020097013520 A KR1020097013520 A KR 1020097013520A KR 20097013520 A KR20097013520 A KR 20097013520A KR 101474228 B1 KR101474228 B1 KR 101474228B1
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alkylene
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halogen
chloro
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올리버 플레텐부르크
아르민 호프마이슈터
카트린 로렌츠
요아힘 브렌델
마티아스 뢴
존 웨스턴
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사노피
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Publication date
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Abstract

본 발명은 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 6-치환된 이소퀴놀론 유도체, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009039157659-pct00078
상기 화학식 I에서,
상기 라디칼은 본원에 기재된 바와 같다.
Rho-키나제, 이소퀴놀론 유도체

Description

사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀론 유도체{Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives}
본 발명은 청구의 범위에 설명된 바와 같은 신규한 이소퀴놀론 유도체, 이들의 제조 방법, 및 Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
작은 GTPase인 RhoA는 작용제의 자극시 활성화되어 불활성 GDP-결합 형태로부터 활성 GTP-결합 형태로 전환된 후 Rho-키나제에 결합하여 이를 활성화시킨다. Rho-키나제 1과 Rho-키나제 2의 두 가지 동종형이 알려져 있다. Rho-키나제 2는 혈관 평활근 세포와 내피 세포에서 발현된다. Rho-키나제 2가 활성 GTP-결합 RhoA에 의해 활성화되면 미오신 경쇄 포스파타제 활성의 인산화-매개된 억제를 통해서 평활근 세포의 칼슘 감작화가 일어나고 이에 의해 미오신 조절 경쇄의 활성이 상향 조절된다(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Rho-키나제는 근원성 긴장 및 평활근 과수축성의 발병(참조: Gokina et al., J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), 기관지 평활근 수축(참조: Yoshii et al., Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), 천식(참조: Setoguchi et al., Br J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al., Eur J 2000, 389, 103) 및 만성 폐색성 폐 질환(COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), 고혈압, 폐 고혈압(참조: Fukumoto et al., Heart, 91, 391-392, 2005, Mukai et al., Nature 1997, 389, 990-994), 고안압증 및 안내압 조절(참조: Honjo et al., Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), 내피세포 기능이상(참조: Steioff et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), 협심증(참조: Masumoto et al., Circ 2002, 105, 1545-1547, Shimokawa et al., JCP, 2002, 40, 751-761), 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전 및 말초 동맥 폐색 질환(PAOD)(참조: Wakino et al., Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), 심근 경색증(참조: Demiryurek et al., Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al., Circulation, 2004, 109,2234-2239), 심장 비대증 및 심부전(참조: Yamakawa et al., Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al., Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-668, Kishi et al., Circ 2005, 111, 2741-2747), 관상 동맥 질환, 죽상 동맥 경화증, 재협착증(참조: Pacaud et al., Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer et al., FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro et al., Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 글루코오스 이용 및 대사 증후군(참조: Sandu et al., Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al., Cell Metab. 2005, 2, 119-129), 성기능 장애, 예를 들면 음경 발기 부전(참조: Chitaley et al., Nature Medicine 2001, 7, 119-122), 망막증, 염증, 면역 질환, AIDS, 골다공증, 내분비 기능장애, 예를 들면 고알도스테론증, 신경 퇴행 및 척수 손상과 같은 중추 신경계 장애(참조: Hara et al., J Neurosurg 2000, 93, 94), 뇌 허혈(참조: Uehata et al., Nature 1997, 389, 990; Satoh et al., Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi et al., Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto et al., J Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), 뇌 연축(참조: Sato et al., Circ Res 2000, 87, 195; Kim et al., Neurosurgery 2000, 46, 440), 통증, 예를 들면 신경병증성 통증(참조: Tatsumi et al., Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue et al., Nature medicine 2004, 10, 712), 소화관의 세균 감염(WO 제98/06433호), 암의 발병 및 진행, Rho 키나제의 억제가 종양 세포 성장 및 전이를 억제하는 것으로 보이는 신생물 형성(참조: Itoh et al., Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo et al., Res Commun 2000, 269, 652), 혈관 신생(참조: Uchida et al., Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-640; Gingras et al., Biochem J 2000, 348, 273), 혈관 평활근 세포 증식 및 이동(참조: Tammy et al., Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al., Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), 내피 세포 증식, 내피 세포 수축 및 이동(참조: Oikawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), 스트레스 섬유 형성(참조: Kimura et al., Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al., J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), 혈전성 장애(참조: Kikkawa et al., FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al., Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages et al., J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer et al., Cell Signal 2000, 12, 645) 및 백혈구 응집(참조: Kawaguchi et al., Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al., J Immunol. 2003, 171, 1023-1034, Sanchez-Madrid et al., J Immunol. 2002, 168, 400-410), 및 골 재흡수(참조: Chellaiah et al., J Biol Chem. 2003, 278, 29086-29097). Na/H 교환 수송계 활성화(참조: Kawaguchi et al., Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), 알츠하이머병(참조: Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1217), 애듀신(adducin) 활성화(참조: Fukata et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548)를 포함하는 혈관 수축, 및 SREB(스테롤 반응 결합 요소) 신호 전달 및 지질 대사에 미치는 이의 영향(참조: Lin et al., Circ. Res. 2003, 92, 1296-1304)에 관련된다.
따라서, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화의 억제 효과를 갖는 화합물은 Rho-키나제를 일차적 또는 이차적 병인으로 포함하는 심혈관 및 비-심혈관 질환, 예를 들면 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 부전 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
국제 공개 WO 제01/64238호는 신경보호제로서 유용한, -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- 또는 -(CH2)0-6-결합 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 이소퀴놀린-5-설폰아미드 유도체를 개시하였다.
국제 공개 WO 제2004/106325호(Schering AG)는 이소퀴놀린 고리의 1-위치에 에테르 또는 에스테르 그룹을 갖는 Rho-키나제 억제제 파수딜(fasudil)의 프로드럭을 개시하였다.
국제 공개 WO 제2001/039726호는 미생물 감염의 치료에 유용한 -O-(C0-C10)알킬-헤테로아릴 치환된 사이클로헥실 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
일본 특허 제10087629 A호는 위염, 암 또는 궤양과 같은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. 이 이소퀴놀린 유도체는 1-위치에서 OH에 의해 치환될 수 있고 바람직하게는 X-[(C1-C6)알킬렌)]0-1-Y(여기서, X는 산소이고 Y는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다)에 의해 5-치환된다.
문헌(참조: Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)에는 헬리코박터 파일로리에 의해 유발되는 감염의 치료를 위한 6-벤질옥시-이소퀴놀린이 개시되어 있다.
미국 특허 US 제5,480,883호는 세포 증식의 억제에 유용한 EGF 및/또는 PDGF 수용체 억제제로서 화학식 "ArⅠ-X-Ar II"의 화합물(여기서, X는 (CHR1)m-Z-(CHR1)n, 예를 들면 Z-CH2(여기서, Z는 O일 수 있고, R1은 수소 또는 알킬이다)이고, ArⅠ은 특히 임의로 치환된 이소퀴놀론일 수 있고, Ar II는 특히 임의로 치환된 C3-7 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭계이다)을 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개 WO 제2005/030791호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43는 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환된 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개 WO 제2005/030130호(Merck & Co.)는 심장 부정맥, 뇌졸중, 울혈성 심부전 등의 치료를 위한 칼륨 채널 억제제로서, 1-위치에서 하이드록실로 치환될 수 있고 6-위치에서 (CReRf)pOR43 그룹{여기서, p는 0일 수 있고, R43는 예를 들면 NR51R52(여기서, R51 및 R52는 수소, (C1-C6)알킬 등일 수 있다)에 의해서 임의로 치환 된 (C3-C10)사이클로알킬 잔기이거나, R43는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 불포화 또는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 정의되는 R81 그룹이다}에 의해 임의로 치환되고, 4-위치에서 직접 결합된 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 의해 치환된 이소퀴놀린 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
국제 공개 제03/053330호(Ube)는 Rho-키나제 억제제로서 화학식
Figure 112009039157659-pct00001
의 이소퀴놀론 유도체를 총괄적으로 개시하였다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 입체이성질체 및/또는 토오토머 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009039157659-pct00002
상기 화학식 I에서,
R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" 또는 NH-C(O)-R"이고,
R4는 H, 할로겐, 하이드록시, CN, (C1-C6)알킬, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이고,
R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH, 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', (C1-C6)알케닐렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-R', CH(OH)-(C1-C6)알킬, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)OH, 또는 C(O)O-(C1-C6)알킬이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이고,
상기 R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 (C6-C10)아릴이고,
R"는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', 또는 (C1-C6)알킬렌-NRxRy이고,
상기 Rx 및 Ry는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-N[(C6-C10)아 릴]2, 또는 (C1-C4)알킬렌-N[(C5-C10)헤테로사이클릴]2이고,
R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, OH, 할로겐, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알 킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나, (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 고리를 형성한다}로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있고,
m이 3인 경우, R6는 H, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이 아니고,
m이 3이고 R6가 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2로부터 선택된 잔기인 경우, 상기 잔기 내의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로 알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물임을 특징으로 한다.
화학식 Ia
Figure 112009039157659-pct00003
화학식 I 및 Ia의 화합물은 서로 토오토머 형태이며 본 발명의 부분이다. 하기 양태는 화학식 I 및 Ia의 화합물을 설명한다.
R3는 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이다. 더욱 바람직하게 R3는 H 또는 NHR"이다. 더욱 바람직하게 R3는 H, NH-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 NH-페닐, 특히 바람직하게는 H, 1개 이상의 N 원자를 함유한 NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이다. 가장 바람직하게 R3는 H이다.
R3 치환체의 예로는
Figure 112009039157659-pct00004
이 있다.
바람직하게, R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다. 더욱 바람직하게 R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 가장 바람직하게 R4는 H이다.
바람직하게, R5는 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R', NH-(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알킬렌-R'이다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 페닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 가장 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이다.
R5의 예로는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜, 니트릴, 니트로, (p-메톡시)-페닐, N-아닐린, 벤질, 2-프로페닐, s-부테닐, 사이클로프로필, 테트라졸, 아미노, 4-메톡시-아닐린 또는 N- 아세틸, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 비닐, 페닐, 티에닐 또는 피리딜이 있다. 더욱 바람직하게 R5는 H, 할로겐, 메틸, 또는 에틸이고, 가장 바람직하게 R5는 H이다.
바람직하게, R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, R6 및 R6는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
더욱 바람직한 양태에서, R6는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
특히 더 바람직한 양태에서, R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌- (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성한다.
