KR101443927B1 - 헥사미딘류 및 레티노이드류를 함유하는 피부 개선 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 여드름 예방, 개선 또는 치료, 피지 조절, 모공 조절, 피부 색소 침착 예방, 개선 또는 치료 효과가 있다. 또한 상기 조성물은 세라마이드를 더 포함하여 레티노이드로 인해 발생하는 피부 자극을 완화할 수 있다.

헥사미딘, 레티노이드, 여드름, 피지, 세라마이드

Description

헥사미딘류 및 레티노이드류를 함유하는 피부 개선 조성물{Composition containing a class of hexamidine and a class of retinoid for improving skin condition}

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 피부 개선 조성물에 관한 것이다.

여드름은 피부 속의 모낭(hair follicle)과 피부 피지선(sebaceous gland)의 염증성 병변이다. 여드름의 내적 원인으로 스트레스로 인해 분비되는 코티솔(cortisol)이나 생리와 관련된 프로게스트론(progesterone)등의 호르몬 변화와 같은 내분비 작용에 의한 피지 분비와 그 성분의 이상, 과다한 피지 분비에 따른 피지선 또는 모낭의 막힘을 들 수 있다.

외적 원인으로는 피지의 증가로 피지선 안에 살고 있는 여드름 간균(Propionibacterium acnes)에 의한 자극 인자가 모낭 상피벽을 자극하여, 상피 내면의 각질이 두꺼워지고, 이 때문에 모낭의 이상각화로 인한 폐색이 일어나 모낭 내로 산소 유입이 감소하는 상태를 들 수 있다. 이러한 상태는 여드름 발병 원인균 인 혐기성 P. acnes에 있어 매우 양호한 발육 조건이므로 여드름 병소에서 P. acnes의 증식을 촉진시킨다.

한편, 피부 표면에는 항상 0.05 ~ 0.4mg/cm² 정도의 피지가 존재하고 있다. 이러한 피지는 두 가지의 다른 경로로 만들어지는데, 트리글리세라이드, 스쿠알란, 왁스 에스테르 등의 피지선 유래 피지(Sebaceous lipids)와 포스포리피드(Phospho lipids), 콜레스테롤(Cholestrols) 등의 표피 세포간에서 생산되는 표피 유래 피지(Epidermal lipid)가 그것이다.

피지는 땀 등의 수분과 어우러져 피부 표면에 약산성 에멀젼 형태의 얇은 피지막을 형성하여 피부 표면에서 윤활 작용을 하고, 외부로부터의 이물 진입과 각질층을 통한 피부 내부의 수분 증발을 막아주며 여러 가지 형태의 물리적, 화학적 자극으로부터 피부를 보호하는 역할을 한다.

그러나 과잉의 피지는 여드름 등 지루성 피부염의 원인이 된다고 보고되고 있으며, 자외선에 의하여 생성되는 과산화지질(Iipid peroxides)은 피부를 자극하는 원인이 된다고 알려져 있다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함께 사용하는 경우 시너지 효과로 현저히 우수한 여드름 예방·개선·치료, 피지 조절, 모공 조절, 및 피부 색소 침착 예방·개선·치료 효과가 달성되는 것을 밝혀내어, 이에 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 피부 상태 개선 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 여드름 예방, 개선 또는 치료 조성물을 개시한다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 피지 조절 조성물을 개시한다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 모공 조절 조성물을 개시한다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 예방, 개선 또는 치료 조성물을 개시한다.

본 발명에 따른 조성물은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하여 각 성분의 시너지 효과로 인하여 현저한 여드름 예방, 개선 또는 치료, 피지 조절, 모공 조절, 피부 색소 침착 예방 개선 또는 치료 효과를 가진다.

본 발명에 따른 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유한 조성물은, 세라마이드를 더 함유하여 피부 자극 완화 효과를 가진다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하여 여드름 예방, 개선 또는 치료, 피지 조절, 모공 조절, 피부 색소 침착을 예방, 개선 또는 치료하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일실시예에 따른 조성물은 헥사미딘(hexamidine), 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다. 본 명세서에서 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은, 그의 이성질체를 포함한다. 본 발명의 일실시예에서 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 헥사미딘, 헥사미딘 이세티오네이트(hexamidine isethionate) 또는 헥사미딘 디이세티오네이트(hexamidine diisethionate)일 수 있다.

헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 여드름균(Propionibacterium 　 acnes)에 대한 사멸 효과는 일반적으로 사용되는 소독제인 70% 알코올보다 매우 우수하다. 따라서 본 발명의 일실시예에 따른 조성물을 피부에 도포하는 경우 여드름 원인균인 P. acne를 사멸시킬 수 있어 여드름 예방, 개선 또는 치료 효과를 기대할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 따른 조성물은 레티노이드(retinoids), 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다. 본 명세서에서 레티노이드는 비타민 A와 화학적으로 연관된 화학 화합물류로서, 비타민 A, 및 이의 모든 천연 및/또는 합성 유사체, 피부에서 비타민 A의 생물 활성을 갖는 화합물, 그리고 그의 이성질체를 포함한다. 구체적으로, 레티노이드는 레티놀, 레티날, 레티노인산, 및 이의 유도체를 포함하는 개념이다. 본 발명의 일실시예에서 레티노이드는 레티놀(retinol), 또는 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 레티닐 아세테이트(retinyl acetate), 레티닐 프로피오네이트(retinyl propionate)를 포함하는 레티닐 에스테르(retinyl ester)일 수 있다.

레티노이드는 세포 분화를 촉진시켜 주고, 콜라겐의 합성을 도와 피부 탄력을 증가시켜주며, 피부 각질층 신진대사를 촉진시켜 모공의 과각질화를 억제하여 피부를 매끄럽게 해 주고, 피부의 종기나 뾰루지를 예방하며, 피지선을 조절하여 피부의 과다 피지를 억제하는 효과를 가진다. 4μm의 레티놀은 여드름 치료제 전문 의약품 성분으로 사용되는 이소트레티노인(Isotretinoin) 100nM와 동등한 정도의 피지 억제 효과를 나타낸다. 다만 이소트레티노인은 임산부가 사용하는 경우 기형아를 유발할 수 있고 우울증의 원인이 된다는 보고가 있어 사용에 주의를 요하나, 다른 레티노이드는 그러하지 아니하다. 따라서, 본 발명의 일실시예에 따른 조성물을 피부에 도포하는 경우 상기와 같은 부작용 없이 피부 피지를 억제·조절하여 과다 피지로 인한 여드름 발생을 감소시키고 피부를 개선하는 효과를 기대할 수 있다.

또한 본 발명의 일실시예에 따른 조성물은 모공의 과각질화를 억제하고, 피부 피지를 억제·조절하여 모공 막힘을 억제하며, 모공 조임에 도움을 주므로 모공 조절 효과를 가진다.

상처, 염증, 지속적인 마찰 등의 피부 자극으로 인해 파괴된 멜라닌 색소가 표피 아래에 쌓여서 생기는 것을 "피부 색소 침착"이라고 하는데, 특히 여드름, 피부염 등 피부의 염증이 발생한 뒤 소실되면서 멜라닌 색소의 침착이 증가하는 경향을 보인다.

본 발명의 일실시예에 따른 조성물은 피부의 색소 침착을 예방, 개선 또는 치료할 수 있으며, 특히 색소 침착의 원인이 되는 여드름을 예방·개선·치료하고, 피부 색소인 멜라닌 생성을 억제·저해하여 여드름과 같은 염증성 병변 후 발생하는 피부의 색소 침착을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 모두 함유하는 조성물의 경우, 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이나 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염만을 함유한 조성물에 비해 여드름의 병변수를 감소시키고, 피지 부위의 개수 및 면적을 감소시키며, 모공을 조절하고, 피부 색소 침착을 예방, 개선 또는 치료하는 효과가 보다 뛰어나다.

본 발명의 일실시예에 따른 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 조성물은 세라마이드를 더 함유할 수 있다. 상기 세라마이드는 세포간 지질 성분인 천연 세라마이드 및 이와 유사한 화학 구조 및 효능을 갖는 유사 세라마이드를 포함한다. 세라마이드는 세포간 지질 성분 중 하나로 피부 보호 장벽 기능, 수분 유지 기능, 각질층 보호 기능 등을 하는 것으로 알려져 있다.

