KR101365031B1 - 오피오이드 서방성 경구 제형을 위한 알코올­유도 용량덤핑의 감소 방법 - Google Patents

Abstract

알코올 수용액과 공동-섭취에 관하여 개선된 특성을 가지는, 하이드로모르폰 및 옥시코돈을 비제한적으로 포함하는 오피오이드의 서방성 투여 방법이 개시된다.

Description

오피오이드 서방성 경구 제형을 위한 알코올­유도 용량 덤핑의 감소 방법{METHODS OF REDUCING ALCOHOL-INDUCED DOSE DUMPING FOR OPIOID SUSTAINED RELEASE ORAL DOSAGE FORM}

관련 출원에 교차 참조

본 출원은 2005년 10월 31일자 출원된 미국 가출원 제 60/731,995호, 2006년 5월 18일자 출원된 제 60/802,017호 및 2006년 8월 11일자 출원된 제 60/837,049호를 미국특허법 35 USC §119(e)하에 우선권을 주장한다.

미국 가출원 제 60/731,995호, 제 60/802,017호 및 제 60/837,049호의 내용은 본원에 전체가 참조로 인용된다.

본 발명은 알코올 수용액의 공동 투여에 관하여 개선된 특성을 지니는, 하이드로모르폰 및 옥시코돈을 비제한적으로 포함하는 오피오이드의 서방성 투여 방법에 관한 것이다.

오피오이드 서방성 경구 제형의 에탄올-유도 용량 덤핑(dose dumping)은 그러한 경구 제형을 섭취하는 환자에게 심각한 문제일 수 있다.

오피오이드 서방성 경구 제형은 환자에게 지속된 기간에 걸쳐 오피오이드를 전달하도록 디자인된다. 한 오피오이드 서방성 경구 제형은 종종 다수의 오피오이 드 즉시 방출형 경구 제형을 취하도록 처방된다. 예를 들어, 하루 동안 환자의 고통을 경감시키도록 1일 1회 복용 (qd) 및 1일 2회 복용 (bid)의 오피오이드 서방성 경구 제형이 요구된다.

결과적으로, 그러한 제형, 특히 1일 1회 복용의 오피오이드 서방성 경구 제형에 함유되는 오피오이드의 양은 즉시 방출형 오피오이드 제형에 전통적으로 함유되는 것보다 상당히 크다. 그러한 오피오이드 서방성 경구 제형으로부터 용량 덤핑을 유발하는 것은 호흡 저하와 심지어는 사망에 이르게 하는 오피오이드 약물 과잉용량을 유발할 수 있다.

본 발명자는 용량 덤핑(예를 들어, 즉시 방출)을 유발하는 한 양상이 오피오이드 서방성 경구 제형을 알코올 수용액, 특히 에탄올 수용액과 공동 투여하여 유발되는 증진된 전달률이라는 것을 인지하였다. 다양한 알코올은 바람직하지 않게 높은, 심지어 용량 덤핑/즉시 방출에 도달하는 속도로 오피오이드 서방성 경구 제형으로부터 오피오이드의 방출을 증가시킬 수 있다.

이에 따라, 알코올-유도 용량 덤핑, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑에 관련된 종래 기술의 문제를 갖지 않는 오피오이드 서방성 경구 제형 및 관련 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다. 오피오이드 서방성 경구 제형 및 관련 방법이 1일 1회 복용 또는 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 경구 제형 및 관련 방법이라면 더욱 바람직할 것이다.

본 발명의 요약

일 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰(hydromorphone)을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에게 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형을 알 코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다.

일면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에게 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다.

일 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에게 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며; 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다.

일 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며; 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 개별 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 오피오이드의 용량을 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며; 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드의 용량을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다.

또다른 면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고; 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형과 알 코올 수용액을 공동 투여하며; 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다.

일면에서, 본 발명은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다.

또다른 면에서, 본 발명은 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고; 환자에 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며; 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다.

다른 면에서, 본 발명은 적어도 가끔 제형과 알코올 음료를 공동-섭취할 것으로 예상될 수 있는 개체를 포함하는 환자 집단에 제형을 제공하는 것을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형(예를 들어, 1일 1회 투여에 적합한 제형)의 이용 방법에 관한 것이며, 여기에서, 시험 대상의 집단에서 생체 내 시험되는 경우 제형은:

(a) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 평균 산술적 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 1.9:1 이하(바람직하게, 약 1.7:1 이하, 더욱 바람직하게 약 1.5:1 이하 및 가장 바람직하게 약 1.4:1 이하); 및/또는

(b) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 개별 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 동일한 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 5:1 이하(바람직하게, 약 4:1 이하, 더욱 바람직하게 약 3:1 이하 및 가장 바람직하게 약 2.5:1 이하); 및/또는

(c) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 하이드로모르폰 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 하이드로모르폰 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 0.5 내지 약 1.0의 범위(바람직하게, 약 0.6 내지 약 1.0, 가장 바람직하게 약 0.7 내지 약 1.0)를 갖는다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 모든 상기 생체 내 시험 기준은 제형에 의해 만족된다. 다른 바람직한 구체예에서, 하나 이상 및 바람직하게는 모든 상기 생체 내 시험 기준은 (a)(i), (b)(i), 및/또는 (c)(i)의 수용액 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

추가의 면에서, 본 발명은 적어도 가끔 제형과 알코올 음료를 공동-섭취할 것으로 예상될 수 있는 개체를 포함하는 환자 집단에 제형을 제공하는 것을 포함하여, 하이드로모르폰의 용량 및 서방성 투여 구조를 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형(예를 들어, 1일 1회 투여에 적합한 제형)을 이용하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 약 20부피/부피%의 농도로 알코올 수용액을 포함하는 시험 매질을 사용하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여 시험되는 경우, 시험관 내 시험법의 개시 후 약 2시간의 기간 동안 제형은 하이드로모르폰의 용량 중 약 50 중량% 이하(바람직하게는 약 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 가장 바람직하게 는 약 5 중량% 이하)를 방출한다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 상기 시험관 내 시험 기준은 시험 매질 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

또다른 면에서, 본 발명은 하이드로모르폰을 포함하는 서방성 제형을 제공하고, 환자에 제형을 투여하는 것을 포함하여, 서방성 하이드로모르폰을 경구 투여한 환자에서 알코올-유도 용량 덤핑과 관련된 부작용을 줄이는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 시험 대상의 집단에서 생체 내 시험되는 경우 제형은:

(a) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 평균 산술적 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 1.9:1 이하(바람직하게, 약 1.7:1 이하, 더욱 바람직하게 약 1.5:1 이하 및 가장 바람직하게 약 1.4:1 이하); 및/또는

(b) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 개별 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 동일한 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 5:1 이하(바람직하게, 약 4:1 이하, 더욱 바람직하게 약 3:1 이하 및 가장 바람직하게 약 2.5:1 이하); 및/또는

(c) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 하이드로모르폰 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 하이드로모르폰 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 0.5 내지 약 1.0의 범위(바람직하게, 약 0.6 내지 약 1.0, 가장 바람직하게 약 0.7 내지 약 1.0)를 갖는다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 모든 상기 생체 내 시험 기준은 제형에 의해 만족된다. 다른 바람직한 구체예에서, 하나 이상 및 바람직하게는 모든 상기 생체 내 시험 기준은 (a)(i), (b)(i), 및/또는 (c)(i)의 수용액 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

추가의 면에서, 본 발명은 하이드로모르폰의 용량을 포함하는 서방성 제형을 제공하고, 환자에 제형을 투여하는 것을 포함하여, 서방성 하이드로모르폰을 경구 투여한 환자에서 알코올-유도 용량 덤핑과 관련된 부작용을 줄이는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 약 20부피/부피%의 농도로 알코올 수용액을 포함하는 시험 매질을 사용하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여 시험되는 경우, 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2시간의 기간 동안 제형은 하이드로모르폰의 용량 중 약 50 중량% 이하(바람직하게는 약 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 이하)를 방출한다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 상기 시험관 내 시험 기준은 시험 매질 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

추가의 면에서, 본 발명은 적어도 가끔 제형과 알코올 음료를 공동-섭취할 것으로 예상될 수 있는 개체를 포함하는 환자 집단에 제형을 제공하는 것을 포함하여, 오피오이드 서방성 제형(예를 들어, 1일 1회 투여에 적합한 제형)을 이용하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 시험 대상의 집단에서 생체 내 시험되는 경우 제형은:

(a) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 평균 산술적 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 1.9:1 이하(바람직하게, 약 1.7:1 이하, 더욱 바람직하게 약 1.5:1 이하 및 가장 바람직하게 약 1.4:1 이하); 및/또는

(b) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 개별 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 동일한 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 5:1 이하(바람직하게, 약 4:1 이하, 더욱 바람직하게 약 3:1 이하 및 가장 바람직하게 약 2.5:1 이하); 및/또는

(c) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖ 를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 오피오이드에 대한 중간 단일 용량, 시간 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 오피오이드에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 0.5 내지 약 1.0의 범위(바람직하게, 약 0.6 내지 약 1.0, 가장 바람직하게 약 0.7 내지 약 1.0)를 갖는다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 모든 상기 생체 내 시험 기준은 제형에 의해 만족된다. 다른 바람직한 구체예에서, 하나 이상 및 바람직하게는 모든 상기 생체 내 시험 기준은 (a)(i), (b)(i), 및/또는 (c)(i)의 수용액 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

추가의 면에서, 본 발명은 적어도 가끔 제형과 알코올 음료를 공동-섭취할 것으로 예상될 수 있는 개체를 포함하는 환자 집단에 제형을 제공하는 것을 포함하여, 오피오이드의 용량 및 서방성 투여 구조를 포함하는 오피오이드 서방성 제형(예를 들어, 1일 1회 투여에 적합한 제형)을 이용하는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 약 20부피/부피%의 농도로 알코올 수용액을 포함하는 시험 매질을 사용하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여 시험되는 경우, 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2시간의 기간 동안 제형은 오피오이드의 용량 중 약 50 중량% 이하(바람직하게는 약 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 이하)를 방출한다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 상기 시험관 내 시험 기준은 시험 매질 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

또다른 면에서, 본 발명은 오피오이드를 포함하는 서방성 제형을 제공하고, 환자에 제형을 투여하는 것을 포함하여, 서방성 오피오이드를 경구 투여한 환자에서 알코올-유도 용량 덤핑과 관련된 부작용을 줄이는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 시험 대상의 집단에서 생체 내 시험되는 경우 제형은:

(a) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 평균 산술적 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 1.9:1 이하(바람직하게, 약 1.7:1 이하, 더욱 바람직하게 약 1.5:1 이하 및 가장 바람직하게 약 1.4:1 이하); 및/또는

(b) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 개별 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 동일한 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 5:1 이하(바람직하게, 약 4:1 이하, 더욱 바람직하게 약 3:1 이하 및 가장 바람직하게 약 2.5:1 이하); 및/또는

(c) (i) 제형 및 약 20부피/부피%의 알코올 농도를 지니는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 오피오이드에 대한 중간 단일 용량, 시간 대

(ii) 제형 및 알코올 대신 물을 함유하는 수용액 약 240 ㎖를 약 30 분 내에 공동-섭취한 결과 최대 혈장 오피오이드에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비(바람직하게, 공복 조건 하에서)가 약 0.5 내지 약 1.0의 범위(바람직하게, 약 0.6 내지 약 1.0, 가장 바람직하게 약 0.7 내지 약 1.0)를 갖는다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 모든 상기 생체 내 시험 기준은 제형에 의해 만족된다. 다른 바람직한 구체예에서, 하나 이상 및 바람직하게는 모든 상기 생체 내 시험 기준은 (a)(i), (b)(i), 및/또는 (c)(i)의 수용액 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

추가의 면에서, 본 발명은 오피오이드의 용량을 포함하는 서방성 제형을 제공하고, 환자에 제형을 투여하는 것을 포함하여, 서방성 오피오이드를 경구 투여한 환자에서 알코올-유도 용량 덤핑과 관련된 부작용을 줄이는 방법에 관한 것이며, 여기에서, 약 20부피/부피%의 농도로 알코올 수용액을 포함하는 시험 매질을 사용하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여 시험되는 경우, 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2시간의 기간 동안 제형은 오피오이드의 용량 중 약 50 중량% 이하(바람직하게는 약 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 이하)를 방출한다.

