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KR101377790B1 - 인돌 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

인돌 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR101377790B1
KR101377790B1 KR1020077019358A KR20077019358A KR101377790B1 KR 101377790 B1 KR101377790 B1 KR 101377790B1 KR 1020077019358 A KR1020077019358 A KR 1020077019358A KR 20077019358 A KR20077019358 A KR 20077019358A KR 101377790 B1 KR101377790 B1 KR 101377790B1
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vinyl
carboxymethyl
indol
butanoic acid
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KR1020077019358A
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준 다케우치
요시스케 나카야마
마나부 후지타
Original Assignee
오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이의 프로드러그. 상기 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 또는 이의 프로드러그는 현재 임상 의학에서 사용되는 류코트리엔 수용체 길항제보다 더 효과적일 것으로 기대되는 류코트리엔 수용체 길항 효과를 가지므로, 류코트리엔-매개 질환, 예컨대 호흡기 질환 (예를 들어, 기관지천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴 (예를 들어, 간질성 폐렴 등), 중증급성호흡증후군 (SARS), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 부비동염 (예를 들어, 급성 부비동염, 만성 부비동염) 등) 의 예방 및/또는 치료용 약제로서, 거담제 또는 진해제로서 유용하다.
Figure 112007061422826-pct00865
[식 중, 모든 기호들은 본 명세서에서 정의한 바와 같다].

Description

인돌 화합물 및 이의 용도 {INDOLE COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 약제로서 유용한 인돌 화합물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00001
[식 중, 모든 기호들은 하기 정의되는 바와 동일한 의미를 가짐];
(2) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 함유하는 약학 조성물; 및
(3) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
기관지천식은 발작성 기침, 천명, 및 호흡 곤란을 야기하는, 기도 수축 및 염증으로 인해 기도가 수축되는 병리학적 증상이다. 이의 치료용 약물은, 강한 항염증 효과를 갖는 흡입용 스테로이드제, 기관지 확장제인 테오필린 및 β 자극제 (β stimulant), 화학적 매개체의 효과를 저해하는 항알레르기제 등을 포함한다.
히스타민, 류코트리엔, 프로스타글란딘, TNF-α 등은 기관지천식에 관여하는 비만 세포 또는 호염기구로부터 방출되는 각종 화학적 매개체로 알려져 있다. 류코트리엔 (LT) 중에서, LTC4, LTD4 및 LTE4 로 나타내는 시스테이닐 류코트리엔 (이하, cysLT 로 약칭함) 은 히스타민에 비해 약 1,000 배 더 강한 기도 수축 효과를 가진다. 게다가, cysLT 는 기도 염증의 유도, 전형적으로는 염증 세포 침입, 기도 과민성 및 기도 내의 점액 분비를 촉진하며, 기관지천식의 기초적인 병리학에 깊이 관여한다.
임상적으로 사용되는 류코트리엔 수용체 길항제, 예를 들면, 하기 화학식 (A) 로 나타내는 프란루카스트 수화물 (특허 문헌 1 참조), 하기 화학식 (B) 로 나타내는 몬텔루카스트 나트륨 (특허 문헌 2 참조) 및 하기 화학식 (C) 로 나타내는 자피를루카스트 (특허 문헌 3 참조) 는 각종 증상 및 호흡기 기능을 개선하는, 기관지천식 및 알레르기성 비염 치료에 유용한 약제로서 널리 사용된다.
Figure 112007061422826-pct00002
그러나, 이러한 류코트리엔 수용체 길항제들은 중증 증상보다는 경미하거나 중간정도인 증상에 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한 약학적 제제의 효과가 나타나지 않는 경미하거나 중간정도의 증상을 갖는 비-반응자 (non-responders) 가 일부 존재하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 기존의 약제보다 더 높은 효능을 갖는 약제가 요망되어 왔다.
프란루카스트 수화물은 류코트리엔 수용체에 대해 강한 길항 활성을 갖지만, 이는 또한 물리적 특성 및 전신 흡수의 문제가 있다.
하기 화학식 (D) 로 나타내는 화합물은 cysLT2 수용체에 대해 길항 활성을 갖는 것으로 알려져 있다:
Figure 112007061422826-pct00003
[식 중, 모든 기호들은 문헌에 기재된 바와 동일한 의미를 가짐].
류코트리엔 길항제인 프란루카스트 수화물은 부비동염 (특허 문헌 5 참조), 편두통, 편두통성 신경통 또는 긴장성 두통과 같은 두통 (특허 문헌 6 참조), 자궁내막증 (특허 문헌 7 참조), 월경통 (특허 문헌 8 참조), 메니에르병 등에 유용하다.
특허 문헌 1: 일본 특허 제 1741466 호
특허 문헌 2: 일본 특허 제 2501385 호
특허 문헌 3: 일본 특허 제 1955810 호
특허 문헌 4: WO2000/18399
특허 문헌 5: JP-A-2004-168718
특허 문헌 6: JP-A-2002-187855
특허 문헌 7: WO2005/058878
발명의 해결 과제
전술한 바와 같이, 임상적으로 사용되는 류코트리엔 수용체 길항제는 기관지천식의 경미한 정도 및 중간정도의 증상에 작용하는 것으로 알려져 있으며, 또한 경미한 및 중간정도의 증상을 갖는 환자들 가운데, 상기 약제가 비효과적인 비-반응자가 일부 존재하는 것으로도 알려져 있다. 따라서, 기존의 약제보다 더 강한 활성을 갖는 류코트리엔 수용체 길항제의 발견이 요망되어 왔으며, 기존의 약제보다 더 높은 효능을 나타내는 호흡기 질환을 위한 그러한 약제가 요망되어 왔다. 그리고, 특허 문헌 4 에 기재된 인돌 화합물은 류코트리엔 수용체에 대해 약한 길항 활성을 갖기 때문에, 이는 경구 투여 시 충분히 효과적이지 않아서 약물이 되기 위해서는 개선이 요망되었다.
과제의 해결 수단
본 발명자들은 앞서 언급한 문제들을 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 류코트리엔 수용체에 대해 강한 길항 활성, 및 경구 투여 시 탁월한 활성을 가지며 호흡기 질환용 약제로서 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완료하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그:
Figure 112007061422826-pct00004
[식 중, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 치환기를 나타내고, R51, R52 및 R53 로부터 선택되는 두 개의 기는 각각 독립적으로, 보호될 수 있는 산성기를 갖는 기를 나타내고, R51, R52 및 R53 로부터 선택되는 또다른 하나는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, R3 은 치환기를 나타내고, m 은 0 또는 1 내지 4 의 정수를 나타내고, n 은 0 또는 1 내지 2 의 정수를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타내고,
Figure 112007061422826-pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단, m 과 p 의 합은 4 이하임];
[2] 상기 항목 [1] 에 있어서, p 가 1 을 나타내고, R3 이 하기로 나타내는 기를 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00006
[식 중, V 및 W 는 각각 독립적으로 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서 (spacer) 를 나타내고, 고리 A 및 고리 B 는 각각 독립적으로, 치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭기를 나타냄];
[3] 상기 항목 [1] 에 있어서, R51, R52 및 R53 로부터 선택되는 두 개의 기가 각각 독립적으로, -D-R1 및 -E-R2 (식 중, D 및 E 는 각각 독립적으로 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타내고, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 보호될 수 있는 산성기를 나타냄) 로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물;
[4] 상기 항목 [3] 에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 -COORA, -CONRARB, -CONRBSO2RC, -SO2NRBCORC,
Figure 112007061422826-pct00007
[식 중, RA 및 RB 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고, RC 는 탄화수소기를 나타냄]
를 나타내는 화합물;
[5] 상기 항목 [2] 에 있어서, V 가 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 에테닐렌, 에티닐렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 구성원(들) 으로 이루어진 2 가 라디칼을 나타내는 화합물;
[6] 상기 항목 [1] 에 있어서, R53 이 -D-R1 (식 중, 모든 기호들은 상기 항목 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐) 로 나타내는 기를 나타내는 화합물;
[7] 상기 항목 [1] 에 있어서, R51 이 -E-R2 (식 중, 모든 기호들은 상기 항목 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐) 로 나타내는 기를 나타내는 화합물;
[8] 상기 항목 [6] 에 있어서, D 가 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-4 알킬렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -C(O)-(C2-4 알킬렌)-, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -O-(C1-4 알킬렌)- 또는 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -S-(C1-4 알킬렌)- 을 나타내고; 단, 각 알킬렌기는 R1 에 결합하는 화합물;
[9] 상기 항목 [7] 에 있어서, E 가 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-4 알킬렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -C(O)-(C2-4 알킬렌)-, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -O-(C1-4 알킬렌)- 또는 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -S-(C1-4 알킬렌)- 을 나타내고; 단, 각 알킬렌기는 R2 에 결합하는 화합물;
[10] 상기 항목 [2] 에 있어서, V 가 하기를 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00008
[식 중, R110 은 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고, 왼쪽 화살표는 고리 A 에 결합함];
[11] 상기 항목 [8] 에 있어서, D 가 하기를 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00009
;
[12] 상기 항목 [9] 에 있어서, E 가 하기를 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00010
;
[13] 상기 항목 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (I-a-1) 로 나타내는 화합물인 화합물:
Figure 112007061422826-pct00011
[식 중, R5 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, m-1 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고, 다른 기호들은 상기 항목 [1], [2] 및 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐];
[14] 상기 항목 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (I-b-1) 로 나타내는 화합물인 화합물:
Figure 112007061422826-pct00012
[식 중, 모든 기호들은 상기 항목 [1], [2], [3] 및 [11] 에서와 동일한 의미를 가짐];
[15] 상기 항목 [1] 에 있어서, 하기 화학식 (I-f-2) 로 나타내는 화합물인 화합물:
Figure 112007061422826-pct00013
[식 중, 모든 기호들은 상기 항목 [1], [2] 및 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐];
[16] 상기 항목 [13] 에 있어서, 하기 화학식 (I-a-1-a) 로 나타내는 화합물인 화합물:
Figure 112007061422826-pct00014
[식 중, VA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00015
,
WA 는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-, -O-(C2-6 알케닐렌)-O-, -O-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-, -CH2-페닐렌-CH2-, -O-(C1-7 알킬렌)- 또는 -(C1-7 알킬렌)-O- 를 나타내고, R5 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, m-1 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고, RZ 는 치환기를 나타내고, w 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, DA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00016
,
EA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00017
,
그리고 다른 기호들은 상기 항목 [1], [2] 및 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐];
[17] 상기 항목 [14] 에 있어서, 하기 화학식 (I-b-1-a) 로 나타내는 화합물인 화합물:
Figure 112007061422826-pct00018
[식 중, 모든 기호들은 상기 항목 [1], [2], [3] 및 [16] 에서와 동일한 의미를 가짐];
[18] 상기 항목 [1] 에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
(1) 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산,
(2) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(3) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(4) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(5) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(6) 4-[4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산,
(7) 4-[4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산,
(8) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(9) 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산,
(10) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄산,
(11) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-시클로헥실프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
(12) 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산,
(13) 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산,
(14) 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산,
(15) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
(16) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
(17) 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
(18) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
(19) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
(20) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산,
(21) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산,
(22) {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산,
(23) {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산,
(24) 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}-2-메틸프로판산,
(25) 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산,
(26) 4-[1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산,
(27) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산,
(28) 3-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판산,
(29) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산,
(30) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산,
(31) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]아세트산,
(32) {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}아세트산,
(33) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산,
(34) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산, 및
(35) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산;
[19] 상기 항목 [1] 에 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 함유하는 약학 조성물;
[20] 상기 항목 [19] 에 있어서, 류코트리엔 수용체 길항제인 약학 조성물;
[21] 상기 항목 [19] 에 있어서, 류코트리엔 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제인 약학 조성물;
[22] 상기 항목 [21] 에 있어서, 류코트리엔 수용체-매개 질환이 호흡기 질환인 약학 조성물;
[23] 상기 항목 [22] 에 있어서, 호흡기 질환이 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴, 중증급성호흡증후군, 급성호흡곤란증후군, 알레르기성 비염, 부비동염 또는 폐섬유증인 약학 조성물;
[24] 상기 항목 [1] 에 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그, 및 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제, 항히스타민제, 포스포디에스테라제 저해제, 엘라스타제 저해제, 항콜린제, 5-리폭시게나아제 저해제, 프로스타글란딘, 비스테로이드성 항염증제, 교감신경흥분제, 트롬복산 합성효소 저해제, 및 트롬복산 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 구성원(들) 을 함유하는 의약;
[25] 상기 항목 [1] 에 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는, 류코트리엔 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료 방법; 및
[26] 류코트리엔 수용체-매개 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 항목 [1] 에 기재된 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그의 용도.
발명의 효과
화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그 (이하, "본 발명의 화합물 등" 으로 약칭함) 는 류코트리엔 수용체에 대해 길항작용을 하므로, 이는 기도 수축의 저해제, 염증 세포 (예를 들면, 호산구, 호중구, 림프구, 호염기구 등) 의 침윤의 저해제, 점액 분비의 저해제 또는 증가된 기도 반응항진의 저해제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 등은 류코트리엔 수용체가 관여되는 그러한 질환, 예를 들어, 호흡기 질환 (예를 들면, 기관지천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐공기증, 만성 기관지염, 간질성 폐렴을 비롯한 폐렴 등), 중증급성호흡증후군 (SARS), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 급성 부비동염, 만성 부비동염 등을 비롯한 부비동염 등) 의 예방 및/또는 치료에 유용하고, 거담제 또는 진해제로서 유용하다. 나아가, 본 발명의 화합물 등은 호흡기 기능의 개선제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 등은 또한 류코트리엔 수용체와도 관련된 질환, 예를 들어, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 심근경색증, 급성 관동맥증후군, 심부전, 부정맥, 심근병증 (예를 들면, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증 등), 심장막염, 판막염, 심근염, 심장압전, 저심박출증후군, 승모판협착증, 죽상경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 뇌부종, 동맥류, 두통 (편두통, 편두통성신경통 또는 긴장성 두통 등), 부인과 장애 (자궁내막증, 월경불순 등), 메니에르병 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명 실시를 위한 최량의 형태
본 명세서에서, R51, R52 및 R53 로 나타내는 기 중에서, 두 개의 기는 각각 독립적으로, 보호될 수 있는 산성기를 갖는 기, 즉, -D-R1 및 -E-R2 로 나타내는 기를 나타내고, 나머지 하나의 기는 R5 로 나타내는 기를 나타낸다 (여기서, R5 는 수소 원자 또는 치환기를 나타낸다).
보다 구체적인 측면에서, 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다;
(i) R51 이 -E-R2 를 나타내고, R52 가 R5 를 나타내고, R53 은 -D-R1 을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 (I-a) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00019
[식 중, D 및 E 는 각각 독립적으로 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타내고, R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 보호될 수 있는 산성기를 나타내고, R5 는 수소 원자 또는 치환기를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐];
(ii) R51 이 -E-R2 를 나타내고, R52 가 -D-R1 을 나타내고, R53 이 R5 를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 (I-b) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00020
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]; 및
(iii) R51 이 R5 를 나타내고, R52 가 -E-R2 를 나타내고, R53 이 -D-R1 을 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식 (I-c) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00021
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐].
본 명세서에서, R11 및 R12 로 나타내는 "치환기" 는 각각 독립적으로, 예를 들어, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일, (11) 카르복시, (12) 알콕시카르보닐 (예를 들면, C1-6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (13) 술포, (14) 술피노, (15) 포스포노, (16) 니트로, (17) 시아노, (18) 아미디노, (19) 이미노, (20) 디히드로보로노, (21) 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드), (22) 알킬술피닐 (예를 들면, C1-4 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (23) 방향족 고리-술피닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술피닐, 예컨대 페닐술피닐 등), (24) 알킬술포닐 (예를 들면, C1-4 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (25) 방향족 고리-술포닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술포닐, 예컨대 페닐술포닐 등), (26) 아실, (27) 옥소, (28) 티옥소, (29) (C1-6 알콕시이미노)메틸 (예를 들면, (메톡시이미노)메틸 등) 등을 포함하고, 이들 치환기 중 1 내지 5 개가 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실 등을 포함한다.
여기서, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬 중 치환기는 예를 들어, 하기 (a) 내지 (x) 로부터 선택되는 치환기(들) 를 포함하고, 이들 치환기 중 1 내지 4 개가 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
(a) 히드록시, (b) 아미노, (c) 카르복시, (d) 니트로, (e) 아지도, (f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (g) N-방향족 고리-아미노 (예를 들면, N-페닐아미노 등), (h) N-방향족 고리-N-알킬아미노 (예를 들면, N-페닐-N-메틸아미노, N-페닐-N-에틸아미노, N-페닐-N-프로필아미노, N-페닐-N-부틸아미노, N-페닐-N-펜틸아미노, N-페닐-N-헥실아미노 등), (i) 아실아미노 (예를 들면, C1-6 아실아미노, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 헥사노일아미노 등), (j) N-아실-N-알킬아미노 (예를 들면, N-(C1-6 아실)-N-(C1-6 알킬)아미노, 예컨대 N-아세틸-N-메틸아미노, N-아세틸-N-에틸아미노, N-아세틸-N-프로필아미노, N-아세틸-N-부틸아미노, N-프로피오닐-N-메틸아미노, N-프로피오닐-N-에틸아미노, N-프로피오닐-N-프로필아미노, N-프로피오닐-N-부틸아미노 등), (k) C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 헥실옥시 등), (l) C3-7 시클로알킬-C1-6 알콕시 (예를 들면, 시클로헥실메틸옥시, 시클로펜틸에틸옥시 등), (m) C3-7 시클로알킬옥시 (예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로헥실옥시 등), (n) C7-15 아르알킬옥시 (예를 들면, 벤질옥시, 페네틸옥시, 페닐프로필옥시, 나프틸메틸옥시, 나프틸에틸옥시 등), (o) 페녹시, (p) C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (q) C1-6 아실옥시 (예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등), (r) C1-4 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), (s) 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), (t) C1-4 알킬술포닐 (예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (u) 방향족 고리-술포닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등, 5 내지 10 원 방향족 헤테로시클릭 고리-술포닐, 예컨대 피리딜술포닐, 티에노술포닐, 푸릴술포닐 등), (v) 아실, (w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리 등.
여기서, "(w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 중 카르보시클릭 고리는 C3-15 카르보시클릭 고리, 예를 들어, 임의로 부분 또는 완전 포화된 C3-15 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 임의로 부분 또는 완전 포화된 C3-15 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리는 예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 바이페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센 고리를 포함한다. 임의로 부분 또는 완전 포화된 C3-15 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리는 또한 스피로 결합을 갖는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리, 및 다리결합된 폴리시클릭 카르보시클릭 고리, 예를 들어, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-엔, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔, 아다만탄 또는 노르아다만탄 고리를 포함한다.
"(w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 중 치환기는 C1-8 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등), 히드록시, 아미노, 카르복시, 니트로, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 (예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), C1-6 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 헥실옥시 등), C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C1-6 아실옥시 (예를 들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등), C1-4 알킬티오 (예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등), 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), 트리할로메틸 (예를 들면, 트리플루오로메틸 등) 등을 지칭하고, 이들 치환기 중 1 내지 4 개가 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
"(x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 중 헤테로시클릭 고리는 3 내지 15 원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 등을 지칭한다.
산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는, 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 중에서, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는, 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 크로멘, 벤족세핀, 벤족사제핀, 벤족사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤즈아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 잔텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘 고리를 포함한다.
산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는, 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리 중에서, 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는, 부분 또는 완전 포화 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸 (옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸 (이속사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸 (티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸 (이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸 (옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸 (티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤족사티안, 디히드로벤족사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤족사졸, 퍼히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤족사제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안 고리를 포함한다.
"(x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 중 치환기는, 앞서 언급된 "(w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 중 치환기와 동일한 의미를 가진다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 중 알케닐은 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알케닐, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다. "(2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 중 "치환기" 는 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 "치환기" 와 동일한 의미를 가진다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 중 알키닐은 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C2-20 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 여기서, "(3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 중 치환기는 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 치환기와 동일한 의미를 가진다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 는, R11 및 R12 로 나타내는 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 치환기로서의 (w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리와 동일한 의미를 가진다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 는, R11 및 R12 로 나타내는 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 치환기로서의 (x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리와 동일한 의미를 가진다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(6) 보호될 수 있는 히드록시", "(7) 보호될 수 있는 메르캅토", "(8) 보호될 수 있는 아미노" 의 보호를 위한 보호기는, 예를 들어, 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬 (이는 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 과 동일한 의미를 가짐), 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐 (이는 앞서 언급한 "(2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 과 동일한 의미를 가짐), 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐 (이는 앞서 언급한 "(3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 과 동일한 의미를 가짐), 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리 (이는 앞서 언급한 "(w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 와 동일한 의미를 가짐), 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리 (이는 앞서 언급한 "(x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 와 동일한 의미를 가짐), 알킬술포닐 (이는 앞서 언급한 "(t) 알킬술포닐" 과 동일한 의미를 가짐), 방향족 고리-술포닐 (이는 앞서 언급한 "(u) 방향족 고리-술포닐" 과 동일한 의미를 가짐), 아실 등을 포함한다. "(8) 보호될 수 있는 아미노" 는 1 또는 2 개의 보호기(들) 로 보호될 수 있다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일" 은 예를 들어, 치환기가 없는 카르바모일, N-모노-C1-4 알킬카르바모일, 예컨대 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일 등, N,N-디-C1-4 알킬카르바모일, 예컨대 N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디부틸카르바모일 등, 1-피페리디일카르바모일 등을 포함한다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일" 은 예를 들어, 치환기가 없는 술파모일, N-모노-C1-4 알킬술파모일, 예컨대 N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일 등, N,N-디-C1-4 알킬술파모일, 예컨대 N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일 등) 등을 포함한다.