천연 세라마이드로는 예를 들어 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6, 세라마이드 7, 및 세라마이드 8로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택된 것일 수 있다.

유사 세라마이드는 천연의 세라마이드의 피부 보호작용, 수분 보유능력 등과 유사한 특성을 지니는 합성 물질로서, 예를 들어 하기 화학식 1 내지 6으로 표현되는 화합물들로 이루어진 군에서 적어도 하나 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

(상기 식에서,

R은 C₉-C₂₁의 포화 또는 불포화 지방족 사슬이다),

(상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

R 및 R'는 C₉-C₂₁의 포화 또는 불포화 지방족 사슬이다.),

(상기 식에서,

m 및 n은 같거나 다르며, 1 내지 3의 정수이고;

k 및 l은 같거나 다르며, 1 또는 2이며;

j는 0 또는 1이며;

R 및 R'는 같거나 다르며, 히드록시기를 함유하거나 함유하지 않은, C₁-C₃₁의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬기이며;

A¹, A² 및 A³는 같거나 다르며, 수소 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이고, 단 A¹, A² 및 A³가 동시에 수소인 경우는 제외된다:

[상기 식에서, M, M¹ 및 M²는 알칼리 금속, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리 에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모늄클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, L은 알칼리토금속이다.]),

(상기 식에서,

R 및 R'는 같거나 다르며, 히드록시기를 함유하거나 함유하지 않은, C₁₀-C₃₂의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬기이고;

R³ 및 R⁴는 같거나 다르며, 수소 또는 C₁-C₄의 알킬기 또는 히드록시알킬기이며;

R⁵는 -CH₂CH₂OA 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이다:

,

,

,

,

및

[상기 식에서, M, M¹ 및 M²는 알칼리금속, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 트리에탄올아민, 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 폴리쿼터늄-6, 폴리쿼터늄-7, 폴리쿼터늄-10, 폴리쿼터늄-11, 폴리쿼터늄-16, 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드 및 스테아릴디메틸벤질암모늄클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, L은 알칼리토금속이다.]),

(상기 식에서,

m 및 n은 같거나 다르며, 1 내지 4의 정수이고;

R 및 R'는 같거나 다르며, 히드록시기를 함유하거나 함유하지 않은, C₁-C₃₁의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬기이며;

A₁ 및 A₂는 같거나 다르며, 수소 또는 하기 구조의 치환기 중 어느 하나이다:

,

,

,

,

및

[상기 식에서, M, M¹ 및 M²는 알칼리 금속 또는 질소를 함유하는 유기 염기이고, L은 알칼리 토금속이다.]),

(상기 식에서,

m 및 n은 같거나 다르며, 1 내지 3의 정수이고;

k 및 l은 같거나 다르며, 1 또는 2이며;

j는 0 또는 1이며;

A¹, A² 및 A³는 같거나 다르며, 수소 또는 하기 구조의 치환기 중의 어느 하나이며:

,

,

및

[상기 식에서, M, M¹ 및 M²는 알칼리 금속 또는 질소를 함유하는 유기 염기이고, L은 알칼리 토금속이다.];

R은 하기 구조를 갖는 치환기이다:

[상기 식에서, B는 토코페롤의 5-, 7- 또는 8- 위치의 메틸기이고, m은 1 내지 3의 정수이며, D는 -CH₂(CH₃)-CH- 또는 -CH(CH₃)=C-이다.]).

상술한 화학식 1 내지 6의 화합물들은 피부 보습 및 피부 장벽 기능 회복에 있어 우수한 효과를 가지며, 세라마이드 PC104, PC102, PC107 등으로 판매되고 있다.