한층 더 바람직한 양태에서, R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회 치환되거나 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 치환되고, 상기 페닐 또는 (C5-C6)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회 치환된다}, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, 아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, CN, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 바람직하게는 SO2-CH3 또는 SO2-CF3, SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 바람직하게는 SO2-N=N-N(CH3)2, NH-CO-(C1-C4)알 킬, 바람직하게는 NH-CO-CH3, 또는 CO-O-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환되거나, (C6-C10)아릴은 치환되지 않은 페닐, 치환되지 않은 O-페닐 또는 치환되지 않은 (C5-C6)헤테로사이클릴에 의해 1회 치환된다}, C(O)(C1-C4)알킬, 또는 C(O)(C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 치환된 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고, 여기서 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알킬 잔기는 치환되지 않거나 할로겐, 바람직하게는 플루오로에 의해 1 내지 3회 치환된다.
바람직하게, 형성된 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나 상술된 바와 같이 치환될 수 있는 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 피페라지노이다. 더욱 바람직하게, 헤테로사이클릴 그룹은 모르폴리노 또는 4-에틸-피페라지닐이다.
특히 바람직한 양태에서, R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이고, R6'는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬이다.
가장 바람직한 양태에서, R6는 H이고, R6'는 H, 바람직하게는 치환되지 않은 (C1-C6)알킬, 또는 바람직하게는 치환되지 않은 (C3-C8)사이클로알킬이다. 특히 바람직하게 R6 및 R6'는 H이다.
한 양태에서, 특히 m이 3인 경우 R6는 테트라부틸옥시카보닐이 아니다.
이들 양태의 예로서, R6 또는 R6'는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3-메틸-부틸, 2-메틸-프로필, 부틸, 펜틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 또는
Figure 112009039157659-pct00005
Figure 112009039157659-pct00006
Figure 112009039157659-pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체이다. 예시된 치환체에서 별표(*)는 N-원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
NR6와 NR6'가 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 잔기의 예로는
Figure 112009039157659-pct00008
이 있다. 예시 된 치환체에서 별표(*)는 카보사이클의 탄소 원자에 연결되는 결합의 위치를 나타낸다.
바람직하게, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, R' 또는 (C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬이다. 더욱 바람직하게, R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필 또는 (C5-C6)헤테로아릴이다. 특히 바람직하게, R7은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐, 니트릴, 사이클로프로필, 티에닐 또는 비닐이고, 특히 더 바람직하게, R7은 H, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이다. 가장 바람직하게, R7은 H이다.
R8는 바람직하게는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 더욱 바람직하게, R8는 H, Cl, F, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게, R8는 H이다.
바람직하게, R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이다. 바람직하게, R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이다. 더욱 바람직하게, R2는 H, 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게, R2는 H이다. R2는 연결 그룹 L이 결합된 위치를 포함하는 고리의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다.
바람직하게, n은 1, 2 또는 3이다. 더욱 바람직하게, n은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게, n은 1이다.
바람직하게, m은 2, 3 또는 4이다. 더욱 바람직하게, m은 3이다. 추가의 양태에서, m은 1, 2, 4 또는 5이다.
연결 그룹 L은 임의의 위치에서 고리 탄소 원자를 통해 고리에 결합될 수 있다. 바람직한 양태에서, m은 3이고 L은 이들의 모든 입체화학적 형태에서 아미노사이클로헥산 고리의 4-위치에서 결합하거나:
Figure 112009039157659-pct00009
아미노 사이클로헥산 고리의 3-위치에서 결합한다:
Figure 112009039157659-pct00010
특히 바람직한 양태에서, L은 아미노사이클로헥산 고리의 4-위치에서 결합한다.
추가의 바람직한 양태에서, L은 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 바람직하게는 O이다. 더욱 바람직하게, m은 3이고, L은 아미노 사이클로헥산 고리의 4-위치에서 결합된 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O이다.
R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬 또는 알킬렌은 클로로 또는 브로모로부터 선택된 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, 플루오로에 의해 1회 이상 치환 (예: 퍼플루오르화)될 수 있다. 바람직하게, 할로겐은 플루오로이다. 더욱 바람직하게 알킬 또는 알킬렌은 할로겐화되지 않는다.
R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 바람직하게는 1개이다. 바람직하게, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 바람직하게, R4, R5, R7 및 R8 중의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 추가의 양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8 중의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 치환되지 않는다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 함유된 하나 이상 또는 모든 그룹들은 각각 독립적으로 상기 특정된 그룹들의 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 또는 상기 특정된 그룹의 정의들로 구성되는 특정한 의미 중 하나 또는 일부를 가질 수 있고, 바람직한, 더욱 바람직한, 또는 가장 바람직한 정의 및/또는 특정한 의미의 모든 조합들은 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태에 있어서 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및 입체이성질체 형태들의 모든 비율의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
예시된 치환체(상기 참조)에서 "*-"는 그 치환체가 결합되는 점을 표시하는데, 예로서 R3 치환체가
Figure 112009039157659-pct00011
이고,
m이 3인 경우 화합물은 화학식
Figure 112009039157659-pct00012
를 갖는다.
한 바람직한 양태는,
R2는 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이고,
R3는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-R', O-R" 또는 NHR"이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, CN, (C2-C6)알케닐, (C6-C10)아릴, NH-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴이며,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6) 알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이며,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 2, 3 또는 4이며,
n은 1, 2 또는 3이고,
L은 O, O-메틸렌 또는 O-에틸렌인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
추가의 바람직한 양태는,
R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3는 H, 할로겐 또는 NHR"(여기서, R"는 상기 정의된 바와 같다)이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5는 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C2-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴이며,
R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 R'이며,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
m은 2, 3 또는 4이며,
n은 1, 2 또는 3이고,
L은 O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
특히 바람직한 양태는,
R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
R3는 H, NH-(C5-C6)헤테로아릴 또는 NH-페닐이며,
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
R5는 H, (C1-C4)알킬, 할로겐, (C1-C4)알케닐, (C6-C10)아릴, (C1-C2)알킬-(C6- C10)아릴 또는 (C5-C6)헤테로아릴이며,
R6는 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
R6'는 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이며,
R7은 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알케닐, 페닐, 사이클로프로필, (C5-C6)헤테로아릴이고,
R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이며,
m은 3이고,
n은 1이며,
L은 O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
한 양태에서, 본 발명은,
15 1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 아미드,
16 7-클로로-6-(4-피페리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
17 7-클로로-6-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
19 7-클로로-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
21 7-클로로-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
23 [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스테르,
24 [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산,
27 7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
28 N-[4-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-트랜스-사이클로헥실]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드,
29 N-[4-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-트랜스-사이클로헥실]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드,
30 N-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드,
31 N-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드,
43 6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
44 6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
45 6-((1S,3R)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
46 6-((1S,3R)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
47 6-((시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
48 7-클로로-6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은,
49 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
54 6-(3-아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
55 시스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
56 트랜스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
62 6-(5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
65 5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-프로필-사이클로옥틸아민,
66 6-(5-아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
68 6-(5-벤질-아미노-5-프로필-사이클로-옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
69 7-클로로-6-(5-에틸아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
70 7-클로로-6-(시스-3-이소프로필아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
71 6-(3-시스-벤질아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
72 6-(3-트랜스-벤질아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
73 7-클로로-6-(3-시스-디벤질아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
74 7-클로로-6-(3-트랜스-디벤질아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온 또는
75 7-클로로-6-(3-트랜스-디에틸아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 입체이성질체 형태 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다(화합물 번호는 참조로 기재한다).
본 발명의 임의의 양태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 또는 예시적 정의를 포함하는 상기 양태들에서 하나 이상 또는 모든 그룹들은 상기 특정된 이의 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의 또는 이러한 정의로 구성되는 특정한 의미들 중 어느 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
이소퀴놀린 치환 패턴은 IUPAC 규칙에 따라서 번호를 매긴다.
Figure 112009039157659-pct00013
이하, "화학식 I 또는 Ia의 화합물"에 대한 모든 언급은 상술된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및/또는 이들의 입체이성질체 형태, 다형체 및 용매 화합물을 의미한다. 본 명세서에 설명된 바와 같은 생리학적 기능성 유도체도 포함된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이들의 유기염과 무기염을 모두 포함한다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, 1418쪽 (1985)). 물리적 및 화학적 안정성과 용해성 때문에 산성 그룹에 대해서는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염이 바람직하고, 염기성 그룹에 대해서는 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 메틸설폰산, 염화수소산, 황산, 인산 또는 카복실산 또는 설폰산의 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글루코네이트, 및 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 염을 형성할 수 있는 입체이성질체 형태를 포함한 화학식 I 또는 Ia의 화합물로부터 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 자체 공지된 방법으로 수행한다. 화학식 I의 화합물은 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트, 알코올레이트 및 암모니아와 같은 염기성 시약 또는 유기 염기, 예를 들면 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 기타의 염기성 아미노산, 예를 들면 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 함께 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 제조할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염과, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서, 및/또는 시험관내 응용과 같은 비치료적 용도로서 본 발명의 범주에 속한다. 여기서 사용 되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 사람과 같은 포유동물에 투여시 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면 N-옥사이드를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 하기 문헌에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61). 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체적으로 활성을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물, 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 비결정성 및 결정성 다형 형태와 같은 여러 가지 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 추가의 측면이며 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 발생하는 경우 이들은 모두 각각 독립적으로 상술된 의미를 가지며 동일하거나 상이하다.
용어 (C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C8)알킬 및 이와 상응하는 알킬렌 치환체는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이것은 예컨대 알콕시 그룹(O-알 킬), S-알킬 또는 -O(C1-C6)알킬렌-O-, 알콕시카보닐 그룹 또는 아릴알킬 그룹에서와 같이 알킬 그룹이 다른 그룹의 치환체로서 존재하는 경우에도 적용된다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 이들 모든 그룹의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 3급-펜틸이 있다. 알킬 또는 알킬렌 그룹은 달리 언급되지 않는 한 1회 이상 할로겐화될 수 있는데, 예컨대 알킬 그룹은 플루오르화, 예를 들면 퍼플루오르화될 수 있다. 할로겐화된 알킬 그룹의 예로는 CF3 및 CH2CF3, OCF3, SCF3, 또는 -O-(CF2)2-O-이 있다.
알케닐은 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(=알릴), 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐 또는 1,3-펜타디에닐이다.
알키닐은 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(=프로파르길) 또는 2-부티닐이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C3-C8)사이클로알킬 그룹은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로옥틸이며, 이들은 치환될 수 있고/거나 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐과 같이 1 또는 2개의 이중 결합이 임의의 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다(불포화 사이클로알킬 그룹).
(C6-C10)아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 비페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또 는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 그룹과 같은 방향족 고리 또는 융합되거나 달리 결합된 2개의 방향족 고리를 포함한 고리계를 의미한다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 여러 개의 상이한 헤테로원자들에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴 잔기는 임의의 위치, 예를 들면 1-위치, 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치에서 결합될 수 있다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 (1) 방향족[=헤테로아릴 그룹] 그룹이거나 (2) 포화 그룹이거나 (3) 혼합된 방향족/포화 그룹일 수 있다.
