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JP2014503601A - フェニル−イソオキサゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

フェニル−イソオキサゾール誘導体およびその製造方法 Download PDF

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JP2014503601A JP2013551922A JP2013551922A JP2014503601A JP 2014503601 A JP2014503601 A JP 2014503601A JP 2013551922 A JP2013551922 A JP 2013551922A JP 2013551922 A JP2013551922 A JP 2013551922A JP 2014503601 A JP2014503601 A JP 2014503601A
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Abstract

【課題】フェニル−イソオキサゾール誘導体およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、ウイルス感染、特にインフルエンザウイルスの感染を治療する物質として有用なフェニル−イソオキサゾール誘導体化合物、またはその薬学的に許容される誘導体、その製造方法、及び該化合物を活性成分として含有する疾病治療用薬学的組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、インフルエンザウイルスおよびこれに類似したウイルスに対して抗ウイルス活性を持っており、ウイルス感染の治療及び予防に有用な新規のフェニル−イソオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、インフルエンザウイルスおよびこれに類似したウイルス感染の治療または予防のための化合物を用いる方法、それらの化合物を含む組成物、それらの化合物の製造方法、並びにその製造方法に使用される合成中間体に関する。
インフルエンザウイルスは、宿主に感染性の急性熱性呼吸器疾患を発病させ、流行の際に伝染性が強くてその伝播が国境を越え易く、予測し難い方向に様々に変異して種間の感染を起こすおそれがあるから、全世界的な共同対応策および監視体系の必要性が増大しつつある。
インフルエンザウイルスは、分類学的にオルトミクソウイルス(orthomyxovirus)に属し、Ａ、Ｂ、Ｃの３タイプがあり、特に流行的に拡散するタイプはＡ型とＢ型である。インフルエンザＡ型は、変異の度合いが大きく、ヒトだけでなく鳥類、豚、馬などの人畜共通に感染し、表面抗原（ＨＡ、ＮＡ）の組み合わせによって多様な亜型を含む。インフルエンザＢ型は、インフルエンザＡ型に比べて相対的に症状が軽く、ヒトとアザラシに感染可能であり、ヒトでは主に子供に疾病を誘発する場合が多い。インフルエンザＣ型は、ヒトと豚に感染可能であるが、ヒトに対する病原性は相対的に低いと知られている。これらのウイルスの表面には糖タンパク質であるヘマグルチニン（Hemagglutinin、ＨＡ）とノイラミニダーゼ（Neuraminidase、ＮＡ）という２種の表面抗原が存在し、内部には８個の断片化したＲＮＡが存在する。ヘマグルチニンは、頭部と茎部からなる三量体(trimer)の形態であり、その頭部が大部分の抗原変異に関連しており、宿主細胞の表面にある末端シアル酸残基と結合して宿主細胞にウイルスを付着させ、順次的なウイルスの宿主細胞への浸透を可能とする。ノイラミニダーゼは、頭部と茎部を有する茸状の四量体(tetramer)であって、頭部の上端表面に活性領域があり、細胞表面のオリゴ糖部分と末端ノイラミン酸残基とを連結するα−ケトシド結合を切断する。この切断は、感染した細胞内で複製および増殖されたウイルスを宿主細胞の外に排出して呼吸器の粘膜細胞に浸透するのに重要な役割を果たす。ウイルスの表面抗原は同一の亜型で変異を起こし、毎年新しい抗原変異株が出現する。特に、インフルエンザウイルスのうち、最近まで問題として台頭している鳥類インフルエンザウイルスは、抗原不連続変異が起ってニワトリ、七面鳥、鴨、および野生鳥類など各種鳥類を感染させ、速い伝播により、ニワトリが感染すると８０％以上が斃死することにより、全世界的に養鶏産業に最も大きな被害と脅威を与えるウイルス疾患であり、その波及効果は養鶏産業に限定されず、人体に対する感染によりヒトに疾病を起こすと報告されている。よって、ウイルス疾患の治療に関する研究は、上皮細胞への吸着の阻害、細胞への侵入の阻害、遺伝子の転写および複製の阻害、タンパク質合成の阻害、細胞からの放出の抑制などを含むことができ、これらそれぞれは新規の抗ウイルス薬物の開発目標である。
Figure 2014503601
インフルエンザウイルスを治療するために開発された既存の代表的な治療剤としては、 米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を得て使用されている４種の物質、例えばアマンタジン(Amantadine)、リマンタジン(Rimantadine)、ザナミビル(Zanamivir)、オセルタミビル(Oseltamivir)が挙げられる（前記図１〜４を参照）。アマンタジンまたはリマンタジンは、インフルエンザウイルスとしてのヘマグルチニンウイルス株に対してのみ活性を有するＭ２イオンチャネル遮断剤であって、宿主細胞に侵入したウイルス粒子が自分を複製する過程を妨害する作用を果たす。これらの薬物は、インフルエンザウイルスＡ型にのみ効果があり、４０年間使用されてきたため、耐性を有するウイルスが発生し、神経系および胃腸に激しい副作用を起こすと知られている。一方、オセルタミビル（韓国特許公開第１０−１９９８−０７０３６００号）またはザナミビル（韓国登録特許第０１６９４９６号）は、インフルエンザウイルスとしてのノイラミニダーゼウイルス株に対してのみ活性を示すノイラミニダーゼ阻害剤であって、複製を済ませたウイルスが宿主細胞を抜け出さないように妨害する作用を果たす。これらの２種の治療剤は、インフルエンザウイルス感染過程中の一部分に介入してその過程を撹乱させる作用をしてウイルスの増殖を抑制する役割を果たす治療剤である。ところが、ザナミビルは、高い抗ウイルス効果を持っているが、低い生体利用率と腎臓からの速い排出という欠点を持っており、オセルタミビルは、耐性を有するウイルスが発生し、激しい嘔吐症状を起こすなどの副作用が報告されている。
最近、抗ウイルス治療剤として用いられているこれらの薬物に対して激しい副作用、耐性および強い抵抗力を有する突然変異ウイルスが急速に出現しているから、それらの薬物の応用についての多くの注意が必要である。また、ワクチンの開発は、流行するウイルスのタイプがワクチンのウイルスに相当しなければ効果が少ないという問題点がある。よって、インフルエンザ感染の治療及び予防のための効果および安全性に優れる、改善された薬物の開発が非常に必要である。
本発明者は、研究を行い続けることにより、従来の技術より優れた抗ウイルス剤として、インフルエンザウイルスにより誘発される疾患を治療または予防することが可能な優れたインフルエンザウイルス抑制活性とウイルス複製防止効果を有する新規のフェニル−イソオキサゾール化合物を発明した。
本発明は上述した欠点を補完するために研究したものである。その結果、本発明者は、現在開発された化合物構造とは全く異なる構造の化学式１の化合物を見出し、これに基づいて本発明を完成することになった。
本発明のある観点によれば、下記化学式１で表されるフェニル−イソオキサゾール誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体を提供する。
Figure 2014503601
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、
Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、
Ｒ８は下記化学式２のラジカルで置換できるか、或いは下記化学式３のラジカルで置換でき、
Figure 2014503601
Figure 2014503601
ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、
Ｒ９は低級アルキルを示す。
本発明の他の観点によれば、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物を提供する。
本発明の別の観点によれば、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、ウイルス感染などの治療または予防用薬学的組成物を提供する。
本発明のさらに別の観点によれば、ウイルス感染治療または予防用薬学的組成物を製造するための本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体の用途を提供する。
本発明のさらに別の観点によれば、治療的有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体を、ウイルス感染治療または予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染予防または治療方法を提供する。
以下、本発明をさらに具体的に説明する。
インフルエンザウイルスにより発生するインフルエンザウイルス感染症は、度々ヒトおよび動物に致死的な疾患である。インフルエンザウイルスは、宿主に感染性の急性熱性呼吸器疾患を発病させ、流行の際に伝染性が強くてその伝播が国境を越え易く、予測し難い方向に様々に変異して種間の感染を示すおそれがあるから、全世界的な共同対応策および監視体系の必要性が増大しつつある。
ところが、インフルエンザに適用される薬剤は、抗菌剤などと比較して一層少ない。現在使用されている、例えば、最近までノイラミニダーゼ抑制剤として使われている代表的な治療剤はオセルタミビルやザナミビルなどの治療剤などがあり、これらの治療剤はインフルエンザウイルスの増殖を抑制する役割を果たす治療剤である。ところが、ザナミビルの場合は、高い抗ウイルス効果を持っているが、低い生体利用率と腎臓からの速い排出という欠点を持っており、オセルタミビルの場合は、耐性を有するウイルスが発生し、激しい嘔吐症状を起こす副作用が報告されている。
本発明者は、対応するリン酸オセルタミビルよりインフルエンザウイルスに対してさらに高い抗ウイルス活性、およびウイルス複製を遮断するウイルスの複製抑制剤に対して感受性を有する下記化学式１の化合物であるフェニル−イソオキサゾール誘導体を見出した。
よって、 本発明は、下記化学式１で表される化合物、およびその薬学的に許容される誘導体を提供する。
Figure 2014503601
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は上記の定義と同様である。
本発明において、「化学式１の化合物」（または「本発明の化合物」など）についての言及は、別途明示されない限り、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、前駆薬物、複合体、および部分立体異性体または鏡像異性体を含む薬学的に許容される誘導体を含むものと理解される。
本発明において、用語「低級アルキル」は、好ましくは１〜１２個、代案的に１〜８個の炭素原子、または代案的に１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味し、アルキルラジカルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２次ブチル、３次ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。本発明のアルキル基は任意に置換できる。
また、用語「アルコキシ」とは、アルキル置換基を付加的に有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換できる。
また、用語「低級ハロアルキル」は、好ましくは１〜１２個、代案的に１〜８個、または代案的に１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和脂肪族ラジカルであって、水素の代わりにハロゲンが置換されたものを意味する。
また、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、好ましくは
フッ素または塩素を示す。本発明のハロゲン基は任意に置換できる。
本発明の化合物は、また、本発明の範囲内である塩を含む。本発明の化合物、例えば化学式１の化合物は別途指示しない限り、その塩を含む意味で理解される。
本明細書に使用された用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩基で形成された酸性および／または塩基性塩の形態を意味する。本発明の化合物の塩は、例えば塩が沈殿しうる媒質または水性媒質で本発明の化合物を同等量と同じ酸または塩基の量と反応させて形成できる。
このような塩の例は非制限的に下記を含む：例えば、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、臭素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸、ニコチン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、シュウ酸、アミノ酸（例えば、リシン）、サリチル酸、２，２−クロロ酢酸、Ｌ−アスパラギン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、４−アセトアミド安息香酸、カプロン酸、桂皮酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、マロン酸、マンデル酸、オロト酸、パモン酸、アミノサリチル酸などと共に酸付加塩を形成することができる。多数の塩基性基が存在する場合、モノまたはポリ酸付加塩を形成することができる。
また、化学式１の化合物は、作用基としてエチルエステルを持っているため、カルボキシル基を形成することができる。化学式１の化合物を酸性または塩基性の条件下で、例えば、ｐＨ１１〜１２（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または水酸化アンモニウムなどの塩基を使用する）またはｐＨ２〜３（塩酸または硫酸などの酸を使用する）で化学式１のエチルエステルを加水分解させることにより製造することができる。したがって、加水分解された化学式１の化合物はカルボキシル基を含むことになり、陽イオンと塩を形成させることができる。このような塩の種類には特に制限はないが、薬学的に許容されるべきである。このような適切な塩の例としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩；アルカリ土金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；その他の金属塩、例えばアルミニウム、鉄、亜鉛、銅ニッケルおよびコバルト塩；その他の無機塩、例えばアンモニウム塩；アミン塩、例えばｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベンジル−フェネチルアミン、ピペラジン、テトラエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩がある。
本明細書で使用されたように、用語「薬学的に許容される誘導体」とは、前記化合物の所望の生物学的活性を維持し、所望しない毒性学的効果を示さない本発明の化合物の水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、前駆薬物、または複合体を意味する。
また、本発明は、本発明の化合物の前駆薬物を含む。用語「前駆薬物」とは、担体に共有結合した化合物を示すことを意味し、前記前駆薬物は、哺乳動物対象体に投与されるときに活性成分を放出することができる。活性成分の放出は生体内で起ってもよく、前駆薬物は当業者における公知の技術で製造できる。これらの技術は、所定の化合物において適当な官能基を改造させる。ところが、これらの改造された官能基は、日常的な操作で或いは生体内で最初官能基を再生させる。前駆薬物の例は非制限的にエステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体）などを含む。