본 발명의 일면의 특정 바람직한 구체예에서, 상기 시험관 내 시험 기준은 시험 매질 중 알코올 농도가 약 40부피/부피%일 때도 만족된다.

본 발명의 상기한 모든 면의 바람직한 구체예에서, 오피오이드(예를 들어, 하이드로모르폰) 서방성 제형은 예를 들어, 오피오이드를 알코올과 함께 섭취하여 기인하는 잠재적 부작용, 예를 들어, 졸음을 오피오이드를 섭취하는 환자에게 알리는 전형적인 경고 이외에 경고 없이, 제형을 알코올과 함께 취하는 것에 대한 잠재적인 치사 효과에 관하여 의사 및/또는 환자에게의 특별한 경고 표지 없이 환자에 제공된다.

본 발명의 추가의 비-제한적인 면은 하기 "본 발명의 특징"으로 표제가 붙여진 섹션 V에서 설명하였다. 본 발명의 상기의 면 및 하기 섹션 V에 설명된 것은 임의의 및 모든 배합물에서 이용될 수 있는 것이 이해될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 기초의 삼투 펌프 제형을 나타낸다.

도 2는 서방성 제형의 본 발명의 특정 구체예를 나타낸다.

도 3은 또다른 예시적인 제형을 나타낸다.

도 4는 또다른 예시적인 제형을 나타낸다.

도 5A-C는 또다른 예시적인 제형을 나타낸다.

도 6은 본 발명에 따른 에탄올 용액 중 하이드로모르폰 HCl 16mg 정제의 시험관 내 누적 방출 프로필을 나타낸다.

도 7은 알코올 수용액의 존재 하에서 본 발명에 따른 하이드로모르폰 HCl 16mg 및 팔라돈(Palladone) XL 32mg의 용해 프로필 비교를 나타낸다.

도 8은 평균( 및 SD) 하이드로모르폰 혈장 농도 프로필을 나타낸다.

도 9는 평균( 및 SD) 하이드로모르폰 혈장 농도 프로필을 나타낸다.

도 10은 개별 Cmax 비를 나타낸다: 그룹 1 알코올 연구 대 반복 투여 연구.

도 11은 개별 Cmax 비를 나타낸다: 그룹 2 알코올 연구 대 반복 투여 연구.

도 12는 스테아릴 알코올과 함께 또는 이것 없이 제제로부터 옥시코돈 HCl 방출을 나타낸다.

도 13은 스테아릴 알코올과 함께 또는 이것 없이 제제로부터 하이드로모르폰 HCl 방출을 나타낸다.

도 14는 옥시코돈 HCl 약물 방출에서 Eudragit ® RS PO의 효과를 나타낸다.

도 15는 하이드로모르폰 HCl 약물 방출에서 Eudragit ® RS PO의 효과를 나타낸다.

도 16은 옥시코돈 HCl 방출 작용성에서 스테아릴 알코올, 카나우바 왁스(carnauba wax) 및 수소화 폴리옥실 60 피마자유의 상대적인 효과를 나타낸다.

도 17은 OxyContin® 정제의 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다.

I. 기술된 오피오이드 서방성 경구 제형

상기 기술된 종래 기술에서의 문제점을 인지한 후, 본 발명자들은 놀랍게도 알코올-유도 용량 덤핑, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑에 대한 해결책을 제공할 수 있는 신규한 구체예를 발견하였다.

이러한 발견에서 주목할 것은 알코올-유도, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑의 문제를 해결하는 데에서 종래 기술의 실패이며, 본 발명의 방법 및 관련 서방성 제형의 유용성이 높이 평가된다. 본원에 개시된 것과 유사한 제형은 종래 기술에서 교시나 제안이 존재하지 않는 그의 남용 저지 특성을 위해 이용되고, 이들 구조는 알코올-유도, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑과 관련된 문제를 해결하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, Maloney et al.의 미국 특허 출원 공보 제 2005163856호는 옥시코돈 제형에서 그의 포함이 잠재적 남용자에 의하여 수행될지 모르는 시험관 내 추출에 관한 제형의 성능을 개선시키는 미립자 크기 양이온 교환 수지를 개시하였다. 그러나 Maloney et al.은 이러한 특성이 본 발명자들에 의해 제기된 생체 내에서 알코올 수용액-유도된, 특히 에탄올 수용액-유도된, 용량 덤핑 문제를 해결하는 데 유용할 수 있는 교시나 제안을 제공하지 않았다. 이러한 교시 또는 제안은 본 발명자들에 의해 제공된다.

본 발명이 본 발명 이전의 기술에서 인지되지 않은 추가의 증거는 본 분야에서 다른 것은 사실상 알코올-유도, 특히 에탄올-유도, 용량 덤핑에 감수성 있는 서방성 오피오이드 제형이 개발된 사실이다. 예를 들어, Palladone® 확대된 방출 하이드로모르폰 (Purdue Pharma LP), Kadian ® (Alpharma US Pharms), 및 Avinza® (Ligand Pharmaceuticals)은 모두 알코올-유도, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑의 문제를 갖는 것으로 기록되었다. 알코올-유도, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑의 부수적인 위험에도 불구하고, 이러한 산물들이 상품화되는 사실은 본 발명 이전의 본 분야에서 본원에 제공된 문제와 해결책이 인식되지 않은 증거이다.

문제점과 그의 해결책을 인지한 후, 본 발명자들은 본 발명의 수많은 구체예를 고려하였다. 특정 구체예에서, 알코올 수용액 유도된 용량 덤핑을 줄이거나 예방하도록 작동되는 제형 코팅을 제공하는 것이 가능할 수 있다. 추가의 구체예에서, 알코올 수용액 유도된 용량 덤핑을 줄이거나 예방하기 위하여 작동하는 특정 소수성 및/또는 친수성 성분이 선택될 수 있다. 보호 제형 코팅 구체예에서, 선택된 코팅은 방출의 시간을 변형시키고, 이를 테면, 장용 코팅을 수행하고, 알코올 중 용해 또는 팽창에 대하여 저항성이 있게 하고, 이를 테면, 반-투과성 막 코팅 또는 특정 비-장용 코팅일 수 있다.

알코올 수용액 유도된 용량 덤핑을 줄이거나 예방하기 위하여 소수성 성분이 선택되는 구체예에서, 수 중에 상대적으로 불용성이며, 알코올 수용액에서 최소한 팽창하는 물질이 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 소수성 폴리머는 최소한으로 팽창하고, 수 중에서 상대적으로 불용성이며, 알코올 수용액에서 동일하거나 더 낮은 팽창 및/또는 용해도를 지니도록 선택될 수 있다. 비-폴리머 소수성 성분을 포함하는 구체예에서(스테아릴 알코올과 같은 지방산 알코올 또는 왁스를 비제한적으로 포함), 수 중에서보다 알코올 수용액 중에서 더 낮은 용해도/팽창을 지니는 것이 바람직하다. 알코올 수용액 유도된 용량-덤핑을 줄이거나 억제하기 위하여 친수성 성분이 선택되는 구체예에서, 물과 비교하여, 알코올 수용액에서 더 낮은 용해도와 더 낮은 팽창 경향을 지닌 물질이 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 친수성 폴리머는 물과 비교하여 알코올 수용액 중에서 동일하거나 더 낮은 팽창 및/또는 용해도를 지니는 것이 선택될 수 있다. 비-폴리머 친수성 성분을 포함하는 구체예에서, 물에서보다 알코올 수용액에서 더 낮은 용해도/팽창을 지니는 것이 바람직하다.

본 발명의 실행에 유용한 바람직한 코팅 및 소수성 및 소수성 성분을 확립하는 한가지 기술은 대상 물질의 필름을 제조하고 알코올 수용액의 존재 하에서 팽창에 대하여 물질을 시험하는 것이다. 넓은 범위의 적합한 물질을 제공하기 위하여 이 필름 분석으로 질량 분석법이 이용될 수 있다. 유사한 기술이 본 발명의 실시에 이용되는 것이 바람직한 물질의 용해도를 평가하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 실시에 유용한 것으로 관찰된 물질의 실제 예는 본원에서 다른 경우에 관찰되었다.

하기 실시예, 특히 실시예 5에서 개시된 본 발명의 구체예에서 나타낸 바와 같이, 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 오피오이드 서방성 경구 제형으로부터 방출된 오피오이드의 양을 조절하는 것이 가능하다. 하기 기술된 구체예에서, 알코올 수용액(예를 들어, 에탄올 수용액)은 본 발명의 방법에서 실시되는 제형의 구체예로부터 오피오이드의 조절되지 않은 즉시 방출을 유발하지 않는다. 예를 들어, 실시예 5에서, 치료가 공복의 상태에서 투여될 때 Cmax의 약간 증가 및 중간 Tmax의 감소를 유발하는 하이드로모르폰 방출 속도에서 관찰되는 에틸 알코올 농도 의존적 증가가 있었다 (최소 Tmax 값은 0% 에탄올에서 6시간과 비교하여 에탄올에서 4 시간이었으며, 임의의 개개인에게 관찰되는 Cmax의 최대 증가는 0% 에탄올과 비교하여 40% 에탄올 처리에서 2.5 배였다). 그러나 잠재적으로 사망을 유발하는 심각한 용량 덤핑은 발생하지 않는다.

실시예 5에서, 혈장 오피오이드(이 경우에 하이드로모르폰) 농도는 투여 후 2 시간의 첫번째 시간에서 정량의 한계에 근접하였고; 이에 따라 혈장 농도는 급식된 및 공복의 그룹에서 모든 4개의 처리군에서 천천히 증가하였다. 중간 Tmax는 12 내지 16 시간 사이였으며, Tmax의 범위는 두 그룹에서 처리군들이 유사하였다. 이들 데이터는 개시된 제형의 조절된 방출 특성이 에탄올의 존재 하에서 유지되며, "용량 덤핑"이 없음을 제안한다. 조절된 방출 특성이 유지되는 것은 심지어 24 시간에 걸쳐 에탄올에 지속적으로 노출되어도 용량 덤핑을 나타내지 않은 실시예 1 & 2에 개시된 본 발명의 구체예의 시험관 내 결과와 일치한다.