R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 "(26) 아실", "(v) 아실", 및 "(6) 보호될 수 있는 히드록시", "(7) 보호될 수 있는 메르캅토" 및 "(8) 보호될 수 있는 아미노" 중 보호기로서의 "아실" 은, 예를 들어, (i) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬카르보닐, (ii) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐카르보닐, (iii) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐카르보닐, (iv) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리 - 카르보닐, (v) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리 - 카르보닐을 포함한다. 여기서, "(i) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬카르보닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 은 앞서 언급한 "(1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬" 과 동일한 의미를 가진다. "(ii) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐카르보닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 은 앞서 언급한 "(2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐" 과 동일한 의미를 가진다. "(iii) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐카르보닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 은 앞서 언급한 "(3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐" 과 동일한 의미를 가진다. "(iv) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리 - 카르보닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 는 앞서 언급한 "(w) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리" 와 동일한 의미를 가진다. "(v) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리 - 카르보닐" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 는 앞서 언급한 "(x) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 중 "치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리" 와 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서, R3 로 나타내는 "치환기" 는, 예를 들어, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일, (11) 카르복시, (12) 알콕시카르보닐 (예를 들면, C1-6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (13) 술포, (14) 술피노, (15) 포스포노, (16) 니트로, (17) 시아노, (18) 아미디노, (19) 이미노, (20) 디히드로보로노, (21) 할로겐 (예를 들면, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드), (22) 알킬술피닐 (예를 들면, C1-4 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (23) 방향족 고리-술피닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술피닐, 예컨대 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등), (24) 알킬술포닐 (예를 들면, C1-4 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (25) 방향족 고리-술포닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등), (26) 아실 (이는 앞서 언급한 "(26) 아실" 과 동일한 의미를 가짐), (27) 옥소, (28) 티옥소, (29) (C1-6 알콕시이미노)메틸 (예를 들면, (메톡시이미노)메틸, (에톡시이미노)메틸 등), 또는 (30)
Figure 112007061422826-pct00022
[식 중, 고리 A 는 치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기를 나타내고, V 는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타냄] 을 포함한다.
R3 으로 나타내는 치환기로서, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일은 각각, 앞서 언급한 R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서, 고리 A 로 나타내는, "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "시클릭 기" 는 예를 들어, "카르보시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭 고리" 를 지칭한다.
"카르보시클릭 고리" 는, C3-15 카르보시클릭 고리, 예를 들어, C3-15 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 이의 부분 또는 완전 포화된 것, 스피로 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리 및 다리결합된 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로운데칸, 시클로도데칸, 시클로트리데칸, 시클로테트라데칸, 시클로펜타데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 바이페닐렌, as-인다센, s-인다센, 아세나프틸렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페날렌, 페난트렌, 안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-엔, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[3.1.1]헵트-2-엔, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔, 아다만탄 또는 노르아다만탄 고리 등이 포함된다.
"헤테로시클릭 고리" 는 예를 들어, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는, 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 15 원 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 크로멘, 벤족세핀, 벤족사제핀, 벤족사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤즈아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 잔텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 페리미딘, 피라졸로피리딘, 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸 (옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸 (이속사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸 (티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸 (이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸 (옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸 (티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤족사티안, 디히드로벤족사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤족사졸, 퍼히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이미다졸, 퍼히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤즈아제핀, 테트라히드로벤즈아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤족사제핀, 테트라히드로벤족사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안, 아자스피로[4.4]노난, 옥사자스피로[4.4]노난, 디옥사스피로[4.4]노난, 아자스피로[4.5]데칸, 티아스피로[4.5]데칸, 디티아스피로[4.5]데칸, 디옥사스피로[4.5]데칸, 옥사자스피로[4.5]데칸, 아자스피로[5.5]운데칸, 옥사스피로[5.5]운데칸, 디옥사스피로[5.5]운데칸, 아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄, 아자바이시클로[3.1.1]헵탄, 아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 옥사바이시클로[3.2.1]옥탄, 아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 테트라히드로-β-카르볼린, 헥사히드로아제피노인돌, 옥사자스피로[2.5]옥탄, 헥사히드로아제피노인다졸, 헥사히드로피라졸로피리도아제핀, 테트라히드로피라졸로이소퀴놀린 또는 테트라히드로피라졸로나프티리딘 고리 등이 포함된다.
본 명세서에서, 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 는, 예를 들어, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일, (11) 카르복시, (12) 알콕시카르보닐 (예를 들면, C1-6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (13) 술포, (14) 술피노, (15) 포스포노, (16) 니트로, (17) 시아노, (18) 아미디노, (19) 이미노, (20) 디히드로보로노, (21) 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), (22) 알킬술피닐 (예를 들면, C1-4 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (23) 방향족 고리-술피닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술피닐, 예컨대 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등), (24) 알킬술포닐 (예를 들면, C1-4 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (25) 방향족 고리-술포닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등), (26) 아실 (이는 앞서 언급한 "(26) 아실" 과 동일한 의미를 가짐), (27) 옥소, (28) 티옥소, (29) (C1-6 알콕시이미노)메틸 (예를 들면, (메톡시이미노)메틸, (에톡시이미노)메틸 등), (30)
Figure 112007061422826-pct00023
[식 중, 고리 B 는 치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기를 나타내고, W 는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타냄] 등을 포함하고, 이들 치환기 중 1 내지 5 개가 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
본 명세서에서, 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 로서 (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일은 각각, 앞서 언급한 R11 및 R12 로 나타내는 치환기로서의 (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서, 고리 B 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "시클릭 기" 는, 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "시클릭 기" 와 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서, 고리 B 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 는 예를 들어, 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 의 예로서 열거된 (1) - (29) 및
Figure 112007061422826-pct00024
[식 중, 고리 C 는 치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기를 나타내고, Y 는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타냄] 등을 지칭하고, 이들 치환기 중 1 내지 3 개가 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
고리 C 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "시클릭 기" 는, 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "시클릭 기" 와 동일한 의미를 가진다.
고리 C 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 는 예를 들어, 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 의 예로서 열거된 (1) - (29) 를 지칭하고, 이들 치환기 중 1 내지 3 개는 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
본 명세서에서, R5 로 나타내는 "치환기" 는, 예를 들어, (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일, (11) 카르복시, (12) 알콕시카르보닐 (예를 들면, C1-6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (13) 술포, (14) 술피노, (15) 포스포노, (16) 니트로, (17) 시아노, (18) 아미디노, (19) 이미노, (20) 디히드로보로노, (21) 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), (22) 알킬술피닐 (예를 들면, C1-4 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (23) 방향족 고리-술피닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술피닐, 예컨대 페닐술피닐, 나프틸술피닐 등), (24) 알킬술포닐 (예를 들면, C1-4 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (25) 방향족 고리-술포닐 (예를 들면, C6-10 방향족 고리-술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등), (26) 아실 (이는 전술한 바와 동일한 의미를 가짐), (27) 옥소, (28) 티옥소, (29) (C1-6 알콕시이미노)메틸 (예를 들면, (메톡시이미노)메틸, (에톡시이미노)메틸 등), (30)
Figure 112007061422826-pct00025
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐] 등을 포함한다.
R5 로 나타내는 "치환기" 로서 (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일은 각각, 앞서 언급한 R11 및 R12 로 나타내는 "치환기" 로서 (1) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, (2) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, (3) 치환기(들) 를 가질 수 있는 알키닐, (4) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, (5) 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, (6) 보호될 수 있는 히드록시, (7) 보호될 수 있는 메르캅토, (8) 보호될 수 있는 아미노, (9) 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, 및 (10) 치환기(들) 를 가질 수 있는 술파모일과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에서, R1 및 R2 로 나타내는 "보호될 수 있는 산성기" 중 "산성기" 는 각종 브뢴스테드산, 예를 들면, 카르복시 (-COOH), 히드록삼산 (-CONHOH), 아실시안아미드 (-CONHCN), 술포 (-SO3H), 술폰아미드 (-SO2NH2 또는 NR100SO3H), 아실술폰아미드 (-CONHSO2R100 또는 SO2NHCOR100), 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 포스피니코 (=P(=O)OH), 아미노(히드록시)포스포릴 (-P(=O)(OH)(NH2)), 페놀 (-C6H4OH), 또는 탈보호가능한 수소 원자 등을 포함하는 헤테로시클릭 고리 잔기 등을 포함한다.
여기서, R100 은 수소 원자, 또는 치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기이다. "탄화수소기" 는 후술되는 "보호될 수 있는 산성 기" 중 보호기로서 "탄화수소기" 와 동일한 의미를 가진다. "브뢴스테드산" 은 또다른 물질에 수소 이온을 제공하는 물질을 나타낸다. "탈보호가능한 수소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리 잔기" 는 예를 들어, 하기를 포함한다:
Figure 112007061422826-pct00026
등.
R1 및 R2 로 나타내는 "보호될 수 있는 산성 기" 의 보호를 위한 "보호기" 는 예를 들어, 치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기, C1-6 알콕시, 임의 보호된 아미노, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐 등을 포함한다.
여기서, 보호기로서의 "치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기" 중 "탄화수소기" 는, 예를 들어, C1-15 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 등; C3-8 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등; C2-10 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-옥테닐 등; C2-10 알키닐, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 3-헥시닐 등; C3-10 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등; C6-14 아릴, 예컨대 페닐, 나프틸 등; C7-16 아르알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸 등; (C3-8 시클로알킬)-(C1-6 알킬), 예컨대 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 1-메틸-1-시클로헥실메틸 등을 포함한다.
"치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기" 중 치환기는, 예를 들어, (1) 니트로, (2) 히드록시, (3) 옥소, (4) 티옥소, (5) 시아노, (6) 카르바모일, (7) C1-8 탄화수소 등으로 치환된 아미노카르보닐, 예컨대 N-부틸아미노카르보닐, N-시클로헥실메틸아미노카르보닐, N-부틸-N-시클로헥실메틸아미노카르보닐, N-시클로헥실아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, (8) 카르복시, (9) C1-6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등, (10) 술포, (11) 할로겐, 예컨대 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등, (12) C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등, (13) 페녹시, (14) 할로게노페녹시, 예컨대 o-, m- 또는 p-클로로페녹시, o-, m- 또는 p-브로모페녹시, (15) C1-6 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오 등, (16) 페닐티오, (17) C1-6 알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐 등, (18) C1-4 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐 등, (19) 아미노, (20) C1-6 아실아미노, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등, (21) 탄화수소기로 치환된 일차 또는 이차 아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로헥실아미노, 1-카르바모일-2-시클로헥실에틸아미노, N-부틸-N-시클로헥실메틸아미노, 페닐아미노 (여기서, 상기 "탄화수소기" 는 상기 "치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기" 중 "탄화수소기" 와 동일한 의미를 가지며, 이는 옥소, 아미노, 카르바모일 등으로 치환될 수 있음), (22) C1-6 아실, 예컨대 포르밀, 아세틸 등, (23) 벤조일, (24) (a) 할로겐, 예컨대 브롬, 염소, 플루오르, (b) 옥소, 히드록시 등으로 치환될 수 있는 탄화수소기 (여기서, "탄화수소기" 는 상기 "탄화수소기" 와 동일한 의미를 가짐), (c) 할로게노페녹시, 예컨대 o-, m- 또는 p-클로로페녹시, o-, m- 또는 p-브로모페녹시 등, 및 (d) 옥소 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기(들) 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 치환기를 가질 수 있는, 탄소 원자 외에 산소, 황, 질소 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자(들) 를 포함하는 5 내지 6 원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 4-테트라히드로피라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 1H- 또는 2H-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴 등, (25) C1-10 할로알킬, 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리클로로에틸 등, (26) 히드록시이미노, 또는 (27) C1-4 알킬옥시이미노, 예컨대 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노 등을 포함한다. "치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소기" 는 상기 (1) 내지 (27) 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기(들) 를 가질 수 있으며, "탄화수소기" 가 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 이는 1 내지 4 개의 C1-4 알킬(들), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 치환기로서 가질 수 있고, 또한 이것이 1 개 초과의 치환기를 가질 경우, 치환기들은 동일 또는 상이할 수 있다.
R1 및 R2 로 나타내는 "보호될 수 있는 산성 기" 중 보호기로서의 "C1-6 알콕시" 는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
R1 및 R2 로 나타내는 "보호될 수 있는 산성 기" 중 산성 기의 보호기로서의 "치환될 수 있는 아미노" 중 아미노의 보호를 위한 보호기는 앞서 언급한 "치환기(들) 를 가질 수 있는 탄화수소" 를 지칭한다. "보호될 수 있는 아미노" 중 아미노는 1 또는 2 개의 보호기(들) 로 보호될 수 있다.
R1 및 R2 로 나타내는 "보호될 수 있는 산성 기" 는 예를 들어, 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등, 아미드, 예컨대 카르바모일, 디메틸카르바모일 등, 락톤, 예컨대 β-락톤, γ-락톤, δ-락톤 등, 락탐, 예컨대 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 등을 포함한다.
본 명세서에서, D, E, V, W 및 Y 로 나타내는 "주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서" 는 연속되는 1 내지 8 개의 원자의 간격을 의미한다. 여기서, 주쇄의 원자수는 주쇄 내의 원자를 최소로 하도록 계산된다. D, E, V, W 및 Y 는 각각 독립적으로 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서를 나타낸다.
"주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서" 는 예를 들어, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 에테닐렌, 에티닐렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 8 개의 구성원(들) 으로 이루어진 2 가 라디칼을 포함한다. 여기서, 메틸렌, 에테닐렌 및 질소 원자의 치환기는 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 와 동일한 의미를 가진다. 스페이서 상의 두 개의 치환기가 함께 취합되어 C3-8 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 8 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
보다 구체적으로, D, E, V, W 및 Y 로 나타내는 주쇄의 원자수가 1 내지 8 인 스페이서는 예를 들어, -CR101R102-, -NR103-, -CO-, -O-, -S-, -NR103CO-, -CONR103-, -NR103COCR101R102-, -CONR103CR101R102-, -C(R101)=C(R102)- 및 -C≡C- (식 중, R101, R102 및 R103 은 수소 원자를 나타내거나 또는 앞서 언급한 고리 A 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 와 동일한 의미를 가짐) 로부터 선택되는 구성원(들) 으로 이루어진 라디칼을 포함한다. 구체적으로, 예를 들어, C1-8 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌 및 이의 이성질체, -O-C1-6 알킬렌-O-, 예컨대 옥시메틸옥시, 옥시에틸옥시, 옥시프로필옥시, 옥시부틸옥시, 옥시펜틸옥시, 옥시헥실옥시 및 이의 이성질체, C2-8 알케닐렌, 예컨대 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌 및 이의 이성질체, -C1-7 알킬렌-O-, 예컨대 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 프로필렌옥시, 부틸렌옥시, 펜틸렌옥시, 헥실렌옥시, 헵틸렌옥시 및 이의 이성질체, -C(=O)-C1-6 알킬렌-O-, 예컨대 카르보닐메틸옥시, 카르보닐에틸옥시, 카르보닐프로필옥시, 카르보닐부틸옥시, 카르보닐펜틸옥시, 카르보닐헥실옥시 및 이의 이성질체, -S-(C1-6 알킬렌)-O-, 예컨대 티오메틸옥시, 티오에틸옥시, 티오프로필옥시, 티오부틸옥시, 티오펜틸옥시, 티오헥실옥시 및 이의 이성질체, -S-(C1-7 알킬렌)-, 예컨대 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오부틸, 티오펜틸, 티오헥실, 티오헵틸 및 이의 이성질체, -C(=O)-C1-7 알킬렌-, 예컨대 카르보닐메틸, 카르보닐에틸, 카르보닐프로필, 카르보닐부틸, 카르보닐펜틸, 카르보닐헥실, 카르보닐헵틸 및 이의 이성질체 등.
스페이서 상의 두 개의 치환기가 함께 취합되어 C3-8 카르보시클릭 고리 또는 3 내지 8 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 경우, 함께 취합된 스페이서 내의 두 개의 치환기에 의해 형성되는 C3-8 카르보시클릭 고리는 예를 들어, 벤젠, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 등을 지칭한다. 함께 취합된 스페이서 상의 두 개의 치환기에 의해 형성되는 3 내지 8 원 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 피롤, 피리딘, 피라진, 옥사졸, 티아졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 푸란, 티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이소옥사졸, 이소티아졸 등을 지칭한다.
본 명세서에서, 바람직한 측면은 다음과 같다.
Figure 112007061422826-pct00027
에 대해서는 단일 결합 및 이중 결합 모두가 바람직하지만, 이중 결합이 특히 바람직하다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 바람직하게는, -COORA, -CONRBSO2RC, -SO2NRBCORC,
Figure 112007061422826-pct00028
[식 중, RA 및 RB 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고, RC 는 탄화수소기를 나타냄],
및 더욱 바람직하게는 -COORA, -CONRBSO2RC, -SO2NRBCORC,
Figure 112007061422826-pct00029
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
이다.
RA 및 RB 로 나타내는 C1-8 알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. RC 로 나타내는 탄화수소기는 예를 들어, C1-8 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등, C3-8 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등, C2-8 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-옥테닐 등, C2-8 알키닐, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 3-헥시닐 등, C3-8 시클로알케닐, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등, C6-8 아릴, 예컨대 페닐 등, C7-8 아르알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸 등, (C3-8 시클로알킬)-(C1-4 알킬), 예컨대 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 1-메틸-1-시클로펜틸메틸 등을 포함한다.
D 및 E 는 각각 독립적으로 바람직하게는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 5 인 스페이서, 더욱 바람직하게는, 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 구성원(들) 의 조합으로 이루어진 2 가 라디칼, 한층 더 바람직하게는, 결합, 1 내지 4 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-4 알킬렌, 1 내지 4 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -C(O)-(C2-4 알킬렌)-, 1 내지 4 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -O-(C1-4 알킬렌)- 또는 1 내지 4 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -S-(C1-4 알킬렌)- (각 기에 있는 알킬렌은 R1 또는 R2 에 결합함) 이고, 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-4 알킬렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -C(O)-(C2-4알킬렌)- 또는 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 -S-(C1-4알킬렌)- 이 가장 바람직하다. 이들 기에서, C1-4 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이의 이성질체를 나타내고, C2-4 알킬렌은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이의 이성질체를 나타낸다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 양자 모두 바람직하다.
D 및 E 중의 기에서 치환기는, 바람직하게는 C3-6 카르보시클릭 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 페닐 등, 히드록시, C1-4 알콕시, 아미노, 디메틸아미노 등이다. 또한 D 및 E 상의 두 개의 치환기가 취합되어 C3-6 카르보시클릭 고리, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠을 형성하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로, D 는 바람직하게는
Figure 112007061422826-pct00030
,
이고, E 는 바람직하게는
Figure 112007061422826-pct00031
이다.
R3 은 바람직하게는
Figure 112007061422826-pct00032
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
이다.
고리 A 는 바람직하게는 C3-10 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 부분 또는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 10 원 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이며, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 피리딘, 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 옥사졸, 티아졸, 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 고리가 더욱 바람직하다.
고리 A 는 치환기(들) 를 가질 수 있으며, 그 치환기는 바람직하게는 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-8 알킬, 치환기(들) 를 가질 수 있는 C2-8 알케닐, 치환기(들) 를 가질 수 있는 C1-8 알콕시, 치환기(들) 를 가질 수 있는 C2-8 알케닐옥시, 치환기(들) 를 가질 수 있는 C5-10 모노- 또는 바이-시클릭 카르보시클릭 고리, 치환기(들) 를 가질 수 있는 5 내지 10 원 모노- 또는 바이-시클릭 헤테로시클릭 고리, 보호될 수 있는 히드록시, 보호될 수 있는 메르캅토, 보호될 수 있는 아미노, 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르바모일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, 할로겐, 아실, 옥소 및
Figure 112007061422826-pct00033
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
로부터 선택되는 1 내지 5 개의 기(들) 이고, 이들 치환기는 허용가능한 위치에 존재할 수 있다. 고리 A 의 치환기로는, 메톡시, 에톡시, 헥세닐옥시, 및
Figure 112007061422826-pct00034
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
가 더욱 바람직하다.
고리 B 는 바람직하게는 C3-10 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 부분 또는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 10 원 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이며, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 피리딘, 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 옥사졸, 티아졸, 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 고리가 더욱 바람직하다.
고리 B 는 치환기를 가질 수 있으며, 그 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, C1-8 아실, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알킬, 히드록시로 치환된 C1-4 알킬, 메르캅토로 치환된 C1-4 알킬, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 가고, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 프로페닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 프로피닐옥시, 부틴틀옥시, 메틸티오, 에틸티오, 아세틸, 프로파노일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및
Figure 112007061422826-pct00035
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 가 더욱 바람직하며, 이들 치환기는 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
고리 A 등에 결합하는 V 는 바람직하게는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 5 인 스페이서, 및 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 에테닐렌, 에티닐렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -CO-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 구성원(들) 으로 이루어진 2가 라디칼, 및 -CR101R102-, -CR101R102CR103R104-, -CR101=CR102-, -CONR103-, -CR101R102NR103-, -NR103CO-, -NR103COCR101R102-, -CONR103CR101R102-, -O-CR101R102- 또는 -CR101R102-O- (식 중, R101 내지 R103 은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 이 더욱 바람직하며,
Figure 112007061422826-pct00036
[식 중, R110 은 수소 원자 또는 C1-8 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 나타내고, 왼쪽 화살표는 고리 A 에 결합하고, 오른쪽 화살표는 인돌 고리에 결합함]
가 가장 바람직하다.
V 는 또한 바람직하게는 에테닐렌의 치환기들이 함께 취합되어 형성하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이다. 예를 들어,
Figure 112007061422826-pct00037
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
가 바람직하다.
V 는 훨씬 바람직하게는 하기로 나타내는 기이다:
Figure 112007061422826-pct00038
.
W 는 바람직하게는 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 8 개의 구성원(들) 으로 이루어진 2가 라디칼이고, -O-(C1-6 알킬렌)-O-, -O-(C2-6 알케닐렌)-O-, -O-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-, -CH2-페닐렌-CH2-, -O-(C1-7 알킬렌)- 또는 -(C1-7 알킬렌)-O- 등이 더욱 바람직하다.
구체적으로, W 는 바람직하게는 하기로 나타내는 기이다:
Figure 112007061422826-pct00039
[식 중, 왼쪽 화살표는 고리 B 에 결합하고, 오른쪽 화살표는 고리 A 에 결합함].