적합한 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹으로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 푸라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 크로멘-2-오닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-안다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴롤리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프롤리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도닐, 피리독사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이 포함된다. 피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 의미한다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 의미한다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 의미한다. 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들면 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜도 포함된다. (C5-C10)헤테로사이클릴 잔기에서 치환은 유리 탄소 원자 또는 질소 원자에서 일어날 수 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 잔기의 바람직한 예는 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다. 바람직한 (C5-C10)헤테로사이클릴 잔기는 (C5-C6)헤테로사이클릴이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 달리 언급 되지 않는 한, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C1-C6)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴{여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환되거나, (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 고리를 형성한다}로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 내지 3회 치환된다. (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있다.
(C6-C10)아릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-페닐, 페닐, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, NH-SO2-(C1-C4)알킬, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬-OH, C(O)N[(C1-C4)알킬]2, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)NH2, N[(C1-C4)알킬]2, 또는 (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 (C6-C10)아릴 O-(C1-C6)알킬-(C6-C10)아릴에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 고리를 형성할 수 있다}이다. (C6-C10)아릴을 위한 더욱 바람직한 치환체는 할로겐, CN, 페닐, O-페닐, NH-C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 NH-C(O)-CH3, C(O)-(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-CH3, C(O)-O(C1-C4)알킬, 특히 C(O)-OCH3, (C1-C4)알킬, 특히 CH3 또는 CF3, O-(C1-C4)알킬, 특히 O-CH3, SO2-NH2, SO2-(C1-C4)알킬, 특히 SO2-CH3 또는 SO2-CF3, 또는 SO2-N=CH-N[(C1-C4)알킬]2, 특히 SO2-N=CH-N[(CH3)2이다.
일치환된 페닐 그룹에서 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 3-위치 및 4-위치가 바람직하다. 페닐 그룹이 2개의 치환체를 함유한 경우 이들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 3개의 치환체를 함유한 경우 이들 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다.
상기 페닐 그룹에 대해 언급된 내용은 페닐 그룹으로부터 유래된 이가 그룹, 즉 치환되지 않거나 치환된 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌일 수 있는 페닐렌에도 유사하게 적용된다. 상기 내용은 아릴알킬렌 그룹 내의 아릴 하위그룹에도 유사하게 적용된다. 알킬렌 하위그룹은 물론 아릴 하위그룹에서도 치환되지 않거나 치환될 수 있는 아릴알킬렌 그룹의 예로는 벤질, 1-페닐에틸렌, 2-페닐에틸렌, 3-페닐프로필렌, 4-페닐부틸렌, 1-메틸-3-페닐-프로필렌이 있다.
(C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 위한 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-페닐, 할로겐, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C4)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-N[(C1-C4)알킬]2, 또는 (C6-C10)아릴{여기서, (C6-C10)아릴은 할로겐, (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, 또는 O-(C1-C6)알 킬-(C6-C10)아릴에 의해서 추가로 치환될 수 있거나, O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소 원자가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 고리를 형성할 수 있다}이다. (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 위한 더욱 바람직한 치환체는 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, 할로겐 또는 페닐{여기서, 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 O-(C1-C4)알킬에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1회 추가로 치환될 수 있다}이다.
(C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 일반적 및 바람직한 치환체들은 상술된 바와 같은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6' R7, R8, n, m 및 L의 일반적 및 바람직한 정의와 함께 결합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약품 또는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭과, Rho-키나제 및/또는 미오신 경쇄 포스파타제의 Rho-키나제 매개된 인산화와 관련된 질환, 즉 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증 및 녹내장, 말초 혈관 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 고혈압 유도성, 비-고혈압 유도성 및 당뇨병성 신증을 포함한 신증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 부전 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 예를 들면 신경병증성 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장 애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골다공증과 같은 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증, 암의 발병 및 진행, 예를 들면 유방암, 결장암, 전립선암, 난소암, 뇌암 및 폐암 및 이들의 전이와 같은 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(또는 비히클) 및/또는 부가제(또는 첨가제)를 함유하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
약제는 환, 정제, 래커막 도포 정제, 피복 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 유화액, 현탁액 또는 에어로졸 혼합물과 같은 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌약과 같은 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액 또는 주입 용액, 미세캡슐, 이식물 또는 봉과 같은 형태로 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여되거나, 연고, 용액 또는 팅크제와 같은 형태 또는 에어로졸 또는 비강내 분무제와 같은 형태로 경피 또는 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 화학식 I 또는 Ia의 화합물(들) 및/또는 약제학적으로 허용되는 그(들)의 염 및/또는 그(들)의 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 물질 및/또는 첨가제와 함께 사용하여 당업자에게 친숙한 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환, 정제, 피복 정제 및 경질 젤라 틴 캡슐의 제조를 위해서는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체 물질은 예를 들면 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액(예: 주사 용액) 또는 유화액 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 물, 염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물성유 등이다. 미세캡슐, 이식물 또는 봉을 위한 적합한 담체 물질은 예를 들면 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제학적 제제는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭을 일반적으로 약 0.5 내지 약 90중량%로 함유한다. 활성 성분인 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및/또는 이들의 프로드럭의 약제학적 제제 중의 양은 일반적으로 약 0.5 내지 약 1,000㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 500㎎이다.
화학식 I 또는 Ia의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 담체 물질 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 첨가제, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 향료, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용제, 가용화제, 축적 효과를 달성하기 위한 성분, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 2종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 함유할 수도 있다. 2종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 경우에는 약제학적 제제의 전반적인 약물학적 특성을 목표로 하여 개별 화 합물들을 선택할 수 있다. 예를 들면, 보다 짧은 작용 시간을 갖는 고 효능 화합물은 효력이 보다 낮은 장기간 작용 화합물과 함께 배합될 수 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물 내의 치환체를 탄력적으로 선택할 수 있기 때문에 화합물의 생물학적 및 생리화학적 특성들을 광범위하게 조절할 수 있고 따라서 이러한 목적하는 화합물들의 선택이 허용된다. 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 이외에, 약제학적 제제는 1종 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분들도 함유할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물을 사용할 때, 용량은 폭넓은 범위에서 달라질 수 있으며 의사가 통상적으로 알고 있듯이 각각의 경우의 개별적 조건들에 적합해야 한다. 용량은 예를 들면 사용되는 특정 화합물, 치료하고자 하는 질환의 특성과 정도, 투여 방식 및 계획, 또는 급성 또는 만성 질환의 치료 또는 예방의 수행 여부에 의존한다. 적합한 용량은 의학 기술에 잘 알려진 임상적 방법을 사용하여 정립될 수 있다. 일반적으로, 체중 약 75㎏의 성인에서 목적하는 결과를 달성하기 위한 1일 용량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/㎏, 특히 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏(각각의 경우 체중 1㎏당 ㎎)이다. 1일 용량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우 여러 번, 예를 들면 2, 3 또는 4번으로 나누어서 투여될 수 있다. 일반적으로는 개별적 거동에 따라서 지시된 1일 용량보다 더 많거나 더 적을 필요가 있을 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 예컨대 치환체의 도입 또는 기능성 그룹의 변형에 의해서 화학식 I의 화합물로부터 얻을 수 있는 다른 화합물, 특히 다른 약제 학적 활성 성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 결합 반응에서 얻어진 생성물에 여전히 존재할 수 있는 보호 그룹은 후속 단계에서 표준 방법에 의해 제거된다. 예를 들면, 3급-부틸 보호 그룹, 특히 아미노 그룹의 보호 형태인 3급-부톡시카보닐 그룹은 트리플루오로아세트산으로 처리됨으로써 탈보호(즉, 아미노 그룹으로 전환)될 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 결합 반응 후 적합한 전구체 그룹으로부터 기능성 그룹들을 형성할 수도 있다. 추가로, 후속 단계에서 공지된 방법에 의해 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로의 전환을 수행할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 또는 Ia의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물을 후처리하고, 필요한 경우, 후속 단계에서 생성물을 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 의해서 정제한다. 예컨대, 합성된 화합물을 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC), 또는 화합물의 크기, 전하 또는 소수성도에 기초한 기타의 분리 방법과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, 아미노산 서열 분석, NMR, IR 및 질량 분광분석법(MS)과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 특성화할 수 있다.
이소퀴놀리논은 여러 가지 방법을 통해서 합성될 수 있다. 하기 일반적 반응식은 이소퀴놀론의 가능한 합성 방법 중 일부를 예시하며 본 발명을 제한하지는 않는다.
Figure 112009039157659-pct00014
적합하게 치환된 알데히드, 예를 들면 수소, 알킬, 알콕시 또는 할라이드로부터 각각 독립적으로 선택된 X 또는 Y에 의해 적합한 위치에서 치환된 알데히드를 THF, 클로로포름 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 톨루엔 설폰산 또는 다른 적합한 산에 의해 산 촉매하에 아미노아세트알데히드의 아세탈과 같은 적합한 화합물과 반응시켜서 이민(ii)(여기서, Q'는 예컨대 메틸 또는 에틸이다)을 제공하고, 이것을 다시 여러 가지 방법에 의해 고리화하여 이소퀴놀린(iii)을 수득할 수 있다. 예를 들면, 이것은 주위 온도 내지 100℃에서 티탄 테트라클로라이드, 철 할라이드, 알루미늄 할라이드 등과 같은 적합한 루이스 산을 사용하여 루이스 산 촉매에 의해 수행하거나, 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 작용에 의해 이민을 상응하는 아민으로 환원시키고 아민을 적합한 산 클로라이드와 반응시켜서 아미드 또는 설폰아미드로 전환시킨 후 적합한 루이스 산의 작용에 의해 고리화함으로써 이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 그런 다음 이소퀴놀린(iii) 자체를 실온 또는 승온에서 하이드로겐 퍼옥사이드, m-클로로 퍼벤조산 등과 같은 적합한 산화제의 작용에 의해 상응하는 N-옥사이드(iv)로 전환시킬 수 있다. 이어서 N-옥사이드(iv)를 인 펜타클로라이드의 존재 또는 부재하에 인 옥시클로라이드와 같은 시약과 반응시켜서 1-클로로-이소퀴놀린 유도체(v)로 전환시킬 수 있다. 그런 다음 유도체(v)를 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등과 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 메탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올과 같은 각종 알코올 Q-OH과 반응시켜서 적합한 1-알콕시-유도체로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 유도체(v)를 암모늄 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜서 이소퀴놀리논 유도체(vii)로 직접 전환시킬 수도 있다.