본 발명에 따른 하이드로모르폰 제형의 이들 데이터는 Palladone® (Purdue Pharma에서 구입 가능)로도 알려진 하이드로모르폰의 통상의 제제에 대하여 기록된 결과와 반대이다. 그러한 산물을 위하여, 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 상당한 양의 '용량 덤핑'이 관찰된다. 시험관 내에서는, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 약 90%의 약물이 에탄올 중에서 1시간 내에 방출된다. 생체 내에서는, 0% 알코올과 비교하여, 4%, 20% 및 40% 에탄올에 대한 Cmax의 최대 배수 증가는 개별 대상에서 각각 약 2, 6, 및 16으로 기록되었으며, 대상을 가로질러 평균 증가에서 0% 알코올과 비교하여, 4%, 20% 및 40% 에탄올에 대한 Cmax의 최대 배수 증가는 각각 약 1, 2 및 6으로 기록되었다. http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP.pdf에서 입수가능한 2005년 7월자 "Hydromorphone Hydrochloride Extended- Release Capsules (Palladone™으로 시판)" 표제의 의료진을 위한 FDA 경고 참조.

본 발명의 실시에 유용한 물질은 본 개시물 및 특히 실시예에서 설명하였다. 본 발명의 실시에 유용한 다양한 물질이 개시되었다. 한가지 흥미로운 점은 Purdue Pharma LP에서 구입 가능한 연장된 방출 옥시코돈 산물인 OxyContin®이 하기 실시예 12에서 시험된 바, 알코올 수용액의 존재 하에서 용량 덤핑의 최소 신호를 나타낸 것이다. 본 발명의 부분으로서, 부형제 스테아릴 알코올이 알코올 유도된 용량 덤핑에 대한 OxyContin®의 저항성에 책임이 있을 수 있는 것으로 발견되었다. 이러한 발견은 본 발명의 놀라운 특징의 증거이다. OxyContin®은 수년동안 이용가능하였으나, 알코올 유도된 용량 덤핑에 대한 그의 저항성 특징 및 저항성의 잠재적 기작의 발견은 본원에서 설명된 바와 같이 발견될 때까지 알려지지 않았다. 스테아릴 알코올의 포함을 제외하고, 다른 제제 전략은 서방성 제형의 개발에 유용하며, 알코올 수용액 유도된 용량 덤핑에 대한 저항성을 제공하는 관련 방법은 본원에서 다른 경우에 관찰될 수 있다. 그러한 특정 구체예는 실시예 7-11에 예시하였다.

본 발명은 하기에서 더욱 상세히 기술될 것이다.

II . 정의

모든 퍼센트는 달리 지시되지 않으면, 중량 퍼센트이다.

본원에 게시된 모든 문헌은 본원에서 완전히 재생되는 것처럼 모든 목적을 위하여 전체가 본원에 참조로 인용된다.

본 발명은 본원에 제공된 다음 정의, 도면 및 예시적인 개시물을 참조로 가장 잘 이해된다.

"투여하는" 또는 "투여"는 약리학적으로 유용한 방식으로 환자에 약물을 제공하는 것을 의미한다. "투여하는" 또는 "투여"는 또한 환자가 알코올 음료와 제형을 공동-섭취하는 것을 의미하며, 또한 제형의 생체 내 시험과 관련된 시험 대상에 알코올-함유 수용액을 제공하는 것을 의미한다.

"알코올"은 1개 내지 약 5개 탄소 원자를 지니며, 하이드록실기(-OH)가 탄소 원자가 결합되고, 차례로 수소 및/또는 탄소 원자에 결합하는 유기 화합물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 알코올은 에탄올을 포함한다.

"겉보기 최종 반감기"(t½)은 0.693/k로 계산되며, 여기서 "k"는 최종 로그-선형 제거 상 동안 로그-변형된 혈장 농도의 선형 회귀에 의해 평가된 겉보기 제거 속도 상수이다.

"알코올 수용액"은 물과 알코올의 배합물을 의미한다. 다양한 양의 알코올이 알코올 수용액 중에 존재할 수 있다. 바람직하게, 알코올 수용액은 알코올 수용약 중에 약 1 부피/부피 퍼센트(부피/부피%, 예를 들어, 퍼센트로 표현된 알코올의 부피/알코올 수용액의 총 부피) 내지 약 100 부피/부피% 알코올을 함유하며, 더욱 바람직하게, 알코올 수용액은 약 20 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며, 보다 바람직하게, 알코올 수용액은 25 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하고, 더더욱 바람직하게, 알코올 수용액은 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함한다.

"곡선하면적" 또는 "AUC"는 혈장 약물 농도 곡선 하에서 측정된 면적이다. 종종 AUC는 혈장 약물 농도 곡선이 도입되는 시간 간격, 예를 들어, AUC 시작-종결의 용어로 특정된다. 이에 따라, AUC0-48은 0 내지 48 시간의 기간에 걸쳐 혈장 농도 곡선을 도입하여 얻은 AUC를 말하며, 여기서 0은 통상적으로, 환자에게 약물 또는 약물을 포함하는 제형을 투여하는 때이다. AUCt는 사다리꼴 법칙에 의해 계산된 0 시간 내지 t 시간에서 마지막 검출가능한 농도까지의 혈장 농도 곡선 하의 면적을 말한다. AUCinf는 k로 나눈 t 시간에서의 농도(Ct)에 의해 계산된 무한대로 추정되는 면적 및 AUCt의 합계로 계산된 무한대로 추정되는 AUC 값을 말한다. (대상에 대하여 t½ 값이 측정되지 않았다면, 그러한 처리의 평균 t½ 값은 AUCinf를 계산하는 데 이용된다.). "평균, 단일 용량, 혈장 농도-시간 곡선 AUCinf 하의 면적"은 몇몇 환자에 대하여 또는 투여 사이에 약물 수준을 전-투여 수준으로 감소시키도록 충분하게 씻어낸 후 각 환자에게 제형을 단일 투여한 다른 경우의 동일한 환자에 대한 다중의 투여로 수득된 평균 AUCinf를 의미한다.

"C"는 대상의 혈장 또는 혈청 중 약물의 농도를 의미하며, 일반적으로 단위 부피당 질량으로, 전형적으로 밀리리터 당 나노그램으로 나타낸다. 편의상, 이러한 농도는 본원에서 "약물 혈장 농도", "혈장 약물 농도" 또는 "혈장 농도"로 언급될 수 있다. 약물 투여 후 임의의 시간에 혈장 약물 농도는 C9h 또는 C24h 등과 같이 C시간으로 언급된다. 제형의 투여 후 수득된 최대 혈장 농도는 보간법 없이 실험 데이터로부터 직접적으로 수득되며, Cmax로 언급된다. 대상 기간 동안 수득된 표준 또는 평균 혈장 농도는 Cavg 또는 Cmean으로 언급된다. "평균, 단일 투여, 최대 혈장 농도"는 몇몇 환자에 대하여 또는 각 대상에게 제형을 단일 투여한 후 투여 사이에 약물 수준을 전-투여 수준으로 감소시키도록 충분하게 씻어낸 동일한 환자에 대한 다중의 투여로 수득된 평균 Cmax를 말한다. "개별 환자 단일 용량 최대 혈장 농도"는 투여 전으로부터(있다면) 전-투여 수준으로 약물 수준을 낮추기 위하여 충분하게 씻어낸 후 단일의 투여에 따라 단일 개체에 대하여 수득된 Cmax를 말한다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법은 오피오이드 서방성 제형, 바람직하게는 1일 1회 복용 또는 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드(이를 테면 비제한적으로 하이드로코돈 또는 옥시코돈)를 방출하는 것을 포함하며, 여기서, 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하, 더욱 바람직하게 약 1.6:1 이하, 더더욱 바람직하게 약 1.4:1 이하이다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법은 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드(이를 테면, 비제한적으로 하이드로모르폰 또는 옥시코돈)를 방출하는 것을 포함하며, 여기서 오피오이드 서방성 제형, 바람직하게는 1일 1회 복용 또는 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하, 바람직하게는 약 4:1 이하, 더욱 바람직하게는 약 3:1 이하이다.

"공동 투여한다", "공통 투여" 및 "공동 투여하는"은 모두 제한된 기간 내에, 바람직하게는 180분 내에, 더욱 바람직하게는 60분 내에, 더더욱 바람직하게는 45분 내에, 보다 바람직하게는 30분 내에, 가장 바람직하게는 15분 내에 시험 대상에 또는 환자에게 복수의 물질을 투여하는 것을 말한다. 투여는 환자가 처방 제형을 취하고, 알코올 음료 또한 섭취하는 경우와 같이 자기-투여일 수 있다. 이러한 자기-투여는 처방 제형의 표지가 알코올 음료의 섭취에 대하여 충고하는 경우에도 알코올 음료의 섭취를 포함할 수 있다. 더욱 일반적으로, 본원에 이용된 "공동 투여한다", "공동 투여" 및 "공동 투여하는"은 환자 또는 시험 대상에 의해 복수의 물질이 공동-섭취되는 것을 포함하나, 제한된 기간, 예를 들어 상기 언급된 기간 내에 수행된다.

"제형"은 환자에 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 중의 오피오이드를 의미한다. "경구 제형"은 경구 투여에 적합한 제형을 의미한다. 일 구체예에서, 본 발명의 제형은 오피오이드의 서방성을 위한 서방성 투여 구조를 포함할 수 있으며, 임의로 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 제형은 오피오이드 길항제, 이를 테면, 날트렉손(naltrexone), 날록손(naloxone) 또는 다른 통상의 오피오이드 길항제를 포함하거나 배제할 수 있다.

"용량"은 약물의 단위를 의미한다. 통상적으로, 용량은 제형으로 제공된다. 용량은 다양한 투여 요법에 따라 환자에 투여될 수 있다. 통상의 투여 요법은 1일 1회 복용(qd), 1일 2회 복용(bid) 및 1일 3회 복용(tid)을 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 오피오이드의 용량은 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 약 750 mg, 더더욱 바람직하게 약 0.5 내지 약 500mg, 보다 바람직하게 약 0.5 내지 약 250 mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 100mg 및 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg의 범위이다.

"즉시 방출형 제형"은 환자에 제형을 투여한 후 약 45 분 이하에서 약 75% 이상의 약물이 방출되는 제형을 의미한다.

"1일 1회 복용"(예를 들어, qd) 또는 "1일 2회 복용"(예를 들어, bid)는 본 발명의 방법에 따른 투여의 빈도를 말한다. 예를 들어, 1일 1회 투여는 일반적으로 매 24 시간에 한번 투여, 예를 들어, qd를 의미한다.