고리 C 등에 결합하는 Y 는 바람직하게는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 6 인 스페이서이고, 결합, 1 내지 2 개의 치환기(들) 를 가질 수 있는 메틸렌, 치환기를 가질 수 있는 질소 원자, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 내지 6 개의 구성원(들) 으로 이루어진 2가 라디칼이 더욱 바람직하며, ←O-(CH2)2→, ←O-(CH2)3→, ←O-(CH2)4→, ←O-(CH2)5→, ←(CH2)2-O→, ←(CH2)3-O→, ←(CH2)4-O→, ←(CH2)5-O→, ←O-(CH2)2-O→, ←O-(CH2)3-O→, ←O-(CH2)4-O→, ←O-(CH2)5-O→, ←S-(CH2)2-O→, ←S-(CH2)3-O→, ←S-(CH2)4-O→, ←S-(CH2)5-O→, -C(O)-(CH2)4-, -C(O)-(CH2)5-, -C(O)-(CH2)4-O-, -C(O)-(CH2)5-O- 가 가장 바람직하다. 왼쪽 화살표는 고리 C 에 결합하고, 오른쪽 화살표는 고리 B 에 결합한다.
고리 C 는 바람직하게는 임의로 부분 또는 완전 포화된 C3-10 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 카르보시클릭 고리, 또는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자(들) 를 포함하는 임의로 부분 또는 완전 포화된 3 내지 10 원 모노- 또는 바이-시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 피리딘, 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 옥사졸, 티아졸, 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 고리가 더욱 바람직하다.
고리 C 가 치환기(들) 를 가질 경우, 고리 C 의 치환기는 바람직하게는 히드록시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, C1-8 아실, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알킬, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알콕시, C5-10 카르보시클릭 고리, 5 내지 10 원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 가고, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아세틸, 프로파노일, 트리플루오로메틸 및 메틸티오로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들) 가 더욱 바람직하며, 이들 치환기는 허용가능한 위치에 존재할 수 있다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자, 히드록시, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 할로겐, C1-8 알콕시, C2-8 알케닐옥시, C2-8 알키닐옥시, C1-8 알킬티오, C1-8 아실, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알킬, 1 내지 3 개의 할로겐(들) 으로 치환된 C1-4 알콕시, C5-10 카르보시클릭 고리, 및 5 내지 10 원 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 기이고, 수소 원자, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아세틸, 프로파노일, 트리플루오로메틸 또는 메틸티오가 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 바람직한 기, 바람직한 고리, 및 바람직한 원자로서 앞서 열거된 조합을 함유하는, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그가 바람직하다. 더욱 바람직한 본 발명의 화합물을 하기에 예시한다. 예를 들어, 하기 화학식 (I-a-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00040
[식 중, m-1 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-b-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00041
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-c-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00042
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-d-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00043
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-e-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00044
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
및 하기 화학식 (I-f-0) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00045
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐].
한층 더 바람직한 본 발명의 화합물을 하기에 예시한다. 예를 들어, 하기 화학식 (I-a-1) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00046
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-b-1) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00047
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-c-1) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00048
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
및 하기 화학식 (I-f-1) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00049
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐].
가장 바람직한 본 발명의 화합물을 하기에 예시한다. 예를 들어, 하기 화학식 (I-a-2) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00050
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-b-2) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00051
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-c-2) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00052
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-a-3) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00053
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-b-3) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00054
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-c-3) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00055
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-f-2) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00056
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-a-4) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00057
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-b-4) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00058
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-c-4) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00059
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
하기 화학식 (I-a-1-a) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00060
[식 중, VA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00061
,
WA 는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-, -O-(C2-6 알케닐렌)-O-, -O-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-, -CH2-페닐렌-CH2-, -O-(C1-7 알킬렌)- 또는 -(C1-7 알킬렌)-O- 를 나타내고, m-1 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고, RZ 는 치환기를 나타내고, w 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, DA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00062
,
EA 는 하기를 나타내고:
Figure 112007061422826-pct00063
,
및 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
및 하기 화학식 (I-b-1-a) 으로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00064
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐],
및 이의 염, 이의 용매화물, 및 이의 프로드러그.
화학식 (I-a-1-a) 및 (I-b-1-a) 에서 RZ 로 나타내는 "치환기" 는 고리 B 로 나타내는 "치환기(들) 를 가질 수 있는 시클릭 기" 중 "치환기" 와 동일한 의미를 가진다. RZ 로는, 치환기(들) 를 가질 수 있는 알킬, 치환기(들) 를 가질 수 있는 알케닐, 치환기(들) 를 가질 수 있는 카르보시클릭 고리, 치환기(들) 를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리, 보호될 수 있는 히드록시, 보호될 수 있는 아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 할로겐, 아실 등이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 페네틸, 벤조일, 페닐술포닐, 비닐, 알릴, 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아세틸, 프로피오닐 등이 더욱 바람직하다. w 는 바람직하게는 0 또는 1 내지 3 의 정수이고, w 가 2 이상인 경우, 및 복수의 RZ 들은 서로 동일 또는 상이하다.
본 발명에서, 실시예에 기재된 본 발명의 모든 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 예를 들어, 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산, 4-[4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산, 4-[4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산, 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄산, 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-시클로헥실프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산, 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산, 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산, 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산, 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산, {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산, {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산, 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}-2-메틸프로판산, 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산, 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산, 및 3-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판산이다.
덧붙여, 본 발명에서, 하기 표 1 내지 47 에 열거된 화합물, 및 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그가 바람직하다. 하기 표에서, R4 는 치환기(들) 를 임의로 갖는 알킬, 치환기(들) 를 임의로 갖는 알케닐, 치환기(들) 를 임의로 갖는 알키닐, 또는
Figure 112007061422826-pct00065
[식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐]
를 나타내고, 각각, "Me" 는 메틸을 나타내고, "Ph" 는 페닐을 나타내고, "Ac" 는 아세틸을 나타내고, "Bn" 은 벤질을 나타낸다.
Figure 112007061422826-pct00066
Figure 112007061422826-pct00067
Figure 112007061422826-pct00068
Figure 112007061422826-pct00069
Figure 112007061422826-pct00070
Figure 112007061422826-pct00071
Figure 112007061422826-pct00072
Figure 112007061422826-pct00073
Figure 112007061422826-pct00074
Figure 112007061422826-pct00075
Figure 112007061422826-pct00076
Figure 112007061422826-pct00077
Figure 112007061422826-pct00078
Figure 112007061422826-pct00079
Figure 112007061422826-pct00080
Figure 112007061422826-pct00081
Figure 112007061422826-pct00082
Figure 112007061422826-pct00083
Figure 112007061422826-pct00084
Figure 112007061422826-pct00085
Figure 112007061422826-pct00086
Figure 112007061422826-pct00087
Figure 112007061422826-pct00088
Figure 112007061422826-pct00089
Figure 112007061422826-pct00090
Figure 112007061422826-pct00091
Figure 112007061422826-pct00093
Figure 112007061422826-pct00094
Figure 112007061422826-pct00095
Figure 112007061422826-pct00096
Figure 112007061422826-pct00097
Figure 112007061422826-pct00098
Figure 112007061422826-pct00099
Figure 112007061422826-pct00100
Figure 112007061422826-pct00101
Figure 112007061422826-pct00102
Figure 112007061422826-pct00103
Figure 112007061422826-pct00104
Figure 112007061422826-pct00105
Figure 112007061422826-pct00106
Figure 112007061422826-pct00107
Figure 112007061422826-pct00108
Figure 112007061422826-pct00109
Figure 112007061422826-pct00110
Figure 112007061422826-pct00111
Figure 112007061422826-pct00112
[본 발명의 화합물의 제조 방법]
화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어, 하기 방법을 조합한 방법, 이들 방법에 따른 방법, 실시예에 기재된 방법 및/또는 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 제 2 판 (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)] 에 기재된 방법 등 (이들은 적절히 변형됨) 에 의해 제조될 수 있다. 각각의 하기 제조 방법에서 출발 물질의 염이 사용될 수 있다. 하기 화합물 (I) 의 염이 염으로서 사용될 수 있다.
1) 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R51 이 -E-CO2H 이고, R52 및 R53 중 하나가 -D-R1 이고, R52 및 R53 중 다른 하나가 R5 이고, R1 이 카르복시 또는 5-테트라졸릴이고, p 가 1 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00113
(식 중, R10A 는 카르복시 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 이 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
1-a) 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, E 가 카르보닐과 함께 인돌 고리에 결합된 것, 즉 하기 화학식 (I-1-a) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00114
(식 중, E1 은 주쇄의 원자수가 1 내지 7 인 스페이서를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00115
(식 중, R10A-1 은 보호된 카르복시, 또는 5-테트라졸릴을 나타내고, R3-1, D1, R5-1, R11-1 및 R12-1 은 R3, D, R5, R11 및 R12 와 동일한 의미를 가지며, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 기 내에 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호됨) 을 하기 화학식 (III-1) 로 나타내는 카르복실산:
Figure 112007061422826-pct00116
(식 중, E1-1 은 E1 과 동일한 의미를 갖고, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 기 내에 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되고, RQ 는 카르복시의 보호기를 나타냄) 과 아미드화시킨 후, 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아미드화 반응은, 예를 들어, (1) 산 할라이드를 이용하는 방법, (2) 혼합 무수물을 이용하는 방법, (3) 축합제를 이용하는 방법 등에 의해 수행될 수 있다.
이들 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다;
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예를 들어, 카르복실산을 유기 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등) 내에서 또는 용매 없이 -20 ℃ 내지 환류 온도의 온도에서 산-할로겐화제 (예, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등) 와 반응시킨 후, 이렇게 수득된 산 할라이드를 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 의 존재 하에서 유기 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등) 내에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 아민과 반응시킴으로써 수행한다. 또한, 반응은, 이렇게 수득된 산성 할라이드를 유기 용매 (예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 내에서 알칼리 수용액 (예, 중탄산나트륨, 수산화나트륨의 수용액 등) 을 이용하여 상전이 촉매 (예, 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸염화암모늄, 트리에틸벤질염화암모늄, 트리-n-옥틸메틸염화암모늄, 트리메틸데실염화암모늄, 테트라메틸암모늄 브로마이드 등) 의 존재 또는 부재 하에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 아민과 반응시켜 수행할 수 있다;
(2) 혼합 무수물을 이용하는 방법은, 예를 들어, 카르복실산을 유기 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이 염기 (피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등) 의 존재 하에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 산 할라이드 (예, 피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산 유도체 (예, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등) 와 반응시킨 후, 이렇게 수득된 혼합 무수물을 유기 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 아민과 반응시킴으로써 수행한다;
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예를 들어, 카르복실산을 유기 용매 (예, 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등) 내에서 또는 용매 없이 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 의 존재 또는 부재 하에서 축합제 (예, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드 (EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1-프로필포스폰산 시클릭 무수물 (1-프로판포스폰산 시클릭 무수물; PPA) 등) 를 이용하여 1-히드록시벤조트리아졸 (1-HOBt) 의 존재 또는 부재 하에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 아민과 반응시킴으로써 수행한다.
상기 (1), (2) 및 (3) 의 방법은 바람직하게는 비활성 기체 (아르곤, 질소 등) 의 대기 및 무수 조건 하에서 수행한다.
RQ 의 탈보호 반응은 공지되어 있으며, 예를 들어, RQ 가 메틸 또는 에틸인 경우 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응에 의해 수행할 수 있고, RQ 가 tert-부틸인 경우 산성 조건 하에서의 탈보호 반응에 의해 수행할 수 있다.
알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등) 내에서 알칼리금속의 수산화물 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리토금속의 수산화물 (수산화바륨, 수산화칼슘 등), 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 이의 용액 또는 이의 혼합물을 이용하여 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행한다.
산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔 등) 내에서, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 무기산 (염산, 황산 등) 또는 이의 혼합물 (브롬화수소산/아세트산 등) 내에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 부재 하에서 0 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행한다.
카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, (1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응, (2) 산성 조건 하에서의 탈보호, (3) 가수분해에 의한 탈보호 반응, (4) 실릴기의 탈보호 반응, (5) 금속을 이용한 탈보호 반응, (6) 금속 착물을 이용한 탈보호 반응 등을 포함한다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면, (1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응 및 (2) 산성 조건 하에서의 탈보호는 상술한 방법에 따라 수행할 수 있다.
(3) 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예를 들어, 용매 (예, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등; 벤젠, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등; 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이중 둘 이상의 혼합물 등) 내에서 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 레이니 니켈 등) 의 존재 하에서 상압 또는 가압의 수소 대기 하에서, 또는 암모늄 포르메이트의 존재 하에서, 0 내지 200 ℃ 의 온도에서 수행한다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예를 들어, 수-혼화성 유기 용매 (테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 내에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행한다.
(5) 금속을 이용하는 탈보호 반응은, 예를 들어, 산성 용매 (아세트산, pH 4.2 내지 7.2 의 완충액, 또는 이의 용액 및 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 혼합물 등) 내에서 아연 분말의 존재 하에서 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 임의로는 초음파처리 하에서 수행한다.
(6) 금속 착물을 이용하는 탈보호 반응은, 예를 들어, 유기 용매 (디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이의 혼합물 내에서, 포착 (trap) 시약 (트리부틸틴 히드라이드, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산 (아세트산, 포름산, 2-에틸헥산카르복실산 등) 및/또는 유기산의 염 (나트륨 2-에틸헥사노에이트, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 등) 의 존재 하에서 포스핀 시약 (트리페닐포스핀 등) 의 존재 또는 부재 하에서 금속 착물 (팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀 (0)), 팔라듐 비스(트리페닐포스포스핀) 디클로라이드 (II), 팔라듐 아세테이트 (II), 로듐 트리스(트리페닐포스핀) 클로라이드 (I) 등) 을 이용하여 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행한다.
상기한 바에 더하여, 탈보호 반응은, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
카르복시를 위한 보호기에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 알릴, tert-부틸, 트리클로로에틸, 벤질 (Bn), 페나실, p-메톡시벤질, 트리틸, 2-클로로트리틸 또는 이들 구조를 포함하는 고체 운반체 등이 포함된다.
히드록시를 위한 보호기에는, 예를 들어, 메틸, 트리틸, 메톡시메틸 (MOM), 1-에톡시에틸 (EE), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 2-테트라히드로피라닐 (THP), 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 아세틸 (Ac), 피발로일, 벤조일, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc) 등이 포함된다.
아미노를 위한 보호기에는, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐 (Bpoc), 트리플루오로아세틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 등이 포함된다.
메르캅토를 위한 보호기에는, 예를 들어, 벤질, 메톡시벤질, 메톡시메틸 (MOM), 2-테트라히드로피라닐 (THP), 디페닐메틸, 아세틸 (Ac) 등이 포함된다.
테트라졸릴을 위한 보호기에는, 예를 들어, tert-부틸, 메틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐 (Bpoc), 트리플루오로아세틸, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질 (Bn), α,α-디메틸벤질, 트리틸, p-메톡시벤질, 벤질옥시메틸 (BOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES) 또는 2-시아노에틸 등이 포함된다.
카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기를 위한 보호기는 상기한 것들에 제한되지 않으며, 용이하게 그리고 선택적으로 제거되는 기들이 또한 허용가능하다. 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 에 기재된 기들이 사용된다.
당업자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 본 발명의 목표 화합물은 이들 탈보호 반응을 선택함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
1-b) 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, E 가 메틸렌과 함께 인돌 고리에 결합된 것, 즉 하기 화학식 (I-1-b) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00117
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 및 하기 화학식 (III-2) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00118
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 환원적 아미노화시키고, 이후 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원적 아미노화는, 예를 들어, 0 내지 40 ℃ 의 온도에서 유기 용매 (테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합 용매 등) 내에서, 환원제 (나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등) 의 존재 하에서의 반응에 의하거나, 또는 0 내지 200 ℃ 의 온도에서 유기 용매 (에테르, 예컨대 테트라히드로후란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 등, 벤젠, 예컨대 벤젠, 톨루엔 등, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 등, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등, 물, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 이의 혼합 용매 등) 내에서, 촉매 (탄소 상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 산화백금, 레이니 니켈 등) 의 존재 하에서 상압 또는 감압에서의 수소 대기 하에서의 반응에 의해 수행한다.
RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
1-c) 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, 인돌 고리의 질소 원자가 포화 탄소 원자에 결합된 것, 즉 하기 화학식 (I-1-c) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00119
(식 중, E1A 는 결합 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 7 인 스페이서를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 상기 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 및 하기 화학식 (III-3) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00120
(식 중, X 는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실옥시, 토실옥시 등을 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 N-알킬화시키고, 이후 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
N-알킬화는, 예를 들어, -78 ℃ 내지 환류 온도의 온도에서 유기 용매 (테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트 등) 내에서 염기 (수소화나트륨, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 등) 의 존재 또는 부재 하에서의 반응에 의해 수행한다.
RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
1-2) 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R3 이 하기:
Figure 112007061422826-pct00121
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 를 나타내고, V 가 에테닐렌인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-1-2) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00122
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-1) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00123
(식 중, X1 은 할로겐 (염소, 브롬 또는 불소) 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내고, E2 는 E 와 동일한 의미를 갖고, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 기 내에 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호되고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐), 및 하기 화학식 (Y-2) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00124
(식 중, 고리 A1, W1 및 고리 B1 은 각각 고리 A, W 및 고리 B 와 동일한 의미를 갖고, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 기 내에 존재할 때, 보호가 필요한 경우에는 보호됨) 을 Heck 반응시키고, 이후 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Heck 반응은 공지된 방법, 예를 들어, 0 내지 180 ℃ 의 온도에서 유기 용매 (디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일레넨, 디옥산 등) 내에서, 팔라듐 촉매 (팔라듐 아세테이트 (II), 팔라듐 클로라이드 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 등) 의 존재 하에서, 포스핀 시약 (트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리스(2,4,6-트리메틸페닐)포스핀, 트리스(4-메틸페닐)포스핀 등) 의 존재 하에서, 필요한 경우에는 염기 (탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디시클로헥실메틸아민 등) 의 존재 하에서, 첨가제 (테트라-n-부틸염화암모늄, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 등) 의 존재 또는 부재 하에서의 반응에 따라 수행할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 무수 조건 및 비활성 기체 (아르곤, 질소 등) 의 대기 하에서 수행된다. 이 반응은 문헌 [Chem. Rev., 100, 3009 (2000), handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis (Wiley Interscience)] 에 기재된 방법 등을 참조하여 수행할 수 있다.
RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
1-3) 화학식 (I-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R3 이 하기:
Figure 112007061422826-pct00125
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 로 나타내는 기를 나타내고, V 가 -C(O)-NH- (식 중, 좌측 결합은 고리 A 에 결합됨) 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-1-3) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00126
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-3) 으로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00127
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 및 하기 화학식 (Y-4) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00128
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 아미드화시키고, 이후 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아미드화, RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
2-1) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 중, R51 이 -E-CO2H 이고, R52 및 R53 중 하나가 -D-C(O)-NRBSO2RC 이고, R52 및 R53 중 다른 하나가 R5 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-2-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00129
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-5) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00130
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 및 하기 화학식 (Y-6) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00131
(식 중, RB 및 RC 는 각각 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 아미드화시키고, 이후, 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 아미드화 및 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 화학식 (Y-5) 로 나타내는 화합물은, 화학식 (II) 로 나타내는 화합물 중, R10A-1 이, 보호기에 의해 보호된 카르복시인 화합물, 즉 하기 화학식 (II-A) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00132
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 및 화학식 (III-1), (III-2) 또는 (III-3) 로 나타내는 화합물을 반응시키고, 이후, R10A-1 을 선택적 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
2-2) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 중, R51 이 -E-C(O)-NRB-SO2RC 이고, R52 및 R53 중 하나가 -D-CO2H 인 화합물, 예를 들어, 하기 화학식 (I-2-2) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00133
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은 또한, 하기 화학식 (Y-7) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00134
(식 중, RQ 는 카르복실의 보호기를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 및 화학식 (Y-6) 로 나타내는 화합물을 아미드화시키고, 이후 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 아미드화, RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노, 메르캅토 또는 테트라졸릴기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 화학식 (Y-7) 로 나타내는 화합물은 상기 화학식 (II-A) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (III-1), (III-2) 또는 (III-3) 로 나타내는 화합물을 반응시키고, 이후 RQ 의 보호기를 선택적 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
3) 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R51 이 -E-CO2H 이고, R52 및 R53 중 하나가 하기:
Figure 112007061422826-pct00135
(식 중, RB 는 상기된 바와 동일한 의미를 가짐) 이고, R52 및 R53 중 다른 하나가 R5 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-3) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00136
(식 중, Z 는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-8) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00137
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 티오카르보닐디이미다졸 (TCDI) 과 반응시킨 후, RQ 를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (Y-8) 로 나타내는 화합물과 CDI 또는 TCDI 의 반응은 공지된 방법에 따른 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이는 CDI 또는 TCDI 의 존재 하에서 유기 용매 (에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등) 내에서 -20 ℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행할 수 있다.
RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
4-1) 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R51 이 -E-CO2H 이고, R52 및 R53 중 하나는 하기:
Figure 112007061422826-pct00138
(식 중, D1 은 상기된 바와 동일한 의미를 가짐) 이고, R52 및 R53 중 다른 하나는 R5 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-4-1) 로 나타내는 본 발명의 화합물:
Figure 112007061422826-pct00139
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-9) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00140
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 아자이드 시약과 폐환 반응시키고, 이후 임의로는 RQ 의 보호기를 탈보호 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
4-2) 화학식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물 중, R51 이 하기:
Figure 112007061422826-pct00141
이고, R52 및 R53 중 하나가 -D-CO2H 이고, R52 및 R53 중 다른 하나가 R5 인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-4-2) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00142
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 하기 화학식 (Y-10) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00143
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 아자이드 시약과 폐환 반응시키고, 이후, 필요한 경우에는 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 (Y-9) 또는 (Y-10) 로 나타내는 화합물과 아자이드 시약의 폐환 반응은 공지된 방법, 예를 들어, 0 내지 180 ℃ 의 온도에서 유기 용매 (디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 자일렌, 디메톡시에탄, 디옥산, o-디클로로벤젠 등) 내에서, 아자이드 시약 (수소 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 칼슘 아자이드, 트리메틸실릴아자이드, 트리메틸틴 아자이드, 암모늄 아자이드, 트리-n-부틸틴 아자이드, 디메틸암모늄 아자이드, 알루미늄 아자이드, 아미노[비스(디메틸아미노)]메틸아자이드 등) 의 존재 하에서, 첨가제 (염화암모늄, 염화리튬, 디부틸틴 산화물, 트리에틸아민, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 염화알루미늄, 트리메틸알루미늄, 디메틸틴 산화물, 트리-n-부틸틴 클로라이드) 의 존재 또는 부재 하에서의 반응에 따라 수행할 수 있다.