本発明の化合物は、インフルエンザウイルスの菌株に対して抑制活性を持っており、ウイルスの複製を遮断するウイルス複製抑制剤に感受性があるインフルエンザ及びその類似なウイルスの感染の治療及び予防などに卓越した効果を示す。
本発明の一具体例において、前記化学式１の化合物の中でも好ましい化合物は、化学式２のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンを示し；或いはＲ１はハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は水素を示し、Ｒ６はアルコキシ、好ましくはメトキシを示す化合物であり、化学式３のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、Ｒ４はアミンを示し、Ｒ９は低級アルキルを示す化合物である。
Figure 2014503601
Figure 2014503601
本発明の他の具体例において、より好ましい化学式１で表される化合物は、化学式２のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはトリフルオロメチル、フッ素、またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、メトキシ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはヒドロキシを示し；或いはＲ１はハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は水素を示し、Ｒ６はアルコキシ、好ましくはメトキシを示す化合物であり、化学式３のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ４はアミンを示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはトリフルオロメチル、フッ素またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ９はメチルまたはエチルを示す化合物である。インフルエンザのウイルス抑制の観点からみて、特に、化学式２のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ１はトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ２およびＲ３は水素を示し、Ｒ４はメチルを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、メトキシまたは塩素を示し；或いはＲ１は塩素を示し、Ｒ４はメチルを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は水素を示し、Ｒ６はメトキシを示し；或いはＲ２はフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ１およびＲ３は水素を示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素を示し、化学式３のラジカルがＲ８と置換された場合には、Ｒ１はトリフルオロメトキシを示し、Ｒ２およびＲ３は水素を示し、Ｒ４はアミンを示し、Ｒ９はエチルを示す構造が好ましい。
本発明に係る前記化学式１の化合物の製造方法は、次の合成過程によって製造できる。前記化学式１の化合物の異性体および溶媒和物（例えば、水和物）は、また、本発明の範囲内である。溶媒化の方法は、通常、本技術分野に公知になっている。よって、本発明の化合物は遊離水和物または塩の形態であってもよく、下記反応式によって例示された方法で得ることができる。
化学式１の製造方法によって下記化学式４の化合物を塩基の存在下で、好ましくはヒドロキシルアンモニウムクロリドと反応させて下記化学式５の化合物を生成させた後、塩素化反応を介して下記化学式６の化合物を生成させ、環化反応によって、イソオキサゾール化合物である下記化学式７の化合物を製造する。
化学式７の保護基であるＲ１０を離脱させて化学式８の化合物を生成させた後、化学式２または化学式３の化合物と反応させて化学式９ａまたは化学式９ｂの化合物を生成させることにより、本発明の化合物を製造することができる。
Figure 2014503601
Figure 2014503601
Figure 2014503601
Figure 2014503601
Figure 2014503601
Figure 2014503601
Figure 2014503601
式中、
Ｒ１〜Ｒ９は上記の定義と同様であり、
Ｒ１０は低級アルキルを示し、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基を示す。
Figure 2014503601
上記反応スキーム１において、Ｒ１〜Ｒ１０は上記の定義と同様である。
ベンゼン環にＲ１、Ｒ２およびＲ３が置換されたフェニルアルデヒド化合物（Ｉ）は、商業的に販売されているものを購買して使用した。フェニルアルデヒド化合物（Ｉ）を塩基の存在下でヒドロキシルアンモニウムクロリドまたはその同等物と反応させてベンズアルデヒドオキシム（II）の化合物を合成し、塩素化反応を介してベンズイミドイルクロリド化合物（III）を生成させる。Ｒ４がメチルまたはアミンで置換されたイソオキサゾール化合物（Ｖ）は、アルキルアセトアセテートまたはアルキルシアノアセテートを用いて、一般に通用される合成方法としての環化反応によって得ることができる。フェニル−イソオキサゾール誘導体化合物（Ｖ、Ｒ４＝メチル）またはカルボキシル基およびアミン基を含む化合物（Ｖ、Ｒ４＝アミン）から塩基の存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）またはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いてフェニル−イソオキサゾール誘導体化合物（VIａまたはVIｂ）を製造することができる。
本発明に係る前記製造方法は、好ましくは溶媒中で塩基または酸の存在下で行われる。この際、溶媒、酸および塩基は反応に悪影響を及ぼさない慣用的な溶媒、塩基および酸を使用することができるが、例えば、溶媒としてはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンおよびジオキサンの中から選ばれた少なくとも１種を、塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、硝酸ナトリウムおよび炭酸セシウムの中から選ばれた少なくとも１種を、酸としてはトリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、臭素酸および酢酸の中から選ばれた少なくとも１種を好ましく言及することができる。
前記方法によって本発明に係る化合物の製造の際に使用した出発物質は、いずれも商業的に市販されているか或いは購入が便利であって容易に利用することができる。反応は、通常、冷却または加温の下で行われてもよく、反応完了後には通常の後処理過程、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの過程を経て最終化合物を精製することができる。
一方、本発明は、ヒトを含む哺乳動物に化学式１の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の有効量を投与する、ウイルス感染などの治療または予防用薬学的組成物に関するもので、特にインフルエンザ感染に効果を示すので、このような疾患の治療に効果的に使用できる。
このように効果が確認された本発明の化合物に対する、治療に要求される単一用量または分離用量として一般に適当な投与量は、１日体重１Ｋｇ当たり約０．０１〜７５０ｍｇの範囲であり、好ましくは０．１〜１００ｍｇであり、最も好ましくは０．５〜２５ｍｇの範囲であるが、個々の患者に対する特異的な用量水準は使用される特定の化合物、患者の体重、性、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合、患者の状態および年齢などによって変化できる。
本発明の化合物は、治療の際に加工していないままそのまま投与することもできるが、この有効成分を製薬製剤として提供することが好ましい。
したがって、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と混合してなる製薬製剤を提供する。
また、本発明の化合物は、目的に応じていずれの経路でも投与できるが、注射及び経口投与が好ましい。
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術に応じて適切な分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて製造することができる。このために使用できる溶媒には水、リンガー液および等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定オイルも、通常、溶媒または懸濁媒質として使用する。モノ−、ジ−、グリセリドを含んでいかなる無刺激性固定オイルもこのような目的で使用でき、かつオレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用できる。
経口投与用固体投与形態としてはカプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および粒剤があり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸薬は整腸薬として製造することが好ましい。固体投与形態は本発明に係る化学式１の活性化合物をスクロース、ラクトース、澱粉などの少なくとも１種の不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などの担体と混合させて製造することができる。
本発明の化合物がインフルエンザウイルスの菌株に対して抑制活性を持っており、ノイラミニダーゼ抑制剤に感受性があるインフルエンザまたはウイルスの複製を遮断するウイルス複製抑制剤に感受性があるインフルエンザおよび類似したウイルスの感染の治療と予防などの目的で使用される際に同一のウイルスに対して活性を有する第２の治療剤と共に使用できる。この化合物には例えばザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、リマンタジンなどのように組み合わせ物として使用でき、各化合物の投与量は各化合物が単独で使用されるときに使われる投与量と同じでも異なってもよい。
以下、本発明を下記製造例および実施例に基づいてより具体的に説明する。ところが、これらの製造例および実施例は本発明に対する理解を助けるためのものに過ぎず、いかなる意味でも本発明の範囲がこれらに限定されることは意図しない。
製造例１
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシムの合成
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３４．８２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かした後、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を精製水（５０ｍＬ）に溶かして添加した。ここに塩酸ヒドロキシルアミン、（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を精製水（５０ｍＬ）に溶かして添加し、３時間攪拌した。反応が終了すると、反応物に氷を添加した後、生成された固体を濾過し、精製水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて白色の固体目的化合物（３２．１５ｇ、１７１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.23 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H),7.76 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 11.63 (s, 1H)
製造例２
２−クロロベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、２−クロロベンズアルデヒド（２９．１４ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（２９．７３ｇ、１８９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.37 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.28 (s, 1H)
製造例３
３−フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、３−フルオロベンズアルデヒド（２４．８２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（２２．４８ｇ、１６２ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.32 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.20 (s, 1H)
製造例４
２−フルオロベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、２−フルオロベンズアルデヒド（２４．８２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（２５．９６ｇ、１８６ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.22 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)
製造例５
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３８．０２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（３８．６８ｇ、１８８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.38 (d, 2H), 7.72 (tt, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.43 (s, 1H)
製造例６
２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３８．０３ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（３８．６７ｇ、１８８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.76 (s, 1H)
製造例７
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３４．８２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（３５．３３ｇ、１８７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
製造例８
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシムの合成
製造例１と同様に、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３８．０３ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２．００ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）、および塩酸ヒドロキシルアミン（１６．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（３９．７４ｇ、１９３ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 11.71 (s, 1H)
製造例９
Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリドの合成