Figure 112009039157659-pct00015
대안적으로, 이소퀴놀리논은 다음과 같은 방법으로 얻을 수도 있다. 적합한 3-포르밀화 또는 아실화 플루오로벤젠(viii)(여기서, z는 예를 들면 H 또는 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이다)을 나트륨 하이드라이드와 같은 적합한 염기의 존재하에 트리에틸 포스포노 아세테이트와 같은 시약과 반응시켜서 상응하는 신남산 에스테르를 수득한 후 이것을 적합한 용매 중에서 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 적합한 염기의 작용에 의해 분해시켜서 산(ix)을 수득할 수 있다. 그런 다음 산(ix)을 잘 알려진 방법에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후 에테르, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 적합한 용매 중에서 물의 존재 또는 부재하에 나트륨 아지드와 반응시켜서 산 아지드를 얻을 수 있다. 이어서 상응하는 아지드를 적합한 온도에서 디페닐메탄 또는 디페닐에테르와 같은 적합한 용매 중에 반응시켜서 이소퀴놀리논(x)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009039157659-pct00016
상기 수득된 6-플루오로-이소퀴놀론, 예를 들면 화합물(vi)을 DBU, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 적합한 P1/P2 치환된 아미노 알코올(여기서, P1/P2는 예를 들면 수소, 알킬 또는 Boc 또는 프탈로일과 같은 보호 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다)과 반응시켜서 상응하는 알콕시 치환된 유도체(xi)를 수득할 수 있다. 결국, 이 전환은 (예컨대 적합한 중간체와의 반응에 의해서) 합성 초기 단계에서 미리 수행될 수 있다. 이것은 보호되지 않은 이소퀴놀론의 경우 염기의 존재하에 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드와 반응시키는 등의 적합한 방법을 사용하여 이소퀴놀론 잔기 위의 질소 또는 산소를 보호시킬 필요가 있는 것으로 이해된다.
그런 다음 이 방법으로 얻은 생성물(xi)을 유리시키거나, 적합한 아미노 관능기가 존재하는 경우에는 분자체 또는 적합한 오르토 에스테르와 같은 흡수제의 존재하에 적합한 용매 중에서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은 예를 들면 Boc-그룹의 산성 제거와 같은 초기 단계에서 유리되어야 할 수 있다. 또한, 아미노 그룹을 트리에틸 아민 또는 휘니그(Hunig) 염기와 같은 염기의 존재하에 적합한 산 클로라이드와 반응시키거나, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기와 같은 염기 및 EDC, PyBOP 또는 TOTU와 같은 결합제의 존재하에 적합한 카복실산과 반응시켜서 아미노 그룹을 아실화할 수 있다.
보호된 이소퀴놀론을 사용하는 경우, 사용된 보호 그룹을 분해시켜서 목적하는 이소퀴놀론(xii)을 유리시켜야 한다. 그러나, 이러한 유리는 사용된 알데히드/케톤의 특성과 사용된 보호 그룹에 따라서 환원적 아민화 단계 전 또는 후에 수행될 수 있다. 이소퀴놀론 유도체(xii)는 유리 염기 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 설페이트 또는 푸마레이트와 같은 각종 염으로서 얻어질 수 있다. 얻어진 염은 이온 교환 크로마토그래피로 처리하거나, 예를 들면 알칼리 수성 처리한 후 메틸 3급 부틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올/디클로로메탄 혼합물과 같은 적합한 유기 용매로 추출한 다음 증발 건조시켜서 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
상술된 바와 같은 이소퀴놀리논 유도체의 일반적 제조 방법은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에 쉽게 적용될 수 있다. 하기 실시예에서 본 발명의 화합물의 제조를 더욱 상세히 설명한다.
따라서, 하기 실시예는 본 발명의 일부로서 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명의 여러 양태들의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변형은 여기에 설명된 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해한다.
LC/MS-방법:
방법 A:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(3.4분) → 95:5(4.4분)
유속: 1㎖/분
방법 B:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3.0분)
유속: 1㎖/분
방법 C:
정지상: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
4:96(0분) → 95:5(2.0분) → 95:5(2.4분)
유속: 1㎖/분
방법 D:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2.1
구배: ACN+0.08% FA : H2O+0.1% FA (포름산)
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3분)
유속: 1.3㎖/분
방법 E:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3.2분)
유속: 1.3㎖/분
방법 F:
정지상: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 x 2.1
구배: ACN+0.1% FA : H2O+0.1% FA (포름산)
5:95(0분) → 95:5(2.5분) → 95:5(3분)
유속: 1.3㎖/분
방법 G:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2.1
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
2:98(0분) → 2:98(1분) → 95:5(5분) → 95:5(6.25분)
유속: 1㎖/분
방법 H:
정지상: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2
구배: ACN : H2O+0.05% TFA
7:93(0분) → 95:5(1.2분) → 95:5(1.4분)
유속: 1.1㎖/분
방법 I:
정지상: Waters XBridge C18 4
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 5:95(0.3분) → 95:5(3.5분) → 95:5(4분)
유속: 1.3㎖/분
방법 J:
정지상: Col YMC Jsphere 33 x 2
구배: ACN+0.05% TFA : H2O+0.05% TFA
5:95(0분) → 5:95(0.5분) → 95:5(3.5분) → 95:5(4분)
유속: 1.3㎖/분
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민 (1)
Figure 112009039157659-pct00017
4-플루오로벤즈알데히드 12.4g을 톨루엔 100㎖에 용해시키고 이것을 딘 스타크(Dean Stark) 장치에서 2-아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 10.5g 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 1.90g과 함께 2시간 동안 반응시킨다. 이 용액을 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 추출한 후 마그네슘 설페이트로 건조 시키고 증발 건조시킨다. 조 생성물을 에탄올 100㎖에 용해시킨다. 나트륨 보로하이드라이드 1.89g을 여러 번 나누어 첨가한다. 밤새 계속 교반한다. 후처리를 위하여 기체 방출이 관찰되지 않을 때까지 아세트산을 첨가한다. 이어서 용액을 증발 건조시키고 디클로로메탄에 넣고 물로 2회 세척한다. 유기층을 염수로 추출하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발 건조시킨다. 얻어진 조 생성물(20g)을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. Rt = 0.86분(방법 B). 검출된 질량: 182.1 (M-OMe-), 214.2 (M+H+).
N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠-설폰아미드 (2)
Figure 112009039157659-pct00018
(2,2-디메톡시-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아민(1) 20g을 디클로로메탄 120㎖에 용해시킨다. 0℃에서 디클로로메탄 중의 p-톨루엔설폰산 클로라이드 23.8g의 용액을 적가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 전환이 완결될 때까지 계속 교반한다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 2M 염화수소산으로 2회, 중탄산나트륨 용액으로 2회, 염수로 1회 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발 건조시킨 후 얻은 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2) 22.95g을 주황색 오일로서 수득한다. Rt = 1.71분 (방법 C). 검출된 질량: 336.1 (M-OMe-).
6-플루오로-이소퀴놀린 (3)
Figure 112009039157659-pct00019
AlCl3 41.6g을 디클로로메탄 400㎖에 현탁시킨다. 실온에서, 디클로로메탄 150㎖ 중의 N-(2,2-디메톡시-에틸)-N-(4-플루오로-벤질)-4-메틸-벤젠설폰아미드(2) 22.95g의 용액을 첨가한다. 실온에서 밤새 계속 교반하고 용액을 얼음 위에 부은 후 층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후 합한 유기층을 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발 건조시킨 후 얻은 조 생성물(8.75g)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(3) 2.74g을 수득한다. Rt = 0.30분 (방법 C). 검출된 질량: 148.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (4)
Figure 112009039157659-pct00020
3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 6-플루오로-이소퀴놀린(3)의 합성에 사용된 것과 동일한 반응 순서로 표제 화합물을 제조한다. Rt = 0.77분 (방법 A). 검출된 질량: 182.1/184.1 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드 (5)
Figure 112009039157659-pct00021
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(4) 25g(137.7mmol)을 디클로로메탄 500㎖에 용해시킨다. 실온에서, m-클로로 퍼벤조산(70%) 50.9g(206.5mmol)을 첨가하고 완전한 전환이 달성될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 후처리를 위하여, 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여과액을 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척한다. 층을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 얻은 고체 재료(18.4g)를 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 0.87분 (방법 C). 검출된 질량: 198.1/200.1 (M+H+).
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (6)
Figure 112009039157659-pct00022
7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 2-옥사이드(5) 2.6g(12.0mmol)을 POCl3 40 ㎖ 중에서 4시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 이것을 얼음 위에 붓는다. 이 수용액을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜서 표제 화합물 2.91g을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 2.34분 (방법 A). 검출된 질량: 216.0/218.0 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 (7)
Figure 112009039157659-pct00023
1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 41.13g(190.4mmol)을 아세트산 670㎖에 용해시킨다. 암모늄 아세테이트 148.8g(1.90mol)을 첨가한 후 용액을 100℃에서 교반한다. 3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물에 붓는다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척한 후 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발 건조시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하여 목적 생성물 14.85g을 수득한다. 모액을 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 처리할 때 4.5g을 더 얻을 수 있다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물 9.91g을 수득한다. Rt = 1.33분 (방법 B). 검출된 질량: 198.0 (M+H+).
6-플루오로-이소퀴놀리논 (8)
Figure 112009039157659-pct00024
클로로포름 44㎖와 DMF 1㎖ 중의 3-플루오로 신남산 10g(60.2mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 4.8㎖(90.3mmol, 1.5당량)를 여러 번 나누어 첨가한다. 반응물을 2.5시간 동안 가열 환류시킨다. 그런 다음 용매를 증류시켜서 미정제 산 클로라이드 11.4g을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다.
산 클로라이드를 아세톤 45㎖에 용해시킨다. 0℃에서 NaN3 8.03g (123.5mmol, 2당량)을 여러 번 나누어 첨가한다. 그런 다음 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 물 41㎖를 첨가한다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한다. 이어서 클로로포름 55㎖를 첨가한다. 혼합물을 물 80㎖, 이어서 염수 40㎖로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 디페닐 에테르 14㎖를 첨가하고 (가열 없이) 진공 중에서 클로로포름의 대부분을 제거한다. 클로로포름의 완전한 제거는 피해야 한다.
아지드, 디페닐 에테르 및 남은 클로로포름을 함유한 용액을 260℃에서 15분 내에 디페닐 에테르 97㎖ 중의 트리부틸 아민 10㎖의 용액에 적가한다. 첨가 중에 격렬한 반응이 관찰될 수 있다. 반응물을 260℃에서 20분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후 n-헵탄 270㎖를 첨가한다. 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 세척하여 표제 화합물 5.65g을 수득한다. MS (DCI) 검출된 질량: 164.0 (M+H+).
6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (9)
Figure 112009039157659-pct00025
p-메톡시벤질클로라이드 169㎕(1.24mmol, 1.1당량)를 DMF 3㎖ 중의 6-플루오로-이소퀴놀리논(8) 200㎎(1.13mmol) 및 Cs2CO3 368㎎(1.36mmol, 1.2당량)의 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 얼음 위에 붓는다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 표제 화합물 300㎎을 수득한다. Rt = 1.76분 (방법 B). 검출된 질량: 284.14 (M+H+).