RQ 의 탈보호 반응 및 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기의 보호기의 탈보호 반응은 공지되어 있고, 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
5) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 중, R3-1 이 하기:
Figure 112007061422826-pct00144
이고, V 가
Figure 112007061422826-pct00145
인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-5) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00146
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 예를 들어, 화학식 (Y-1) 로 나타내는 화합물 및 하기 화학식 (Y-11) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00147
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 Heck 반응시킨 후, 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Heck 반응 및 탈보호 반응은 전술한 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
6) 화학식 (I-1) 로 나타내는 화합물 중, R3-1 이 하기:
Figure 112007061422826-pct00148
이고, V 가
Figure 112007061422826-pct00149
인 화합물, 즉 하기 화학식 (I-6) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00150
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 은, 예를 들어, 하기 화학식 (Y-12) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00151
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 및 하기 화학식 (Y-13) 로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00152
(식 중, 모든 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐) 을 반응시킨 후, 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (Y-12) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (Y-13) 로 나타내는 화합물의 반응은 공지되어 있고, 유기 용매 (에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디에틸렐 에테르, N,N-디메틸포름아미드 등) 내에서, 염기 (트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 의 존재 하에서, 빙냉 하의 온도 내지 환류 온도에서 수행할 수 있다.
출발 물질 또는 시약으로서 사용되는 각각의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나, 또는 하기 반응식에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (II) 로 나타내는 화합물 중 대표적 화합물, 예를 들어, 화학식 (II-1) 내지 (II-13) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 반응식 1 내지 5 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (Y-1) 및 (Y-3) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 반응식 6 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 화학식 (Y-8) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 반응식 7 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 화학식 (Y-9) 및 (Y-10) 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어, 반응식 8 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (Y-12) 로 나타내는 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어, 화학식 (Y-1) 로 나타내는 화합물 및 하기 화학식으로 나타내는 화합물:
Figure 112007061422826-pct00153
(식 중, TMS 는 트리메틸실릴기를 나타냄) 을 Heck 반응시킨 후, TMS 를 탈보호 반응 (예를 들어, 상기 알칼리 조건 하에서의 탈보호 반응) 시킴으로써 제조 할 수 있다.
Figure 112007061422826-pct00154
Figure 112007061422826-pct00155
Figure 112007061422826-pct00156
Figure 112007061422826-pct00157
Figure 112007061422826-pct00158
Figure 112007061422826-pct00159
반응식 7
Figure 112007061422826-pct00160
반응식 8
Figure 112007061422826-pct00161
각 반응식에서, R3A 는, R3 에 해당하는 부분이 하기 화학식:
Figure 112007061422826-pct00162
(식 중, V1 은 에틸렌 또는 에테닐렌을 나타내고, 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 기인 경우, 하기 화학식:
Figure 112007061422826-pct00163
(식 중, 모든 기호는 전술한 바와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내는 기이고;
-S-D2- 로 나타내는 기는 D 로 나타내는 스페이서이고, 여기서 상기 스페이서에 포함된 황 원자는 인돌 또는 인돌린 고리에 결합되고; -C(O)-D2- 로 나타내는 기는 D 로 나타내는 스페이서이고, 여기서 상기 스페이서에 포함된 카르보닐기는 인돌 또는 인돌린 고리에 결합되고; Q 는 아미노의 보호기를 나타내고; DMF 는 N,N-디메틸포름아미드이고; Me 는 메틸을 나타내고; q 는 0 또는 1 을 나타내며; 다른 기호들은 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
출발 물질 또는 시약으로서 사용되는 화학식 (III-1), (III-2), (III-3), (Y-2), (Y-4), (Y-6), (X), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXXI), (XXXII), (XXXIV) 및 (XXXV) 으로 나타내는 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나, 또는 공지 화합물을 사용하여, 예를 들면 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 공지 방법, 또는 전술한 반응식에 기재된 방법을 임의적으로 개선시킨 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (XXVII)로 나타내는 화합물은, 예를 들면, 전술한 1-1-a), 1-1-b) 또는 1-1-c)에 제시된 것과 동일한 방법을 통해 제조할 수 있다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물 중 전술한 것 이외의 화합물은 본 명세서의 실시예에 기재된 방법 및/또는 예를 들면, [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 공지 방법을 조합하여 제조할 수 있다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 자명한 바와 같이, 수조, 유조(油槽) 및 사조(砂槽)에서 실행할 수 있거나 또는 마이크로웨이브를 사용하여 실행할 수 있다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 필요한 경우, 고분자 중합체 (예를 들면, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)로 지지되는 시약을 또한 사용할 수 있다.
본 명세서의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 종래 기술, 예를 들면 대기 또는 감압 하에서의 증류, 실리카 겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피, 세정, 재결정 등에 의해 정제할 수 있다. 각 반응 후, 또는 일련의 반응 후 정제를 실행할 수 있다.
본 명세서에 있어서 달리 명시되지 않는 한,
Figure 112007061422826-pct00164
기호는, 당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 이에 부착된 치환기가 면 뒤쪽에 존재함 (즉, α-입체배열)을 나타내고,
Figure 112007061422826-pct00165
기호는 이에 부착된 치환기가 면 앞쪽에 존재함 (즉, β-입체배열)을 나타내고,
Figure 112007061422826-pct00166
기호는 이에 부착된 치환기가 α-입체배열, β-입체배열, 또는 이들의 임의 비율의 혼합물임을 나타내며,
Figure 112007061422826-pct00167
기호는 이에 부착된 치환기가 α-입체배열 또는 β-입체배열의 임의 비율 혼합물임을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 이성질체는 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알킬리덴 및 알케닐리덴기 등은 직쇄형 또는 분지형을 포함한다. 또한, 이중결합, 고리, 융합 고리 상의 이성질체 (E-, Z-, 시스-, 트랜스-이성질체), 비대칭 탄소 원자(들)에 기인한 이성질체 (R-, S-형, α-, β-입체배열, 거울상이성질체, 부분입체이성질체), 광학적 활성을 갖는 광학 활성 이성질체 (D-, L-, d-, l-이성질체), 크로마토그래피 분리에 의해 생성된 극성 화합물 (더 극성인 화합물, 덜 극성인 화합물), 평형 화합물, 회전 이성질체 (rotamer), 이들의 임의 비율 혼합물 및 라세미 혼합물 또한 본 발명에 포함된다.
또한, 순도 100 % 의 거울상이성질체 뿐만 아니라 50 % 미만의 다른 거울상이성질체가 본 발명에 있어서 광학 활성인 화합물에 포함될 수 있다.
[염, 용매화물 및 N-산화물 형태]
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 염에는 약학적으로 허용가능한 모든 것이 포함된다. 저-독성 그리고 수용성인 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 바람직한 염에는, 예를 들면, 알칼리 금속 (칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염 (테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기 아민염 (트리에틸아민, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, N-메틸-D-글루카민 등), 산 부가염 (무기산염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 황산염, 인산염, 질산염 등; 유기산염, 예컨대 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염, 아스파르트산염, 클루탐산염 등; 등)이 포함된다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 염에는 N-산화물 형태가 포함된다. 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 N-산화물 형태는 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 또한, 본 발명의 N-산화물 형태는 전술한 바와 같은 알칼리 (토)금속염, 암모늄염, 유기 아민염 및 산 부가염일 수 있다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 염에는 4차 암모늄염이 추가로 포함된다. 4차 암모늄염은, 질소 원자가 적절한 기, 예를 들면, 페닐로 치환될 수 있는 C1-8 알킬 (즉, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 및 이들의 이성질체) 등과 같이 치환기(들)을 가질 수 있는 알킬 등으로 4차화되는, 화학식 (I)로 나타내는 화합물을 의미한다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 적절한 용매화물에는, 예를 들면, 물 또는 알코올 용매 (에탄올 등)의 용매화물이 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 비-독성 및 수용성인 것이다. 본 발명에서, 상기 용매화물에는 전술한 바와 같은 알칼리 (토)금속의 염, (4차) 암모늄염, 유기 아민염, 산 부가염 또는 N-산화물의 용매화물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 공지 방법에 따라 전술한 바와 같은 염, N-산화물, 용매화물로 전환될 수 있다.
[프로드러그]
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 프로드러그는 체내에서 효소, 위산 등에 의해 화학물 (I)로 전환되는 화합물을 의미한다. 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 프로드러그는, 화학식 (I)로 나타내는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화된 것 (예를 들면, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, t-부틸화 등이 된 것); 화학식 (I)로 나타내는 화합물이 히드록시기를 갖는 경우, 상기 히드록시기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화, 붕산염화된 것 (예를 들면, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등이 된 것); 화학식 (I)로 나타내는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 것 (예를 들면, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 카르복시기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등으로 전환된 것) 등이다. 이러한 화합물은 공지 방법을 통해 제조할 수 있다. 화합물 (I)의 프로드러그는 용매화물 또는 비-용매화물일 수 있다. 또한, 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 프로드러그는 ["Molecular Design" 163-198 쪽, "Development of pharmaceuticals" Vol.7, 1990]에 기재된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 화학식 (I)로 나타내는 화합물로 전환될 수 있다.
[독성]
화학식 (I)로 나타내는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그 (이하, "본 발명의 화합물 등"으로 약칭함)의 독성은 매우 낮고, 따라서, 이는 약물로 사용되는 경우 충분히 안전한 것으로 간주된다.
[약학적 제제에의 적용]
본 발명의 화합물 등은 류코트리엔 수용체를 길항작용하고, 따라서, 이는 기도 수축 저해제, 염증 세포 (예를 들면, 호산구, 호중구, 림프구, 호염기구 등)의 침윤 저해제, 점액 분비 저해제 또는 증가된 기도 과민반응의 저해제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 등은 류코트리엔 수용체가 관여된 질환, 예를 들면, 호흡기 질환 (예를 들면, 천식 (기관지 천식 등), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐기종, 만성 기관지염, 간질성 폐렴 등을 포함한 폐렴, 중증급성호흡증후군 (SARS), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 급성 부비동염, 만성 부비동염을 포함한 부비동염, 폐 섬유증 등)의 예방 및/또는 치료에, 그리고 거담제 또는 진해제로서 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물 등은 호흡기 기능의 개선제로서 유용하다. 호흡기 기능은, 예를 들면, 공기를 들이쉬고 내쉬는 기능 (즉, 폐활량 기능), 산소를 폐에서 혈액으로 전달하고 이산화탄소를 혈액에서 체외로 내보내는 기능 (즉, 산소 교환 기능), 및 호흡 저항 기능으로서 정의된다.
본 발명에서, 호흡 기관은 호흡에 관련된 신체 부위, 예를 들면, 기도, 구강, 비강, 부비동, 기관, 기관지, 세기관지, 폐 등을 의미한다.
더욱이, 본 발명의 화합물 등은 류코트리엔 수용체-매개 질환으로 알려진 심혈관 질환, 예를 들면, 협심증, 심근경색증, 급성 관동맥 증후군, 심부전, 부정맥, 심근병증 (확장성 심근병증, 비대성 심근병증 등), 심막염, 판막염, 심근염, 심장압전, 저심박출증후군, 승모판 협착증, 죽상경화증, 폐섬유증, 뇌경색, 뇌부종, 동맥류, 두통 (편두통, 편두통성 신경통 또는 긴장성 두통 등), 부인과 장애 (자궁내막증, 월경불순 등), 메니에르병 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에서, 비-반응자는 기존의 류코트리엔 수용체 길항제가 충분한 효과를 나타내지 않거나 효과를 아예 나타내지 않는 환자로서 정의된다. 본 발명의 치료제는 기존의 류코트리엔 수용체 길항제보다 호흡기 질환에 더욱 유용하기 때문에, 이를 비-반응자 및 호흡기 기능에 중증 장애를 갖는 환자 (예를 들면 중증 기관지 천식 환자)에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 등은 (1) 본 발명 화합물 등의 예방 및/또는 치료 효과 보완 및/또는 강화, (2) 본 발명 화합물 등의 동역학 및 흡수 개선, 및 투여량 감소, 및/또는 (3) 본 발명의 화합물 등의 부작용 감소를 목적으로 하는 다른 약제와 병용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 등과 다른 약제의 병용제는 양 성분이 단일 제제 내에 포함되는 약제 형태, 또는 별개의 제제 형태로 투여될 수 있다. 별개의 제제를 이용하여 투여하는 경우, 동시 투여 및 시간차를 둔 투여가 포함된다. 시간차를 둔 투여의 경우에, 본 발명의 화합물 등을 먼저 투여한 후, 다른 약물을 투여할 수 있고, 그 반대일 수 있다. 각 투여 방법은 동일하거나 상이할 수 있다.
전술한 바와 같은 다른 약제는 저분자 화합물, 고분자 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 (DNA, RNA, 유전자), 안티-센스 (anti-sense), 데코이 (decoy), 항체, 백신 등일 수 있다. 상기 다른 약제의 투여량은 임상적으로 사용되는 용량을 기준으로 하여 적절히 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물 등과 상기 다른 약제의 비율은 환자의 연령, 체중, 투여 경로, 투여 시간, 목표 질환, 증상 또는 조합 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 등에 대해 대략 0.01 내지 100 의 중량 비로 상기 다른 약제를 사용할 수 있다. 상기 다른 약제(들) 중 하나 이상을 아래에 기재한 동일한 군 또는 상이한 군으로부터 선택할 수 있고, 단독으로 또는 임의 비율로 조합하여 투여할 수 있다. 본 발명 화합물 등의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 강화하는 상기 다른 약제에는, 상기 메카니즘을 기초로 하여, 현재까지 발견된 것들뿐만 아니라 이후에 발견될 것들이 포함된다.
상기 병용제가 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 제한되지 않고, 본 발명 화합물 등의 예방/또는 치료 효과가 보완 및/또는 강화되는 질환이 여기에 포함된다.
천식에 대한 본 발명 화합물 등의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 강화하기 위한 상기 다른 약제에는, 예를 들면, 류코트리엔 수용체 길항제, 항히스타민제, 포스포디에스테라제 저해제, 엘라스타제 저해제, 항콜린제, 항알레르기제 (예를 들면, 화학 매개체 방출 저해제, 히스타민 길항제, 트롬복산 합성효소 저해제, 트롬복산 수용체 길항제, Th2 사이토카인 저해제), 스테로이드제, 기관지확장제 (예를 들면, 잔틴 유도체, 교감신경 흥분제, 부교감신경 억제제), 백신 요법제, 금 제형물, 한방약, 비스테로이드성 항염증제, 5-리폭시게나아제 저해제, 5-리폭시게나아제 활성화된 단백질 길항제, 류코트리엔 합성 저해제, 프로스타글란딘제, 칸나비노이드-2 수용체 작용제, 진해제, 거담제, 또는 백신 바이러스 접종된 토끼 염증 피부로부터의 추출물 등이 포함된다.
류코트리엔 수용체 길항제에는, 예를 들면, 프란루카스트 수화물, 몬텔루카스트 나트륨, 자피를루카스트, MK-571, LY-203647, WY-46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG-12553, MDL-43291, CGP-44044A, RG-14524, LY-287192, LY-290324, L-695499, RPR-105735B, WAY-125007, OT-4003, LM-1376, LY-290154, SR-2566, L-740515, LM-1453, CP-195494, LM-1484, CR-3465, 아블루카스트, 포빌루카스트, 설루카스트, L-648051, RG-12525, RG-7152, SK&F-106203, SR-2640, WY-50295, 이랄루카스트 나트륨, 베를루카스트, MCC-847, BAY-x-7195, 리톨루카스트, 시날루카스트, CGP-44826, FK-011, YM-158, MEN-91507, KCA-757, RS-601, RS-635, S-36496, ZD-3523, DS-4574, 피로도마스트, AS-35, YM-57158, MCI826, NZ-107, 4414-CERM, YM-16638, Wy-48252, Wy-44329, Wy-48090, VUF-4679, 토멜루카스트, SM-11044, SC-39070, OT-3473, N-2401, LY-243364, L-649923, 도쿠알라스트, DP-1934, YM-17551, Wy-47120, VUF-K-8707, SK&F-88046, SK&F-101132, SK&F-102922, LY-137617, LY-163443, LY-302905, L-647438, L-708738, KY-234, FPL-55712, CP-288886, S-36527, CGP-35949, CS-615, MDL-19301D, SCH-40120, 또는 ZD-3705 등이 포함된다.
류코트리엔 수용체 길항제는 바람직하게는 프란루카스트 수화물, 몬텔루카스트 나트륨, 자피를루카스트 또는 MK-571, 더욱 바람직하게는 프란루카스트 수화물, 몬텔루카스트 나트륨 또는 자피를루카스트이다.
항히스타민제에는, 예를 들면, 디펜히드라민, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 클로로테오필리네이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디멘히드리네이트, dl-클로르페니라민 말레에이트, d-클로르페니라민 말레에이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 프로메타진 히드로클로라이드, 알리메마진 타르트레이트, 이소티펜딜 히드로클로라이드, 호모클로르시클리진 히드로클로라이드, 히드록시진, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 레보카바스틴 히드로클로라이드, 아스테미졸, 베포타스틴, 데슬로라타딘, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, 모메타손 푸로에이트, 미졸라스틴, BP-294, 안돌라스트, 아우라노핀, 아크리바스틴 등이 포함된다.
포스포디에스테라제 4 저해제가 포스포디에스테라제 저해제로서 바람직하고, 포스포디에스테라제 4 저해제에는, 예를 들면, 롤리프람, 실로밀라스트 (상품명: Ariflo), Bay19-8004, NIK-616, 로플루밀라스트 (BY-217), 시팜필린 (BRL-61063), 아티조람 (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 또는 IC-485 등이 포함된다.
엘라스타제 저해제에는, 예를 들면, 시벨레스타트 나트륨 수화물 (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845 등이 포함된다.
항콜린제에는, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 시메트로퓸, 테미베린, 티오트로퓸 브로마이드, 레바트로페이트 (UK-112166) 등이 포함된다.
항알레르기제 중 화학 매개체 방출 저해제에는, 예를 들면, 나트륨 크로모글리케이트, 트라닐라스트, 안렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 칼륨 페밀로라스트, 타자놀라스트, 네도크로밀, 크로모글리케이트, 이스라파판트 등이 포함된다.
항알레르기제 중 히스타민 길항제에는, 예를 들면, 케토티펜 푸마레이트, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 옥사토마이드, 메퀴타진, 테르페나딘, 에메다스틴 디푸마레이트, 에피나스틴 히드로클로라이드, 에바스틴, 세티리진 히드로클로라이드, 올로파타딘 히드로클로라이드, 로라타딘, 펙소페나딘 등이 포함된다.
항알레르기제 중 트롬복산 합성효소 저해제에는, 예를 들면, 오자그렐 히드로클로라이드 또는 이미트로다스트 나트륨 등이 포함된다.
항알레르기제 중 트롬복산 수용체 길항제는, 예를 들면, 세라트로다스트, 라마토로반, 도미트로반 칼슘 수화물, KT-2-962 등이다.
항알레르기제 중 Th2 사이토카인 저해제에는, 예를 들면, 수플라타스트 토실레이트 등이 포함된다.
외용(外用)약으로서의 스테로이드제에는, 예를 들면, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 아세테이트, 플루오시노나이드, 모메타손 푸로에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 디플루프레드네이트, 부데소니드, 디플루코르톨론 발레레이트, 암시노니드, 할시노니드, 덱사메타손, 덱사메타손 프로피오네이트, 덱사메타손 발레레이트, 덱사메타손 아세테이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 부티레이트 프로피오네이트, 데프로돈 프로피오네이트, 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루드록시코르티드 등이 포함된다.
내용(內用)약 및 주사제로서의 스테로이드제에는, 예를 들면, 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 나트륨 히드로코르티손 포스페이트, 나트륨 히드로코르티손 숙시네이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 나트륨 프레드니솔론 숙시네이트, 부틸 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 할로프레돈 아세테이트, 메틸 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론 아세테이트, 나트륨 메틸 프레드니솔론 숙시네이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세테이트, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 나트륨 덱사메타손 포스페이트, 덱사메타손 팔미테이트, 파라메타손 아세테이트, 베타메타손 등이 포함된다. 흡입약에는, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 플루니솔리드, 트리암시놀론, ST-126P, 시클레소니드, 덱사메타손 팔미테이트, 모메타손 푸로에이트, 프라스테론 술포네이트, 데플라자코르트, 메틸프레드니솔론 슬렙타네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 등이 포함된다.
기관지확장제 중 잔틴 유도체에는, 예를 들면, 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린, 프록시필린, 콜린 테오필린 등이 포함된다.
기관지확장제 중 교감신경 흥분제에는, 예를 들면, 에피네프린, 에페드린, 히드로클로라이드, dl-메틸에페드린 히드로클로라이드, 메톡시펜아민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 술페이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 오르시프레날린 술페이트, 클로르프레날린 히드로클로라이드, 트리메토퀴놀 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 테르부탈린 술페이트, 헥소프레날린 술페이트, 툴로부테롤 히드로클로라이드, 프로카테롤 히드로클로라이드, 페노테롤 히드로브로마이드, 포르모테롤 푸마레이트, 클렌부테롤 히드로클로라이드, 마부테롤 히드로클로라이드, 살메테롤 지나포에이트, R,R-포르모테롤, 툴로부테롤, 피르부테롤 히드로클로라이드, 리토드린 히드로클로라이드, 밤부테롤, 도펙사민 히드로클로라이드, 멜루아드린 타르트레이트, AR-C68397, 레보살부타몰, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319 등이 포함된다.