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（３０．０ｇ、１５８．６０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムイミド（３００ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−クロロスクシンイミド（２３．３１ｇ、１７４．４６ｍｍｏｌ）を入れて１５時間攪拌した。反応が終了すると、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１，５００ｍＬ）を添加した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（１，０００ｍＬ）と精製水（１，０００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して淡黄色の固体目的化合物（３２．８１ｇ、１４６．７０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.73 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.61 (s, 1H)
製造例１０
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、２−クロロベンズアルデヒドオキシム（１９．９７ｇ、１２８．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１８．８５ｇ、１４１．１４ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（２０．０４ｇ、１０５．２１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3, δ) = 7.46 (m, 1H), 7.54 (m. 1H), 7.58 (m, 2H), 12.54 (s, 1H)
製造例１１
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、３−フルオロベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１４３．７７ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（２１．１２ｇ、１５８．１２ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（２２．５２ｇ、１２９．７９ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.37 (m, 1H), 7.60 (m, 3H)
製造例１２
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、２−フルオロベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、１４３．７６ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（２１．１２ｇ、１５８．１２ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（２３．３２ｇ、１３４．４０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)
製造例１３
Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、９７．５１ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１４．３１ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（２１．１０ｇ、８８．０４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.47 (dd, 1H), 7.72 (tt, 2H), 12.60 (s, 1H)
製造例１４
Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、９７．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１４．３２ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（１９．４８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.49 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 12.67 (s, 1H)
製造例１５
Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム（３０．０ｇ、１５８．６０ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムイミド（３００ｍＬ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（２３．３１ｇ、１７４．４６ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（３３．８１ｇ、１５１．２２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.79 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 12.64 (s, 1H)
製造例１６
Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリドの合成
製造例９と同様に、ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）、３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドオキシム（２０．０ｇ、９７．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１４．３２ｇ、１０７．２６ｍｍｏｌ）を用いて淡黄色の固体目的化合物（１９．４３ｇ、８１．１０ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 12.61 (s, 1H)
製造例１７
メチル−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（８．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）とメチルアセトアセテート（８．３０ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を反応器の温度を−１０℃に冷却しながら３０分間攪拌した後、ナトリウムメトキシド（５．８０ｇ、１０７．３４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物の温度を常温に上げ、３時間攪拌した後、減圧濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した後、精製水（２００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて、精製された白色の固体目的化合物（５．７９ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)
製造例１８
メチル−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．０ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（９．７８ｇ、８４．２０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（６．８３ｇ、１２６．３０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６．３２ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.62 (m, 3H)
製造例１９
メチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（１０．０７ｇ、９２．１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（７．４７ｇ、１３８．２７ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（７．６０ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H)
製造例２０
メチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（１０．０７ｇ、９２．１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（７．４７ｇ、１３８．２７ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（７．８４ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.55 (m, 2H)
製造例２１
メチル−５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（７．７６ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（５．４１ｇ、１００．１７ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６．７４ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
製造例２２
メチル−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（７．７６ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（５．４１ｇ、１００．１７ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（７．０４ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
製造例２３
メチル−５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（８．０ｇ、３５．７８ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（８．３０ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（５．８０ｇ、１０７．３４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５．８２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.73 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.97 (m, 3H)
製造例２４
メチル−５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルアセトアセテート（７．７６ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（５．４１ｇ、１００．１７ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６．８２ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.76 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 3H)
製造例２５
５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
メチル５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かした。ここに３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、３０℃で７時間攪拌した後、減圧蒸留してメタノールを除去した。残った溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を塩酸水溶液で中性化し、生成された結晶を濾過し、精製水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて白色の固体目的化合物（５．４８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.69 (s, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 13.12 (brs, 1H)
製造例２６
３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．１０ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.75 (s, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.59 (m, 1H), 13.00 (brs, 1H)
製造例２７
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．５１ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.58 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 13.04 (brs, 1H)
製造例２８
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．２１ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (m, 2H)
製造例２９
５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．５５ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.71 (s, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 13.15 (brs, 1H)
製造例３０
５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．３４ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.72 (s, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 13.62 (brs, 1H)
製造例３１
５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．３７ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.67 (s, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 13.11 (brs, 1H)
製造例３２
５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（５．４７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.71 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 13.57 (brs, 1H)
製造例３３
メチル−５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（４．１４ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（３．６１ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（８．１３ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 3.59 (s, 3H), 6.12 (brs, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.69 (m, 1H)