7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온 (10)
Figure 112009039157659-pct00026
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(7)으로부터 출발하여, 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(9)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 표제 화합물을 제조한다. Rt = 1.66분 (방법 C). 검출된 질량: 318.3 (M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린 (11)
Figure 112009039157659-pct00027
7-클로로-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(7) 14.74g(74.6mmol)을 톨루엔 150㎖에 용해시킨다. 은 카보네이트 30.86g(111.9mmol) 및 벤질 브로마이드 15.31g(89.5mmol)을 첨가한 후 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시킨다. 분취용 HPLC로 최종 정제하여 표제 화합물 11.63g을 수득한다. Rt = 2.51분 (방법 B). 검출된 질량: 288.1/290.1 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (12)
Figure 112009039157659-pct00028
시스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스테르 2.19g(10.2mmol)을 디메틸 아세트아미드 20㎖에 용해시킨다. 아르곤 분위기하에 나트륨 하이드라이드(60%) 814㎎(20.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한 다. 30분 후, 디메틸 아세트아미드 5㎖ 중의 1,7-디클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(6) 2.0g(9.26mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 계속 교반한다. 1시간 후, 벤질 알코올 2.0g(18.5mmol) 및 나트륨 하이드라이드(60%) 740㎎(18.5mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간, 그리고 80℃에서 30분간 교반하여 완전한 전환을 달성한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 넣고 물로 2회 세척한다. 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 유기층을 증발시켜서 조 중간체 시스-[4-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르 4.44g을 제공한다. 중간체를 메탄올에 용해시키고 실온에서 2N HCl로 처리한다. 2일간 교반한 후 반응 혼합물을 나트륨 하이드록사이드의 첨가에 의해 알칼리성 pH로 조정한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 에탄올 중에서 교반한다. 여과하고 여과액을 증발시켜서 고체 재료를 수득하고 이것을 분취용 HPLC로 정제한다. 얻어진 트리플루오로아세테이트를 2N HCl에 용해시킨다. 최종적으로 동결 건조시켜서 표제 화합물 433㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 0.89분 (방법 B). 검출된 질량: 293.2/295.2 (M+H+).
1-벤질옥시-7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린 (13)
Figure 112009039157659-pct00029
디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 1.26g(8.34mmol)을 디메틸 아세트아미드 50㎖에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(60%) 695.2㎎(17.4mmol)을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 디메틸 아세트아미드 50㎖ 중의 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 2.0g(6.95mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 계속 교반한다. 1시간 후 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜서 조 생성물 3.30g을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 2.05분 (방법 C). 검출된 질량: 426.5 (M+H+).
7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (14)
Figure 112009039157659-pct00030
1-벤질옥시-7-클로로-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일옥시)-이소퀴놀린(13, 조 생성물) 3.30g을 실온에서 6N HCl/아세톤(1:2) 30㎖ 중에서 교반한다. 3시간 후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제한다. Rt = 1.34분 (방법 B). 검출된 질량: 292.0 (M+H+).
7-클로로-6-(4-옥소-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(14)으로부터 출 발하여, 후술되는 일반적 방법과 유사하게 하기 화합물들을 하이드로클로라이드로서 합성한다.
환원적 아민화 반응을 위한 일반적 방법:
적합한 아민 0.46mmol을 메탄올 10㎖에 용해시킨다. 분자체 4Å, 트리에틸 아민 92.3㎎(0.57mmol), 아세트산 273.8㎎(4.56mmol) 및 케톤(14) 0.57mmol을 첨가한 후, 나트륨 시아노 보로하이드라이드 86.0㎎(1.37mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반한다. 일부의 경우 완전한 전환을 달성하기 위하여 혼합물을 70℃로 가열할 필요가 있다. 생성물을 단리하기 위하여 용액을 여과하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 1N NaOH 및 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시킨다. 모노- 또는 비스 알킬화 생성물이 얻어지는 경우 이것을 분취용 HPLC로 정제하거나 메탄올성 HCl로부터 침전시킨다.
얻어진 트리플루오로아세테이트를 2N HCl/메탄올 중에서 교반하고 증발시킨 후 물에 용해시키고 동결 건조시켜서 목적 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Boc-보호된 생성물은 0.1% TFA를 함유한 HPLC-생성물 분획물의 증발 중에 탈보호시키거나 이어서 2N HCl/메탄올 중에서 교반하는 동안에 탈보호시킨다. 표 1을 참조한다.
Figure 112009039157659-pct00031
Figure 112009039157659-pct00032
Figure 112009039157659-pct00033
[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (23)
Figure 112009039157659-pct00034
6-시스-(4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(12) 300㎎(0.91mmol)을 메탄올 20㎖에 용해시키고 환원적 아민화 반응을 위한 일반적 방법에 따라서 글리옥실산 에틸 에스테르 258㎎(1.14mmol)으로 처리한다. 완전한 전환을 달성하기 위하여, 추가로 5.0당량의 글리옥실산 에틸 에스테르 및 0.5당량의 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 34시간에 걸쳐서 여러 번 나누어 첨가하고 5시간의 반응 시간 후 반응이 완결될 때까지 온도를 60℃로 올린다. 여과한 후 반응 용액을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 1N NaOH 및 NaCl 포화 용액으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 얻은 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용한다. Rt = 0.81분 (방법 C). 검출된 질량: 365.4 (M+H+, 메틸 에스테르, 용매로서 메탄올을 사용하기 때문), 0.87분. (방법 C). 검출된 질량: 379.4 (M+H+, 에틸 에스테르, 표제 화합물).
[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산 (24)
Figure 112009039157659-pct00035
[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스테르(23, 조 생성물) 185㎎을 메탄올 2㎖에 용해시킨다. 2N NaCO3-용액 2㎖를 첨가한 후, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로 아세테이트로서 수득한다. Rt = 0.91분 (방법 B). 검출된 질량: 351.3 (M+H+).
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (25)
Figure 112009039157659-pct00036
a) 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
아세톤 80㎖ 중의 3-플루오로-4-메틸-신남산 10.0g(55.5mmol)의 용액에 0℃ 에서 아세톤 10㎖ 중의 트리에틸아민 6.74g(66.6mmol)을 첨가한 후 에틸 클로로포르메이트 7.83g(72.2mmol)을 첨가한다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 9.5㎖ 중의 나트륨 아지드 4.0g(61.1mmol)의 용액을 첨가한다. 1시간 동안 더 교반한 후 반응 혼합물을 얼음물 200㎖에 붓고 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 디페닐에테르 40㎖를 첨가하고 클로로포름을 진공 중에서 조심스럽게 제거한다. 이어서 잔류물을 245℃로 예열된 디페닐에테르 50㎖에 적가한다. 첨가를 마친 후 이것을 230 내지 250℃에서 1시간 동안 교반한다. 150℃로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 헵탄 270㎖에 붓고 얼음욕에서 더 냉각시킨 후 침전된 생성물을 흡입 여과하여 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 4.1g을 수득한다.
b) 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
DMF 80㎖ 중의 6-플루오로-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 9.17g(51.8mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 20.2g(62.1mmol)을 첨가한 후 4-메톡시벤질클로라이드 8.92g(56.9mmol)을 첨가한다. 실온에서 90분간 교반한 후 반응 혼합물을 물 600㎖에 붓고 1시간 동안 교반한 후 침전된 생성물을 흡입하여 단리한다. 모액으로부터 헵탄/에틸 아세테이트(80:20)를 사용한 크로마토그래피에 의해 생성물이 추가로 단리된다. 합한 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 8.39g을 수득한다.
c) 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
디메틸아세트아미드 20㎖ 중의 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 1.48g(9.75mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60%) 1.95g(48.77mmol)을 첨가하고 혼합물을 15분간 교반한다. 이어서 디메틸아세트아미드 30㎖ 중의 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 2.90g(9.75mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2일간 80℃로 가열한다. 냉각 후 혼합물을 얼음물 300㎖에 붓고 조 침전된 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 먼저 에틸 아세테이트/헵탄(2:1)에 의해 나머지 출발 재료를 용리시키고 마지막으로 순수한 메탄올에 의해 목적 생성물을 용리시켜서 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 1.98g을 수득한다.
d) 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (25)
6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 2.64g(6.7mmol) 및 트리플루오로아세트산 15.3g(134.5mmol)을 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 150℃로 가열한다. 이어서 과량의 트리플루오로아세트산을 진공 증류시키고 잔류물을 1M 염화수소산 130㎖로 희석한다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 세척한 후 동결 건조시켜서 하이드로클로라이드를 수득하고 이것을 이소프로판올로부터 재결정하여 6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(25) 1.1g을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 0.92분 (방법 B). 검출된 질량: 273.22 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (26)
Figure 112009039157659-pct00037
a) 시스-4-아미노사이클로헥산올
디클로로메탄 300㎖ 및 에탄올 38㎖ 중의 사이클로헥사논 옥심 30.0g(0.265mol)의 용액에 0℃에서 3급-부틸-하이포클로라이트 34.5g(0.318mol)을 서서히 첨가한다. 생성된 짙은 청색의 용액을 -20℃로 냉각한 후 1,3-사이클로헥사디엔 31.9g(0.398mol)을 첨가하고 혼합물을 청색이 없어질 때까지 5℃의 냉장고에 2일간 저장한다. 반응 혼합물을 이의 부피의 50%로 농축시킨 후 디에틸 에테르 600㎖를 서서히 첨가한다. 밤새 교반한 후 생성된 침전물을 흡입 단리하여 2-옥사-3-아자-비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 29.0g을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 이 재료 5.0g(0.045mol)을 2bar의 수소압에서 백금 옥사이드 3.0g(0.013mol)을 사용하여 수소화한다. 2시간 후 촉매를 여과하고 4M 염화수소산 디옥산 용액 20㎖를 첨가한다. 증발 후 잔류물을 이소프로판올 30㎖로부터 재결정화하여 시스-4-아미노사이클로헥산올 3.1g을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
b) 6-(시스-4-아미노사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (26)
시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드 2.55g(16.8mmol) 및 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(25, 단계 b) 5.0g(16.8mmol)으로부터 출발하여 실시예 25(단계 c 및 d)에 설명된 바와 같이 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 하이드로클로라이드 0.98g을 수득한다. Rt = 0.99분 (방법 B). 검출된 질량: 273.18 (M+H+).
7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (27)
Figure 112009039157659-pct00038
a) 2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온
DMF 40㎖ 중의 6-(시스-4-아미노-사이클로헥실옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(26, 단계 b) 0.4g(1mmol), 나트륨 요오다이드 0.31g(2mmol) 및 칼륨 카보네이트 0.35g(2.5mmol)의 용액에 1,4-디브로모부탄 0.24g(1.1mmol)을 적가한다. 실온에서 2일간 교반한 후 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조 및 증발 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 182㎎을 수득한다.
b) 7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (27)
2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 180㎎(0.4mmol)을 마이크로웨이브 오븐에서 트리플루오로 아세트산 0.9g과 함께 150℃로 가열한다. 수성 후처리 후 7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 58㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 1.07분 (방법 B). 검출된 질량: 327.2 (M+H+).