기관지확장제 중 부교감신경 억제제에는, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드, 플루트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 시메트로퓸 브로마이드, 테미베린, 티오트로퓸 브로마이드, 레바트로페이트 (UK-112166) 등이 포함된다.
백신 요법제에는, 예를 들면, 파스파트, 아스트레메신, 브론카스마 베르나, CS-560 등이 포함된다.
금 제형물에는, 예를 들면, 금 나트륨 티오말레이트 등이 포함된다.
염기성 비-스테로이드성 항염증제에는, 예를 들면, 티아라미드 히드로클로라이드, 티노리딘 히드로클로라이드, 에피리졸, 에모르파존 등이 포함된다.
5-리폭시게나아제 저해제에는, 예를 들면, 질레우톤 (Zileuton) (Zyflo), 도세베논, 피리포스트, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, 다르부펠론 메실레이트, R-68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV-6504, NE-11740, CMI-977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CMI-392, TZI-41078, Orf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175 또는 ETH-615 등이 포함된다.
5-리폭시게나아제 활성 단백질 길항제에는, 예를 들면, MK-591 또는 MK-886 등이 포함된다.
류코트리엔 합성효소 저해제에는, 예를 들면, 아우라노핀, 프로글루메타신 말레에이트, L-674636, A-81834, UPA-780, A-93178, MK-886, REV-5901A, SCH-40120, MK-591, Bay-x-1005, Bay-y-1015, DTI-0026, 암렉사녹스 또는 E-6700 등이 포함된다.
프로스타글란딘 (이하, PG 로 약칭함)에는, 예를 들면, PG 수용체 작용제, PG 수용체 길항제 등이 포함된다.
PG 수용체에는, 예를 들면, PGE 수용체 (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체 (DP, CRTH2), PGF 수용체 (FP), PGI 수용체 (IP), 또는 TX 수용체 (TP) 등이 포함된다.
진해제에는, 예를 들면, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 옥시메테바놀, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 펜톡시베린 시트레이트, 디메모르판 포스페이트, 옥셀라딘 시트레이트, 클로페라스틴, 벤프로페린 포스페이트, 클로페다놀 히드로클로라이드, 포미노벤 히드로클로라이드, 노스카핀, 티페피딘 히벤제이트, 에프라지논 히드로클로라이드, 플란타고 등이 포함된다.
거담제에는, 예를 들면, 페넬 암모늄 스피리트, 중탄산나트륨, 요오드화칼륨, 브롬헥신 히드로클로라이드, 벚나무 껍질 추출물, 카르보시스테인, 푸도스테인, 암브록솔 히드로클로라이드, 암브록솔 히드로클로라이드 서방성 약물, 메틸시스테인 히드로클로라이드, 아세틸시스테인, L-에틸시스테인 히드로클로라이드, 틸록사폴 등이 포함된다.
본 발명 화합물 등과 병용하는 다른 약제는 바람직하게는 류코트리엔 수용체 길항제, 스테로이드제 또는 교감신경 흥분제이다.
본 발명에 사용되는 제형물은 류코트리엔 수용체 길항제, 및 상기 화합물의 치료 효과를 보완 및/또는 강화하는 다른 약제(들)을 함유할 수 있으며, 이들은 단일 제제에 또는 별개의 제제에 배합된다. 이는 공지된 방법으로 제형화된다.
본 발명의 화합물 등, 또는 본 발명의 화합물 등과 다른 약제의 병용제를 포함하는 약학 조성물을 상기 목적에 사용하기 위해 통상적으로 전신 또는 국부적으로, 경구 또는 비경구적으로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 결정된다. 일반적으로, 성인 1 인에게는 1 투여당 1 mg 내지 1000 mg 을 1 일 1 회 내지 수회로 경구적으로 투여하거나, 또는 0.1 mg 내지 100 mg 을 1 일 1 회 내지 수회로 비경구적으로 투여하거나, 또는 1 일 1 내지 24 시간 동안 정맥을 통해 연속 투여한다.
앞서 기재한 대로, 투여량은 전술한 바와 같은 다양한 조건에 따라 변하기 때문에 상기 범위 미만 또는 초과의 투여량을 사용할 수 있는 경우가 존재한다.
본 발명의 목적 상, 상기 화합물은 경구 투여용 고체 제형물 또는 경구 투여용 액체 제형물, 또는 비경구 투여용 주사 제형물, 외용약, 좌제, 점안제, 흡입제 등의 형태로 투여할 수 있다.
경구 투여용 고체 제형물에는, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐, 분말 약물, 과립 약물 등이 포함된다. 캡슐에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
상기 고체 제형물에서, 상기 하나 이상의 활성제(들)은 통상의 방법에 따라 그대로 제형화되거나, 또는 부형제 (락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 등), 결합제 (히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등), 붕해제 (칼슘 글리콜레이트 셀룰로오스 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트 등), 안정제 또는 가용화제 (글루탐산, 아스파르트산 등) 등 중 하나 이상과 혼합된다. 필요한 경우, 상기 제형물을 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 코팅제로 코팅할 수 있거나, 또는 이들의 2 이상의 층으로 코팅할 수 있다. 선택적으로는, 고체 약제는 젤라틴과 같은 흡수가능 물질로 캡슐화할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형물에는 약학적으로 허용가능한 수용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서 등이 포함된다. 그러한 액체 제형물에 있어서, 활성제(들) 중 하나 이상이 통상적으로 사용되는 희석제 (예를 들면, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합물)에 용해, 현탁 또는 유화될 수 있다. 더욱이, 상기 액체 제형물은 습윤제, 현탁제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사 제형물에는, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용하는 주사용 고체 제형물이 포함된다. 주사 제형물은 활성 물질 중 하나 이상을 가용화제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 가용화제에는, 예를 들면, 주사용 증류수, 식염수, 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 또는 에탄올과 같은 알코올, 및 이들의 조합물이 포함된다. 주사 제형물은 추가로 안정제, 가용화제 (글루탐산, 아스파르트산, 폴리소르베이트 80 (등록 상표)등), 현탁제, 유화제, 진정제, 완충제 또는 보존제 등을 추가로 함유할 수 있다. 이는 최종 단계에서 멸균되거나, 무균 처리를 통해 제조된다. 사용전 멸균화하거나 주사용 멸균 증류수 또는 다른 멸균 용매에 용해시키기 위하여, 동결-건조 제형물과 같은 멸균 고체 제형물을 제조할 수 있다.
비경구 투여용 점안제는 액체 점안제, 현탁된 점안제, 유화된 점안제, 또는 사용시 용매에 용해시켜 사용하는 점안제, 또는 안연고 (eye ointment) 형태일 수 있다.
이러한 점안제는 공지된 방법에 의해 제조된다. 예를 들면, 액체 점안제의 경우, 필요에 따라 하나 이상의 약제(들), 예컨대 등장화제 (염화나트륨, 농축 글리세린 등), 완충제 (인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 계면활성제 (Polysolvate 80 (상표명), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌-경화된 피마자유 등), 안정화제 (나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트 등) 및 보존제 (벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 (Paraben) 등) 등을 적절히 선택 및 포함시켜 이를 제조할 수 있다. 점안제는 최종 단계에서 멸균되거나 무균 공정으로 제조된다.
비경구 투여용 흡입성 제형물은 에어로졸, 흡입성 액체 제형물 또는 흡입성 분말 형태일 수 있다. 흡입성 액체 제형물은 사용시 물 또는 다른 적절한 매질에 용해, 현탁 또는 유화시킬 수 있다.
이러한 흡입성 제형물은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 흡입성 액체 제형물은 추가로 방부제 (벤즈알코튬 클로라이드, 파라벤 등), 착색제, 완충제 (인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제 (염화나트륨, 농축 글리세린 등), 증점제 (카르복시비닐 중합체 등), 흡수 촉진제 등을 함유할 수 있다.
흡입성 분말은 하나 이상의 약제(들), 예컨대 윤활제 (스테아르산, 그의 염 (예를 들면 스테아르산마그네슘) 등), 결합제 (전분, 덱스트린 등), 부형제 (락토오스, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제 (벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 적절히 선택 및 포함시켜 제조할 수 있다.
흡입성 액체 제형물은 일반적으로 분무기 (예를 들어, 애터마이저 (atomizer), 네뷸라이저 (nebulizer) 등) 에 의해 투여될 수 있으며, 흡입성 분말은 분말 제형물용 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
비경구 투여용 기타 조성물은 외용 액체 제제, 연고, 도찰제, 분무 제형물, 좌제, 질내 투여용 페서리 등을 포함한다. 분무 제형물은, 일반적으로 사용되는 희석제 이외에, 안정제, 예컨대 아황산수소나트륨 등, 등장성을 위한 완충제, 예컨대 등장제 (예를 들어, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 또는 시트르산 등) 을 포함할 수 있다. 분무 제형물의 제조를 위해, 예를 들어, 미국 특허 제 2,868,691 호 및 미국 특허 제 3,095,355 호에 기술된 방법이 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예로 본 발명을 상세히 기재할 것이나, 이에 제한되지는 않는다.
크로마토그래피 및 TLC 를 통한 분리의 위치에 기재된 괄호 안의 용매는 사용된 용출 용매 또는 현상 용매를 나타내며, 비율은 체적비로 나타낸다.
1H-NMR 에 기재된 괄호 안의 용매는 측정에 사용된 용매를 나타낸다.
하기 실시예에서의 화합물을 포함하여, 본 명세서에 사용된 화합물은 일반적 으로 IUPAC 규칙에 따른 명명이 가능한 컴퓨터 프로그램 Advanced Chemistry Development Inc. 에 의해 제작된 ACD/Name®, 또는 IUPAC 명명법을 이용하여 명명하였다. 하기 실시예 각각에서, 실시예의 목적 화합물의 명칭은 실시예 번호 다음에 기재되고, 상기 화합물은 종종 "표제 화합물" 로 칭한다.
실시예 1: 메틸 4-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트
4-브로모-1H-인돌-3-카르보알데히드 [Chem. Pharm. Bull. 33, 3696 (1985)] (395 mg) 의 메탄올 (40 mL) 용액에, 시안화나트륨 (432 mg) 및 이산화망간 (15.3 g) 을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축하고 잔류물에 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조 후 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 세정한 후, 농축하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (375 mg).
TLC: Rf 0.50 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00168
Figure 112007061422826-pct00169
실시예 2: 메틸 4-브로모-1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트
실시예 1 에서 제조된 화합물 (370 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 용 액에 수소화나트륨 (60% 유성 현탁됨, 70 mg) 및 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에, 메틸 4-브로모부티레이트 (317 mg) 를 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (126 mg).
TLC: Rf 0.56 (톨루엔: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00170
실시예 3: 메틸 4-{(E)-2-[4-(아세틸옥시)페닐]비닐}-1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트
실시예 2 에서 제조된 화합물 (130 mg) 의 아세토니트릴 (4.5 mL)-트리에틸아민 (1.5 mL) 용액에, 4-비닐페닐 아세테이트 (60 mg), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (89 mg) 및 팔라듐 아세테이트 (8 mg) 를 아르곤 대기하에서 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (145 mg).
TLC: Rf 0.53(톨루엔: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00171
실시예 4: 메틸 4-[(E)-2-(4-히드록시페닐)비닐]-1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트
실시예 3 에서 제조된 화합물 (140 mg) 의 메탄올 (1 mL)-테트라히드로푸란 (2 mL) 용액에, 탄산칼륨 (89 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (118 mg).
TLC: Rf 0.34 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00172
실시예 5: 메틸 1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실레이트
실시예 4 에서 제조된 화합물 (100 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액에, 탄산칼륨 (176 mg), 1-클로로-4-페닐부탄 (176 mg) 및 요오드화칼륨 (8 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 95℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (125 mg).
TLC: Rf 0.33 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00173
실시예 6: 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00174
실시예 5 에서 제조된 화합물 (120 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL)-메탄올 (2 mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고 혼합물을 60℃ 에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2M 염산 (2 mL) 을 첨가하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 하기의 물 리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (94 mg).
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00175
실시예 6(1) 내지 실시예 6(9)
실시예 1 → 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 실시예 1 에서 제조된 화합물 또는 해당하는 할라이드 화합물을 사용하고, 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-클로로-4-페닐부탄 또는 해당하는 할라이드 화합물을 사용하였다.
실시예 6(1): 1-(3-카르복시프로필)-5-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00176
실시예 6(2): 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-2-카르복실산
TLC: Rf 0.32 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00177
실시예 6(3): 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.44 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00178
실시예 6(4): 1-(3-카르복시프로필)-4-((E)-2-{4-[(5-페녹시펜틸)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.48 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00179
실시예 6(5): 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00180
실시예 6(6): 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-({3-[(7-클로로-2-퀴놀리닐)메톡시]벤질}옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.45 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00181
실시예 6(7): 1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00182
실시예 6(8): 1-(3-카르복시프로필)-4-((E)-2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00183
실시예 6(9): 1-(3-카르복시프로필)-4-((E)-2-{4-[(7-클로로-2-퀴놀리닐)메톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.52 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00184
실시예 7: 메틸 (4-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산
메탄올 (10 mL) 에 티오닐 클로라이드 (0.76 mL) 를 -15 내지 -10℃ 에서 적가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 (4-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산 (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(9), 3696-3708(1985), 1.32 g) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/n-헥산 (1:2) 으로 세정하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (1.26 g).
TLC: Rf 0.41 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00185
Figure 112007061422826-pct00186
실시예 8 내지 실시예 8(51)
실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 실시예 7 에서 제조된 화합물을 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 메틸 4-브로모부티레이트 또는 해당하는 할라이드 화합물을 사용하고, 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-클로로-4-페닐부탄 또는 해당하는 할라이드 화합물을 사용하였다.
실시예 8: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00187
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00188
실시예 8(1): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9: 1);
Figure 112007061422826-pct00189
실시예 8(2): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00190
실시예 8(3): 3-[(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)메틸]벤조산
TLC: Rf 0.21 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00191
실시예 8(4): 5-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00192
실시예 8(5): 3-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00193
실시예 8(6): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00194
실시예 8(7): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00195
실시예 8(8): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 95:4:1);
Figure 112007061422826-pct00196
실시예 8(9): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.24 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00197
실시예 8(10): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-펜텐-1-일옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00198
실시예 8(11): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-3-페닐-2-프로펜-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00199
실시예 8(12): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(2-펜틴-1-일옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00200
실시예 8(13): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(7-클로로)-2-퀴놀리닐메톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00201
실시예 8(14): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(4-메틸-3-펜텐-1-일)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00202
실시예 8(15): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-시클로헥실프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00203
실시예 8(16): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00204
실시예 8(17): 4-[4-((E)-2-{4-[2-(1,3-벤조티아졸-2-일티오)에톡시}페닐]비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00205
실시예 8(18): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[2-(페닐티오)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00206
실시예 8(19): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00207
실시예 8(20): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00208
실시예 8(21): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-에틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.70 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00209
실시예 8(22): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[2-(3-티에닐)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00210
실시예 8(23): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-메톡시페닐)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00211
Figure 112007061422826-pct00212
실시예 8(24): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00213
실시예 8(25): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.59 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00214
실시예 8(26): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00215
실시예 8(27): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00216
실시예 8(28): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00217
실시예 8(29): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00218
실시예 8(30): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-펜텐-1-일옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00219
실시예 8(31): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.24 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00220
실시예 8(32): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[(7-클로로-2-퀴놀리닐)메톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.23 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00221
실시예 8(33): 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00222
실시예 8(34): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[(6-페닐헥실)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00223
실시예 8(35): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00224
실시예 8(36): 4-[4-((E)-2-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.63 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00225
실시예 8(37): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00226
실시예 8(38): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(벤질옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00227
실시예 8(39): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(벤질옥시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00228
실시예 8(40): 4-[4-((E)-2-{4-[2-(벤질티오)에톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00229
실시예 8(41): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.24 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00230
실시예 8(42): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00231
실시예 8(43): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00232
실시예 8(44): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00233
실시예 8(45): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00234
Figure 112007061422826-pct00235
실시예 8(46): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00236
실시예 8(47): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00237
실시예 8(48): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-에틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.27 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00238
실시예 8(49): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-프로피오닐페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.20 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00239
실시예 8(50): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-프로필페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 18:1:1);
Figure 112007061422826-pct00240
실시예 8(51): 2,2'-[4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00241
실시예 9(1) 내지 실시예 9(5)
실시예 2 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부타노일)-1H-인돌-2-카르복실레이트 [Chem. Pharm. Bull., 38, 3261 (1990)] 을 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 해당하는 화합물을 메틸 4-브로모부티레이트 대신 사용하였다.
실시예 9(1): 3-(3-카르복시프로파노일)-1-(4-페녹시부틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00242
TLC: Rf 0.33 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:4);
Figure 112007061422826-pct00243
Figure 112007061422826-pct00244
실시예 9(2): 3-(3-카르복시프로파노일)-1-{3-[4-(4-페닐부톡시)페닐]프로필}-1H-인돌-2-카르복실산
TLC: Rf 0.38 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00245
실시예 9(3): 3-(3-카르복시프로파노일)-1-(6-페닐헥실)-1H-인돌-2-카르복실산
TLC: Rf 0.40 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00246
실시예 9(4): 3-(3-카르복시프로파노일)-1-(7-페닐헵틸)-1H-인돌-2-카르복실산
TLC: Rf 0.30 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00247
실시예 9(5): 3-(3-카르복시프로파노일)-1-{3-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]프로필}-1H-인돌-2-카르복실산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 8:2:0.1);
Figure 112007061422826-pct00248
실시예 10: 메틸 (2E)-3-(4-브로모-1H-인돌-3-일)아크릴레이트
4-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드 [Chem. Pharm. Bull., 33, 3696 (1985)] (500 mg) 의 톨루엔 (10.0 mL) 현탁액에 메틸 트리페닐포스포르아닐리덴아세테이트 (1.11 g) 를 실온에서 첨가한 후, 80℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (410 mg).
TLC: Rf 0.68 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:2);
Figure 112007061422826-pct00249
실시예 11: 메틸 (2E)-3-[4-브로모-1-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-3-일]아크릴레이트
실시예 2 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 10 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC: Rf 0.69 (에틸 아세테이트: n-헥산 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00250
실시예 12(1) 내지 실시예 12(3)
실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 화합물을 수득하였다. 조작 중 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 실시예 11 에서 제조된 화합물을 실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-클로로-4-페닐부탄 대신 해당하는 화합물을 사용하였다.
실시예 12(1): (2E)-3-(1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)아크릴산
Figure 112007061422826-pct00251
TLC: Rf 0.50 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00252
실시예 12(2): (2E)-3-(1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(3-페닐프로폭시) 페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)아크릴산
TLC: Rf 0.52 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00253
실시예 12(3): (2E)-3-(1-(3-카르복시프로필)-4-{(E)-2-[4-(2-페닐에톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)아크릴산
TLC: Rf 0.51 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00254
실시예 13: 1-(3-카르복시프로필)-4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00255
실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 (45 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (50% 습식, 10 mg) 을 메탄올 (1.0 mL)-테트라히드로푸란 (1.0 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 농축하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg).
TLC: Rf 0.37 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00256
실시예 13(1) 내지 실시예 13(19)
실시예 6(7), 6(8), 6(5), 8, 8(1), 12(1), 8(6), 8(7), 8(8), 8(30), 8(19), 8(34), 8(43), 8(15), 8(23), 8(28), 8(33), 8(37) 또는 8(29) 에서 제조된 화합물을 실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 대신 사용하여, 실시예 13 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기의 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13(1): 1-(3-카르복시프로필)-4-{2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]에틸}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00257
실시예 13(2): 1-(3-카르복시프로필)-4-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00258
실시예 13(3): 1-(3-카르복시프로필)-4-{2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-3-카르복실산
TLC: Rf 0.46 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00259
실시예 13(4): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00260
실시예 13(5): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00261
실시예 13(6): 4-(3-(2-카르복시에틸)-4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.47 (클로로포름: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00262
실시예 13(7): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00263
실시예 13(8): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00264
Figure 112007061422826-pct00265
실시예 13(9): 4-[3-(카르복시메틸)-4-(2-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 95:4:1);
Figure 112007061422826-pct00266
실시예 13(10): 2,2'-[4-(2-{4-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00267
실시예 13(11): 4-[3-(카르복시메틸)-4-(2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:0.5);
Figure 112007061422826-pct00268
실시예 13(12): 2,2'-[4-(2-{4-[(6-페닐헥실)옥시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC : Rf 0.51 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00269
실시예 13(13): 2,2'-[4-(2-{4-[4-(2,6-디클로로페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC : Rf 0.47 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00270
실시예 13(14): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(3-시클로헥실프로폭시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00271
실시예 13(15): 4-[3-(카르복시메틸)-4-(2-{4-[4-(4-메톡시페닐)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00272
실시예 13(16): 2,2'-(4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC 0.50 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 18 : 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00273
실시예 13(17): 2,2'-(4-{2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC : Rf 0.26 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00274
실시예 13(18): 4-[3-(카르복시메틸)-4-(2-{4-[4-(2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.54 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00275
실시예 13(19): 2,2'-(4-{2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]에틸}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC : Rf 0.49 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 18 : 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00276
실시예 14: 메틸 4-[4-브로모-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 11 에서 제조된 화합물 (256 mg) 의 테트라히드로푸란 (6.00 mL) 용액에, 염화니켈 (II) 6수화물 (160 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 5 분 동안 교반시켰다. 혼합물에, 나트륨 보로히드라이드 (128 mg) 의 메탄올 (6.00 mL) 현탁액을 0℃ 에서 첨가한 후, 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (116 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.45 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1);
Figure 112007061422826-pct00277
실시예 15: 4-(3-(2-카르복시에틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00278
실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 실시예 14 에서 제조된 화합물을 실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.41 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00279
실시예 16 : 에틸 1-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트
실시예 2 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 에틸 7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고 요오드화메틸을 메틸 4-브로모부티레이트 대신 사용 하였다.