製造例３４
メチル−５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（５．２２ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（４．５５ｇ、８４．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（９．４０ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 3.65 (s, 3H), 6.20 (brs, 2H), 7.41 (m, 4H)
製造例３５
メチル−５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（５．９４ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（４．９８ｇ、９２．１８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（８．４２ｇ、３５．６４ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 3.92 (s, 3H), 6.30 (brs, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 3H)
製造例３６
メチル−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（５．９４ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（４．９８ｇ、９２．１８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（８．２３ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 3.89 (s, 3H), 6.31 (brs, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (m, 2H)
製造例３７
メチル−５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（４．３１ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（３．６１ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（８．２７ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 3.51 (s, 3H), 6.21 (brs, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)
製造例３８
メチル−５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（４．３１ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（３．６１ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（９．０７ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 3.38 (s, 3H), 6.18 (brs, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)
製造例３９
メチル−５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（４．１４ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（３．６１ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（７．４６ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 3.61 (s, 3H), 6.11 (brs, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 3H)
製造例４０
メチル−５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
製造例１７と同様に、メタノール（１６０ｍＬ）、Ｎ−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドイルクロリド（８．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）、メチルシアノアセテート（４．３１ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（３．６１ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（８．４２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 3.42 (s, 3H), 6.22 (brs, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.53 (m, 2H)
製造例４１
５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（４．０６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.81 (brs, 2H), 12.18 (brs, 1H)
製造例４２
５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（３．６６ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.45 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.85 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
製造例４３
５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（３．０８ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 6.28 (brs, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 3H)
製造例４４
５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（３．１８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 6.22 (brs, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.13 (brs, 1H)
製造例４５
５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（４．３２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.31 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.85 (brs, 2H), 12.01 (brs, 1H)
製造例４６
５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル−５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（４．００ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.45 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
製造例４７
５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（４．１４ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.34 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.87 (brs, 2H), 12.31 (brs, 1H)
製造例４８
５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
製造例２５と同様に、メタノール（６０ｍＬ）、メチル５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、および３％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を用いて白色の固体目的化合物（４．１６ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 7.43 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.84 (brs, 2H), 12.04 (brs, 1H)
実施例１
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした後、常温で８時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、精製水（３０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体目的化合物（５２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.04 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)
実施例２
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.82 (d, 2H)
実施例３
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（６０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.13 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.06 (brs, 2H), 6.43 (brs, 1H), 6.53 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H)
実施例４
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (S, 3H), 2.75 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.49 (brs, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.82 (d, 1H)
実施例５
（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５９３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (brs, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m,1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 1H)
実施例６
（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, H), 2.69 (s, 3H), 3.91 (brs, 4H), 6.78 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)
実施例７
（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４５１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.49 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.78 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (brs, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.86 (m, 1H)
実施例８
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.68 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 3.42 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.82 (m, 1H)
実施例９
（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 3.10 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.74 (brs, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.36 (t, 1H), 6.46 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H)
実施例１０
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.70 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.96 (brs, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
実施例１１
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６１９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 3H)
実施例１２
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 6.41(m, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.46 (m, 3H)
実施例１３
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５８６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (brs, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.46 (m, 3H)
実施例１４
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.59 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.88 (brs, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.42 (m, 3H)
実施例１５
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４８６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
実施例１６
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3, δ) = 2.58 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.00 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.51 (m, 2H)
実施例１７
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.55 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.44 (brs, 2H), 3.88 (brs, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.45 (m, 3H)