아미드 형성을 위한 일반적 방법:
적합한 아민(하이드로클로라이드) 0.6mmol을 건조 DMF 7.5㎖에 현탁시킨다. 0℃로 냉각한 후 트리에틸아민 0.6mmol 및 O-((에톡시카보닐)시아노메틸렌아미노)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 0.6mmol을 첨가한다. 이 용액을 DMF 7.5㎖ 중의 상응하는 카복실산(0.6mmol) 및 트리에틸아민 1당량의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터링하고 필요한 경우 추가로 동등량의 TOTU 및 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 증발시키고 조 생성물을 에틸 아세테이트에 넣은 후 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
얻어진 생성물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 트리플루오로 아세트산(1㎖)을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨 후 1M HCl에 넣고 동결 건조시킨다. 마지막으로 조 생성물을 물에 2회 용해시킨 후 동결 건조시켜서 목적 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
Figure 112009039157659-pct00039
Figure 112009039157659-pct00040
(1R,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜탄올 (32)
Figure 112009039157659-pct00041
에틸 아세테이트 10㎖ 중의 (1S,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜트-2-에놀(참조: Curran et al., Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004) 2.0g(9.33mmol)의 용액을 20% 활성 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 66㎎으로 처리하고 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1기압)하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 증발시켜서 표제 화합물(32) 2.0g을 수득한다. Rt = 1.72분 (방법 C). 검출된 질량: 217.2 (M+H+).
(1S,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜틸아민 (33)
Figure 112009039157659-pct00042
(1R,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜탄올(32) 720㎎ (3.33mmol) 및 트리페닐포스핀 2.18g(8.32mmol)을 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트 1.05㎖(6.65mmol)를 적가하고 3분 후 디페닐포스포릴 아지드 717㎕(3.33mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 디에틸에테르 및 나트륨 클로라이드 포화 용액을 첨가하고 수성상을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 합한 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다.
조 생성물을 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고 폴리스티렌(1.2mmol/g) 상의 트리페닐포스핀 1.47g(1.80mmol)을 첨가한다. 물 2㎖를 첨가한 후 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 수지를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 증발시킨다. 얻어진 생성물인 표제 화합물(33) 256㎎은 추가의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다. Rt = 1.11분 (방법 C). 검출된 질량: 216.2 (M+H+).
(1S,3S)-3-아미노-사이클로펜탄올 (34)
Figure 112009039157659-pct00043
2-프로판올 1㎖ 중의 (1S,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜틸아민(33) 95㎎(0.44mmol)의 용액에 2N 염화수소산 1㎖를 첨가하고 완전한 전환이 달성될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3회 세척하고 수성상을 진공 농축하고 동결 건조시킨다. 잔류물을 물에 넣고 다시 동결 건조시켜서 (1S,3S)-3-아미노-사이클로펜탄올(34) 68㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 0.13분 (방법 C). 검출된 질량: 102.3 (M+H+).
((1R,4S)-4-아지도-사이클로펜트-2-에닐옥시)-3급-부틸-디메틸-실란(35)
Figure 112009039157659-pct00044
테트라하이드로푸란 6㎖ 중의 아세트산 (1S,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜트-2-에닐 에스테르[시판의 아세트산 (1S,4R)-4-하이드록시-사이클로펜트-2-에닐 에스테르를 실릴화하여 합성한다(참조: Curran et al., Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004)] 630㎎(2.46mmol)의 용액과 물 1.3㎖ 중의 나트륨 아지드 320㎎(4.91mmol)의 용액을 배합한다. 이 2상 혼합물에 테트라하이드로푸란 2㎖ 중의 트리스(디벤질리겐아세톤)디팔라듐(0) 112㎎(0.12mmol) 및 트리페닐포스핀 258㎎(0.98mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하여 반응을 완결시킨다. 나트륨 클로라이드 포화 용액을 첨가하고 수성상을 에테르로 반복해서 추출한다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(35) 475㎎을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 0.09 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.49 (dt, J= 3.9, 14.0 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 7.4, 14.1 Hz, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 5.92-5.95 (m, 1H), 6.05 (dt, J= 1.8, 5.4 Hz, 1H)
(1S,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜트-2-에닐아민 (36)
Figure 112009039157659-pct00045
((1R,4S)-4-아지도-사이클로펜트-2-에닐옥시)-3급-부틸-디메틸-실란(35) 934㎎(3.90mmol)을 테트라하이드로푸란 16㎖에 용해시키고 트리페닐포스핀 1.13g(4.29mmol)을 첨가한다. 물 2㎖를 첨가한 후, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 나트륨 클로라이드 포화 용액을 첨가하고 층을 분리시키고 유기층을 진공 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(36) 890㎎을 수득한다. Rt = 1.02분 (방법 C). 검출된 질량: 214.3 (M+H+).
(1R,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜틸아민 (37)
Figure 112009039157659-pct00046
방법 A
메탄올 2㎖ 중의 ((1R,4S)-4-아지도-사이클로펜트-2-에닐옥시)-3급-부틸-디메틸-실란(35) 135㎎(0.56mmol)의 용액에 5% 활성 탄소 상 팔라듐 60㎎을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 수소 분위기(1기압)하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37) 98㎎을 수득한다. Rt = 1.15분 (방법 C). 검출된 질량: 216.3 (M+H+).
방법 B
에탄올 4㎖ 중의 (1S,4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜트-2-에닐아민(36) 330㎎(1.55mmol)의 용액을 5% 활성 탄소 상 팔라듐 164㎎으로 처리하고 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1기압)하에 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켜서 표제 화합물(37) 227㎎을 수득한다. 이것은 추가의 전환을 위한 충분한 순도를 갖는다.
(1S,3R)-3-아미노-사이클로펜탄올 (38)
Figure 112009039157659-pct00047
(1R,3S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로펜틸아민(37) 486㎎ (2.26mmol)으로부터 출발하여 (1S,3S)-3-아미노-사이클로펜탄올(34)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 표제 화합물 229㎎을 하이드로클로라이드로서 합성한다. Rt = 0.14분 (방법 C). 검출된 질량: 102.3 (M+H+).
2-(4-메톡시-벤질)-6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (39)
Figure 112009039157659-pct00048
나트륨 하이드라이드(95%) 106㎎(4.20mmol)을 디메틸 아세트아미드 3㎖에 현탁시키고, 디메틸 아세트아미드 1㎖에 용해된 (1S,3S)-3-아미노-사이클로펜탄올(34) 193㎎(1.40mmol)을 적가한다. 1시간 후, 또 다른 디메틸 아세트아미드 3㎖에 용해된 2-(4-메톡시-벤질)-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(9) 402㎎(1.42mmol)을 첨가한다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 80℃에서 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물(3:1)로 3회 추출하고, 합한 유기층을 증발시킨다. 물을 첨가하고 조 생성물을 동결 건조시켜서 나머지의 디메틸 아세트아미드를 제거한다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(39) 250㎎을 수득한다. Rt = 1.20분 (방법 E). 검출된 질량: 365.2 (M+H+).
하기 3종의 생성물은 상응하는 2-(4-메톡시-벤질)-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 3-아미노-사이클로펜탄올을 사용하여 (39)의 합성에 대해 설명된 것과 동일한 방법으로 수득한다(표 3).
Figure 112009039157659-pct00049
6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (43)
Figure 112009039157659-pct00050
2-(4-메톡시-벤질)-6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(39) 125㎎(0.34mmol)을 TFA 1㎖에 용해시키고 마이크로웨이브 오븐에서 3시간 동안 150℃로 가열한다. 메탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 증발시킨다. 용액을 1N HCl에 넣고 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 디클로로메탄 층을 1N HCl로 2회 추출하고 합한 HCl 층을 동결 건조시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 다시 동결 건조시켜서 6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온(43) 42㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 0.86분 (방법 E). 검출된 질량: 245.1 (M+H+).
하기 3종의 생성물은 상응하는 2-(4-메톡시-벤질)- 2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 (43)의 합성에 대해 설명된 것과 동일한 방법에 의해 하이드로클로라이드로서 수득한다(표 4).
Figure 112009039157659-pct00051
6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (47)
Figure 112009039157659-pct00052
a) 시스-4-아미노-사이클로헵탄올
메틸렌 클로라이드 240㎖ 중의 사이클로헥사논 옥심 16.8g(0.149mol)의 용액에 0℃에서 3급-부틸-하이포클로라이트 19.4g(0.178mol)을 서서히 첨가한다. 생성된 짙은 청색의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후 에탄올 30㎖ 및 1,3-사이클로헵타디엔 20.0g(0.212mol)을 첨가하고 혼합물을 청색이 없어질 때까지 5℃의 냉장고에 2일간 저장한다. 반응 혼합물을 이소프로판올 30㎖에 첨가한 후 디에틸 에테르 300㎖를 첨가하고 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 흡입 단리하여 6-옥사-7-아자-비사이클로[3.2.2]논-8-엔 하이드로클로라이드 18.6g을 수득한다. 이 재료 9.0g(0.072mol)을 5bar의 수소에서 활성 탄소 상 백금으로 수소화한다. 완전한 전환이 달성된 후 촉매를 여과하고 4M 염화수소산 디옥산 용액 30㎖를 첨가한다. 증발 후 잔류물을 이소프로판올 20㎖ 및 디에틸 에테르 500㎖로부터 결정화하여 시스-4-아미노-사이클로헵탄올 7.5g을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
b) 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
디메틸아세트아미드 5㎖ 중의 시스-4-아미노-사이클로헵탄올 223㎎(1.35mmol)의 용액을 실온에서 80% 나트륨 하이드라이드 242㎎(8.1mmol)과 함께 15분간 교반한다. 이어서 디메틸아세트아미드 10㎖ 중의 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(25, 단계 b) 0.4g(1.35mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 80℃로 가열한 후 시스-4-아미노-사이클로헵탄올 및 나트륨 하이드라이드의 처음 양의 30%를 첨가한다. 추가로 8시간 동안 80℃로 가열한 후 반응 혼합물을 물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0-97:3)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 134㎎을 수득한다.
c) 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 (47)
6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 130㎎(0.32mmol)을 트리플루오로아세트산 730㎎(6.4mmol)에 용해시키고 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 150℃로 가열한다. 이어서 과량의 트리플루오로아세트산을 진공 증류시키고 잔류물을 물에 희석하고 용액을 알칼리성으로 만든다. 디클로로메탄으로 추출한 후 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켜서 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(47) 24㎎을 수득한다. Rt = 0.96분 (방법 B). 검출된 질량: 287.3 (M+H+).
7-클로로-6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (48)
Figure 112009039157659-pct00053
시스-4-아미노-사이클로헵탄올 하이드로클로라이드(47, 단계 a) 및 7-클로로-6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(10)을 사용하여, 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(47)의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 방법에 의해 표제 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 1.05분 (방법 B). 검출된 질량: 307.12 (M+H+).