TLC : Rf 0.45 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00280
실시예 17: 에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부타노일)-1-메틸-7-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트
염화알루미늄 (793 mg) 의 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 현탁액에, 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (898 mg) 를 0℃ 에서 적가하고 혼합물을 5 분 동안 교반시켰다. 혼합물에, 실시예 16 에서 제조된 화합물 (740 mg) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 60℃ 에서 90 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고 그 다음 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 차례로 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (695 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.29 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 3 : 7);
Figure 112007061422826-pct00281
실시예 18: 에틸 7-아미노-3-(4-메톡시-4-옥소부타노일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
실시예 13 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화 합물을 수득하였다. 실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 17 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.32 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00282
실시예 19: 에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부타노일)-1-메틸-7-{[4-(4-페닐부톡시)벤조일]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
4-(4-페닐부톡시)벤조산 (68 mg) 의 디클로로메탄 (3 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (64 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 μL) 를 0℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실시예 18 에서 제조된 화합물 (70 mg) 및 트리에틸아민 (35 mg) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (72 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.33 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 4 : 6);
Figure 112007061422826-pct00283
실시예 20: 3-(3-카르복시프로파노일)-1-메틸-7-{[4-(4-페닐부톡시)벤조일]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00284
실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 19 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.18 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.5);
Figure 112007061422826-pct00285
실시예 20(1): 7-{[4-(벤질옥시)벤조일]아미노}-3-(3-카르복시프로파노일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 19 → 실시예 20 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 19 에 해당하는 단계에서, 4-벤질옥시벤조산을 4-(4-페닐부톡시)벤조산 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.16 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.5);
Figure 112007061422826-pct00286
실시예 21: 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
실시예 2 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신, 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하였다.
TLC : Rf 0.47 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1);
Figure 112007061422826-pct00287
실시예 22: 메틸 4-브로모-3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
옥시염화인 (900 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 0℃ 에서 적가한 후, 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 실시예 21 에서 제조된 화합물 (484 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 90℃ 에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (195 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.56 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1);
Figure 112007061422826-pct00288
실시예 23: 3-[(E)-2-카르복시비닐]-1-메틸-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페 닐]비닐}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00289
조작을 실시예 10 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 방식으로 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 10 에 해당하는 단계에서, 실시예 22 에서 제조된 화합물을 4-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.34 (클로로포름 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00290
실시예 24: 에틸 4-(3-(시아노메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부타노에이트
실시예 2 → 실시예 3 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)아세토니트릴을 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 4-브로모부티레이트 대신 사용하고, 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 1-(4-페닐부톡시)-4-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.48 (톨루엔: 에틸 아세테이트 = 5:1);
Figure 112007061422826-pct00291
실시예 25: 에틸 4-[4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 24 에서 제조된 화합물 (150 mg) 의 톨루엔 (2 mL) 용액에, 트리메틸 실릴아지드 (100 mg) 및 디-n-부틸틴 산화물 (14 mg) 을 첨가한 후, 110℃ 에서 8.5 시간 동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 붓고 난 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물, 염화암모늄 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (113 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.47 (디클로로메탄 : 메탄올 = 90 : 10);
Figure 112007061422826-pct00292
실시예 26: 4-[4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화 합물을 수득하였다. 실시예 5 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 25 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.53 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00293
실시예 26(1): 4-[4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00294
실시예 13 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 26 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.52 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 0.5);
Figure 112007061422826-pct00295
실시예 27: 에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-(4-메톡시-4-옥소부타노일)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (200 mg) 의 트리플루오로아세트산 (2 mL) 용액에, 트리에틸실릴 히드라이드 (306 mg) 를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC : Rf 0.29 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 3 : 7);
Figure 112007061422826-pct00296
실시예 28: 3-(3-카르복시프로필)-1-(3-페닐프로필)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00297
실시예 2 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 실시예 27 에서 제조된 화합물을 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고 (3-브로모프로필)벤젠을 메틸 4-브로모부티레이트 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.54 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00298
실시예 29: 메틸 4-[4-{(E)-2-[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부톡시)페닐]비닐}-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 5 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 메틸 4-[4-[(E)-2-(4-히드록시페닐)비닐]-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트를 실시예 4 에서 제조된 화합물 대신 사용하고 tert-부틸(4-요오도부톡시)디메틸실란 (실시예 7 에서 제조된 화합물을 이용하여 실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 에서와 동일한 조작을 수행하여 수득됨) 을 1-클로로-4-페닐부탄 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.47 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1);
Figure 112007061422826-pct00299
실시예 30: 메틸 4-[4-{(E)-2-[4-(4-히드록시부톡시)페닐]비닐}-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 29 에서 제조된 화합물 (1.4 g) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1M 테트라히드로푸란 용액; 3.1 mL) 를 빙냉하 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (1.0 g) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.31 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2);
Figure 112007061422826-pct00300
실시예 31: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-히드록시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00301
실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 30 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.33 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00302
실시예 32: 알릴 4-(3-[2-(알릴옥시)-2-옥소에틸]-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트
알릴 4-브로모-1H-인돌-3-아세테이트를 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 그리고 1-(4-페닐부톡시)-4-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 이용하여, 실시예 3 에서와 동일한 조작을 수행하여 알릴 4-(3-[2-(알릴옥시)-2-옥소에틸]-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트를 수득하였다. 계속해서, 상기 화합물 (200 mg) 의 에틸 아세테이트 (0.5 mL) - 아세토니트릴 (0.5 mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.18 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (8 mg) 및 알릴 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (38 mg) 를 순차적으로 첨가한 후, 40℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (100 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.68 (톨루엔 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1);
Figure 112007061422826-pct00303
실시예 33: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00304
실시예 32 에서 제조된 화합물 (100 mg) 의 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 용액에, 모르폴린 (14 μL) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (19 mg) 을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 1M 염산 (0.17 mL) 및 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (4 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.48 (메틸렌 클로라이드 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 0.5);
Figure 112007061422826-pct00305
실시예 34: 4-{3-(카르복시메틸)-4-[2-(4-{4-[2-(1-히드록시에틸)페녹시]부톡시}페닐)에틸]-1H-인돌-1-일}부탄산
Figure 112007061422826-pct00306
실시예 8(20) 에서 제조된 화합물 (55 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (50% 습식, 10 mg) 의 메탄올 (1.0 mL) - 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 용액을 수소 대기하 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 그 다음 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1.0 mL) - 디클로로메탄 (1.0 mL) 용액에 용해시키고 나트륨 테트라히드로보레이트 (28 mg) 를 첨가하고, 그 다음 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시키고 그 다음 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (15 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.30 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00307
실시예 35: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-히드록시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00308
실시예 13 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 31 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC : Rf 0.30 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00309
실시예 36: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{[4-(4-페닐부톡시)벤질]옥시}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00310
실시예 6 → 실시예 7 → 실시예 2 → 실시예 13 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 6 에 해당하는 단계에서, 2-[4-(벤질옥시)-1H-인돌-3-일]아세토니트릴을 실시예 5 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 40% 수산화나트륨의 메탄올 - 디옥산 (부피비: 5:2) 용액을 2M 수산화나트륨 수용액 대신 사용하고, 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-(클로로메틸)-4-(4-페닐부톡시)벤젠을 1-클로로-4-페닐부탄 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.42 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00311
실시예 37: 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (310 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액에, 탄산세슘 (510 mg) 및 요오드화메틸 (111 mg) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 붓고 난 후, n-헥산/에틸 아세테이트 (1/1) 로 추출시켰다. 유 기층을 차례로 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 그 다음 농축시켜 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (301 mg) 을 수득하였다.
TLC : Rf 0.49 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00312
실시예 38: 3-(3-카르복시프로파노일)-1-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007061422826-pct00313
실시예 3 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 실시예 37 에서 제조된 화합물을 실시예 2 에서 제조된 화합물 대신 사용하고 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC : Rf 0.43 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 85 : 15 : 1);
Figure 112007061422826-pct00314
실시예 39(1) 내지 실시예 39(3)
실시예 13 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화 합물을 수득하였다. 실시예 6(3) 에서 제조된 화합물 대신, 실시예 8(46), 8(47) 또는 8(50) 에서 제조된 화합물을 사용하였다.
실시예 39(1): 2,2'-[4-(2-{4-[4-(3-메틸페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
Figure 112007061422826-pct00315
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 18 : 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00316
실시예 39(2): 2,2'-[4-(2-{4-[4-(4-메틸페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 18 : 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00317
실시예 39(3): 2,2'-[4-(2-{4-[4-(2-프로필페녹시)부톡시]페닐}에틸)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 18 : 1 : 1);
Figure 112007061422826-pct00318
실시예 40(1) 내지 실시예 40(98)
실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 조작중 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 메틸 (4-브로모-1H-인돌-3-일)아세테이트) 또는 대응 화합물을 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신 사용하고, 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 메틸 4-브로모부티레이트 또는 대응 화합물을 사용하고, 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-클로로-4-페닐부탄 또는 대응 화합물을 사용하였다.
실시예 40(1): 6-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)헥산산
Figure 112007061422826-pct00319
TLC : Rf 0.41 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00320
실시예 40(2): (1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)아세트산
TLC : Rf 0.38 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00321
실시예 40(3): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-옥소-4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC : Rf 0.46 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00322
실시예 40(4): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.48 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00323
실시예 40(5): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.60 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00324
실시예 40(6): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(4-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.38 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00325
실시예 40(7): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.62 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00326
실시예 40(8): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메톡시-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.58 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00327
실시예 40(9): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4,6-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.71 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00328
실시예 40(10): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-5-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.58 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.01);
Figure 112007061422826-pct00329
실시예 40(11): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-메틸페녹시)부톡시] 페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.60 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.01);
Figure 112007061422826-pct00330
실시예 40(12): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-5-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.55 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00331
실시예 40(13): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-3-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.57 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00332
실시예 40(14): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-2,2-디메틸부탄산
TLC : Rf 0.50 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00333
실시예 40(15): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{4-[(4-플루오로페닐)티오]부톡시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC : Rf 0.63 (메탄올 : 디클로로메탄 : 아세트산 = 1 : 9 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00334
실시예 40(16): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.54 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00335
실시예 40(17): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.49 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00336
실시예 40(18): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(4-에틸벤질)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.66 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1);
Figure 112007061422826-pct00337
실시예 40(19): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(4-이소부틸벤질)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.66 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 90 : 10 : 1)
Figure 112007061422826-pct00338
실시예 40(20): 4-[4-((E)-2-{4-[(4-부틸벤질)옥시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.38 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00339
실시예 40(21): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(4-이소프로필벤질)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.39 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00340
실시예 40(22): 4-[4-{(E)-2-[4-(4-비페닐릴메톡시)페닐]비닐}-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.47 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00341
실시예 40(23): 4-[4-{(E)-2-[4-(3-비페닐릴메톡시)페닐]비닐}-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.43 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00342
실시예 40(24): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{4-[(2-메틸페닐)티오]부톡시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC : Rf 0.63 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00343
실시예 40(25): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]-2-메틸부탄산
TLC : Rf 0.39 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00344
실시예 40(26): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(3-이소부틸벤질)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.30 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1);
Figure 112007061422826-pct00345
실시예 40(27): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[(4-펜틸벤질)옥시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.54 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00346
실시예 40(28): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC : Rf 0.54 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00347
실시예 40(29): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-프로피오닐페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.65 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00348
실시예 40(30): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-({2-[(페닐술포닐)메틸]벤질}옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC : Rf 0.45 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00349
실시예 40(31): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC : Rf 0.53 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00350
실시예 40(32): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.47 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00351
실시예 40(33): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.52 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00352
실시예 40(34): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3,6-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.52 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00353
실시예 40(35): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.35 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 9);
Figure 112007061422826-pct00354
실시예 40(36): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,4-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC : Rf 0.30 (디클로로메탄 : 메탄올 : 아세트산 = 9 : 1 : 0.05);
Figure 112007061422826-pct00355
실시예 40(37): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00356
Figure 112007061422826-pct00357
실시예 40(38): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(4-아세틸-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00358
실시예 40(39): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-5-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00359
실시예 40(40): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,5-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.39 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00360
Figure 112007061422826-pct00361
실시예 40(41): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-에틸-6-메틸페녹시) 부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00362
실시예 40(42): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸-6-프로필페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00363
실시예 40(43): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00364
실시예 40(44): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-알릴-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비 닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00365
Figure 112007061422826-pct00366
실시예 40(45): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-클로로-5-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00367
실시예 40(46): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00368
실시예 40(47): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로-6-메틸 페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00369
실시예 40(48): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-4-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00370
Figure 112007061422826-pct00371
실시예 40(49): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00372
실시예 40(50): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00373
실시예 40(51): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-5-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00374
실시예 40(52): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.64 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00375
Figure 112007061422826-pct00376
실시예 40(53): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.63 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00377
실시예 40(54): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00378
실시예 40(55): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.52 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00379
실시예 40(56): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-클로로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00380
실시예 40(57): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3,5-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00381
실시예 40(58): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00382
실시예 40(59): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]부톡시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00383
실시예 40(60): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-에틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00384
Figure 112007061422826-pct00385
실시예 40(61): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.57 (에틸 아세테이트);
Figure 112007061422826-pct00386
실시예 40(62): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00387
실시예 40(63): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{4-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시]부톡시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00388
실시예 40(64): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00389
실시예 40(65): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00390
실시예 40(66): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4,5-디플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.34 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00391
실시예 40(67): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00392
실시예 40(68): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00393
실시예 40(69): 4-[4-((E)-2-{4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.45 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00394
실시예 40(70): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-6-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00395
실시예 40(71): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00396
실시예 40(72): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00397
실시예 40(73): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00398
실시예 40(74): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-플루오로-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00399
실시예 40(75): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-3-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00400
실시예 40(76): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3,4-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00401
실시예 40(77): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3,4,5-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00402
실시예 40(78): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3,5-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00403
실시예 40(79): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3,4-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00404
Figure 112007061422826-pct00405
실시예 40(80): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3,4-트리플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00406
실시예 40(81): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00407
실시예 40(82): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-플루오로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00408
실시예 40(83): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,4,5-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00409
실시예 40(84): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00410
실시예 40(85): 4-[4-((E)-2-{4-[4-(3-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00411
실시예 40(86): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00412
실시예 40(87): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-에틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00413
Figure 112007061422826-pct00414
실시예 40(88): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-메톡시페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00415
실시예 40(89): [1-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]아세트산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00416
실시예 40(90): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00417
실시예 40(91): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00418
Figure 112007061422826-pct00419
실시예 40(92): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00420
실시예 40(93): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.41 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00421
실시예 40(94): 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
TLC: Rf 0.48 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00422
실시예 40(95): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00423
실시예 40(96): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.57 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00424
실시예 40(97): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00425
실시예 40(98): 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00426
실시예 41: 에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-4-옥소부타노에이트
염화알루미늄 (6.80 g) 의 디클로로메탄 (50 mL) 용액에, 숙신산 모노에틸 에스테르 클로라이드 (8.39 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물에, 7-브로모인돌 (5.0 g) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 냉수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 하기 물리적 특성을 지닌 표제 화합물을 수득했다 (6.04 g).
TLC: Rf 0.53 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00427
실시예 42: 에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부타노에이트
실시예 41 에서 제조한 화합물 (700 mg) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (106 mg) 을 -30℃ 에서 첨가하고, 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물 (0.82 mL) 을 -30℃ 에서 추가로 적가하고, 이어서 혼합 물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 85:15) 으로 정제하여 하기 물리적 특성을 지닌 표제 화합물을 수득했다 (483 mg).
TLC: Rf 0.53 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00428
실시예 43: 에틸 4-{7-브로모-1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}부타노에이트
실시예 37 에서와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 수득했다. 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신에 실시예 42 에서 제조한 화합물을 사용하고, 메틸 요오다이드 대신에 메틸 2-브로모아세테이트를 사용했다.
실시예 44: 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00429
실시예 3 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지닌 표제 화합물을 수득했다. 조작 중 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 실시예 43 에서 제조한 화합물을 실시예 2 에서 제조한 화합물 대신에 사용하고, 1-(4-페녹시부톡시)-4-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신에 사용했다.
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00430
실시예 44(1) 내지 실시예 44(95)
해당하는 화합물을 이용하여, 실시예 41 → 실시예 42 → 실시예 43 → 실시예 44 에서와 동일한 조작을 실시해 하기 물리적 특성을 지닌 표제 화합물을 수득했다.
실시예 44(1): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00431
실시예 44(2): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00432
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00433
실시예 44(3): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00434
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00435
실시예 44(4): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(3-클로로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00436
실시예 44(5): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00437
실시예 44(6): 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00438
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00439
실시예 44(7): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00440
실시예 44(8): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00441
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00442
실시예 44(9): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00443
실시예 44(10): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.34 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00444
실시예 44(11): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00445
실시예 44(12): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00446
실시예 44(13): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00447
실시예 44(14): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00448
실시예 44(15): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4,5-디플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00449
실시예 44(16): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-6-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00450
실시예 44(17): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.34 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00451
실시예 44(18): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(3-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.34 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00452
Figure 112007061422826-pct00453
실시예 44(19): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00454
실시예 44(20): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00455
실시예 44(21): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00456
실시예 44(22): 4-[7-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-클로로-5-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1-(카르복시메틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00457
실시예 44(23): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3,4-트리플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.49 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00458
실시예 44(24): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00459
실시예 44(25): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00460
실시예 44(26): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00461
실시예 44(27): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3,6-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.28 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00462
실시예 44(28): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.44 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00463
실시예 44(29): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-에틸-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.30 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00464
Figure 112007061422826-pct00465
실시예 44(30): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(3-클로로-2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00466
실시예 44(31): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00467
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00468
실시예 44(32): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-4,5-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00469
Figure 112007061422826-pct00470
실시예 44(33): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-5-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 5:95:0.1);
Figure 112007061422826-pct00471
실시예 44(34): 4-[7-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸-4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1-(카르복시메틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.35 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 5:95:0.1);
Figure 112007061422826-pct00472
실시예 44(35): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-5-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 5:95:0.1);
Figure 112007061422826-pct00473
실시예 44(36): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3,5-트리플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.37 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00474
실시예 44(37): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.38 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00475
실시예 44(38): 3-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)프로판산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00476
실시예 44(39): 3-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]프로판산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00477
실시예 44(40): 4-[1-(카르복시메틸)-5-클로로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00478
실시예 44(41): 4-(1-(카르복시메틸)-5-클로로-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00479
실시예 44(42): 4-[1-(카르복시메틸)-5-클로로-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00480
실시예 44(43): 4-(1-(카르복시메틸)-5-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.57 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00481
실시예 44(44): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.55 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00482
Figure 112007061422826-pct00483
실시예 44(45): 5-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)펜탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00484
실시예 44(46): 5-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]펜탄산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00485
실시예 44(47): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00486
실시예 44(48): 4-(1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00487
실시예 44(49): 4-(1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.56 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00488
실시예 44(50): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00489
실시예 44(51): 4-(1-(카르복시메틸)-6-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.57 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00490
실시예 44(52): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-6-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.57 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00491
실시예 44(53): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00492
실시예 44(54): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00493
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00494
실시예 44(55): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[6-(4-페녹시부톡시)-3-피리디닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00495
실시예 44(56): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00496
Figure 112007061422826-pct00497
실시예 44(57): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.50 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00498
실시예 44(58): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-6-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00499
실시예 44(59): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[5-(4-페녹시부톡시)-2-피리디닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00500
실시예 44(60): (3S)-4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-3-메틸부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00501
Figure 112007061422826-pct00502
실시예 44(61): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.55 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00503
실시예 44(62): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00504
실시예 44(63): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일메톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00505
실시예 44(64): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(3-플루오로페닐)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00506
실시예 44(65): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2-플루오로페닐)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00507
실시예 44(66): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00508
실시예 44(67): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[3-메틸-4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00509
실시예 44(68): 4-[7-{(E)-2-[3-아세틸-4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1-(카르복시메틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00510
실시예 44(69): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00511
실시예 44(70): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2-클로로페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00512
실시예 44(71): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(4,5-디플루오로-2-메틸페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00513
실시예 44(72): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(3-클로로-2-메틸페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.24 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00514
실시예 44(73): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2-메틸페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.24 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00515
실시예 44(74): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2,3-디클로로페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.21 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00516
실시예 44(75): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2,3-디플루오로페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00517
실시예 44(76): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00518
실시예 44(77): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
Figure 112007061422826-pct00519
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00520
실시예 44(78): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[3-플루오로-4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00521
실시예 44(79): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[6-(2-페녹시에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.19 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00522
실시예 44(80): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[6-(4-페녹시부톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00523
실시예 44(81): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[2-플루오로-4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00524
실시예 44(82): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.18 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00525
실시예 44(83): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00526
실시예 44(84): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐- 1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00527
실시예 44(85): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00528
실시예 44(86): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2-플루오로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00529
실시예 44(87): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00530
실시예 44(88): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2Z)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.62 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.1);
Figure 112007061422826-pct00531
실시예 44(89): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({2-[(2,3-디플루오로페녹시)메틸]벤질}옥시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00532
실시예 44(90): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2Z)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00533
실시예 44(91): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2,3-디클로로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00534
실시예 44(92): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00535
실시예 44(93): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00536
실시예 44(94): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00537
Figure 112007061422826-pct00538
실시예 44(95): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:0.5);
Figure 112007061422826-pct00539
실시예 45: 에틸 4-[7-브로모-1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-2-(메틸티오)-1H-인돌-3-일]부타노에이트
디메틸 디술피드 (30 mg) 의 클로로포름 (0.8 mL) 용액에, 술푸릴 클로라이드 (34 mg) 를 -15℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -5℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 실시예 43 에서 제조된 화합물, 즉, 에틸 4-{7-브로모-1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}부타노에이트 (100 mg) 의 클로로포름 (0.5 mL) 용액을 -78℃ 에서 첨가하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 → 91:9) 에 의해 정제하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (70 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.45 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 5:1);
Figure 112007061422826-pct00540
실시예 46: 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-(메틸티오)-1H-인돌-3-일]부탄산
실시예 45 에서 제조된 화합물 (95 mg) 의 디메톡시에탄 (6 mL) 용액에, 수산화리튬 수용액 (1M, 1.5 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란/n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정화시켜, 하기 물리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물 (70 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.50 (메틸렌 클로라이드: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00541
실시예 47: 4-[(7-브로모-1H-인돌-3-일)티오]부탄산
7-브로모인돌 (0.98 g) 및 티오우레아 (0.46 g) 의 메탄올 (15 mL) 용액에, 0.2M 칼륨 트리요오다이드 수용액 (30 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 탈기 및 아르곤 치환시켰다. 여과물에, 10 N 수산화나트륨 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 이어서 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 공기-냉각시키고, 메틸 브로모부티레이트 (0.91 g) 의 디에틸 에테르 (7.5 mL) 용액을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 이어서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가로, 물을 첨가하고, 이어서 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 1M 염산을 첨가하여 수성층의 pH 를 2 로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.32 (메틸렌 클로라이드: 메탄올= 9:1).