"오피오이드"는 중추신경계 및 위장관에서 주로 발견되는 오피오이드 수용체에 결합하는 제제를 의미하며, 아편 알카로이드 및 반-합성 또는 전체 합성 오피오이드로부터 선택된다. 아편 알카로이드의 예는 모르핀, 코데인 및 테바인을 포함한다. 반-합성 오피오이드의 예는 디아모르핀(헤로인), 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰 및 니코모르핀을 포함한다. 전체 합성 오피오이드의 예는 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(LAAM), 페티딘(메페리딘), 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신 및 페나조신을 포함한다. 다른 오피오이드는 본 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 본 발명의 실시에 바람직한 오피오이드는 경구로 생체 이용가능한 오피오이드를 포함한다. 더욱 바람직한 오피오이드는 모르핀, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰 및 옥시코돈을 포함한다. 특정 오피오이드, 이를 테면, 하이드로모르폰을 포함하는 오피오이드는 본 발명에 따른 오피오이드의 자유 염기 또는 자유 산 형태 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 구체예에서, 본 발명에 따른 오피오이드 서방성 경구 제형은 약 0.01 내지 약 1000 mg의 오피오이드, 바람직하게 약 0.1 내지 약 500mg의 오피오이드, 더욱 바람직하게, 약 0.25 mg 내지 약 300 mg의 오피오이드, 더더욱 바람직하게 약 1 mg 내지 약 100mg의 오피오이드를 포함한다. 발명에 따른 오피오이드의 알코올 수용액 및/또는 수 중의 용해도가 상당히 다양할 수 있음을 주목해야 한다. 구체예에서, 서방성 제형 중 오피오이드의 양 및/또는 오피오이드의 알코올 수용액 용해도는 본 발명에 따른 관련 방법 및/또는 서방성 제형의 알코올 수용액 중 용량 덤핑 성능에 긍정적으로 또는 부정적으로 강한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 많은 양의 고도의 알코올 수용액 가용성인 오피오이드 및/또는 오피오이드 형태는 알코올 수용액-유도된 용량 덤핑의 가능성을 증가시킬 수 있다. 반대로, 특정 구체예에서, 많은 양의 고도의 알코올 수용액 불용성 오피오이드 및/또는 오피오이드 형태는 알코올 수용액-유도된 용량 덤핑의 가능성을 감소시킬 수 있다.

"경구 서방성 투여 구조"는 하나 이상의 약물을 포함하는, 환자에게 경구 투여하기에 적합한 구조를 의미하며, 여기서, 상기 구조는 지속적으로 약물(들)을 방출하도록 작동한다. "삼투 경구 서방성 투여 구조"는 지속적으로 약물(들)을 방출하도록 삼투 기작을 통해 작동하는 경구 서방성 투여 구조를 의미한다.

"환자"는 치료적 개입의 필요에 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다. 단어 "환자"는 또한 본원에서 시험 대상이 치료적 개입이 필요하지 않은 건강한 개체일지라도, 제형의 생체 내 시험에 참여하는 시험 대상을 언급하는 데 이용된다. 단어 "환자"의 후자의 용도는 치료의 개입이 필요한 개체에 알코올이 오피오이드와 함께 공동 투여되지 않는 잘 알려진 사실이며 문맥으로부터 명백할 것이다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 그의 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 상당히 기여하지 않는 임의의 염을 의미하며, 그것들은 약물의 염기의 약리학적 당량이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 약물 화합물과 적합한 약제학적으로 허용되는 산, 이를 테면, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산을 반응시켜 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.

이에 따라, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 다음을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 암모늄 염, 올리에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.

"혈장 약물 농도 곡선" 또는 "약물 혈장 농도 곡선" 또는 "혈장 농도 곡선" 또는 "혈장 프로필" 또는 "혈장 농도 프로필"은 혈장 약물 농도 또는 약물 혈장 농도 또는 혈장 농도 대 시간을 작도하여 수득된 곡선을 말한다. 보통, 시간 축적선(통상 X 축)에서 0 점이 약물 또는 약물을 포함하는 제형을 환자에 투여하는 시간인 것이 관례이다.

"지속된 기간의 시간"은 약 2 시간 초과, 바람직하게 약 4 시간 초과, 더욱 바람직하게, 약 8 시간 초과, 더더욱 바람직하게 약 10 시간 초과, 보다 바람직하게 약 14 시간 초과, 가장 바람직하게 약 14 시간 초과 및 약 24 시간 이하의 연속된 기간의 시간을 의미한다.

"방출의 속도" 또는 "방출 속도"는 예를 들어, 시간 당 방출된 약물의 밀리그램(mg/시간)과 같은 단위 시간 당 제형으로부터 방출된 약물의 양을 의미한다. 제형의 약물 방출 속도는 시험관 내 약물 방출 속도, 예를 들어, 적절한 조건 및 적합한 시험 매질 중에서 측정된 단위 시간 당 제형으로부터 방출된 약물의 양으로 측정될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본원에 언급된 방출 속도는 탈-이온화된 수 중에서 시험될 제형을 37℃의 항온 수조 내의 USP VII형 배쓰 인덱서에 부착된 금속 코일 또는 금속 케이지 샘플 홀더 내에 위치시켜 결정될 수 있다. 사전 조절된 막간에 수집된 방출 속도 용액의 분주액은 그 후 적외선 또는 굴절 인덱스 검출기를 장비한 크로마토그래피 시스템에 주입되어, 시험 막간 사이에 방출되는 약물의 양이 정량화된다. 다른 구체예에서, 다른 통상적으로 알려지고 이용되는 시험관 내 방출 속도 시험, 이를 테면, USP II형 기구, 예를 들어, the Distek Premiere® 5100도 본 발명의 실시에 이용될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 서방성 제형은 특정 량의 알코올의 존재 하에서 특정 시간에 시험관 내 시험 방법을 이용하여 측정된 바, 약 80 중량 퍼센트 이하, 바람직하게 약 70 중량 퍼센트 이하, 더욱 바람직하게 약 60 중량 퍼센트 이하, 더더욱 바람직하게 약 50 중량 퍼센트 이하, 보다 바람직하게 약 40 중량 퍼센트 이하, 가장 바람직하게 약 25 중량 퍼센트 이하의 오피오이드의 용량이 오피오이드 서방성 제형으로부터 방출된다. 바람직한 구체예에서, 시험관 내 시험 방법, 이를 테면, 본원에 개시된 시험관 내 시험 방법 또는 다른 통상의 시험관 내 시험 방법은 시험 기간 동안 오피오이드 서방성 제형이 위치하는 시험 매질을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 오피오이드 서방성 제형으로부터 방출된 오피오이드의 양은 특정 기간, 바람직하게 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 24 시간의 기간 동안, 더욱 바람직하게 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 12 시간 및 더더욱 바람직하게 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간의 기간 동안 측정된다.

일 구체예에서, 시험 매질은 알코올을 포함하는 알코올 수용액을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 시험 매질은 약 20 부피/부피%(알코올의 부피/시험 매질의 전체 부피) 이상, 바람직하게 약 25 부피/부피% 이상, 더욱 바람직하게 약 30 부피/부피% 이상, 더더욱 바람직하게 약 35 부피/부피% 이상, 및 가장 바람직하게 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다.

"서방성" 또는 "지속적으로 방출하는"은 연장된 기간의 시간에 걸쳐 약물 또는 약물의 용량의 지속적인 방출 또는 이를 지속적으로 방출하는 것을 의미한다.

"서방성 투여 구조"는 서방성의 약물 또는 약물의 용량을 제공하기 위한 하나 이상의 물리 요소를 의미한다.

"서방성 투여 형태"는 약물 또는 약물의 용량의 서방성을 제공하는 제형의 타입을 의미한다.

"최대 혈장 농도 Tmax에 대한 중간 단일 용량, 시간"은 몇몇 환자에 대하여 또는 투여 사이에 약물 수준을 전-투여 수준으로 감소시키도록 충분하게 씻어낸 동일한 환자에 다중의 투여로 수득되며, 약물의 Cmax가 각 대상에 제형을 단일 투여하고 보간법 없이 실험 데이터로부터 직접적으로 수득된 시간에 대한 약물을 포함하는 제형을 대상에 투여한 것으로부터 경과된 시간의 중간값이다. 일 구체예에서, 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간, 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0, 바람직하게 약 0.6 내지 약 1.0, 더욱 바람직하게 약 0.7 내지 약 1.0, 가장 바람직하게 약 0.75 내지 약 1.0의 범위이다.

"치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 결정되는 조직계, 동물 또는 인간에서 치료될 질환 또는 장애의 징후의 경감을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해내는 약물의 양을 의미한다.

III . 제형

구체예에서, 본 발명의 서방성 제형은 그를 필요로 하는 환자에게 투여가능한 제형으로 제제화된다. 서방성 제형 및 서방성 제형을 이용한 치료 방법이 기술될 것이다. 하기 기술된 서방성 제형은 단지 예시일 뿐이라는 것이 이해될 것이다.

다양한 서방성 제형은 본 발명에 이용하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 제형은 경구 투여가능하며, 통상의 정제 또는 캡슐로 정량되고 형태를 갖춘다. 경구 투여가능한 제형은 다양한 다른 접근법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th Ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3rd Ed., pp. 1 -28 (1984), Lea and Febreger, Philadelphia에 개시된 바와 같은 분산 시스템, 이를 테면, 저장소 장치 또는 매트릭스 장치, 용해 시스템, 이를 테면, 캡슐화된 용해 시스템(예를 들어, "작은 시간 환약"("tiny time pill") 및 비드), 매트릭스 용해 시스템, 분산/용해 시스템의 조합 또는 이온-교환 수지 시스템으로 제조될 수 있다.

일반적으로 삼투 제형은 삼투압을 이용하여, 존재한다면 약물 또는 삼투 제제(들)은 제외하고, 유체의 자유 분산을 허용하는 반투과성 막에 의하여 적어도 부분적으로 형성된 구획으로 유체를 흡입하는 추진력을 생성한다. 삼투 시스템의 유리한 점은 작동이 pH-독립적이며, 이에 따라 심지어 제형이 위장관을 통과하고, 상당히 상이한 pH 값을 갖는 다른 미소 환경과 마주쳐도, 연장된 기간의 시간을 통하여 삼투적으로 결정된 속도로 계속된다. 이러한 제형의 리뷰는 본원에 참조로 인용된 Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21에서 발견된다. 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 제 3,995,631호; 제 4,008,719호; 제 4,111,202호; 제 4,160,020호; 제 4,327,725호; 제 4,578,075호; 제 4,681,583호; 제 5,019,397호; 및 제 5,156,850호는 활성제의 지속적인 분배를 위한 삼투 장치를 개시하였다.

약물 조성물이 확장가능한 층의 활동에 의하여 작은 출구 오리피스( orifice)로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액으로 전달되는 삼투 서방성 제형은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제 5,633,011호; 제 5,190,765호; 제 5,252,338호; 제 5,620,705호; 제 4,931,285호; 제 5,006,346호; 제 5,024,842호; 및 제 5,160,743호에 개시되었다. 전형적인 장치는 반투과성 막에 의하여 둘러싸인 약물 층 및 확장가능한 푸쉬(push) 층을 포함한다. 특정 예에서, 이용 환경으로 약물 조성물이 방출하는 것을 지연시키기 위하여 또는 반투과성 막과 연결된 어닐링된(annealed) 코팅을 형성하기 위하여, 부분 코딩된 약물 층이 제공된다. 일 구체예에서, 장용 코팅, 바람직하게 알코올 수용액 중에서 불용성이며, 알코올 수용액 및 위의 pH에서 팽창하지 않는 것을 삼투 서방성 제형에 적용하여 용량 덤핑으로부터 추가로 보호될 수 있다. 반-투과성 막을 보호하기 위하여, 친수성 필름(이를 테면, 폴리비닐 알코올) 또는 소수성 물질이 반-투과성 막 위에 코팅될 수 있다. 상기 층이 에탄올과 반-투과성 막의 접촉을 줄인다면, 반-투과성 막의 팽창을 피할 수 있거나 최소화할 수 있다.