상기 레티노이드를 함유하는 조성물은 모공의 과각질화를 막고 피부 피지를 조절하는 효과가 있지만, 모공이 아닌 부위에서는 경피 전달 경로상 표피층에서 자 극이 생길 수 있으므로 그 농도가 다소 높은 경우 피부가 붉어지거나 가렵고 따가움을 느끼는 등의 부작용이 발생할 수 있다. 하지만 세라마이드가 레티노이드를 함유한 조성물에 더 함유되는 경우 레티노이드로 인한 피부 자극을 완화할 수 있다. 세라마이드는 주로 모공이 아닌 표피 최외곽에 존재하는 각질의 세포간 지질 성분인데, 이는 피부 각질층의 장벽 효과를 증진시키는 기능을 가진다. 따라서 세라마이드를 레티노이드와 함께 사용하는 경우, 세라마이드가 형성하는 막에 의해 레티노이드가 피부에 직접 닿는 것이 감소 되거나, 레티노이드에 의한 자극이 있더라도 세라마이드가 피부 장벽층을 강화하여 피부의 신속한 회복을 도모하기 때문에 레티노이드로 인한 피부 자극을 완화시키는 것으로 생각된다. 또한 세라마이드의 부가로 인해 상기 조성물은 피부 수분을 유지하고 각질층을 보호하여 피부 보습 및 피부 개선 효과가 강화될 수 있다.

본 발명의 일실시예에서 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 총 조성물의 중량을 기준으로 0.0001 중량% 내지 15 중량%로 함유될 수 있다. 0.0001 중량% 미만으로 함유되는 경우 본 발명에서 이루고자 하는 효과가 미비하며, 15 중량%를 초과하여 함유되는 경우 피부에 자극을 줄 수 있고 제형 안정도가 떨어질 수 있기 때문이다.

본 발명의 일실시예에서 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 총 조성물의 중량을 기준으로 0.0001 중량% 내지 15 중량%로 함유될 수 있다. 0.0001 중량% 미만으로 함유되는 경우 본 발명에서 이루고자 하는 효과가 미비하며, 15 중량%를 초과하여 함유되는 경우 피부에 자극을 줄 수 있기 때 문이다.

본 발명의 일실시예에서 세라마이드는 총 조성물의 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 함유될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 함유되는 경우 본 발명에서 이루고자 하는 효과가 미비하며, 10 중량%를 초과하여 함유되는 경우 제형 안정성이 문제될 수 있기 때문이다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 미용 조성물을 제공할 수 있다. 미용 조성물은 예를 들어 화장품일 수 있으며, 화장품의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 멀티에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이, 클렌져 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.

미용 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온 형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.

상기 미용 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 제형을 적절히 선택할 수 있다.　 예를 들어, 유연화장수(스킨로션 및 밀크로션), 영양화장수, 에센스, 영양크림, 마사지크림, 팩, 젤, 에센스, 아이크림, 아이 에센스, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 파우더, 클렌져, 보디로션, 보디크림, 보디오일 및 보디 에센스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물을 의약품에 적용할 경우에는, 상기 조성물을 유효 성분으로 하여 상용되는 무기 또는 유기의 담체를 가하여 고체, 반고체 또는 액상의 형태로 경구 투여제 혹은 비경구 투여제로 제제화 할 수 있다.　 본 발명의 유효 성분을 상법에 따라서 실시하면 용이하게 제제화할 수 있으며, 계면활성제, 부형제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제, 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.

상기 경구 투여를 위한 제재로서는 정제(錠劑), 환제(丸劑), 과립제(顆粒劑), 연·경질 캅셀제, 산제, 세립제, 분제, 액제, 유탁제(乳濁濟), 시럽제, 펠렛제 등을 들 수 있다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 상기 비경구 투여제는 예를 들어, 피부 외용제일 수 있으며, 주사제, 점적제, 로션, 연고, 겔, 크림, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다.

또한, 상기 활성성분의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다.　 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있다. 일반적인 투여량은 0.001mg/kg/일 내지 2000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 0.5mg/kg/일 내지 2.5mg/kg/일이다.

이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예, 비교예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예, 비교예 및 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1 및 비교예 1, 2]

아래 표 1과 같은 함량 조성으로 비교예 1, 2 및 실시예 1을 제조하되, 먼저 정제수에 글리세린, 수산화나트륨, 및 헥사미딘(및/또는 레티놀)을 녹이고, 따로 알코올에 하이드로제네이티드캐스터오일을 녹인 후 두 파트를 빠른 속도로 교반하였다. 상기 교반한 것에 카보머를 첨가하여 점도를 증가시켜 가용화 겔을 제조하여 각각 비교예 1, 2 및 실시예 1로 하였다.