실시예 48: 메틸 4-[(7-브로모-1H-인돌-3-일)티오]부타노에이트
실시예 47 에서 제조된 화합물에, 메탄올 (3.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (3.5 mL) 를 첨가하고, 2M (트리메틸실릴)디아조메탄 (1.4 mL) 을 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 85:15) 에 의해 정제하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (0.31 g) 을 수득하였다..
TLC: Rf 0.44 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1);
Figure 112007061422826-pct00542
실시예 49: 4-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]부탄산
Figure 112007061422826-pct00543
동일한 조작을 실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 46 에서와 동일한 방식으로 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 37 에 해당하는 단계에서, 실시예 48 에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신에 사용하고, 에틸 브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신에 사용하였다.
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00544
실시예 49(1) 내지 실시예 49(25)
해당하는 화합물을 사용하여, 실시예 47 → 실시예 48 → 실시예 49 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49(1): 3-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]프로판산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00545
Figure 112007061422826-pct00546
실시예 49(2): [(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]아세트산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00547
실시예 49(3): 4-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00548
실시예 49(4): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00549
실시예 49(5): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
Figure 112007061422826-pct00550
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00551
실시예 49(6): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}프로판산
TLC: Rf 0.61 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00552
실시예 49(7): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}프로판산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00553
실시예 49(8): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페 닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
Figure 112007061422826-pct00554
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00555
실시예 49(9): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}프로판산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00556
실시예 49(10): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00557
실시예 49(11): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00558
실시예 49(12): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00559
실시예 49(13): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00560
실시예 49(14): {[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}아세트산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00561
실시예 49(15): 3-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]부탄산
TLC: Rf 0.25 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00562
실시예 49(16): 2-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]프로판산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00563
실시예 49(17): 2-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]부탄산
TLC: Rf 0.18 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00564
Figure 112007061422826-pct00565
실시예 49(18): 2-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}프로판산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00566
실시예 49(19): 2-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}프로판산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00567
실시예 49(20): 2-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오]-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.18 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00568
실시예 49(21): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00569
실시예 49(22): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}부탄산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00570
실시예 49(23): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}-2-메틸프로판산
Figure 112007061422826-pct00571
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00572
실시예 49(24): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]티오}-2-메틸프로판산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00573
실시예 49(25): [(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)티오](페닐)아세트산
TLC: Rf 0.20 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00574
실시예 50: 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00575
실시예 37 에서와 동일한 조작을 수행한 다음, 실시예 3 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다. 조작 중 실시예 37 에 해당하는 단계에서는, 실시예 41 에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신에 사용하고, 메틸 2-브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신에 사용하고, 실시예 3 에 해당하는 단계에서는, 1-에테닐-4-[(4-페닐부틸)옥시]벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신에 사용하였다.
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00576
실시예 50(1) 내지 실시예 50(24)
해당하는 화합물을 사용하여, 실시예 50 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50(1): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00577
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00578
실시예 50(2): 4-[7-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1-(카르복시메틸)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00579
실시예 50(3): 4-(1-[카르복시(플루오로)메틸]-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.19 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00580
실시예 50(4): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3,6-트리메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.32 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.05);
Figure 112007061422826-pct00581
실시예 50(5): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.47 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.05);
Figure 112007061422826-pct00582
실시예 50(6): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.46 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.05);
Figure 112007061422826-pct00583
실시예 50(7): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.49 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00584
실시예 50(8): 4-(1-(카르복시메틸)-4-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00585
실시예 50(9): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00586
실시예 50(10): 4-(1-(카르복시메틸)-6-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00587
실시예 50(11): 4-(1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00588
실시예 50(12): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.36 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00589
실시예 50(13): 4-(1-(1-카르복시에틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00590
실시예 50(14): 4-[1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00591
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00592
실시예 50(15): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-6-메틸-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00593
실시예 50(16): 4-[1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00594
실시예 50(17): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.48 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00595
실시예 50(18): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00596
TLC: Rf 0.41 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00597
실시예 50(19): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일메톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.47 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00598
실시예 50(20): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.42 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00599
실시예 50(21): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.44 (메탄올: 디클로로메탄: 아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00600
실시예 50(22): 3-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로판산
Figure 112007061422826-pct00601
TLC: Rf 0.46 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00602
실시예 50(23): 1-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]카르보닐}시클로프로판카르복실산
TLC: Rf 0.22 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00603
실시예 50(24): 2-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)카르보닐]벤조산
TLC: Rf 0.31 (클로로포름: 메탄올: 물 = 20:10:1);
Figure 112007061422826-pct00604
실시예 51: 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)프로판니트릴
1,1-디메틸에틸 4-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 [CAS 등록 번호: 151726-05-5, Organic Letters 2003, 5(19), 3519-3522] (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (10 mL) 에, 리튬 디이소프로필아미드 (2M 테트라히드로푸란 용액; 3.4 mL) 을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 메틸 요오다이드 (0.5 mL) 를 첨가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 서서히 실온까지 가열하고 메탄올 (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 빙냉 하에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 80:20 → 70:30) 로 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (0.35 g) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.23 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00605
실시예 52: 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)프로판산
실시예 51의 화합물, 즉 2-(4-브로모-1H-인돌-3-일)프로판니트릴 (184 mg) 을 에탄올 (1 mL) 및 에틸렌 글리콜 (1 mL) 의 혼합물에 용해하고, 20% 수산화칼륨 수용액 (0.5 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 후, 2M 염산으로 중화하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (155 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.38 (메틸렌 클로라이드: 메탄올= 9:1);
Figure 112007061422826-pct00606
실시예 53: 4-(3-(1-카르복시에틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00607
실시예 7 → 실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 7에 해당하는 단계에서는, 실시예 52에서 제조된 화합물을 (4-브로모-1H-인돌-3-일)아세트산 대신 사용하고, 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 에틸 브로모부티레이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하였다. 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-에테닐-4-[(4-페닐부틸)옥시]벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00608
실시예 54: 메틸 [4-((E)-2-{4-[(4-페닐부틸)옥시]페닐}에테닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트
메틸 4-브로모인돌-3-아세테이트 (1.5 g) 및 4-페닐부톡시-4-스티렌 (1.48 g) 을 아세토니트릴 (31 mL) 에 용해한 후, 트리에틸아민 (10.6 mL) 및 트리스(o-톨릴)포스핀 (1.36 g) 을 첨가하였다. 탈기 및 아르곤 치환 후, 팔라듐 아세테이트 (0.25 g) 를 첨가한 후, 탈기 및 아르곤 치환을 다시 수행하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 =4:1 → 3:1) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (2.2 g) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.41 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:2);
Figure 112007061422826-pct00609
실시예 55: {4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-1H-인돌-3-일}아세트산
Figure 112007061422826-pct00610
실시예 37 → 실시예 25 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 4-브로모부탄니트릴을 메틸 요오다이드 대신 사용하고, 실시예 54에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00611
실시예 56: 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00612
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 25 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 4-브로모인돌-3-아세토니트릴을 메틸 요오다이드 대신 사용하고, 메틸 4-브로모부타노에이트를 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였다. 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-2-메틸벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.26 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00613
실시예 57: N,N-디메틸-1-(2-메틸-4-니트로-1H-인돌-3-일)메탄아민
37% 포름알데히드 수용액 (271 mg) 의 아세트산 (5 mL) 용액에, 50% 디메틸아민 수용액 (317 mg) 을 빙냉 하에 서서히 적가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 또한, 2-메틸-4-니트로-1H-인돌 [Tetrahedron Lett., 1999, 5395-5398] (310 mg) 의 아세트산 (1 mL) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 5M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 9로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (303 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.22 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 80:20:1);
Figure 112007061422826-pct00614
실시예 58: (2-메틸-4-니트로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴
실시예 57에서 제조된 화합물 (300 mg) 의 아세톤 (5 mL) 용액에, 메틸 요오다이드 (2 mL) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 용해시키고, 그 용액을 나트륨 시아나이드 (632 mg) 수용액 (3 mL) 에 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물을 첨가한 후 n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/4 로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 (2회) 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (232 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.38 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:2);
Figure 112007061422826-pct00615
실시예 59: 메틸 4-[3-(시아노메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 37에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 58에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하고 메틸 브로모부티 레이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.38 (톨루엔: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00616
실시예 60: 메틸 4-[4-아미노-3-(시아노메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일]부타노에이트
실시예 59에서 제조된 화합물 (130 mg) 의 에탄올 (4 mL) 용액에, 염화주석 (1.15 g) 을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 1M 타르타르산2나트륨의 수용액 (12 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잇따라 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (112 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.45 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00617
실시예 61: 4-[2-메틸-4-{[4-(4-페닐부톡시)벤조일]아미노}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00618
실시예 19 → 실시예 25 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 19에 해당하는 단계에서는, 실시예 60에서 제조된 화합물을 실시예 18에서 제조된 화합물 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00619
실시예 62: 4-[4-{[4-(4-페닐부톡시)벤조일]아미노}-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00620
해당 화합물을 사용하여, 실시예 61에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물 리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00621
실시예 63: (1E)-(7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)(옥소)에타날 히드라존
7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (200 mg) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에, 옥살릴 디클로라이드 (0.10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 μL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔과 2회 공비혼합하여 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 클로라이드의 조 생성물을 수득하였다. 별도로, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (0.60 mL) 및 트리메틸아민 (0.16 mL) 을 테트라히드로푸란 (2 mL)-아세토니트릴 (2 mL) 에 용해시킴으로써 용액을 제조하고, 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 클로라이드의 테트라히드로푸란 (1 mL)-아세토니트릴 (1 mL) 용액을 이에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 85:15) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (72 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.52 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00622
실시예 64: 에틸 (7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)아세테이트
실시예 63에서 제조된 화합물 (70 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL)-메탄올 (2 mL) 용액에, 트리메틸아민 (35 μL) 및 아세트산은 (4.2 mg) 을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 80:20) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (68 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.53 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00623
실시예 65: 4-[2-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00624
실시예 17 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 17에 해당하는 단계에서는, 실시예 64에서 제조된 화합물을 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00625
실시예 66: 에틸 4-[7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]부타노에이트
Figure 112007061422826-pct00626
실시예 17 → 실시예 42 → 실시예 37 → 실시예 3에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 17에 해당하는 단계에서는, 7-브로모인돌을 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였고, 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 브로모아세토니트릴을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였으며, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸] 옥시}벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올 = 90:10);
Figure 112007061422826-pct00627
실시예 67: 4-[7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00628
실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5에서 제조된 화합물 대신, 실시예 66에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00629
실시예 68: 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부탄니트릴
7-브로모인돌 (1.0 g) 및 4-클로로부티로니트릴 (0.26 g) 의 무수 톨루엔 (12 mL) 용액에, 빙냉 하에 에틸마그네슘 브로마이드 (3.0M 디에틸 에테르 용액; 1.7 mL) 를 적가하고 혼합물을 4.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 빙냉 하에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 70:30) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (0.40 g) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.26 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00630
실시예 69: {7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-3-[3-(1H-테트라졸-5-일)프로필]-1H-인돌-1-일}아세트산
Figure 112007061422826-pct00631
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 25 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부탄니트릴을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였고, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠 을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00632
실시예 70: 4-[7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00633
실시예 17 → 실시예 41 → 실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 17에 해당하는 단계에서는, 7-브로모-2-메틸인돌을 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였고, 상기 조작의 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 브로모아세토니트릴을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였으며, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-2,3-디플루오로벤젠을 실시예 2에서 제조된 화합물 대 신 사용하였다.
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00634
실시예 71: 메틸 [4-브로모-2-메틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-3-일]아세테이트
메틸 [2-메틸-5-(메틸옥시)-1H-인돌-3-일]아세테이트 (300 mg) 의 아세트산 (12 mL) 용액에, 브롬 (206 mg) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 65:35 → 60:40) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (134 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.49 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00635
실시예 72: 2,2'-(5-메톡시-2-메틸-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
Figure 112007061422826-pct00636
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 실시예 71에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하고 메틸 브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하였고, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-(4-페녹시부톡시)-4-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00637
실시예 72(1): 4-(3-(카르복시메틸)-5-메톡시-2-메틸-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산
해당 화합물을 사용하여, 실시예 72에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00638
실시예 73: (7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올
에틸 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.99 g) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 용액에, 리튬 테트라히드로보레이트 (463 mg) 를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 70:30) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (880 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.42 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00639
실시예 74: 7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-카르보알데히드
옥살릴 디클로라이드 (1.2 mL) 의 디클로로메탄 (40 mL) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 디메틸 술폭시드 (1.6 mL) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 적가한 후, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에, 실시예 73에서 제조된 화합물 (1.50 g) 의 디클로로메탄 (20 mL) 용액을 적가한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민 (5.23 mL) 을 첨가한 후 실온까지 가열하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 85:15 → 75:25) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (707 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.59 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1);
Figure 112007061422826-pct00640
실시예 75: 메틸 (2E)-3-(7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2-프로페노에이트
수소화나트륨 (176 mg) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 용액에, 트리메틸 포스포노아세테이트 (803 mg) 를 빙냉 하에 적가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에, 실시예 74에서 제조된 화합물 (700 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 적가한 후 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 85:15 → 75:25) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (707 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.61 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00641
실시예 76: 메틸 3-(7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)프로파노에이트
실시예 75에서 제조된 화합물 (850 mg) 의 메탄올 (29 mL) 용액에, 니켈 클로라이드 헥사히드레이트 (125 mg) 및 나트륨 테트라히드로보레이트 (277 mg) 를 0℃에서 첨가한 후, 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 85:15) 에 의해 정제하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (391 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.49 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00642
실시예 77: 4-[2-(2-카르복시에틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00643
실시예 17 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 17에 해당하는 단계에서는, 실시예 76에서 제조된 화합물을 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였고, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 2-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-1,3,5-트리메틸벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00644
실시예 78: 4-[2-(2-카르복시에틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00645
실시예 37 → 실시예 73 → 실시예 74 → 실시예 75 → 실시예 14 → 실시예 17 → 실시예 42 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트를 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00646
실시예 79: 4-[2-[(E)-2-카르복시비닐]-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
Figure 112007061422826-pct00647
해당 화합물을 사용하여 실시예 17 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 17에 해당하는 단계에서는, 메틸 (2E)-3-(7-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)-2-프로파노에이트를 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였고, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 2-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-1,3,5-트리메틸벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00648
실시예 80: (3-(5-옥소테트라히드로-2-푸라닐)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)아세트산
Figure 112007061422826-pct00649
실시예 48(2)에서 제조된 화합물 (100 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 의 혼합물에 용해하고, 나트륨 보로히드라이드 (14 mg) 를 실온에서 첨가한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 정제수 (5 mL) 를 첨가하고 나트륨 보로히드라이드 (14 mg) 를 매 1시간마다 4회 첨가한 후 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 n-헥산의 혼합 용매로 세정하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (93 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00650
실시예 81: 4-(1-(카르복실레이트메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)-4-히드록시부타노에이트 2나트륨
Figure 112007061422826-pct00651
실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5에서 제조된 화합물 대신, 실시예 80에서 제조된 화합물을 사용하였다.
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00652
실시예 82: 4-(1-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00653
에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부타노에이트를 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 여기서, 에틸 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부타노에이트는 실시예 17에서와 동일한 조작에 의해 수득하나, 단 에틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트를 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 대신 사용하고 7-브로모인돌을 실시예 16에서 제조된 화합물 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.43 (메탄올: 디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00654
실시예 83: 4-(1-(2-카르복시에틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00655
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 에틸 4-(7-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부타노에이트를 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하고 에틸 3-브로모프로피오네이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하였으며, 실시예 3에 해당하는 단계에서는, 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00656
실시예 84: 에틸 (7-브로모-1H-인돌-3-일)(옥소)아세테이트
7-브로모인돌 (2 g) 의 디에틸 에테르 (24 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (2 mL) 를 빙냉 하에 적가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각하고 나트륨 에톡시드 (20% 에탄올 용액) (9.7 g) 을 첨 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물 (2.88 g) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.52 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00657
실시예 85: 2,2'-(7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
Figure 112007061422826-pct00658
실시예 37 → 실시예 27 → 실시예 3 → 실시예 6에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 상기 조작에서 실시예 37에 해당하는 단계에서는, 실시예 84에서 제조된 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하고 에틸 브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신 사용하였고, 실시예 3에 해당하는 단계에서는 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사 용하였다.
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00659
실시예 85(1) ∼ 실시예 85(2)
해당 화합물을 사용하여 실시예 85에서와 동일한 조작을 수행하여 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 85(1): 2,2'-(7-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00660
실시예 85(2): 2,2'-[7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1,3-디일]디아세트산
Figure 112007061422826-pct00661
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00662
실시예 86: 4-(1-(2-카르복시에틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
Figure 112007061422826-pct00663
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중, 실시예 37 에 해당하는 단계에서, 메틸 브로모프로피오네이트를 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신 사용하였고, 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 4-페녹시부톡시-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신 사용하였다.
TLC: Rf 0.38 (메탄올:디클로로메탄 = 1:9);
Figure 112007061422826-pct00664
실시예 87:에틸 4-{1-{2-[(1,1-디메틸에틸)옥시]-2-옥소에틸}-7-[(E)-2-(4- {[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-3-일}부타노에이트
실시예 37 → 실시예 3 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중, 실시예 37 에 해당하는 단계에서, 실시예 42 에서 제조한 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신에 사용하였고, tert-부틸 브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신에 사용하였고, 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 1-(4-페녹시부톡시)-4-비닐벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신에 사용하였다.
TLC: Rf 0.50 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1);
Figure 112007061422826-pct00665
Figure 112007061422826-pct00666
실시예 88: {3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부틸]-7-[(E)-2-(4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
Figure 112007061422826-pct00667
실시예 87 에서 제조한 화합물 (130 mg) 의 메틸렌 클로라이드 용액 (1.5 mL) 에, 트리플루오로아세트산 (0.2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1), 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다 (78 mg).
TLC: Rf 0.48 (메틸렌 클로라이드:메탄올= 9:1);
Figure 112007061422826-pct00668
Figure 112007061422826-pct00669
실시예 88(1): [7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(4-에톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-1-일]아세트산
해당 화합물을 사용하여, 실시예 88 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00670
실시예 89: 4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부탄산
4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)부탄산 (0.6 g) 의 톨루엔 (7 mL) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 tert-부틸아세탈 (2.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기-냉각 시킨 후, 포화 중탄산 나트륨, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다 (0.68 g).
TLC: Rf 0.49 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 5:1);
Figure 112007061422826-pct00671
실시예 90: 4-[7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]부탄산
Figure 112007061422826-pct00672
실시예 37 → 실시예 3 → 실시예 87 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 조작 중, 실시예 37 에 해당하는 단계에서, 실시예 89 에서 제조한 화합물을 에틸 7-브로모-3-[4-(에틸옥시)-4-옥소부타노일]-1H-인돌-2-카르복실레이트 대신에 사용하였고, 에틸 브로모아세테이트를 메틸 요오다이드 대신에 사용하였고, 실시예 3 에 해당하는 단계에서, 1-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-2,3-디플루오로벤젠을 4-비닐페닐 아세테이트 대신에 사용하였다.
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00673
실시예 91:에틸 (7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-4-옥소부틸}-1H-인돌-1-일)아세테이트
실시예 90 에서 제조한 화합물 (75 mg) 의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에, 메탄술폰아미드 (13 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (19 mg) 을 첨가하였다. 또한, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (29 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올 = 100:1) 로 정제하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg).
TLC: Rf 0.21 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00674
실시예 92: (7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에 테닐}-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]-4-옥소부틸}-1H-인돌-1-일)아세트산
Figure 112007061422826-pct00675
실시예 6 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5 에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 91 에서 제조한 화합물을 사용하였다.
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00676
실시예 93: 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄산
해당 화합물을 사용하여, 실시예 32 → 실시예 33 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00677
실시예 94:에틸 4-{1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-7-에티닐-1H-인돌-3-일}부 타노에이트
에틸 4-{1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-7-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인돌-3-일}부타노에이트 (98 mg) 의 에탄올 (2 mL) 용액에, 탄산 칼륨 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다 (74 mg). 여기서, 에틸 4-{7-브로모-1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}부타노에이트 및 에티닐(트리메틸)실란을 사용한 것만 제외하고, 실시예 3 에서와 동일한 조작을 실시하여 에틸 4-{1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-7-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인돌-3-일}부타노에이트를 제조하였다.
TLC: Rf 0.24 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00678
Figure 112007061422826-pct00679
실시예 95:에틸 4-{1-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-7-[3-(4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)-5-이속사졸릴]-1H-인돌-3-일}부타노에이트
4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤즈알데히드 (811 mg) 의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에, 피리딘 (0.1 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 메탄올 (5 mL) 을 추가로 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 고체 (285 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해시키고, 1-클로로숙신이미드 (133 mg) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과한 후, 감압하에서 건조시켜 벡색 고체 (311 mg) 를 수득하였다. 생성된 고체 (121 mg) 및 실시예 94 에서 제조한 화합물 (108 mg) 을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.097 mL) 을 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 → 50:50) 로 정제하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다 (76 mg).
TLC: Rf 0.45 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1);
Figure 112007061422826-pct00680
실시예 96: 4-(1-(카르복시메틸)-7-{3-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]-5-이속사졸릴}-1H-인돌-3-일)부탄산
실시예 6 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 5 에서 제조한 화합물 대신에, 실시예 95 에서 제조한 화합물을 사용하였다.