기초 삼투 펌프 제형으로서 본 분야에 언급된 예시적인 제형을 도 1에 나타내었다. 전단 도면으로 나타낸 제형 (20)은 기초 삼투 펌프(EOP)로도 언급되며, 내부 구획(24)을 에워싸고 둘러싸는 반투과성 막(22)으로 구성된다. 내부 구획은 선택된 부형제와의 혼합물로 본 발명의 물질 (28)을 포함하는 약물 층(26)으로 본원에 언급된 단일 성분 층을 함유한다. 부형제를 사용하여 막(22)을 통해 외부 환경으로부터 유체를 유인하고 유체의 흡입에 따른 배달가능한 복합체 제제를 형성하기 위한 삼투 활성 구배가 제공된다. 부형제는 약물 담체(30)로도 본원에 언급되는 적합한 현탁화제, 바인더 (32), 윤활제 (34) 및 삼투제(36)로도 언급되는 삼투 활성제를 포함할 수도 있다. 본 출원을 통해 개시된 이들 성분에 유용한 예시적인 물질이 관찰될 수 있다.

삼투 제형의 반-투과성 막(22)은 외부 유체, 이를 테면 물 및 생물학적 유체의 통과가 투과가능하나, 내부 구획에서 성분의 통과가 실질적으로 투과가능하지 않다. 막을 형성하기에 유용한 물질은 제형의 유효 기간 동안 생물학적 유체 중에서 필수적으로 비침식성이며, 실질적으로 불용성이다. 반-투과가능한 막을 형성하기 위한 대표적인 폴리머는 호모폴리머 및 코폴리머, 이를 테면, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 유동-조절제(flux-regulating agent)는 막-형성 물질과 혼합되어, 막의 유체 투과가능성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 유체, 이를 테면, 물에 대한 투과가능성에서 현저한 증가를 생산하는 제제는 종종 필수적으로 친수성이나, 물에 대한 현저한 투과가능성 감소를 나타내는 것은 필수적으로 소수성이다. 예시적인 유동 조절제는 다가의 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜 의 폴리에스테르 등을 포함한다.

시행 중, 삼투-활성제의 존재에 기인하여, 삼투 구배 교차 막(22)은 막을 통해 흡수될 위의 유체, 약물 층의 팽창 및 내부 구획에서 전달가능한 복합체 제제(예를 들어, 용액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동가능한 조성물)의 형성을 유발한다. 전달가능한 본 발명의 물질 제제는 유체가 내부 구획으로 계속 들어옴에 따라 출구(38)를 통하여 방출된다. 심지어, 제형으로부터 약물 제제가 방출되면서, 유체는 계속 내부 구획으로 빠지게 되고, 이에 따라, 계속적인 방출이 추진된다. 이러한 방식으로, 본 발명의 물질은 연장된 기간에 걸쳐 지속적이고 연속적인 방식으로 방출된다.

도 2는 서방성 제형의 특정 본 발명의 구체예를 나타낸다. 이러한 타입의 제형은 미국 특허 제 4,612,008호; 제 5,082,668호; 및 제 5,091,190호에 기술되었으며, 하기에 더욱 기술되었다.

도 2는 이른바 삼투 서방성 제형이라 불리는 서방성 제형의 한 타입의 구체예를 나타낸다. 제1 약물층(30)은 삼투적 활성 성분 및 제2 약물층 (40)보다 더 적은 양의 오피오이드를 포함한다. 제1 성분 약물 층 중 삼투적 활성 성분(들)은 삼투제, 이를 테면 염 및 상대적으로 적은 분자량을 갖는 하나 이상의 삼투 폴리머(들)(osmopolymer)를 포함하며, 이는 약물층(40)의 그것과 유사하게 이들 삼투 폴리머의 방출이 출구(60)를 통하여 발생하도록 유체가 흡수됨에 따라 팽창된다. 추가의 부형제, 이를 테면, 바인더, 윤활제, 항산화제 및 착색제도 제1 약물층(30)에 포함될 수 있다.

제2 약물층(40)은 막(20)을 통하여 외부 환경으로부터 유체를 구동하고, 유체의 흡입에 따른 전달가능한 약물 제제를 형성하기 위하여 삼투 활성 구배를 제공하도록 사용되는 선택된 부형제와 혼합된 오피오이드를 포함한다. 부형제는 본원에 약물 담체로도 언급되는 적합한 현탁화제를 포함할 수 있으나, 삼투 활성제, "삼투제", 이를 테면 염, 소듐 클로라이드를 포함하지 않는다. 제1 약물층에서 염과 배합하여 제형 중 더 높은 비율의 전체 약물을 함유하는 제2 약물층으로부터 염을 생략하면 더 긴 기간의 상승적인 속도를 생성하는 개선된 상승적인 방출 속도를 제공되는 것이 발견되었다.

약물층(40)은 약물층(30)보다 더 높은 농도의 오피오이드를 갖는다. 제1 약물층(30) 중의 오피오이드의 농도 대 제2 약물층(40)의 오피오이드의 농도의 비율은 바람직하게 1 미만 및 바람직하게 약 0.43 이하로 유지되어, 바람직한 실질적으로 상승된 속도의 방출을 제공한다. 약물층(40)은 다른 부형제, 이를 테면, 윤활제, 바인더 등을 포함할 수도 있다.

약물층(30)과 함께 약물층(40)은 친수성 폴리머 담체를 더 포함한다. 친수성 폴리머는 오피오이드의 조절된 전달에 기여한다. 이들 폴리머의 대표적인 예는 100,000 내지 750,000 수-평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥사이드), 이를 테면, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부티렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드); 및 40,000 내지 400,000 수-평균 분자량의 폴리(카복시메틸셀루로오즈), 이를 테면, 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(소듐 카복시메틸셀룰로오스), 폴리(포타슘 카복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로오스)이다.

약물층(40)은 제형의 전달 특성을 증진시키기 위하여 9,200 내지 125,000 수-평균 분자량의 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 이를 테면, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스; 및 제형의 유동 특성을 증진시키기 위하여 7,000 내지 75,000 수-평균 분자량의 폴리(비닐피롤리돈)을 더 포함할 수 있다. 이들 폴리머 중 바람직한 것은 100,000 - 300,000 수-평균 분자량의 폴리(에틸렌 옥사이드)이다. 위 환경에서 침식되는 담체, 예를 들어, 생체 침식가능한 담체가 특히 바람직하다.

약물층(40) 및/또는 약물층(30)에 도입될 수 있는 다른 담체는 단독으로 또는 다른 삼투제와 함께 이용될 충분한 삼투 활성을 보유하는 탄수화물을 포함한다. 이러한 탄수화물은 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 대표적인 예는 말토덱스트린(예를 들어, 옥수수 전분의 가수분해에 의해 생성된 글루코오스 폴리머) 및 당, 이를 테면, 락토오즈, 글루코오스, 라피노오즈, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 바람직한 말토덱스트린은 20 이하의 덱스트로즈 당량(DE)을 갖는, 바람직하게 약 4 내지 약 20 범위 및 종종 9-20의 DE를 갖는 것이다. 9-12의 DE를 갖는 말토덱스트린이 유용한 것으로 발견되었다.

약물층(40) 및 약물층(30)은 전형적으로 실질적으로 <1 중량% 물으로 건조될 것이며, 조성물은 한 층으로서 담체, 오피오이드 및 다른 부형제를 압축하여 형성된다.

약물층(40)은 본 발명의 양식 및 방식에 따라, 전형적으로 화합물을 함유하는 코어로서 약물층의 구성에 이용되는 수반하는 폴리머의 크기 및 약물의 크기를 생성하는 분쇄에 의하여 입자로부터 형성될 수 있다. 입자를 제조하는 수단은 과립화, 스프레이 건조, 씨빙(sieving), 동결 건조, 압착(crushing), 그린딩(grinding), 제트 밀링, 미분화 및 찍기(chopping)를 포함하여, 원하는 마이크론 입자 크기를 형성한다.

크기 감소 장비, 이를 테면, 마이크로풀베리저 밀(micropulverizer mill), 유체 에너지 그린딩 밀(fluid energy grinding mill), 그린딩 밀(grinding mill), 롤러 밀, 해머 밀(hammer mill), 마찰 밀(attrition mill), 체이서 밀(chaser mill), 볼 밀(ball mill), 바이브레이팅 볼 밀(vibrating ball mill), 임팩트 풀베리저 밀(impact pulverizer mill), 원심분리 풀베리저(centrifugal pulverizer), 굵은 압착기(coarse crusher) 및 미세 압착기(fine crusher)에 의하여 공정이 수행될 수 있다. 입자의 크기는 그리즐리 스크린(grizzly screen), 플랫 스크린(flat screen), 바이브레이팅 스크린(vibrating screen), 리볼빙 스크린(revolving screen), 쉐이킹 스크린(shaking screen), 오실레이팅 스크린(oscillating screen) 및 레시프로케이팅 스크린(reciprocating screen)을 포함하는 스크리닝에 의하여 확인될 수 있다. 약물 및 담체 입자를 제조하기 위한 방법 및 장비는 Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); 및 ㅇChemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)에 개시되어 있다.

제1 약물층(30)은 막 (20)을 통하여 외부 환경으로부터 유체를 구동시키고, 유체의 흡입에 따라 전달가능한 약물 제제를 형성하기 위한 삼투 활성 구배를 제공하기 위하여 사용되는 선택된 부형제와 혼합된 활성제를 포함한다. 부형제는 본원에 약물 담체로도 언급되는 적합한 현탁화제 및 삼투 활성제, 예를 들어, "삼투제", 이를 테면 염을 포함할 수 있다. 다른 부형제, 이를 테면, 윤활제, 바인더 등이 포함될 수도 있다. 제1 성분 약물층(30)이 삼투 활성 성분 및 제2 성분 약물층(40)에서보다 더 낮은 양의 활성 약물을 함유할 때, 더 긴 시간의 상승적인 속도를 제공하는 개선된 상승적인 방출 속도가 생성될 수 있는 것을 놀랍게도 발견하였다.

제1 약물 층에서 삼투 활성 성분은 전형적으로 삼투제 및 상대적으로 작은 분자량을 지니는 하나 이상의 삼투 폴리머(들)을 포함하며, 이는 약물층(40)의 그것과 유사하게 이들 삼투 폴리머의 방출이 출구(60)를 통하여 발생하도록 유체가 흡수됨에 따라 팽창된다.

제1 약물층 및 제2 약물층 사이의 오피오이드 농도비는 방출 속도 기울기를 변경시킨다. 방출 속도 기울기는 최대 방출 속도과 시작 후(예를 들어, 6 시간) 처음 시간 점에 성취된 방출 속도 사이의 차이를 이들 두 시간 점 사이에 계산된 평균 방출 속도로 나누어 계산된다.

약물층(30) 및 약물층(40)은 임의로 두 약물층에 계면 활성제 및 붕괴제를 함유할 수 있다. 계면 활성제의 예는 약 10-25의 HLB 값을 갖는 것, 이를 테면, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올리에이트 등이다.

붕괴제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 고무 및 교차링크된 전분, 셀룰로오스 및 폴리머에서 선택될 수 있다. 대표적인 붕괴제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로즈, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, Veegum HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아 고무 등을 포함한다.