6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온 (49)
Figure 112009039157659-pct00054
시스-4-아미노-사이클로헵탄올 하이드로클로라이드(47, 단계 a) 및 6-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2H-이소퀴놀린-1-온(9)을 사용하여, 6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(47)의 합성에 대해 설명된 것과 유사한 방법에 의해 표제 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 0.81분 (방법 C). 검출된 질량: 273.2 (M+H+).
3-아미노-사이클로부탄올 (50)
Figure 112009039157659-pct00055
에탄올 20㎖ 중의 (3-옥소-사이클로부틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르 2.00g(10.8mmol)의 냉각(0℃) 용액에 나트륨 보로하이드라이드 204㎎(5.40mmol)을 여러 번 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 완전한 전환이 달성될 때까지 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 디클로로메탄에 넣고 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리한다. 상을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하여 조 (3-하이드록시-사이클로부틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득한다. Rt = 0.76분 (방법 C). 검출된 질량: 132.2 (M-tBu+H+).
조 알코올을 디클로로메탄 90㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 11㎖를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 2N 염화수소산 100㎖를 첨가하고 상을 분리시키고 수성상을 진공 농축한다. 잔류물을 물에 2회 용해시킨 후 동결 건조시켜서 디아스테레오머의 혼합물인 표제 화합물(50) 980㎎을 이의 하이드로클로라이드로서 단리한다. Rt = 0.19분 (방법 C). 검출된 질량: 88.35 (M+H+).
3-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸아민 (51)
Figure 112009039157659-pct00056
디메틸 아세트아미드 16㎖ 중의 나트륨 하이드라이드(60%) 459㎎(11.5mmol)의 현탁액에 디메틸 아세트아미드 8㎖ 중의 3-아미노-사이클로부탄올(50) 333㎎(3.82mmol)의 용액을 첨가한다. 실온에서 60분간 교반한 후 디메틸 아세트아미드 16㎖ 중의 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 1.00g(3.48mmol)의 용액을 첨가하고 먼저 실온에서 교반한 후 반응이 완결될 때까지 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 반응 혼합물을 디클로로메탄과 2-프로판올의 혼합물(3:1)로 3회 추출한다. 합한 유기층을 증발시키고 물을 첨가한 후 조 생성물을 동결 건조시켜서 나머지 디메틸 아세트아미드를 제거한다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51) 377㎎을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. Rt = 0.85분 (방법 H). 검출된 질량: 355.1 (M+H+).
하기 2종의 생성물은 1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 및 상응하는 (3-아미노-사이클로부틸)-메탄올을 사용하여 (51)의 합성에 대해 설명된 것과 동일한 방법으로 수득한다.
Figure 112009039157659-pct00057
6-(3-아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (54)
Figure 112009039157659-pct00058
2-프로판올 8㎖ 중의 3-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸아민(51) 377㎎(1.06mmol)의 용액을 2N 수성 염화수소산 8㎖로 처리하고 완전한 전환이 달성될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 물로부터 2회 동결 건조시킨 후 2-프로판올로부터 재결정화한다. 분리될 수 없는 디아스테레오머의 혼합물인 표제 화합물 195㎎이 하이드로클로라이드로서 단리된다. Rt = 1.92분 (방법 G). 검출된 질량: 265.1 (M+H+).
3-아미노-사이클로부탄올(50)의 각각 상응하는 시스- 또는 트랜스-이성질체를 사용하여, 6-(3-아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(54)의 합성에 대해 설명된 것과 동일한 방법으로 순수한 시스- 및 트랜스-이성질체를 하이드로클로라이드로서 수득할 수 있다. 시스-이성질체(54a): Rt = 1.85분 (방법 I). 검출된 질량: 265.1 (M+H+); 트랜스-이성질체(54b): Rt = 1.90분 (방법 I). 검출된 질량: 265.1 (M+H+).
시스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (55)
Figure 112009039157659-pct00059
시스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(52) 756㎎(2.05mmol)으로부터 출발하여, 화합물(54)에 설명된 바와 같은 방법으로 시스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(55) 460㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 1.91분 (방법 I). 검출된 질량: 279.1 (M+H+).
트랜스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (56)
Figure 112009039157659-pct00060
트랜스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(53) 778㎎(2.11mmol)으로부터 출발하여, 화합물(54)에 설명된 바와 같은 방법으로 트랜스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(56) 353㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 1.87분 (방법 I). 검출된 질량: 279.2 (M+H+).
시스-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥탄올 (57)
Figure 112009039157659-pct00061
이미다졸 21.4g(312mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 34.5g(229mmol) 및 DMAP 10㎎을 THF 500㎖ 중의 시스-1,5-사이클로옥탄디올의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 물로 켄칭하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과하고 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 수득하고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 목적 생성물 26.0g을 무색의 오일로서 수득한다. Rt = 3.00분 (방법 J). 검출된 질량: 259.2 (M+H+).
5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥타논 (58)
Figure 112009039157659-pct00062
디클로로메탄 25㎖ 중의 디메틸 설폭사이드 4.5g(58mmol)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄 50㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 3.7g(29mmol)의 교반 용액에 적가한다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후 온도를 -78℃로 유지하면서 디클로로메탄 30㎖ 중의 시스-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥탄올(57) 5.0g (19.3mmol)을 적가한다. 30분간 교반한 후 트리에틸아민 9.8g(97mmol)을 적가하고 온도를 -30℃로 승온시킨다. 디클로로메탄 50㎖를 더 첨가하고 용액을 -30℃에서 1시간 동안 교반한다. 암모늄 클로라이드 포화 용액 300㎖를 교반하면서 여러 번 나누어 첨가한 후 유기층을 분리시킨다. 추가의 암모늄 클로라이드 용액으로 세척한 후 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 목적 생성물 5.0g을 황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 1.96분 (방법 C). 검출된 질량: 257.3 (M+H+).
5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥틸아민 (59)
Figure 112009039157659-pct00063
2M 암모니아 에탄올 용액 48.3㎖(96.5mmol) 중의 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥타논(58) 5.0g(19.3mmol)의 용액에 티탄 이소프로폭사이드 11.0g(38.6mmol)을 첨가하고 6시간 동안 교반한다. 나트륨 보로하이드라이드 1.1g(29mmol)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 2M 암모니아 수용액 50㎖를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 백색 침전물을 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 디아스테레오머의 혼합물인 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥틸아민(59) 4.5g을 황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 2.14분 (방법 J). 검출된 질량: 258.2 (M+H+).
5-아미노-사이클로옥탄올 (60)
Figure 112009039157659-pct00064
2N 수성 염화수소산 35㎖를 2-프로판올 35㎖ 중의 5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥틸아민(59) 3.5g(13.6mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 이소프로판올을 감압하에 제거하고 얻어진 수용액을 3급-부틸메틸에테르로 세척한다. 수성층을 동결 건조시켜서 디아스테레오머의 혼합물인 조 5-아미노-사이클로옥탄올(60) 2.7g을 하이드로클로라이드로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. Rt = 0.18분 (방법 C). 검출된 질량: 144.2 (M+H+).
5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸아민 (61)
Figure 112009039157659-pct00065
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 0.8g(2.78mmol), 나트륨 하이드라이드(60%) 417㎎(14.4mmol), 및 5-아미노-사이클로옥탄올(60) 0.63g(3.5mmol)으로부터 출발하여, 3-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸아민(51)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 표제 화합물 1.3g을 합성한다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아 100:7:0.75)로 정제하여 디아스테레오머의 혼합물인 목적 생성물 0.35g을 수득한다. Rt = 1.41분 (방법 C). 검출된 질량: 413.1 (M+H+).
6-(5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (62)
Figure 112009039157659-pct00066
5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로옥틸아민(61) 0.22g (0.54mmol)으로부터 출발하여, 화합물(54)의 제조에서 설명된 방법을 사용하여 6-(5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온(62) 124㎎을 하이드로클로라이드로서 수득한다. Rt = 1.85분 (방법 I). 검출된 질량: 321.1 (M+H+).
1-알릴-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥틸아민 (63)
Figure 112009039157659-pct00067
실온에서 15분간 미리 교반시킨 7N 암모니아 메탄올 용액 8.4㎖(58.5mmol) 중의 5-(3급-부틸디메틸실릴옥시)사이클로옥타논 1.5g(5.85mmol)의 용액에 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란 1.7㎖(9.36mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 휘발 물질을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 100㎖에 재용해시킨다. 이어서 1N 수성 HCl 100㎖를 적가하고 생성된 2상 혼합물을 30분간 교반한다. 층을 분리시키고 수성층을 디에틸 에테르로 세척한 후 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 pH 9로 조절한다. 그런 다음 이 현탁액을 디클로로메탄과 2-프로판올의 3:1 혼합물로 추출하고 합한 유기 추출물을 진공 농축하여 표제 화합물 0.89g을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. Rt = 0.44분, 0.49분 (방법 C). 검출된 질량: 184.3 (M+H+).
5-아미노-5-프로필-사이클로옥탄올 (64)
Figure 112009039157659-pct00068
메탄올 15㎖ 중의 1-알릴-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로옥틸아민(63) 895㎎(4.88mmol)의 용액을 10% 활성 탄소 상 팔라듐 52㎎으로 처리하고 혼합물을 실온에서 수소 분위기(1기압)하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 증발시켜서 표제 화합물(64) 0.794g을 수득한다. Rt = 0.56분, 0.62분 (방법 C). 검출된 질량: 186.3 (M+H+).
5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-프로필-사이클로옥틸아민 (65)
Figure 112009039157659-pct00069
1-벤질옥시-7-클로로-6-플루오로-이소퀴놀린(11) 1.11g(3.86mmol), 나트륨 하이드라이드(60%) 514㎎(12.9mmol), 및 5-아미노-5-프로필-사이클로옥탄올(64) 794㎎(4.29mmol)으로부터 출발하여, 3-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로부틸아민(51)에 대해 설명된 프로토콜에 따라서 표제 화합물 572㎎을 디아스테레오머의 혼합물로서 합성한다. Rt = 1.52분, 1.56분 (방법 C). 검출된 질량: 453.3 (M+H+).
6-(시스-5-아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 6-(트랜스-5-아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온 (66/67)
Figure 112009039157659-pct00070
5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-프로필-사이클로옥틸아민(65) 396㎎(0.87mmol)으로부터 출발하여, 화합물(54)의 제조에 대해 설명된 방법을 사용하여 6-(5-아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 혼합물을 분취용 HPLC로 분리시키고 잔류물을 2N HCl와 물로부터 동결 건조시켜서 순수한 디아스테레오머 66 및 67을 각각 182㎎ 및 86㎎ 수득한다. 입체이성질체 1(66): Rt = 2.31분 (방법 I). 검출된 질량: 363.2 (M+H+), 346.2 (M-NH3+H+). 입체이성질체 2(67): Rt = 2.52분 (방법 G). 검출된 질량: 363.2 (M+H+), 346.2 (M-NH3+H+). 두 유도체의 상대적 입체화학은 임의적으로 지정한다.