TLC: Rf 0.31 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00681
실시예 97(1) 내지 실시예 97(3)
실시예 2 → 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 5 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다. 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 메틸 (4-브로모-1H-인돌-3-일)아세테이트) 를 실시예 1 에서 제조한 화합물 대신에 사용하였고, 실시예 2 에 해당하는 단계에서, 해당 화합물을 메틸 4-브로모부티레이트 대신에 사용하였다. 실시예 5 에 해당하는 단계에서, 1-클로로-4-페닐부탄 또는 해당 화합물을 사용하였다.
실시예 97(1): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00682
실시예 97(2): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00683
실시예 97(3): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00684
실시예 98(1) 내지 실시예 98(137)
해당 화합물을 사용하여, 실시예 41 → 실시예 42 → 실시예 43 → 실시예 44 에서와 동일한 조작을 실시하여 하기 물리적 특성을 지니는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98(1): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(2,3-디클로로페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.56 (메탄올:디클로로메탄 = 1:4);
Figure 112007061422826-pct00685
실시예 98(2): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[3-(메시틸옥시)프로폭시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.57 (메탄올:디클로로메탄:아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00686
실시예 98(3): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.63 (메탄올:디클로로메탄:아세트산 = 1:9:0.1);
Figure 112007061422826-pct00687
실시예 98(4): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00688
실시예 98(5): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00689
실시예 98(6): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{5-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)부톡시]-2-피리디닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.35 (메탄올:디클로로메탄 = 1:4);
Figure 112007061422826-pct00690
Figure 112007061422826-pct00691
실시예 98(7): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.49 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:0.5);
Figure 112007061422826-pct00692
실시예 98(8): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00693
실시예 98(9): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(5-페녹시펜타노일)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.22 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00694
실시예 98(10): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00695
실시예 98(11): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(5-페녹시펜틸)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.26 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00696
실시예 98(12): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00697
실시예 98(13): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.25 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00698
실시예 98(14): 4-{1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.16 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00699
실시예 98(15): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00700
실시예 98(16): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.26 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00701
실시예 98(17): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.27 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00702
Figure 112007061422826-pct00703
실시예 98(18): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00704
실시예 98(19): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.34 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00705
실시예 98(20): 4-[1-(1-카르복시에틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.32 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00706
실시예 98(21): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.59 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 9:1:0.1);
Figure 112007061422826-pct00707
실시예 98(22): 4-{1-(1-카르복시에틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00708
실시예 98(23): 4-{1-(1-카르복시에틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00709
실시예 98(24): 4-{1-(1-카르복시에틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00710
실시예 98(25): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00711
실시예 98(26): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00712
실시예 98(27): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00713
실시예 98(28): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.22 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00714
실시예 98(29): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.26 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00715
실시예 98(30): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.24 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00716
실시예 98(31): [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]아세트산
TLC: Rf 0.57 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00717
실시예 98(32): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.43 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00718
Figure 112007061422826-pct00719
실시예 98(33): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00720
실시예 98(34): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00721
실시예 98(35): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00722
실시예 98(36): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,6-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-5-플루오로-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00723
실시예 98(37): 4-{1-(1-카르복시에틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.43 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00724
실시예 98(38): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.28 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00725
실시예 98(39): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.47 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00726
실시예 98(40): 2-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]메틸}벤조산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00727
실시예 98(41): 3-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]메틸}벤조산
TLC: Rf 0.40 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00728
실시예 98(42): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3,4-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.42 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00729
실시예 98(43): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.25 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00730
Figure 112007061422826-pct00731
실시예 98(44): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.21 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00732
실시예 98(45): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00733
실시예 98(46): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00734
실시예 98(47): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00735
실시예 98(48): 4-{1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00736
실시예 98(49): 4-[1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00737
실시예 98(50): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00738
Figure 112007061422826-pct00739
실시예 98(51): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.57 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00740
실시예 98(52): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.24 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00741
실시예 98(53): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00742
실시예 98(54): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.22 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00743
실시예 98(55): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(3-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00744
실시예 98(56): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00745
실시예 98(57): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.20 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00746
Figure 112007061422826-pct00747
실시예 98(58): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,5- 디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00748
실시예 98(59): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00749
실시예 98(60): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.48 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00750
실시예 98(61): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4- {[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00751
실시예 98(62): 2-({1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}메틸)벤조산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00752
실시예 98(63): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,4-디클로로-6-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00753
실시예 98(64): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-페녹시-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00754
실시예 98(65): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00755
실시예 98(66): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00756
실시예 98(67): 4-(1-(카르복시메틸)-5-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00757
실시예 98(68): 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00758
Figure 112007061422826-pct00759
실시예 98(69): 4-{3-(카르복시메틸)-4-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}부탄산
TLC: Rf 0.50 (디클로로메탄:메탄올:아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00760
실시예 98(70): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹 시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00761
실시예 98(71): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.36 (디클로로메탄:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00762
실시예 98(72): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00763
실시예 98(73): 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00764
실시예 98(74): 4-[1-(카르복시메틸)-5-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(4-플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.31 (클로로포름:메탄올:물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00765
실시예 98(75): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00766
실시예 98(76): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.20 (클로로포름:메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00767
실시예 98(77): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00768
실시예 98(78): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00769
실시예 98(79): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2-플 루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00770
Figure 112007061422826-pct00771
실시예 98(80): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.27 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00772
실시예 98(81): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00773
실시예 98(82): 4-{1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-메틸 페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.38 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00774
실시예 98(83): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.22 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00775
실시예 98(84): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.22 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00776
실시예 98(85): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡 시]페닐}비닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.51 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00777
실시예 98(86): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(4-클로로-2,6-디메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산
TLC: Rf 0.52 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00778
Figure 112007061422826-pct00779
실시예 98(87): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.18 (클로로포름: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00780
실시예 98(88): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로-2-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.57 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00781
실시예 98(89): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,4-디메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00782
실시예 98(90): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00783
실시예 98(91): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(3-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.23 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00784
실시예 98(92): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(4-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.28 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00785
실시예 98(93): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00786
실시예 98(94): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00787
실시예 98(95): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00788
실시예 98(96): 4-(1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.44 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00789
실시예 98(97): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(4-클로로-2-메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00790
실시예 98(98): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4-디메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00791
실시예 98(99): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.57 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1 = 9:1:0.1);
Figure 112007061422826-pct00792
실시예 98(100): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,6-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.58 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00793
실시예 98(101): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,6-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00794
실시예 98(102): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H- 인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.35 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00795
실시예 98(103): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.35 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00796
실시예 98(104): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.35 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00797
실시예 98(105): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.33 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00798
실시예 98(106): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.33 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00799
실시예 98(107): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.33 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00800
실시예 98(108): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(페닐옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.26 (클로로포름: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00801
실시예 98(109): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.36 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00802
실시예 98(110): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(페닐옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.36 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00803
실시예 98(111): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,4,6-트리메틸페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.36 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00804
실시예 98(112): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(페닐옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.20 (클로로포름: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00805
실시예 98(113): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00806
실시예 98(114): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.27 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00807
실시예 98(115): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.41 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00808
실시예 98(116): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00809
실시예 98(117): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.60 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00810
실시예 98(118): 4-(1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.59 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00811
실시예 98(119): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.32 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00812
Figure 112007061422826-pct00813
실시예 98(120): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.33 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00814
실시예 98(121): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.36 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00815
실시예 98(122): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-2-메틸-7-[(E)-2-(4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00816
실시예 98(123): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-클로로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.45 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00817
실시예 98(124): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.45 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00818
실시예 98(125): {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)에테닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00819
실시예 98(126): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-클로로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00820
실시예 98(127): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-클로로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.39 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00821
실시예 98(128): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-클로로-3,5-디 플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.37 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00822
실시예 98(129): {1-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-클로로-3,5-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세트산
TLC: Rf 0.39 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00823
실시예 98(130): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.18 (클로로포름: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00824
실시예 98(131): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2-플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.21 (클로로포름: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00825
실시예 98(132): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,6-디플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.53 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00826
실시예 98(133): 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,6-디플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.54 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00827
실시예 98(134): 4-(1-(카르복시메틸)-4-플루오로-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.56 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00828
Figure 112007061422826-pct00829
실시예 98(135): 4-(1-(카르복시메틸)-2-메틸-7-{(E)-2-[4-({(2E)-4-[(2,4,6-트리플루오로페닐)옥시]-2-부텐-1-일}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.55 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:1);
Figure 112007061422826-pct00830
실시예 98(136): (3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-{(E)-2-[4-({4-[(2-플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1H-인돌-1-일)아세트산
TLC: Rf 0.30 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00831
실시예 98(137): 4-(1-(1-카르복시에틸)-7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-2-메틸-1H-인돌-3-일)부탄산
TLC: Rf 0.40 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00832
실시예 99: 2-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)카르보닐]벤조산
실시예 16 에서 제조된 화합물 대신에 7-브로모인돌 및 4-클로로-4-옥소부타노에이트 대신에 메틸 2-(클로로카르보닐)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 17 → 실시예 2 (메틸 4-브로모부티레이트 대신에 메틸 브로모아세테이트 사용) → 실시예 3 (4-비닐페닐 아세테이트 대신에 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠 사용) → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.31 (클로로포름: 메탄올: 물 = 20:10:1);
Figure 112007061422826-pct00833
실시예 99(1) 내지 실시예 99(3)
해당하는 화합물을 사용하고, 실시예 99 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99(1): 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.19 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00834
실시예 99(2): 4-{1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.19 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00835
실시예 99(3): 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]-4-옥소부탄산
TLC: Rf 0.19 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00836
실시예 100: {7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
실시예 2 에서 제조된 화합물 대신에 실시예 42 에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6 → 실시예 91 (메탄술폰아미드 대신에 디메틸아민 사용) → 실시예 2 (메틸 4-브로모부티레이트 대신에 에틸 2-브로모아세테이트 사용) → 실시예 3 (4-비닐페닐 아세테이트 대신에 1-({4-[(4-에테닐페닐)옥시]부틸}옥시)-2,3-디플루오로벤젠 사용) → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.31 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00837
실시예 100(1) 내지 실시예 100(4)
해당하는 화합물을 사용하고, 실시예 100 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100(1): {7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00838
실시예 100(2): [3-(4-아미노-4-옥소부틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]아세트산
TLC: Rf 0.16 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00839
실시예 100(3): {7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-3-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.28 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00840
실시예 100(4): {3-(4-아미노-4-옥소부틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}아세트산
TLC: Rf 0.23 (디클로로메탄: 메탄올 = 9:1);
Figure 112007061422826-pct00841
실시예 101: 4-(1-(카르복시메틸)-7-{[2-히드록시-4-(4-페녹시부톡시)페닐]에티닐}-1H-인돌-3-일)부탄산
실시예 2 에서 제조된 화합물 대신에 실시예 43 에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 → 실시예 4 → 실시예 3 (실시예 2 에서 제조된 화합물 대신에 [(2-브로모-5-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}페닐)옥시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란 사용) → 실시예 30 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.24 (클로로포름: 메탄올: 물 = 50:10:1);
Figure 112007061422826-pct00842
실시예 102: 메틸 4-({7-브로모-1-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}티오)부타노에이트
실시예 1 에서 제조된 화합물 대신에 실시예 48 에서 제조된 화합물 및 메틸 4-브로모부티레이트 대신에 메틸 브로모아세테이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.19 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1);
Figure 112007061422826-pct00843
실시예 103: 메틸 4-({7-브로모-1-[2-(메틸옥시)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}술포닐)부타노에이트
실시예 102 에서 제조된 화합물 (146 mg) 의 메틸렌 클로라이드 (3.5 mL) 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (185 mg) 의 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 용액을 빙냉하 적가한 후, 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 빙냉하 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 차례로 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조한 다음 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 75:25 → 50:50) 에 의해 정제하여, 하기 물리적 특성을 갖는 화합물 (160 mg) 을 수득하였다.
TLC: Rf 0.27 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1);
Figure 112007061422826-pct00844
실시예 104: 4-[(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)술포닐]부탄산
실시예 2 에서 제조된 화합물 대신에 실시예 103 에서 제조된 화합물 및 4-비닐페닐 아세테이트 대신에 1-에테닐-4-{[4-(페닐옥시)부틸]옥시}벤젠을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3 → 실시예 6 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.35 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:0.5);
Figure 112007061422826-pct00845
실시예 104(1): 4-{[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]술포닐}부탄산
해당하는 화합물을 사용하고, 실시예 104 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.29 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 90:10:0.5);
Figure 112007061422826-pct00846
실시예 40(2) 및 실시예 40(89) 에서 제조된 화합물은, 실시예의 조작 중의 실시예 2 에 해당하는 단계에서 출발 물질로서, 실시예 1 에서 제조된 화합물 대신에 실시예 105 → 실시예 106 에서 제조된 화합물을 사용하여 수득할 수 있다. 또한, 실시예 98(31), 실시예 98(32), 실시예 98(61), 실시예 98(99), 실시예 98(102) 내지 실시예 98(112), 실시예 98(121) 내지 실시예 98(131) 및 실시예 98(136) 에서 제조된 화합물은, 실시예의 조작 중의 실시예 41 에 해당하는 단계 대신에 하기 실시예 105 → 실시예 106 에서와 동일한 단계를 사용하여 수득할 수 있다.
실시예 105: {1-[(7-브로모-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세토니트릴
7-브로모인돌 (1.00 g) 의 톨루엔 (12 mL) 용액에, [1-(브로모메틸)시클로프로필]아세토니트릴 (444 mg) 을 첨가하고, 3M 에틸마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 용액 (1.7 mL) 을 빙냉하 적가한 다음, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 빙냉하 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨로 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 90:10 → 80:20) 로 정제하여, 하기 물 리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다 (390 mg).
TLC: Rf 0.33 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 4:1);
Figure 112007061422826-pct00847
실시예 106: 메틸 {1-[(7-브로모-1H-인돌-3-일)메틸]시클로프로필}아세테이트
실시예 105 에서 제조된 화합물을 사용하여, 실시예 52 → 실시예 7 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.53 (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 3:1);
Figure 112007061422826-pct00848
실시예 107: 4-(7-{(E)-2-[4-({4-[(2,3-디플루오로페닐)옥시]부틸}옥시)페닐]에테닐}-1-{2-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-인돌-3-일)부탄산
실시예 90 에서 제조된 화합물 대신에 해당하는 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 91 → 실시예 92 에서와 동일한 조작을 수행하여, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 수득하였다.
TLC: Rf 0.45 (디클로로메탄: 메탄올: 아세트산 = 9:1:0.05);
Figure 112007061422826-pct00849
[생물학적 실시예]
화학식 (I) 에 의해 표시되는 본 발명의 화합물의 효과를 하기 생물학적 실시예에 의해 확인하였다. 방법은 하기에 기재되나, 본 발명이 여기에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 실시예 1: 기니 피그에서의 내인성 류코트리엔에 관련된 OVA-유도 기관지수축에 대한 효과
5x109 치사된 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis) 세포를 함유하는 1 mg 난백알부민 (OVA) 함유의 1 ml 의 식염수를 복강내 투여하여 기니 피그를 활발히 감작시켰다. 감작 2 또는 3 주 후, 기니 피그를 펜토바르비탈 나트륨 (75 mg/kg, i.p.) 으로 마취시키고, 폴리에틸렌 튜브를 절개된 기관 내에 삽입하였다. 본 발명의 화합물 및 OVA 의 투여를 위해, 경정맥에 캐뉼러를 꽂았다. 기관 캐뉼러의 한 면을 일정 부피 호흡기에 연결하고, 동물에 70 박동수/분의 진동수에서 5 mL 의 일정 부피로 인공적으로 산소를 공급하였다. OVA 의 정맥내 투여에 의해 기관지수축을 유도하였고, 기도 저항을 Konzett & Roessler 법에 의해 측정하였다. 시클로옥시게나아제 대사산물 및 히스타민의 영향을 피하기 위해, 인도메타신 (5 mg/kg/mL) 및 피릴아민 (1 mg/kg/mL) 을 OVA 유발 전 3 및 1 분에 정맥내 투여하였다. OVA 유발 후 20 분의 시간까지 기관지수축을 측정하였다.
결과로부터 화학식 (I) 에 의해 나타내는 화합물이 기니 피그 기관 근육의 수축을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 실시예 44 의 화합물은 10 mg/kg 의 경구 용량에서 기도 수축을 저해하였다.
[제형 실시예]
본 발명을 수행하기 위해 사용되는 제형이 하기 제시된다.
제형 실시예 1
하기 성분을 통상적인 기술에 의해 혼합하여, 각각 10 mg 의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 정제를 생성하였다.
4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산 (100 g);
카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 (붕해제) (20 g);
마그네슘 스테아레이트 (윤활제) (10 g);
미세결정성 셀룰로오스 (870 g).
제형 실시예 2
하기 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하고, 먼지-제거 가능한 필터로 여과하고, 앰플에 각각 5 ml 을 채우고, 오토클레이브로 가열-멸균시켜, 각각 20 mg 의 활성 성분을 함유하는 10,000 개의 앰플을 생성하였다.
4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산 (200 g);
만니톨 (2 kg);
증류수 (50 L).
본 발명의 화합물 등은 독성이 낮고 약물로서 사용하기에 유용하고, 또한 류코트리엔 수용체에 대해 길항작용하므로, 이는 기도 수축 저해제, 염증 세포 (예, 호산구, 중성구, 림프구, 호염기구, 등) 의 침윤 저해제, 점액 분비 저해제 또는 증가된 기도 과민반응 저해제로서 유용하다. 그리고 본 발명의 화합물 등은 또한 류코트리엔 수용체-매개 질환, 예, 호흡기 질환 (예, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종, 만성 기관지염, 폐렴 (예, 간질성 폐렴, 등), 중증급성호흡증후군 (SARS), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 알레르기성 비염, 부비동염 (예, 급성 부비동염, 만성 부비동염 등) 등의 예방 및/또는 치료에, 및 거담제 또는 진해제로서 유용하다. 그리고 본 발명의 화합물 등은 또한 호흡기 기능의 개선제로서도 유용하다.
또한 류코트리엔 수용체-매개 질환에는 심혈관 질환, 예, 협심증, 심근경색증, 급성 관동맥증후군, 심부전, 부정맥, 심근병증 (확장성 심근병증, 비대성 심근병증 등), 심장막염, 판막염, 심근염, 심장압전, 저심박출증후군, 승모판막협착증, 죽상경화증, 폐섬유증, 뇌경색증, 뇌부종, 동맥류, 두통 (편두통, 편두통성 신경통 또는 긴장성 두통 등), 부인과 장애 (자궁내막증, 월경 불순 등), 메니에르병 등이 포함된다. 본 발명의 화합물 등은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (26)

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  13. 삭제
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  16. 하기 화학식 (I-a-1-a) 로 나타내는 화합물, 이의 염 또는 이의 용매화물:
    Figure 112012107906662-pct00866
    [식 중, VA 는 하기를 나타내고:
    Figure 112012107906662-pct00867
    ,
    R110 은 수소 원자 또는 C1-8 알킬을 나타내고, 오른쪽 화살표는 인돌 고리에 결합하고;
    WA 는 -O-(C1-6 알킬렌)-O-, -O-(C2-6 알케닐렌)-O-, -O-(C1-6 알킬렌)-C(=O)-, -CH2-페닐렌-CH2-, -O-(C1-7 알킬렌)- 또는 -(C1-7 알킬렌)-O- 를 나타내고;
    R5 는 수소 원자, 또는 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아세틸, 프로파노일, 트리플루오로메틸 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m-1 은 0 또는 1 내지 3 의 정수를 나타내고;
    RZ 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 페네틸, 벤조일, 페닐술포닐, 비닐, 알릴, 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카르복시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아세틸 및 프로피오닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    w 는 0 또는 1 내지 5 의 정수를 나타내고, w 가 2 이상인 경우, 복수의 RZ 들은 서로 동일 또는 상이하고;
    DA 는 하기를 나타내고:
    Figure 112012107906662-pct00868
    ,
    EA 는 하기를 나타내고:
    Figure 112012107906662-pct00869
    ,
    R11 은 (1) 치환기(들)를 가질 수 있는 알킬로서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내고, 상기 치환기(들)는 1 내지 4 개의 할로겐(들)을 나타내는 것,
    (2) 치환기(들)를 가질 수 있는 알킬에 의해 보호될 수 있는 히드록시로서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타내고, 상기 치환기(들)는 1 또는 4 개의 할로겐(들)을 나타내는 것, 또는
    (3) 할로겐을 나타냄].
  17. 삭제
  18. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (2) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    (3) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    (4) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    (5) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]에틸}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    (8) 4-(3-(카르복시메틸)-4-{(E)-2-[4-(3-페녹시프로폭시)페닐]비닐}-1H-인돌-1-일)부탄산,
    (9) 2,2'-(4-{(E)-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-1,3-디일)디아세트산,
    (12) 4-[3-(카르복시메틸)-4-((E)-2-{4-[4-(2-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    (13) 4-[4-((E)-2-{4-[4-(2-아세틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-3-(카르복시메틸)-1H-인돌-1-일]부탄산,
    (14) 4-(1-(카르복시메틸)-7-{(E)-2-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]비닐}-1H-인돌-3-일)부탄산,
    (15) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (16) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (17) 4-[1-(카르복시메틸)-4-플루오로-7-((E)-2-{4-[4-(메시틸옥시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (18) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2-클로로-3,5-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (19) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,6-디클로로-4-메틸페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (20) 4-[1-(카르복시메틸)-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일]부탄산,
    (21) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산,
    (29) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(메시틸옥시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-3-일}부탄산,
    (30) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산,
    (31) [3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-((E)-2-{4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)부톡시]페닐}비닐)-1H-인돌-1-일]아세트산,
    (32) {3-{[1-(카르복시메틸)시클로프로필]메틸}-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-1H-인돌-1-일}아세트산,
    (33) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산,
    (34) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산, 및
    (35) 4-{1-(카르복시메틸)-7-[(E)-2-(4-{[(2E)-4-(2-클로로페녹시)-2-부텐-1-일]옥시}페닐)비닐]-4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일}부탄산.
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