	비교예 1	비교예 2	실시예 1
정제수	83.90%	83.95%	83.85%
헥사미딘	0.10%	--	0.10%
레티놀	--	0.05%	0.05%
글리세린	10%	10%	10%
카보머	0.50%	0.50%	0.50%
알코올	3%	3%	3%
하이드로제네이티드 캐스터오일	2%	2%	2%
수산화나트륨	0.50%	0.50%	0.50%

[실험예 1] 여드름 예방, 개선 또는 치료 효능 평가

건강한 성인 남녀 20명을 대상으로 상기 비교예 1, 2 또는 실시예 1의 가용화 겔을 얼굴에 도포하거나 아무 것도 도포하지 않고, 도포 전, 도포 2주 후, 및 도포 4주 후 시점에 Facial Stage 기기를 사용하여 광학 사진과 UV 사진을 촬영하였다. 이때 피험자들은 세안을 하고 15분간 항온 항습 조건에서 대기하면서 피부 상태를 안정시킨 후 촬영하였다.

광학 사진 촬영 결과로 피부 표면에 드러난 여드름 부위를 육안으로 평가하여 변화를 관찰하였고, UV 사진 촬영 결과로 피부의 여드름 부위를 육안으로 관찰하고 그 병변수를 측정하였다. 상기 측정값을 기초로 도포 전과 도포 후를 대비한 여드름 병변수 증감율(%)을 도 1에 나타내었다.

도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 헥사미딘과 레티놀을 모두 함유한 실시예 1의 경우 가장 여드름 병변수 감소 정도가 컸으며, 이는 비교예 1, 2에 비해 여드름 병변수 감소율이 2-3배 정도 높은 것으로 분석되었다. 따라서, 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유하는 조성물을 도포한 경우, 아무 것도 도포하지 않은 경우 및 헥사미딘이나 레티놀만을 함유한 조성물을 도포한 경우에 비해 여드름을 예방, 개선 또는 치료하는 효과가 더 뛰어남을 확인할 수 있었다.

[실험예 2] 피지 감소 효능 평가

건강한 성인 남녀 20명을 대상으로 상기 비교예 1, 2 또는 실시예 1의 가용화 겔을 얼굴에 도포하거나 아무것도 도포하지 않고, 도포 전, 도포 2주 후, 및 도포 4주 후 시점에 스킨 터치(Skin Touch) 기기를 사용하여 UV 사진을 촬영하였다. 이 때 피험자들은 세안을 하고 15분간 항온 항습 조건에서 대기하면서 피부 상태를 안정시킨 후 촬영하였다.

UV 사진 촬영 결과로 피지 부위의 확대 이미지를 얻어 이를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 a와 b는 각각 아무 것도 도포하지 않은 경우의 시험 전 및 시험 4주 후 사진이고, c와 d는 각각 비교예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이며, e와 f는 각각 비교예 2를 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이고, g와 h는 각각 실시예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이다. 이 사진에서 적색은 산화된 피지를 나타내며, 녹색 및 황색은 산화되지 않은 피지를 나타낸다. 도 2에서 아무 것도 도포하지 않은 경우인 a와 b를 보면 시험 전과 시험 4주 후 피지 부위의 개수 및 면적 변화가 거의 없으며, 각각 비교예 1 및 2를 도포하기 전인 c 및 e는 도포 4주 후인 d 및 f와 각각 비교해 볼 때 피지 부위의 개수 및 면적이 다소 감소하긴 하였으나, 실시예 1을 도포한 경우인 g 및 h에 비해서 그 감소 경향이 크지 않았다. 즉, 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유한 실시예 1을 도포한 경우에 피지 부위의 개수 및 면적 감소 효과가 가장 큰 것을 확인할 수 있었다.