하기 생성물들은 상응하는 이소퀴놀리논 및 알데히드 또는 케톤을 사용하여 화합물 15 내지 22의 합성에 대해 설명된 환원적 아민화 반응을 위한 일반적 방법에 의해 그들의 하이드로클로라이드로서 수득한다(표 6).
Figure 112009039157659-pct00071
Figure 112009039157659-pct00072
Figure 112009039157659-pct00073
Figure 112009039157659-pct00074
Rho-키나제 억제의 측정
Rho-키나제 억제를 평가하기 위하여, 하기 프로토콜에 따라서 IC50 값을 측정한다.
활성 사람 재조합 ROCK II(N-말단 His6-표지 재조합 사람 ROCK-II 잔기 11-552)는 Upstate Ltd.(Dundee, UK)사로부터 구입한다. 펩타이드 기질인 플루오레세인-AKRRRLSSLRA-COOH는 JPT Peptide Technologies(Berlin, Germany)사로부터 구입한다. 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 소 혈청 알부민(BSA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(Hepes), Brij-35 및 디티오트레이톨(DTT)은 Sigma-Aldrich(Munich, Germany)사로부터 구입한다. 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(Tris), 마그네슘 클로라이드, NaOH, 1M HCl 및 EDTA는 Merck Biosciences(Darmstadt, Germany)사로부터 구입한다. "완전한" 프로테아제 억제제는 Roche Diagnostics(Mannheim, Germany)사로부터 구입한다.
시험 화합물을 완충액 1(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT, 0.02% (w/v) BSA 및 3% DMSO)에 적합한 농도로 희석한다. ROCK II 효소를 완충액 2(25mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 2mM DTT 및 0.02%(w/v) BSA)에 100ng/㎖의 농도로 희석한다. 펩타이드 기질 및 ATP를 완충액 2에 각각 3μM 및 120μM의 농도로 희석한다. 화합물 용액 2㎕를 작은 부피의 384웰 마이트로티터 플레이트(Greiner, Bio-one, Frickenhausen, Germany)에서 희석된 효소 2㎕와 혼합하고, 펩타이드 기질과 ATP를 함유한 용액 2㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시한다. 32℃에서 60분간 항온처리한 후, 100mM Hepes-NaOH, pH 7.4, 0.015% (v/v) Brij-35, 45mM EDTA 및 0.227% 칩 코팅(chip coating) 시약 1(Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA)을 함유하는 용액 20㎕를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 그런 다음 캘리퍼(Caliper) 3000 장치(참조: Pommereau et al., J. Biomol. Screening 2004, 9(5), 409-416)를 사용하여 기질 펩타이드의 인산화를 검출한다. 분리 조건은 다음과 같다: 압력 -1.3psi, 상류 전압 -1,562V, 하류 전압 -500V, 시료 십(sip) 시간 200ms. 각각의 플레이트에서 양성 대조군(화합물 대신 완충액 1)과 음성 대조군(화합물 대신 완충액 1, 및 ROCK II 대신 완충액 2)을 동시에 수행한다.
하기 생성물/화합물을 상술된 실시예에서 얻어진 각각의 형태(염 또는 유리 염기)를 사용하여 상기 분석에서 시험하고 활성을 측정한다.
Figure 112009039157659-pct00075
주어진 활성은 다음과 같이 IC50의 음의 십진 대수(pIC50)로 표시한다.
+: pIC50 ≤ 3.0
++: 3.0 ≤ pIC50 < 4.0
+++: 4.0 ≤ pIC50 < 5.0
++++: 5.0 ≤ pIC50 < 6.0
+++++: 6.0 ≤ pIC50

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 입체이성질체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
    화학식 I
    Figure 112014065576750-pct00076
    화학식 Ia
    Figure 112014065576750-pct00077
    상기 화학식 I 및 Ia에서,
    R2는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH 또는 NH2이고,
    R4는 H, 할로겐, OH, CN 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, NH2, NH-SO2H 또는 C(O)OH이고,
    R6 및 R6'는 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)OR', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)NHR', C(O)N[(C1-C6)알킬]R', C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)-(C1-C6)알킬렌-R', 또는 C(O)O(C1-C6)알킬렌-R'이거나,
    R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10) 헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7은 H, 할로겐, CN, NO2, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, NH2, NH-SO2H, SO2-NH2 또는 C(O)OH이고,
    R8은 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    L은 O 또는 O-(C1-C6)알킬렌이고,
    상기 R'는 (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 (C6-C10)아릴이고,
    R4, R5, R6, R6', R7 및 R8 잔기에서, 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R2 내지 R8 잔기에서, 알킬 또는 알킬렌은 할로겐에 의해 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R3 내지 R8 잔기에서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 할로겐, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)알킬, C(O)-(C6-C10)아릴, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-OH, (C1-C6)알킬렌-NH2, (C1-C6)알킬렌-NH(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-N[(C1-C6)알킬]2, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, O-(C1-C6)알킬, O-C(O)-(C1-C6)알킬, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)알킬, SO2N[(C1-C6)알킬]2, S-(C1-C6)알킬, SO-(C1-C6)알킬, SO2-(C1-C6)알킬, SO2-N=CH-N[(C1-C6)알킬]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, NH-C(O)-(C1-C6)알킬, NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C1-C6)알킬, NH-SO2-(C6-C10)아릴, NH-SO2-(C5-C10)헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)O-(C1-C6)알킬, N(C1-C6)알킬-C(O)-NH-(C1-C6)알킬], (C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, O-(C6-C10)아릴, O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 및 O-(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 적합한 그룹에 의해 1회 이상 치환되고, 여기서, (C6-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로사이클릴은 할로겐, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N[(C1-C6)알킬]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)알킬, CONH2, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C6-C10)아릴, 또는 O-(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있거나, 여기서, (C6-C10)아릴은 O-(C1-C4)알킬렌-O 그룹에 의해 인접 치환되어 산소가 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 8원의 고리를 형성하고, 여기서, (C6-C10)아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹의 아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는 아릴 또는 헤테로사이클릴 함유 그룹에 의해 추가로 치환되지 않을 수 있고,
    m이 3인 경우, R6는 H, (C5-C10)헤테로사이클릴 또는 (C6-C10)아릴이 아니고,
    m이 3이고 R6가 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', 또는 (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2로부터 선택된 잔기인 경우, 상기 잔기 내의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬은 OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2에 의해 1회 이상 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 H 또는 할로겐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R7이 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, m이 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, R', (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-C(O)-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-R'이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C3-C8)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C4)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, (C1-C4)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C4)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C6)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C10)헤테로사이클릴 그룹을 형성하는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 고리의 3-위치 또는 4-위치에 결합되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, m이 3이고, L이 아미노 사이클로헥산 고리의 4-위치에 결합되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, L이 O-메틸렌, O-에틸렌 또는 O인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R3가 H 또는 할로겐이며,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 CN이고,
    R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, R', (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-R', (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-R', (C1-C6)알킬렌-CH[R']2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH2, (C1-C6)알킬렌-C(O)NH-R', (C1-C6)알킬렌-C(O)N[(C1-C4)알킬]2, (C1-C6)알킬렌-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C10)헤테로사이클릴, C(O)NH-(C1-C6)알킬, C(O)N[(C1-C6)알킬]2, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C10)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이거나, R6와 R6'가 이들이 결합된 N-원자와 함께 (C5-C6)헤테로사이클릴 그룹을 형성하고,
    R7가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬 또는 O-(C1-C6)알킬이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 O, O-메틸렌 또는 O-에틸렌인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3가 H 또는 할로겐이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고,
    R6 및 R6'가 서로 독립적으로 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬렌-O-(C1-C6)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C3-C8)사이클로알킬, C(O)(C1-C6)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴 또는 C(O)(C1-C6)알킬렌-(C6-C10)아릴이고,
    R7가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬 또는 O(C1-C6)알킬이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고,
    m이 2, 3 또는 4이고,
    n이 1, 2 또는 3이고,
    L이 O인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R2가 H, 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R3가 H이고,
    R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 H, (C1-C4)알킬 또는 할로겐이고,
    R6가 H, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R6'가 H, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알킬, (C1-C3)알킬렌-R', C(O)O-(C1-C6)알킬, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C5-C6)헤테로사이클릴, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C3-C6)사이클로알킬, C(O)(C1-C3)알킬렌-(C5-C6)헤테로사이클릴, 또는 C(O)(C1-C3)알킬렌-페닐이고,
    R7가 H, 할로겐, CN, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬이고,
    R8이 H, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬이고,
    m이 3이고,
    n이 1이고,
    L이 O인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    1-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-사이클로헥실]-피페리딘-4-카복실산 아미드,
    7-클로로-6-(4-피페리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(4-모르폴린-4-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실옥시]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스테르,
    [4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실아미노]-아세트산,
    7-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    N-[4-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-트랜스-사이클로헥실]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드,
    N-[4-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-트랜스-사이클로헥실]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드,
    N-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실]-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드,
    N-[4-(7-클로로-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-시스-사이클로헥실]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드,
    6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1S,3S)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1S,3R)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((1S,3R)-3-아미노-사이클로펜틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-((시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
    7-클로로-6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 이들의 입체이성질체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  19. 제1항에 있어서,
    6-(시스-4-아미노-사이클로헵틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(3-아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    시스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    트랜스-6-(3-아미노-사이클로부틸메톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(5-아미노-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    5-(1-벤질옥시-7-클로로-이소퀴놀린-6-일옥시)-1-프로필-사이클로옥틸아민,
    6-(5-아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(5-벤질-아미노-5-프로필-사이클로-옥틸옥시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(5-에틸아미노-5-프로필-사이클로옥틸옥시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(시스-3-이소프로필아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(3-시스-벤질아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    6-(3-트랜스-벤질아미노-사이클로부톡시)-7-클로로-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(3-시스-디벤질아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온,
    7-클로로-6-(3-트랜스-디벤질아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온, 또는
    7-클로로-6-(3-트랜스-디에틸아미노-사이클로부톡시)-2H-이소퀴놀린-1-온의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물 또는 이들의 입체이성질체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
  20. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는, 고혈압, 폐 고혈압, 고안압증, 망막증, 녹내장, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 관상 동맥 심질환, 협심증, 심장 비대증, 심부전, 허혈성 질환, 허혈성 장기 부전(표적 장기 손상), 폐 섬유증, 간 섬유증, 간부전, 신장증, 신부전, 신장 섬유증, 신장 사구체 경화증, 장기 비대증, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 부전 증후군, 혈전성 장애, 뇌졸중, 뇌 연축, 뇌 허혈, 통증, 신경 퇴행, 척수 손상, 알츠하이머병, 조산, 발기 부전, 내분비 기능장애, 동맥 경화증, 전립선 비대증, 당뇨병 및 당뇨병의 합병증, 대사 증후군, 혈관 재협착증, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가면역성 질환, AIDS, 골병증, 소화관의 세균 감염, 패혈증 또는 암의 발병 및 진행의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  21. 제20항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체, 및 추가의 첨가제 또는 다른 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제.
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