実施例１８
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.71 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 6.10 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.57 (m, 2H)
実施例１９
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz, δ) =2.57 (s, ,3H), 2.79 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.54 (m, 2H)
実施例２０
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６２２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (s, ,3H), 2.63 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.43 (brs, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.78 (dd, 2H)
実施例２１
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H)
実施例２２
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.55 (s, ,3H), 2.62 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (m , 1H), 7.54 (m, 2H)
実施例２３
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.78 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m , 1H), 7.57 (m, 2H)
実施例２４
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H-NMR ( 400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (s, ,3H), 2.61 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.43 (m , 1H), 7.58 (m, 2H)
実施例２５
（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.55 (s, ,3H), 2.87 (brs, 4H), 3.05 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.43 (m , 1H), 7.59 (m, 2H)
実施例２６
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.04 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 2H)
実施例２７
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.55 (s, 3H), 2.68 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.74 (dd, 2H)
実施例２８
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (s, 3H), 2.64 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H)
実施例２９
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 5H), 2.98 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), , 3.85 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.78 (brs, 2H)
実施例３０
（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 2.65 (brs, 2H), 3.13 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)
実施例３１
（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.08 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)
実施例３２
（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.63 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (d, 2H)
実施例３３
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 4.47 (brs, 4H), 6.96 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.75 (d, 2H)
実施例３４
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.56 (brs, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.01 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
実施例３５
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（３８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (s, 3H), 2.61 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H)
実施例３６
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (s, 3H), 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
実施例３７
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.61 (S, 3H), 2.99 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.77 (brs, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H)
実施例３８
（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（４８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (s, 3H), 2.69 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H)
実施例３９
（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.04 (brs, 2H), 3.29(brs, 2H), 3.91 (brs, 2H), 6.76 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
実施例４０
（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.39 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.89 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.86 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H)
実施例４１
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 3.51 (brs, 4H), 6.94 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (m, 1H)
実施例４２
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.68 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.09 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
実施例４３
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６４４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (s, 3H), 2.73 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (m, 2H)
実施例４４
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（６０２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15 (brs, 2H), 3.46 (brs, 2H), 4.12 (brs, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.6.50 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 2H)
実施例４５
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (S, 3H), 2.73 (brs, 2H), 2.08 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.83 (m, 2H)
実施例４６
（５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.28 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.85 (m, 2H)
実施例４７
（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.67 (s, 3H), 2.71 (brs, 4H), 3.89 (brs, 4H), 6.81 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.86 (m, 2H)
実施例４８
（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.48 (brs, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.77 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.84 (m, 2H)
実施例４９
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.68 (s, 3H), 2.94 (brs, 4H), 3.38 (brs, 4H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.84 (m, 2H)
実施例５０
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.53 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)
実施例５１
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（３８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.59 (brs, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.12 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (m, 2H)
実施例５２
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.69 (s, 3H), 2.72 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.58 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.59 (m, 2H)
実施例５３
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.68 (brs, 2H), 2.70 (S, 3H), 2.98 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.76 (brs, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.65 (m, 2H)
実施例５４
（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いてゲル状の目的化合物（５０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (s, 3H), 2.70 (brs, 2H), 3.21 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.68 (m, 2H)
実施例５５
（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 2.62 (brs, 4H), 2.69 (s, 3H), 3.49 (brs, 4H), 6.74 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.69 (m, 2H)
実施例５６
（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.34 (brs, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.85 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.69 (m, 2H)
実施例５７
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (s, 3H), 2.94 (brs, 4H), 3.58 (brs, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.63 (m, H)
実施例５８
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 6.09 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
実施例５９
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.98 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 6.86 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.50 (m, 5H)
実施例６０
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５１６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.88 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 3.71 (s, 3H), 6.38 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.51 (m, 4H),