또한 상기 결과를 토대로 피지 부위의 개수 및 면적을 스킨 터치 오퍼레이팅 프로그램(skin touch operating program) 및 이미지 프로 분석 프로그램(image pro analysis program)을 통해 수치화하였다. 수치화된 결과는 짝지은 T-검정(paired T-test)로 구한 P 값으로 유의차를 확인하였고, 변화를 분석하였다. 상기 수치를 기초로 도포 전과 도포 후를 대비한 피지 부위의 개수 및 면적의 증감율(%)을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 알 수 있듯이 실시예 1의 경우에 피지 부위의 개수 및 면적의 감소 정도가 가장 컸으며, 이는 비교예 1, 2에 비해 피지 부위의 개수 및 면적 감소율이 2-6배 정도 높은 것으로 분석되었다. 따라서, 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유하는 조성물을 도포한 경우, 아무 것도 도포하지 않은 경우 및 헥사미딘이나 레티놀만을 함유한 조성물을 도포한 경우에 비해 피지 부위의 개수 및 면적을 감소시키는 효과가 더 뛰어남을 확인할 수 있었다.

[실험예 3] 모공 조절 효과 평가

건강한 성인 남녀 20명을 대상으로 상기 비교예 1, 2 또는 실시예 1의 가용화 겔을 얼굴에 도포하거나 아무것도 도포하지 않고, 도포 전, 도포 2주 후, 및 도포 4주 후 시점에 스킨 터치 기기를 사용하여 광학 사진을 촬영하였다. 이 때 피험자들은 세안을 하고 15분 간 항온 항습 조건에서 대기하면서 피부 상태를 안정시킨 후 촬영하였다.

광학 사진 촬영 결과로 모공 부위의 3차원 확대 이미지를 얻었고, 이를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 a와 b는 각각 아무 것도 도포하지 않은 경우의 시험 전 및 시험 4주 후 사진이고, c와 d는 각각 비교예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이며, e와 f는 각각 비교예 2를 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이고, g와 h는 각각 실시예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이다. 도 4에서 아무 것도 도포하지 않은 경우의 시험 전인 a, 각각 비교예 1 및 2를 도포하기 전인 c 및 e는 도포 4주 후인 b, d 및 f와 각각 비교해 볼 때 모공 크기 변화가 거의 없었다. 반면, 실시예 1을 도포 하기 전인 g에 비해 실시예 1을 도포한 4주 후인 h에서는 모공의 크기가 축소된 것이 확실히 나타났다. 즉, 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유한 실시예 1을 도포한 경우에 모공 크기 축소 효과가 가장 큰 것을 확인할 수 있었다.

따라서 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유하는 조성물을 도포한 경우, 아무 것도 도포하지 않은 경우 및 헥사미딘이나 레티놀만을 함유한 조성물을 도포한 경우에 비해 모공 크기를 더욱 축소시켜 모공 조절 효과가 가장 우수하다.

[실험예 4] 피부 색소 침착 예방, 개선 또는 치료 효과 평가

48 웰 플레이트(well plate)에 멜란-a(melan-a) 멜라노사이트(Melanonocyte)(2.0×10⁴)를 넣고 온도 37℃, 10% CO₂ 분위기에서 밤새 배양하였다. 5일 동안 10% FBS가 함유된 RPMI에, 자극원으로 아라키돈산(Arachidonic acid) 10μM, 리놀레산(Linoleic acid) 5μM, 및 DHT 10nM을 처리하였다. 그 후 5일 동안 10% FBS가 함유된 RPMI에 양성 대조군으로 하이드로퀴논(hydroqunone)과 알부틴 200ppm을, 시험군으로 상기 실시예 1, 비교예 1 및 2를 처리함과 동시에, 자극원만을 처리한 음성 대조군과 아무 것도 처리하지 않은 control군도 함께 실험하였다. 이후 1N NaOH로 멜라닌을 녹이고 405nm에서 O.D를 측정하여 lawry 법으로 정량하였다. 하기 수학식에 따라 음성 대조군의 멜라닌 함량과 대비한 각 군의 멜라닌 함량을 구하여 도 5에 나타내었다.

멜라닌 함량(%) =(각 시험군의 흡광도/음성 대조군의 흡광도)X 100

도 5에서 볼 수 있듯이, 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유하는 조성물의 경우, 헥사미딘이나 레티놀만을 함유한 조성물에 비해 멜라닌 함량이 낮게 나타나 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 큰 것을 확인할 수 있었다. 또한, 이는 양성 대조군인 하이드로퀴논 1μM 및 알부틴 200ppm보다 그 효과가 우수하였다. 따라서 헥사미딘 및 레티놀을 모두 함유하는 조성물은 멜라닌이 피부에 침착 되어 생기는 피부의 색소 침착을 예방, 개선 또는 치료하는 효과가 뛰어나다.