막(20)은 외부 유체, 이를 테면 물 및 생물학적 유체의 통과에 대하여 투과가능하도록 형성되며, 실질적으로, 오피오이드, 삼투제, 삼투 폴리머 등의 통과에 대하여 투과가능하지 않다. 이와 같이, 그것은 반투과가능하다. 막(20)을 형성하는 데 이용되는 선택적으로 반투과성인 조성물은 제형의 유효 기간 동안 생물학적 유체 중에서 필수적으로 비침식성이며, 실질적으로 불용성이다.

막(20)을 형성하기 위한 대표적인 폴리머는 반투과성 호모폴리머 및 반투과성 코폴리머 등을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 조성물은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함할 수 있다. 셀룰로오스의 폴리머는 전형적으로 그의 무수 글루코오스 단위체에서 0 초과 3 이하 포함의 치환의 정도, "D.S"를 갖는다. 치환의 정도는 치환하는 기에 의하여 대체되거나 또다른 기로 전환되는 무수 글루코오스 단위체에 원래 존재하는 하이드록실 기의 평균 수를 의미한다. 무수 글루코오스 단위체는 부분적으로 또는 완전하게 기, 이를 테면, 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트, 반투과성 폴리머 형성 기 등에 의하여 치환될 수 있다. 반투과성 조성물은 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노- 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 구성된 군에서 선택된 원을 포함한다.

예시적인 폴리머는 예를 들어, 1.8 내지 2.3의 D.S. 및 32 내지 39.9%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S. 및 21 내지 35%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3의 D.S. 및 34 내지 44.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 포함할 수 있다. 더욱 자세한 셀룰로오스 폴리머는 1.8의 D.S. 및 38.5%의 프로피오닐 함량을 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7%의 아세틸 함량 및 39 내지 42%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3%의 아세틸 함량, 39.2 내지 45%의 평균 프로피오닐 함량 및 2.8 내지 5.4%의 하이드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8의 D.S., 13 내지 15%의 아세틸 함량 및 34 내지 39 %의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29%이 아세틸 함량, 17 내지 53%의 부티릴 함량 및 0.5 내지 4.7%의 하이드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.6 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트, 이를 테면, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디에스테르, 이를 테면, 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카피레이트 등; 혼합된 셀룰로오스 에스테르, 이를 테면, 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵토네이트 등을 포함한다. 반투과성 폴리머는 미국 특허 제 4,077,407호에 공지되어 있으며, 그것들은 Interscience Publishers, Inc., New York에 의해 공개된 Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, 페이지 325 내지 354, 1964에 개시된 과정에 의하여 합성될 수 있다.

반투과성 막을 형성하기 위한 추가의 반투과성 폴리머는 예를 들어, 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸카바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화 폴리스티렌; 미국 특허 제 3,173,876호; 제 3,276,586호; 제 3,541,005호; 제 3,541,006호; 및 제 3,546,142호에 개시된 바와 같이 다중 음이온과 다중 양이온의 공동침전에 의하여 형성된 교차-링크된 선택적 반투과성 폴리머; 미국 특허 제 3,133,132호에 개시된 바와 같은 반투과성 폴리머; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(소듐 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트레메틸암모늄 클로라이드); 반 투과성 막을 통과한 대기의 유체역학적 압력 또는 삼투압 차이 당으로 표현된 10-5 내지 10-2(cc. mil/cm 시간.atm)의 유체 투과성을 갖는 반투과성 폴리머를 포함할 수 있다. 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 및 제 4,160,020호 및 Handbook of Common Polymers, by Scott, J. R., and Roff, W. J., 1971, published by CRC Press, Cleveland. Ohio에서 본 분야에 이러한 폴리머가 알려져 있다.

막(20)은 또한 유동-조절제를 포함할 수 있다. 유동 조절제는 막(20)을 통한 유체의 투과성 또는 유동을 조절하는 것을 돕기 위하여 부가된 화합물이다. 유동 조절제는 유동 증진제 또는 강하제일 수 있다. 이러한 제제는 액체 유동을 증가시키거나 감소시키기 위하여 미리 선택될 수 있다. 유체, 이를 테면, 물의 투과성을 상당히 증가시키는 제제는 종종 필수적으로 친수성이나, 유체, 이를 테면 물에 대하여 상당히 감소시키는 것은 필수적으로 소수성이다. 거기에 도입될 때 막(20)에서 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 20 중량%이거나 그 이상이다. 일 구체예에서, 유동을 증진시키는 유동 조절제는 예를 들어, 다가의 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 포함한다. 전형적인 유동 증진제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리(에틸렌 글리콜-코-프로필렌 글리콜) 등; 저분자량 글리콜, 이를 테면 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부티렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 이를 테면, 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 이를 테면, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 이를 테면 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 이를 테면, 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글루콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다. 대표적인 유동 강하제는 예를 들어, 알킬 또는 알콕시로 치환되거나 알킬 및 알콕시 기 모두로 치환된 프탈레이트, 이를 테면, 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트], 아릴 프탈레이트, 이를 테면 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 이를 테면 칼슘 설페이트, 바륨 설페이트, 칼슘 포스페이트 등; 불용성 옥사이드, 이를 테면 티타늄 옥사이드; 분말, 과립 등의 형태 중 폴리머, 이를 테면 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리설폰; 에스테르, 이를 테면 장쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 시트르산 에스테르; 활성이 없고, 실질적으로 물 불투과성인 필러; 셀룰로오스계 막 형성 물질과 융화성인 수지 등을 포함한다.

벽에 유연성 및 신장 특성을 부여하기 위한 막(20)을 형성하기 위하여, 더 큰 파괴 강도를 허용하고, 덜 부서지기 쉬운 내지 부서지지 않는 막을 제조하기 위하여 이용될 수 있는 다른 물질은 예를 들어, 프탈레이트 가소제, 이를 테면, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸, 옥틸 프탈레이트, 6개 내지 11개 탄소의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 포함한다. 가소제는 논프탈레이트(nonphthalate), 이를 테면 트리아세틴, 디옥틸 아제레이트, 에폭실화 탈레이트, 트리-이속틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오즈 아세테이트, 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 포함한다. 거기에 도입될 때 막에서 가소제의 양은 약 0.01 중량% 내지 20 중량%이거나 그 이상이다.

푸쉬층(50)은 도 2에 나타낸 바와 같이 제2 약물층(40)과 층상 배열되어 접촉되는 확장가능한 층을 포함한다. 푸쉬층(50)은 장치의 출구를 통해 약물 조성물을 가압하기 위하여 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하는 폴리머를 포함한다.

일 구체예에서 확장가능한 층은 물의 존재 하에서, 이를 테면, 위의 유체의 존재 하에서 팽창하는 하이드로 활성화된(hydroactivated) 조성물을 포함한다. 간편하게, 그것은 이용 환경에 존재하는 외부 유체에 대하여 반투과성 막을 통한 삼투압 구배를 갖는 삼투 용질을 포함하는 삼투 조성물을 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서, 하이드로-활성화된 층은 외부 반투과성 막을 통해 그 층으로 유체를 흡입하고/거나 흡수하는 하이드로겔을 포함한다. 반투과성 막은 비독성이다. 그것은 작용 중 그의 물리적 및 화학적으로 완전한 상태를 유지시키고, 필수적으로 확장가능한 층과의 상호 작용이 없다.

바람직한 일 구치예에서 확장가능한 층은 삼투 폴리머로도 알려진 친수성 폴리머를 포함하는 하이드로 활성(hydroactive) 층을 포함한다. 삼투 폴리머는 유체 흡입 능력을 보유한다. 삼투 폴리머는 팽창가능한 친수성 폴리머이며, 이 삼투 폴리머는 물 및 생물학적 수성 유체와 상호 작용하고, 평형화 상태로 팽창하거나 확대된다. 삼투 폴리머는 물 및 생물학적 수성 유체 중에서 팽창하는 능력을 가지며, 폴리머 구조 내에서 상당한 부분의 흡입된 유체를 보유한다. 삼투 폴리머는 매우 큰 정도로 팽창하거나 확대되며, 보통 2 내지 50 배 부피 증가를 갖는다. 삼투 폴리머는 비-교차-링크되거나 교차-링크될 수 있다. 일 구체예에서, 팽창가능한 친수성 폴리머는 약간 교차-링크될 수 있으며, 이러한 교차-링크는 팽창 후 잔류 결정체 영역이나, 공유 또는 이온 결합에 의하여 형성된다. 삼투 폴리머는 식물, 동물 또는 합성 기원의 것일 수 있다.

삼투 폴리머는 친수성 폴리머이다. 본 목적에 적합한 친수성 폴리머는 30,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시-알킬 메타크릴레이트); 10,000 내지 360,000의 분자량을 갖는 폴리(비닐피롤리돈); 음이온 및 양이온 하이드로겔; 다가 전해질 복합체; 200 내지 30,000의 폴리머화 정도를 갖고, 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 교차-링크된 낮은 아세테이트 잔류물을 갖는 폴리(비닐 알코올); 메틸 셀룰로오스, 교차-링크된 한천 및 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스의 혼합물, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스의 혼합물, 소듐 카복시메틸셀룰로오스; 포타슘 카복시메틸셀룰로오스; 코폴리머 당 말레익 무수물의 몰당 0.001 내지 약 0.5몰의 포화된 교차-링킹제로 교차 링크된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 함께 말레 무수물의 미세하게 분할된 코폴리머의 분산으로부터 형성된 수 불용성, 수 팽창가능한 코폴리머; N-비닐 락탐의 수 팽창가능한 폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 카로브 고무(carob gum); 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔, 폴리아미드 겔; 폴리셀루로오스 겔; 폴리검 겔; 물을 흡수하고 흡입하며 유리의 하이드로겔에 침투하고 유리 온도를 낮추는 초기 건조 하이드로겔 등을 포함한다.

다른 대표적인 삼투 폴리머는 하이드로겔, 이를 테면, Carbopol™. 산성 카복시폴리머, 카복시폴리메틸렌으로도 알려진 폴리알릴 수크로오스와 교차-링크된 아크릴산의 폴리머, 250,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 카복시비닐 폴리머; Cyanamer™ 폴리아크릴아미드; 교차-링크된 물 팽창가능한 인덴말레익 무수물 폴리머; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 Good-rite™ 폴리아크릴산; 100,000 내지 5,000,000 및 그 이상의 분자량을 갖는 Polyox™ 폴리에틸렌 옥사이드 폴리머; 전분 접목(graft) 코폴리머; 축합된 글루코오스 단위체, 이를 테면 디에스테르 교차-링크된 폴리글루란으로 구성된 Aqua-Keeps™ 아크릴레이트 폴리머 다당류; 등을 형성하는 폴리머이다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 폴리머는 미국 특허 제3,865,108호; 미국 특허 제 4,002,173호; 미국 특허 제 4,207,893호; 및 Handbook of Common Polymers, by Scott and Roff, published by the Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio에서 본 분야에 공지되었다. 하이드로-활성화된 층을 포함하는 삼투 폴리머의 양은 약 5% 내지 100%일 수 있다.