実施例６１
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.66 (brs, 4H), 3.40 (brs, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.57 (m, 1H)
実施例６２
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
実施例６３
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.80 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.53 (m, 1H)
実施例６４
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５１８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.99 (brs, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.56 (m, 1H)
実施例６５
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.84 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.03(m, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
実施例６６
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５０８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.05 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H)
実施例６７
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.43 (m, 3H)
実施例６８
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.42 (brs, 1H), 6.53 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H)
実施例６９
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４８２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.75 (brs, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H)
実施例７０
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.45 (m, 1H)
実施例７１
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.36 (brs, 2H), 3.99 (brs, 2H), 6.83 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H)
実施例７２
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３１２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（３８１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.41 (brs, 2H), 7.48 (m, 3H)
実施例７３
（５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO, δ) = 2.91 (brs, 4H), 3.50 (brs, 4H), 6.97 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.46 (m, 3H)
実施例７４
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.69 (brs, 2H), 2.92 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.85 (brs, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 2H)
実施例７５
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６１３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 3.87 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (m, 2H)
実施例７６
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.64 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.61 (m, 2H)
実施例７７
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６４ｍｇ、１．１７０．６４ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.57 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (brs, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.59 (m, 2H)
実施例７８
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.90 (brs, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.32 (brs, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.59 (m, 2H)
実施例７９
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.07 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.77 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 2H)
実施例８０
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４３９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.01 (brs, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (m, 2H)
実施例８１
（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO, δ) = 2.89 (brs, 4H), 3.49 (brs, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.33 (brs, 2H), 7.54 (m, 2H)
実施例８２
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.71 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.07 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
実施例８３
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（７１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H)
実施例８４
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.32 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H),7.44 (dd, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
実施例８５
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 2.95 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H)
実施例８６
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.13 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.58 (m, 1H)
実施例８７
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 6.71 (m, 4H), 7.31 (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)
実施例８８
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (brs, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.61 (m, 1H)
実施例８９
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.87 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.62 (m, 1H)
実施例９０
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５７３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.04 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 7.42 (brs, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.79 (m, 1H)
実施例９１
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.09 (brs (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (brs, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)
実施例９２
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.81 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H)
実施例９３
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４７３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.72 (brs, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.75 (m, 1H)
実施例９４
５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.15 (brs, 4H), 3.37 (brs, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
実施例９５
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 6.79 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
実施例９６
５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.01 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (brs, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.78 (m, 1H)
実施例９７
（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.86 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.43 (brs, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (m, 1H)
実施例９８
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.70 (brs, 2H), 6.08 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (d, 2H)
実施例９９
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６８８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.72 (brs, 2H), 3.03 (brs, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.54 (m, 1H)
実施例１００
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.65 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.40 (brs, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.30 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.77 (dd, 1H)
実施例１０１
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 2.95 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.75 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (brs, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.32 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H)
実施例１０２
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.58 (m, 1H)
実施例１０３
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 6.71 (m, 4H), 7.33 (brs, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
実施例１０４
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５９１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)
実施例１０５
（５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６２１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.83 (brs, 4H), 3.47 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)
実施例１０６
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.14 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
実施例１０７