[실시예 2, 3, 4 및 비교예 3]

아래 표 2와 같은 함량 조성으로 비교예 3 및 실시예 2, 3, 4를 제조하되, 먼저 정제수에 글리세린, 수산화나트륨, 헥사미딘 및 레티놀을 녹이고, 따로 알코올에 하이드로제네이티드캐스터오일, 세라마이드를 녹인 후 두 파트를 빠른 속도로 교반하였다. 상기 교반한 것에 카보머를 첨가하여 점도를 증가시켜 가용화 겔을 제조하여 각각 비교예 3 및 실시예 2, 3, 4로 하였다.

	비교예 3	실시예 2	실시예 3	실시예 4
정제수	83.6%	83.40%	82.60%	78.60%
세라마이드	--	0.20%	1.0%	5.0%
헥사미딘	0.1%	0.1%	0.1%	0.1%
레티놀	0.3%	0.3%	0.3%	0.3%
글리세린	10%	10%	10%	10%
카보머	0.5%	0.5%	0.5%	0.5%
알코올	3%	3%	3%	3%
하이드로제네이티드캐스터오일	2%	2%	2%	2%
수산화나트륨	0.50%	0.50%	0.50%	0.50%

[실험예 5] 유사 세라마이드 첨가에 의한 피부 자극 완화 효과 평가

건강한 성인 남녀 20명(남자 10명, 여자 10명)을 대상으로 헥사미딘 및 레티놀 10,000 IU와 유사 세라마이드의 함량을 달리한 상기 비교예 3 및 실시예 2, 3, 4를 왼쪽 팔 아래쪽에 일주일간 2μl/cm² 씩 도포한 후, 일광에 노출한 상태로 두고 자극 정도를 홍반 지수로 측정하였다. 다음 일주일 동안에는 도포를 중지하고 홍반 지수를 측정하였다. 이 때 피험자는 팔 아래쪽을 비누로 씻은 후, 15분간 항온 항습 조건에서 대기하면서 피부 상태를 안정시킨 다음 비교예 3 및 실시예 2, 3, 4의 자극 정도를 홍반 지수로 측정하였다. 상기 결과는 도 6에 그래프로 나타내었다.

도 6에서 숫자가 클수록 홍반이 적은 것을 의미한다. 전체적으로 헥사미딘 및 레티놀을 도포하고 일광에 노출하면 홍반 지수가 증가하는 경향을 보였고, 도포를 중단하면 홍반 지수가 감소하는 경향을 보였다. 유사 세라마이드를 포함한 실시예 2, 3, 4의 경우 유사 세라마이드를 포함하지 않은 비교예 3에 비해 유의하게 홍반 지수가 감소하였다. 그 중에서도 5%의 유사 세라마이드를 포함한 실시예 4는 헥사미딘 및 레티놀을 도포하고 일광에 노출시킨 경우에도 홍반이 거의 없었다. 따라서, 유사 세라마이드를 헥사미딘 및 레티놀과 함께 사용하는 경우 피부 자극을 완화시킬 수 있으며, 유사 세라마이드의 함량이 높을수록 그 효과가 커진다는 것을 확인하였다.

이하 본 발명에 의한 헥사미딘, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 레티노이드, 그의 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 조성물을 포함하는 약학 조성물 및 미용 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 약학 조성물 및 미용 조성물은 여러 가지 제형으로 응용 가능하고, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 피부외용제 중 연고

하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	15.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
헥사미딘 및 레티노이드	1.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	1.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
세테아릴 알코올	1.0
방부제	적량
향	적량
색소	적량
밀납	4.0

[제형예 2] 유연화장수(스킨로션)

하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 유연화장수를 제조하였다.