또다른 제품에서 확장가능한 층은 외부 유체에 대하여 반투과성 막을 통해 삼투압 구배을 보유하는 무기 및 유기 화합물을 포함하는 삼투적 유효 화합물을 포함할 수 있다. 삼투 폴리머와 함께 삼투적 유효 화합물은 삼투 시스템으로 유체를 흡입하고, 이에 따라 내부 벽, 예를 들어, 일부 구체예에서, 제형으로부터 활성제를 가압하기 위한 연질 또는 경질의 캡슐의 막 및/또는 장벽 층에 대하여 가압하기 위하여 유체를 유용하게 한다. 삼투적 유효 화합물은 삼투적 유효 용질 및 삼투제로도 알려져 있다. 이용될 수 있는 삼투적 유효 용질은 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트, 리튬 설페이트, 포타슘 산 포스페이트, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 탄수화물, 이를 테면, 라피노즈, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨 및 이의 혼합물을 포함한다. 삼투제의 양은 층의 약 5 중량% 내지 100 중량% 일 수 있다. 팽창가능한 층은 임의로 삼투 폴리머 및 삼투제의 총량이 100%와 같은 삼투 폴리머 및 삼투제를 포함한다. 삼투적 유효 용질은 미국 특허 제 4,783,337호에 개시된 바와 같이 종래 기술에 알려져 있다.

보호하는 서브코트(subcoat), 내벽(90)은 막(20)에 의하여 정의된 구획에 유입되는 유체의 통과에 대하여 투과가능하다. 벽(90)은 출구(60)을 향한 제1 약물층(30), 제2 약물층(40) 및 푸쉬층(50)의 이동을 촉진하는 윤활 기능을 제공한다. 벽(90)은 친수성 물질 및 부형제로부터 형성될 수 있다. 벽(90)은 구획으로부터 약물 조성물의 방출을 증진시키고, 전달 기간이 끝날 때, 특히 분배될 약물 조성물의 슬러리, 현탁액 또는 용액이 매우 점성이 있는 경우 분배될 시간의 기간 동안 구획에 남아있는 잔류 약물 조성물의 양을 감소시킨다. 소수성 약제를 지니며 내벽이 없는 제형에서, 전달 기간이 완료된 후에 약물의 상당한 잔류량이 장치 내에 남아있는 것이 관찰된다. 일부 예에서, 방출 속도 분석이 시험되는 경우 24 시간 기간의 마지막에서 20% 이상의 양이 제형에 남아있을 수 있다. 특히 매우 고가인 활성 화합물의 경우, 필요한 최소량의 약물이 전달될 것을 보증하기 위하여 과량의 약물을 갖는 약물층을 적재하는 것이 필요하지 않기 때문에 그러한 개선은 실질적으로 경제적인 이득을 나타낸다. 내막(90)은 압축된 코어에 적용되는 코팅으로 형성될 수 있다.

벽(90)은 전형적으로 0.01 내지 5mm 두께, 더욱 전형적으로 0.5 내지 5 mm 두께일 수 있으며, 그것은 하이드로겔, 젤라틴, 예를 들어, 100,000 MW 미만의 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시알킬셀룰로오스, 예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스 및 하이드록시페닐셀룰로오스 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물에서 선택된 원을 포함한다. 하이드록시알킬셀룰로오스는 9,500 내지 1,250,000 수-평균 분자량을 갖는 폴리머를 포함한다. 예를 들어, 80,000 내지 850,000의 수 평균 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 벽(90)은 수성 용매 또는 활성이 없는 유기 용매 중 상기 언급된 물질의 통상의 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.

벽(90)을 위한 바람직한 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 포비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함한다.

가장 바람직한 것은 유기 용매, 특히 유기 극성 용매, 이를 테면, 1-8 탄소 원자를 갖는 저급 알칸올, 바람직하게, 에탄올 중에 제조된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물, 수용액 중에 제조된 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물 및 수용액 중에 제조된 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 가장 바람직하게, 벽(90)은 에탄올 중 제조된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 프로비돈의 혼합물을 포함한다.

벽(90)이 약 80,000의 평균 분자량을 갖는 EF로 확인된 하이드록시프로필셀룰로오스 약 50% 내지 약 90% 및 K29-32로 확인된 폴리비닐피롤리돈 약 10% 내지 약 50%를 포함하는 것이 바람직하다.

편리하게, 압축된 코어에 적용되는 벽(90)의 중량은 본원에 개시된 것과 같은 방출 속도 분석에서 남아있는 잔류 약물 및 벽(90)의 두께에 관련될 수 있다. 이와 같이, 제조 과정 중, 벽(90)의 두께는 코팅 과정에서 취하는 벽(90)의 중량을 조절하여 조절될 수 있다.

벽(90)이 예를 들어, 제1 약물층, 제2 약물층 및 푸쉬층 중 하나 또는 모두를 포함하는 정제화된 혼성물 상의 코팅에 의하여 서브코트로서 형성될 때, 벽(90)은 정제화 과정에 의하여 코어 상에 형성된 고르지 못한 표면을 채울 수 있다. 만들어진 매끄러운 외부 표면은 약을 투여하는 동안 약물의 코팅된 혼성 코어와 반투과성 막 사이의 슬립(slip)을 용이하게 하여, 투여 기간이 끝나고 장치에 낮은 양의 잔류 약물 조성물이 남아있도록 한다. 벽(90)이 이용 환경 중 물과 접촉하여 겔-형성 물질로 제조될 때 막(20) 및 약물층(30) 및 약물층(40) 사이의 슬립을 증진시키고 향상시킬 수 있는 점도를 갖는 겔 또는 겔-유사 내부 코팅의 형성이 촉진된다.

팬 코팅은 출구 오리피스를 제외하고 완전한 제형을 제공하기 위하여 간편하게 이용될 수 있다. 팬 코팅 시스템에서, 벽 또는 막을 위한 벽-형성 조성물은 그 경우가 그럴 수 있듯이, 회전하는 팬에서 텀블링(tumbling)에 의하여 성취되는 약물층, 임의의 장벽층 및 푸쉬층을 포함하는 압축된 3층 또는 다층의 코어 상에 적절한 막 조성물의 성공적인 분무로 저장된다. 팬 코터(coater)는 상업적 규모에서 그의 유용성 때문에 이용된다. 압축된 코어를 코팅하기 위하여 다른 기술이 이용될 수 있다. 한번 코팅되면, 막은 열풍 건조기 또는 온도 및 습도 조절 건조기에서 건조하여, 제형을 제조에 이용되는 용매(들)로부터 자유롭게 할 수 있다. 건조 조건은 이용가능한 장비, 주위 환경, 용매, 코팅, 코팅 두께 등에 기초하여 간편하게 선택될 것이다.

다른 코팅 기술도 사용될 수 있다. 예를 들어, 제형의 막 또는 벽은 에어-서스펜션(air-suspension) 방법을 이용한 하나의 기술로 형성될 수 있다. 이러한 방법은 막이 코어에 적용될 때까지 공기의 흐름 하에서 압축된 코어 및 반투과 막 형성 조성물을 부유 및 텀블링하는 것으로 구성된다. 에어-서스펜션 방법은 제형의 막을 독립적으로 형성하는 데 매우 적합하다. 에어-서스펜션 방법은 미국 특허 제 2,799,241호; in J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 48, pp. 451-459 (1959); and, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)에 개시되었다. 제형은 또한 예를 들어, 막 형성 물질을 위한 공용매(cosolvent)로서 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 이용한 Wurster® 에어-서스펜션 코터로도 코팅될 수 있다. Aeromatic® 에어-서스펜션 코터는 공용매를 사용하여 이용될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제형은 도 2에 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 출구(60)와 함께 제공된다. 제형으로부터 약물의 균일한 방출을 위하여 출구(60)는 압축된 코어와 협동한다. 출구는 제형을 제조하는 동안, 또는 이용 유체 환경 중에서 제형에 의하여 약물이 전달되는 동안 제공될 수 있다.

하나 이상의 출구 오리피스는 제형의 약물층 단부 및 착색(예를 들어 Opadry 착색 코팅)되거나 투명(예를 들어, Opadry Clear)하게 될 수 있는 임의의 수용성 오버코트(overcoat)에 천공되며, 이는 완성된 제형을 제공하기 위하여 제형에 코팅될 수 있다.

출구(60)는 이에 따라 출구 오리피스를 형성하기 위하여 외막으로부터 침식, 용해 또는 침출되는(leaching) 물질 또는 폴리머로부터 형성되거나 형성될 수 있는 오리피스를 포함할 수 있다. 물질 또는 폴리머는 반투과성 벽 중에 예를 들어, 침식가능한 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산; 젤라틴 섬유; 수-제거가능한 폴리(비닐 알코올); 침출가능한 화합물, 이를 테면, 무기 및 유기 염, 옥사이드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택된 유체 제거가능한 포어(pore)-형성자를 포함할 수 있다.

하나의 출구 또는 다수의 출구는 균일한-방출 넓이의 포어-출구 오리피스를 제공하기 위하여 소르비톨, 락토오즈, 프룩토스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오즈, 탈로스, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 시트레이트 및 만니톨로 구성된 군에서 선택된 원을 침출하여 형성될 수 있다.

출구는 제형으로부터 약물의 균일한 계량된 용량 방출을 위하여 임의의 형상, 이를 테면, 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등을 가질 수 있다. 서방성 제형은 서방성 제형의 하나 이상의 표면에서 공간이-이격된 관계의 하나 이상의 출구와 함께 제작될 수 있다.

반투과성 막을 통한 기계적 또는 레이저 천공을 포함하는 천공은 출구 오리피스를 형성하기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 출구 및 출구를 형성하기 위한 장비는 Theeuwes and Higuchi and in U.S. Patent No. 4,088,864, by Theeuwes, et al에 의한 미국 특허 제 3,916,899호에 개시되어 있다. 동일한 크기의 두 출구를 이용하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 출구(60)는 존재한다면 서브코트(90)를 통해 약물층(30)으로 침투한다.

도 1에 도시된 구체예와 관련된 제형은 표준 기술에 의해 제조된다. 예를 들어, 제형은 습윤 과립 기술에 의하여 제조될 수 있다. 습윤 과립 기술에서, 약물 및 담체는 과립 유체로서 유기 용매, 이를 테면 변성 무수 에탄올을 이용하여 혼합(blend)된다. 남아있는 성분은 일부분의 과립 유체, 이를 테면, 상기 개시된 용매 중 용해될 수 있으며, 이러한 나중에 제조된 습윤 혼합물(blend)은 혼합기(blender)에서 계속적으로 혼합하면서 약물 혼합물에 천천히 적가된다. 습윤 혼합물이 생성될 때까지 과립 유체가 첨가되며, 이 습윤 덩어리 혼합물은 그 다음 미리 결정된 스크린을 통하여 건조기 트레이로 밀어넣어진다. 혼합물을 열풍 건조기, 24℃ 내지 35℃에서 18 내지 24 시간 동안 건조시킨다. 그 다음, 건조된 과립은 크기 분류된다.