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.73 (brs, 2H), 3.08 (brs (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.44 (brs, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
実施例１０８
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.18 (brs, 2H), 3.30 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.40 (brs, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (m, 2H)
実施例１０９
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４７３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.79 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.74 (brs, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (m, 2H)
実施例１１０
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.69 (brs, 2H), 3.14 (brs, 4H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.45 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.70 (m, 2H)
実施例１１１
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６０ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.69 (brs, 4H), 3.82 (brs, 4H), 6.72 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (m, 1H)
実施例１１２
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.62 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (brs, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (m, 2H)
実施例１１３
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 2.89 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (brs, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (m, 2H)
実施例１１４
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.74 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 6.12 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 7.33 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H)
実施例１１５
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（４２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.75 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.36 (m. 1H), 7.37 (brs, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.69 (m, 1H)
実施例１１６
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.63 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.43 (brs, 1H), 6.52 (m, 2H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.77 (dd, 1H)
実施例１１７
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 2.99 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.71 (brs, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H)
実施例１１８
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５４２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.60 (brs, 2H), 3.10 (brs, 2H), 3.35 (brs, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.65 (m, 1H)
実施例１１９
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.32 (brs, 2H), 3.95 (brs, 2H), 6.69 (m, 4H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)
実施例１２０
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジメチルホルムイミド（１５ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および２−（ピペラジン−１−イル）フェノール（３２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５８８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.61 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (brs, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.54 (m , 1H), 7.66 (m, 1H)
実施例１２１
（５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、および１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３３２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６０９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.81 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.92 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.34 (brs, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.51 (m 1H), 7.68 (m, 1H)
実施例１２２
エチル−１−（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびエチルピペラジン−４−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 1.14 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.81 (q, 2H), 3.76 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.57 (m, 1H)
実施例１２３
メチル−１−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびメチルピペラジン−４−カルボキシレート（２６３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４６３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ) = 1.58 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.64 (m, 2H)
実施例１２４
エチル−１−（５−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびエチルピペラジン−４−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 1.16 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.83 (q, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 7.41, (brs, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.59 (m, 1H)
実施例１２５
エチル−１−（５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
実施例１と同様に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（５０１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、およびエチルピペラジン−４−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ) = 1.13 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.76 (q, 2H), 3.74 (d, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.43 (brs, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H)
実施例１２６
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン塩酸の合成
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した後、塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を徐々に滴加する。反応物を常温で８時間攪拌した後、濾過し、乾燥させて白色の固体目的化合物（８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.55 (s, 3H), 2.78 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.58 (brs, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H)
実施例１２７
（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸の合成
実施例１２６と同様に、アセトン（１０ｍＬ）、（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５８ｍｇ、０．１３、６５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.56 (s, 3H), 2.74 (brs, 2H), 3.06 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.72 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.66 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.66 (m, 1H)
実施例１２８
エチル−１−（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボミル）ピペラジン−４−カルボキシレート塩酸の合成
実施例１２６と同様に、アセトン（１０ｍＬ）、エチル−１−（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボミル）ピペラジン−４−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 1.18 (m, 5H), 1.70 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.82 (q, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.63 (brs, 2H), 7.72 (m, 1H)
実施例１２９
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン塩酸の合成
実施例１２６と同様に、アセトン（１０ｍＬ）、（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.36 (brs, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.87 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.39 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.87 (m, 1H)
実施例１３０
（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸の合成
実施例１２６と同様に、アセトン（１０ｍＬ）、（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.48 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.86 (brs, 2H), 3.17 (brs, 2H), 3.84 (brs, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 2H)
実施例１３１
（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸の合成
実施例１２６と同様に、アセトン（１０ｍＬ）、（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および塩化水素性エタノール（１０％、７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて白色の固体目的化合物（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO, δ) = 2.58 (brs, 4H), 3.29 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.49 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.66 (m, 4H)
実験例１：ＧＥＰ発現インフルエンザウイルスを用いた減少(Reduction)アッセイ
ＧＦＰ(Green fluorescence protein)を発現するインフルエンザウイルス（Ｋ０９）を細胞（ＭＤＣＫ）に１時間感染させた後、互いに異なる濃度の化合物が添加された培地で培養した。２４〜７２時間後、蛍光顕微鏡を用いてＧＦＰシグナルを観察した。そして、ウイルスおよび化合物を全く処理していない細胞と、インフルエンザウイルスのみを感染させた細胞を対照群として用いた。もし化合物が抗ウイルス効能を有する場合、化合物の濃度が高いほどＧＦＰシグナルが減少する様相を観察することができる。