배합 성분	함량 (중량 %)
헥사미딘 및 레티노이드	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	2.0
프로필렌글리콜	2.0
카르복시비닐폴리머	0.1
피이지-12 노닐페닐에테르	0.2
폴리솔베이트 80	0.4
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 3] 영양크림

하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	3.0
유동파라핀	7.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
헥사미딘 및 레티노이드	3.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	5.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
폴리솔베이트 60	1.2
방부제	적량
향	적량
색소	적량
트리에탄올아민	0.1

[제형예 4] 마사지 크림

하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	45.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
헥사미딘 및 레티노이드	1.0
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
밀납	4.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
세스퀴 올레인산 소르비탄	0.9
바세린	3.0
방부제	적량
향	적량
색소	적량
파라핀	1.5

[제형예 5] 팩

하기 표 7에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
정제수	잔량
글리세린	4.0
폴리비닐알콜	15.0
히알루론산 추출물	5.0
베타글루칸	7.0
알란토인	0.1
헥사미딘 및 레티노이드	0.5
노닐 페닐에테르	0.4
폴리솔베이트 60	1.2
방부제	적량
향	적량
색소	적량
에탄올	6.0

도 1은 아무 것도 도포하지 않은 경우와 헥사미딘, 레티놀, 및 헥사미딘과 레티놀을 각각 얼굴에 도포하였을 때 여드름 병변수의 증감율(%)을 비교한 실험예 1의 결과 그래프이다.

도 2는 아무 것도 도포하지 않은 경우와 헥사미딘, 레티놀, 및 헥사미딘과 레티놀을 각각 얼굴에 도포하였을 때 시험 전과 시험 4주 후의 피지 분포를 나타낸 실험예 2의 UV 사진이다. a와 b는 각각 아무 것도 도포하지 않은 경우의 시험 전 및 시험 4주 후 사진이고, c와 d는 각각 비교예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이며, e와 f는 각각 비교예 2를 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이고, g와 h는 각각 실시예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이다. 본 사진에서 적색은 산화된 피지를 나타내며, 녹색 및 황색은 산화되지 않은 피지를 나타낸다.

도 3은 아무 것도 도포 하지 않은 경우와 헥사미딘, 레티놀, 및 헥사미딘과 레티놀을 각각 얼굴에 도포하였을 때 피지 부위의 증감율을 비교한 실험예 2의 결과 그래프이다.

도 4는 아무 것도 도포하지 않은 경우와 헥사미딘, 레티놀, 및 헥사미딘과 레티놀을 각각 얼굴에 도포하였을 때 시험 전과 시험 4주 후의 모공 부위를 나타낸 실험예 3의 광학 사진이다. a와 b는 각각 아무 것도 도포하지 않은 경우의 시험 전 및 시험 4주 후 사진이고, c와 d는 각각 비교예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이며, e와 f는 각각 비교예 2를 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이고, g와 h는 각각 실시예 1을 도포한 경우의 도포 전 및 도포 4주 후 사진이다.

도 5는 헥사미딘 및 레티놀을 함유한 조성물의 멜라닌 생성 억제 효과를 양성 대조군, 음성 대조군 및 비교예의 조성물과 비교한 실험예 4의 결과 그래프이다.

도 6은 헥사미딘 및 레티놀을 함유한 조성물을 피부에 도포한 경우와, 헥사미딘, 레티놀과 각각 0.2%, 1%, 5%의 유사 세라마이드를 함유한 조성물을 피부에 도포한 경우의 피부 자극 정도를 홍반 지수로 측정한 실험예 5의 결과 그래프이다.

Claims (10)

1. 헥사미딘; 및 레티놀을 유효성분으로 함유하는 여드름 예방, 개선 또는 치료 조성물.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서,

   상기 조성물은 조성물 총 중량을 기초로 0.0001 중량% 내지 15 중량%의 헥사미딘을 포함하는, 조성물.
6. 제 1 항에 있어서,

   상기 조성물은 조성물 총 중량을 기초로 0.0001 중량% 내지 15 중량%의 레티놀을 포함하는, 조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 1 항, 제 5 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 조성물은 세라마이드를 더 포함하는 조성물.
10. 제 9 항에 있어서,

    상기 세라마이드를 조성물 총 중량을 기초로 0.001 중량% 내지 10 중량%로 포함하는 조성물.

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