実験例２：プラーク減少アッセイによる殺ウイルス(Virucidal)アッセイ
本実験は、ウイルスが細胞内に感染する前に、化合物をウイルスに直接処理して化合物がインフルエンザウイルスの細胞内侵入を抑制する効果を有するかを確認する実験である。このために、まず互いに異なる濃度の化合物をインフルエンザウイルスと室温で１時間反応させた。その後、ＭＤＣＫ細胞を１時間ウイルスで感染させ、細胞をＰＢＳで洗浄した後、２％オキソイド寒天(oxoid agar)の含まれている培地を入れて培養した。そして、７２時間後、クリスタルバイオレットで染色してプラークの形成有無を観察した。化合物を濃度別に添加した箇所のプラークの数やサイズを対照群と比較して抗ウイルス能を分析してＥＣ５０を決定した。
実験例３：ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド）を用いた細胞毒性アッセイ
本実験では、ウイルスを細胞内に感染させた後、化合物をウイルスに直接処理し、これらのウイルス感染細胞に毒性があるか否かを確認した。インフルエンザウイルス（Ｋ０９）を細胞（ＭＤＣＫ）に１時間感染させた後、互いに異なる濃度の化合物を入れて２４時間処理した。その後、ＭＴＴ試薬を１時間反応させた。１時間後、ＭＴＴ試薬によって生成されたホルマザンクリスタル(formazan crystal)をＤＭＳＯに溶解させた後、ＥＬＩＳＡリーダーで吸光度を測定してＣＣ５０を決定した。
本発明で製造された化合物の抗ウイルスに対する効能試験は、前記実験例１〜実験例３を用いて本明細書の実施例の化合物を対象として行った。その結果、本発明の化合物は抗ウイルス能力を有する化学式構造であることを確認した。
本明細書の実施例の化合物のうち、ウイルスが細胞内感染した後、抗ウイルス能を示す化合物としては、減少アッセイにより３０余個の実施例の化合物を確認した。これらの化合物に対してＭＴＴアッセイ、減少アッセイを施してＥＣ５０、ＣＣ５０、およびＳＩ(Selective index)値を測定した。その結果を下記表１に示す。
１）ＥＣ５０（Effective Concentration 50%)：
減少アッセイによって測定。対照群のプラーク数より半分以上減少させる化合物の最小限の濃度
２）ＣＣ５０(Cytotoxicity concentration 50%)：
ＭＴＴアッセイにより測定。対照群の細胞数より半分以上減少する化合物の最大限の濃度
３）ＳＩ(Selective Index)：ＣＣ５０／ＥＣ５０で表示した値
Figure 2014503601
＊○＝効果あり、×：効果なし
本明細書の実施例の化合物のうち、卓越した抗ウイルス能効果を示す実施例３、実施例４、実施例９、実施例１１、実施例１２、実施例１６、実施例３５、実施例６０及び実施例１２４の化合物に対して、前記実験例２および３の方法に従い、新種インフルエンザウイルス（Ｋ０９およびＢ／Ｆｉｅｌｄ）、Ｈ１Ｎ１季節性インフルエンザウイルス(Solomon)およびオセルタミビル(Oseltamivir)耐性株ウイルスに抗ウイルス薬効アッセイを施した。その結果を下記表２に示す。
Figure 2014503601
表１の結果から分かるように、ＥＣ５０およびＣＣ５０によるＳＩ値は、実施例１１、実施例３５および実施例６０の化合物が最も高い数値のＳＩ値を示した。特に、本明細書の実施例の化合物の大部分は、細胞内感染したウイルスの増殖を抑制するのに卓越した効能を示した。
現在インフルエンザウイルス治療剤として用いられるオセルタミビル（タミフル）とザナミビル（リレンザ）は、インフルエンザウイルスの放出に関与するノイラミニダーゼを抑制することにより、ウイルスが感染していない細胞への移動を抑制する薬物である。そして、他の治療剤としては、インフルエンザウイルスのＭ２イオンチャネル抑制剤であるアマンタジンとリマンタジンなどを使用している 。しかし、現在オセルタミビルにも抵抗性を有する耐性突然変異インフルエンザウイルスが発見されているという研究結果が報告されている。これは、インフルエンザウイルスはＤＮＡに比べて変異し易いＲＮＡウイルスであるためである。したがって、オセルタミビルに対する耐性ウイルスの出現と副作用の事例が増加するにつれて効果的な新規のインフルエンザウイルス治療剤の開発が至急となった。
したがって、オセルタミビル（タミフル）に耐性が発現したウイルス株に卓越した抗ウイルス能効果を示す化合物である実施例３、実施例４、実施例９、実施例１１、実施例１２、実施例１６、実施例３５、実施例６０、実施例１２４およびこれらの誘導体に対する化合物は、効果的な新規のインフルエンザウイルス治療剤の開発に非常に有用な薬物である。
実験例４
ラットにおける経口投与による急性毒性試験
本発明に係る化合物の急性毒性を確認するために、ラットに経口投与を介して毒性を確認した。臨床において経口投与が予想される物質であるので、経口投与経路を選択した。６週齢の雄ラット（ＳＤ−Ｒａｔ、２２０±３０ｇ）の供給を受け、検疫を行った後、温度２２±３℃、相対湿度５０±２０％、照明１２ｈｒ（０８：００〜２０：００）、照度１５０〜３００Ｌｕｘの環境で給餌と給水を自由に提供し、１週間の順化期間を置いた。対照群および試験群は各群当たり８匹を準備し、対照群は０．５％ＨＰＭＣ、試験群は０．５％ＨＰＭＣに懸濁した物質（相異なる濃度）を、測定された個大別体重に比例する量でゾンデ(sonde)を用いて経口投与した。
試験群に投与した薬物の投与濃度は、非臨床試験における単回投与最高濃度である２０００ｍｇ／ｋｇ、共沸を適用した１０００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの３つの群に設定した。薬物投与後１４日間臨床症状を観察しながら体重変化を測定した。
試験途中で死亡した試験動物は、剖検して主要器官（心臓、肝、肺、脾臓、腎臓、大腸）の異常有無を確認して記録し、試験最終日である投与後１４日目には全ての個体を剖検して試験物質による臓器の変化を対照群と比較して観察した。対照群では死亡する動物が発生していないうえ、剖検の際に何の異常所見も発生していない。
各群別に５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、投与後１４日間上記の試験方法によって臨床症状を観察し、試験最終日である投与後１４日目には剖検を介して臓器の変化を肉眼で観察した。対照群と５００ｍｇ／ｋｇ投与群、１０００ｍｇ／ｋｇ投与群、２０００ｍｇ／ｋｇ投与群は、投与直後にいかなる前駆症状も示しておらず、全ての用量の投与群で死亡する個体が発生していない。また、全ての投与群から、観察期間に薬物用量を問わず体重増加率は類似の傾向を示した。さらに、いかなる異常反応も観察されておらず、剖検結果も特異すべき所見を確認することができなかった。本試験の結果も、表３に例示された実施例の化合物が経口投与によるＬＤ５０が２０００ｍｇ／ｋｇ以上であると確認された。このような結果は本発明の化合物が急性毒性の面で安全な物質であることを確認させるものである。
Figure 2014503601
以上、本発明の好適な実施例について説明の目的で開示したが、当業者であれば、添付した請求の範囲に開示された本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変形、追加および置換を加え得ることを理解するであろう。

Claims (17)

  1. 下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体：
    Figure 2014503601
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、
    Ｒ-４はメチルまたはアミンを示し、
    Ｒ８は下記化学式２のラジカルで置換できるか、或いは下記化学式３のラジカルで置換でき、
    Figure 2014503601
    Figure 2014503601
     ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、
    Ｒ９は低級アルキルを示す。
  2. 化学式２のラジカルがＲ８と置換された場合、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはハロゲンを示し；或いは
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはトリフルオロメチル、フッ素、またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、メトキシ、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはヒドロキシを示し；或いは
    Ｒ１はハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はそれぞれ水素を示し、Ｒ６はアルコキシ、好ましくはメトキシを示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  3. 化学式２のラジカルがＲ８と置換された場合、
    Ｒ１はトリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ２およびＲ３は水素を示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、または塩素を示し；或いは
    Ｒ１は塩素を示し、Ｒ４はメチルを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ水素を示し、Ｒ６はメトキシを示し；或いは
    Ｒ２はフッ素、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素を示し、Ｒ４はメチルまたはアミンを示し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちいずれか１つまたは２つはそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルまたは塩素を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  4. 化学式３のラジカルがＲ８と置換された場合、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはハロゲンで任意に置換された低級アルキル、ハロゲンで任意に置換された低級アルコキシ、またはハロゲンを示し、Ｒ４はアミンを示し、Ｒ９は低級アルキルを示し；或いは
    Ｒ４はアミンを示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２つは水素を示し、残りの１つはトリフルオロメチル、フッ素、またはトリフルオロメトキシを示し、Ｒ９はメチルまたはエチルを示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  5. 化学式３のラジカルがＲ８と置換された場合、Ｒ１はトリフルオロメトキシを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素を示し、Ｒ４はアミンを示し、Ｒ９はエチルを示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  6. 前記化合物は、
    （４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    ５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    エチル−１−（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
    メチル−１−（５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
    エチル−１−（５−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、または
    エチル−１−（５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  7. 前記化合物は、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （３−（２−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
    （５−アミノ−３−（３−(トリフルオロメトキシ)フェニル）イソオキサゾール−４−イル）（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メタン、
    エチル−１−（５−アミノ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート、または
    エチル−１−（５−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体。
  8. 下記化学式４の化合物を塩基の下でヒドロキシルアンモニウムクロリドと反応させて 下記化学式５の化合物を生成させ、塩素化反応を介して下記化学式６の化合物を生成させ、環化反応を介してイソオキサゾール化合物である下記化学式７の化合物を生成させ、下記化学式７のアルキル基であるＲ１０を離脱させて下記化学式８の化合物を生成させた後、下記化学式２または下記化学式３の化合物と反応させて下記化学式９ａまたは下記化学式９ｂの化合物を生成させることを含む、請求項１の化学式１で表される化合物を製造する方法：
    Figure 2014503601
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    Figure 2014503601
     式中、
    Ｒ１〜Ｒ９は請求項１における定義と同様であり、
    Ｒ１０は低級アルキルを示し、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基を示す。
  9. 前記方法は反応に悪影響を及ぼさない慣用的な溶媒および／または酸または塩基の存在下で行う、請求項８に記載の方法。
  10. 前記溶媒として、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンおよびジオキサンの中から選ばれた少なくとも１種を使用する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記塩基として、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、硝酸ナトリウムおよび炭酸セシウムよりなる群から選ばれた少なくとも１種を使用する、請求項９に記載の方法。
  12. 前記酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、臭素酸、臭化亜鉛および酢酸よりなる群から選ばれた少なくとも１種を使用する、請求項９に記載の方法。
  13. 請求項１〜６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体、およびその薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、組成物。
  14. 請求項１〜６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体、およびその薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、ウイルス感染治療または予防用薬学的組成物。
  15. 請求項１〜６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体、およびザナミビル、オセルタミビル、アマンタジンまたはリマンタジンを含む他のウイルス感染治療剤または予防剤を含む、組み合わせ物。
  16. ウイルス感染治療または予防用薬学的組成物を製造するための請求項１〜６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体の用途。
  17. 請求項１〜６のいずれか１項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、前駆薬物、または複合体の治療的有効量を、ウイルス感染治療または予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、ウイルス感染予防または治療方法。
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