그 다음, 마그네슘 스테아레이트 또는 또다른 적합한 윤활제는 약물 과립에 첨가되며, 과립은 밀링 자(milling jar)에 넣고, 자 밀(jar mill) 상에서 10 분 동안 혼합된다. 조성물은 예를 들어, Manesty® 압축기 또는 Korsch LCT 압축기에서 한 층으로 압축된다. 3층 코어의 경우, 약물층 조성물 및 푸쉬층 조성물의 과립 또는 분말은 연속적으로 각각의 첫 두 층에 적용될 중간 압축 단계로 적절한 크기의 다이에 위치시키고, 마지막 층을 다이에 첨가한 후에 마지막 압축 단계에 의하여 3층 코어가 형성된다. 중간 압축은 전형적으로 약 50-100 뉴턴의 힘 하에서 수행된다. 마지막 단계 압축은 전형적으로 3500 뉴턴 이상, 종종 3500-5000 뉴턴의 힘에서 수행한다. 압축된 코어를 건조 코터 압축기, 예를 들어, Kilian® Dry Coater 압축기에 넣고, 연속적으로 상기 개시된 바와 같은 막 물질로 코팅한다.

또다른 구체예에서, 약물 및 약물층을 포함하는 다른 성분을 혼합하고 고체층으로 압축시킨다. 층은 층이 제형 중에 점령되는 면적의 내부 크기에 상응하는 크기를 가지며, 그것은 또한 포함된다면 거기에 접촉하는 배열을 형성하기위하여 푸쉬층에 상응하는 크기를 갖는다. 약물 및 다른 성분은 용매와 혼합되고, 통상의 방법, 이를 테면, 볼밀링(ballmilling), 캘린더링(calendering), 교반 또는 롤 밀링에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 다음 미리 선택된 형상으로 압축될 수도 있다. 그 다음, 포함된다면, 유사 방식으로 약물의 층과 접촉하도록 삼투 폴리머 조성물의 층을 위치시킨다. 약물 제제의 층 및 삼투 폴리머 층은 통상의 두-층 압축 기술에 의하여 제조될 수 있다. 3층 코어의 제조를 위하여 유사 방법이 수행될 수 있다. 그 다음 압축된 코어는 상기 개시된 바와 같은 반투과성 막 물질 및 벽 물질로 코팅될 수 있다.

이용될 수 있는 또다른 제조 방법은 유체 베드 그래뉼레이터(fluid bed granulator)에서 각 층을 위하여 분말화된 성분을 혼합하는 것을 포함한다. 그래뉼레이터에서 혼합된 분말화된 성분이 건조된 후, 수중의 과립화 유체, 예를 들어, 폴리(비닐피롤리돈)은 분말 상에 분무된다. 그 다음 코팅된 분말은 그래뉼레이터에서 건조된다. 이러한 방법은 과립화 유체를 첨가하는 동안 거기에 존재하는 모든 성분을 과립화시킨다. 과립이 건조된 다음, 윤활제, 이를 테면 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트는 혼합기, 예를 들어, V-혼합기 또는 토트(tote) 혼합기를 이용하여 과립으로 혼합된다. 그 다음, 상기 개시된 방식으로 과립이 압축된다.

제형 성분을 제조하는 데 적합한 예시적인 용매는 시스템에서 이용되는 물질에 악영향을 미치지 않는 수성 또는 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 광범위하게 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 원을 포함한다. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 무기 염, 이를 테면, 소듐 클로라이드, 칼슘 클로라이드 등을 함유하는 수성 용매 및 이의 혼합물, 이를 테면 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올과 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 포함한다.

본 발명의 실시에서 한가지 중요한 고려할 점은 제형에 의해 전달될 오피오이드의 물리적 상태이다. 특정 구체예에서, 오피오이드는 페이스트 또는 액체 상태일 수 있다. 그러한 경우, 고체 제형은 본 발명의 실시에 이용하기에 적합하지 않을 수 있다. 대신, 페이스트 또는 액체 상태인 물질을 전달할 수 있는 제형이 이용될 것이다.

본 발명은 경구 삼투 장치로 이용하기 위한 물질의 액체 제제를 제공한다. 액체 제제를 전달하기 위한 경구 삼투 장치 및 그들을 이용하는 방법은 예를 들어, 다음 ALZA 코포레이션의 소유인 미국 특허 6,419,952; 6,174,547; 6,551,613; 5,324,280; 4,111,201; 및 6,174,547에 기술되고 청구된 바와 같이 본 분야에 공지이다. 상승적인 속도의 방출로 치료제를 전달하기 위한 경구 삼투 장치를 이용하는 방법은 국제 출원 번호 WO 98/06380, WO 98/23263, 및 WO 99/62496에서 관찰될 수 있다.

본 발명을 위한 예시적인 액체 담체는 지방 친화성 용매(예를 들어, 오일 및 지질), 계면 활성제 및 친수성 용매를 포함한다. 예시적인 지방 친화성 용매는 예를 들어, 비제한적으로 Capmul PG-8, Caprol MPGO5 Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-데실 알코올, Caprol 10G10O, 올레산, 비타민E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, 라우릴 알코올, Captex 355EP, Captex 500, 카필릭/카플릭 트리글리세리드, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, Isopropyl Nyristate, Caprol PGE 860, Olive Oil, Plurol Oleique, 땅콩 오일, Captex 300 Low C6, 및 카프릭산을 포함한다.

예시적인 계면 활성제는 비제한적으로 예를 들어, 비타민 E TPGS, Cremophor (등급 EL, EL-P, 및 RH40), Labrasol, Tween (등급 20, 60, 80), Pluronic (등급 L-31, L-35, L-42, L-64, 및 L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15, 및 Span (등급 20, 및 80)을 포함한다. 예시적인 친수성 용매는 예를 들어, 비제한적으로 이소소르비드 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 등급 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000, 및 8000) 및 프로필렌 글리콜 (PG)을 포함한다.

삼투 장치에 이용하고 대상에 투여하기 적합한 액체 담체 중 가용화된 오피오이드의 충분한 용량을 포함하는 임의의 제제가 본 발명에 이용될 수 있음을 숙련자는 이해할 것이다. 본 발명의 예시적인 구체예에서, 액체 담체는 PG, Solutol, Cremophor EL, 또는 이의 배합물이다.

본 발명에 따른 액체 제제는 예를 들어, 추가의 부형제, 이를 테면 항산화제, 침투 증진제 등을 포함할 수도 있다. 항산화제는 캡슐에 존재하는 임의의 자기산화가능한 물질의 속도를 늦추거나 효율적으로 정지시키기 위하여 제공될 수 있다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산; 알파 토코페롤; 아스코르빌 팔미테이트; 아스코르베이트; 이소아스코르베이트; 부틸레이티드 하이드록시아니솔; 부틸레이티드 하이드록시톨루엔; 노르디하이드로구아야레트산; 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 데실 갈레이트, 데실 갈레이트로 구성된 군에서 선택된 원을 포함하는 적어도 3개 탄소 원자를 포함하는 갈릭산의 에스테르; 6-에톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-구이놀린; N-아세틸-2,6-디-t-부틸-p-아미노페놀; 부틸 티로신; 3-터셔리부틸-4-하이드록시아니솔; 2-터셔리-부틸-4-하이드록시아니솔; 4-클로로-2,6-디터셔리 부틸 페놀; 2,6-디터셔리 부틸 p-메톡시 페놀; 2,6-디터셔리 부틸-p-크레졸: 폴리머 항산화제; 아스코르브산, 에리소르빈산 및 아스코르빌 아세테이트의 생리적으로 허용되는 염, 트리하이드록시부티로-페논; 칼슘 아스코르베이트; 소듐 아스코르베이트; 소듐 비설피트 등으로 구성된 군에서 선택된 원을 포함할 수 있다. 본 목적을 위해 이용되는 항산화제의 양은 예를 들어, 내강에 존재하는 조성물의 총중량의 약 0.001% 내지 25%일 수 있다. 항산화제는 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본원에 이용된 미국 특허 2,707,154; 3,573,936; 3,637,772; 4,038,434; 4,186,465 및 4,559,237에서 종래 기술에 공지되어 있다.

본 발명의 액체 제제는 이용 환경에서 약물의 흡수를 촉진하는 침투 증진제를 포함할 수 있다. 이러한 증진제는 세포 성분, 이를 테면, p-당단백질 등의 효과를 변형시키거나 위장관에서 소위 밀착결합(tight junction)을 열 수 있다. 적합한 증진제는 살리실산의 알칼리 금속 염, 이를 테면, 소듐 살리실레이트, 카프릴 또는 카프릭산의 알칼리 금속 염, 이를 테면 소듐 카프릴레이트 또는 소듐 카프레이트 등을 포함할 수 있다. 증진제는 예를 들어 담즙산염, 이를 테면 소듐 데옥시콜레이트를 포함할 수 있다. 다양한 p-당단백질 조절제가 미국 특허 제 5,112,817호 및 제5,643,909호에 개시되어 있다. 다양한 다른 흡수 증진 화합물 및 물질이 미국 특허 제 5,824,638호에 개시되어 있다. 증진제는 단독으로, 또는 다른 증진제들과 배합된 혼합물로 이용될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 물질은 자기-유화 제제로서 투여된다. 다른 액체 담체와 같이, 계면 활성제는 제형 중 구성물 정체의 발생을 감소시키고, 구성물의 자유 유동을 증진시키고, 구성물들 사이에 계면 인장력을 줄이고, 응집을 예방하기 위하여 작용한다. 본 발명의 유제 제제는 유화 작용을 하는 계면 활성제를 포함한다. 예시적인 계면 활성제는 상기 열거된 계면 활성제 외에, 예를 들어, 9 내지 15 몰 농도 중 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 피마자유, 20 몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노팔미테이트, 모노 및 트리스테아레이트, 4 몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노스테아레이트, 20몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 트리올리에이트, 40 내지 50 몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 2 몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 스테아릴 알코올 및 2 몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리옥시에틸렌화 올레일 알코올로 구성된 군에서 선택된 원을 포함할 수도 있다. 계면 활성제는 Atlas Chemical Industries로부터 상업적으로 입수가능할 수 있다.

본 발명의 약물 유화 제제는 처음에 오일 및 비-이온성 계면 활성제를 포함할 수 있다. 유제의 오일 상은 물과 혼화할 수 없는 것이 아닌 임의의 약제학적으로 허용되는 오일을 포함한다. 오일은 섭취 가능한 액체, 이를 테면, 불포화 지방산의 비-극성 에스테르, 그러한 에스테르의 유도체, 또는 그러한 에스테르의 혼합물일 수 있다. 오일은 야채, 미네랄, 동물 또는 해양 기원일 수 있다. 비-독성 오일의 예는 상기 열거된 계면 활성제 외에, 예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 옥수수유, 아몬드 오일, 미네랄 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 야자유, 코코아 버터, 홍화유, 16-18개 탄소 원자의 모노- 및 디글리세리드의 혼합물, 코코넛 오일에서 유래된 분별 트리글리세리드, 불포화 지방산, 10 내지 15개 탄소 원자 지방산 단쇄로부터 유래된 분별 액체 트리글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸화 디글리세리드, 아세틸화 트리글리세리드, 글리세럴 트리올리에이트로도 알려진 올레인, 글리세릴 트리팔미테이트로도 알려진 팔미틴, 글리세릴 트리스테아레이트로도 알려진 스테아린, 라우르산 헥실에스테르, 올레산 올레일에스테르, 천연유의 글리콜화 에톡실레이티드 글리세리드, 13 분자의 에틸렌옥사이드를 갖는 분지 지방산 및 올레산 데실에스테르로 구성된 군에서 선택된 원을 포함할 수 있다. 유제 제제에서 오일 또는 오일 유도체의 농도는 유제 제제 중 모든 구성물의 중량%를 100중량%로 하여, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%일 수 있다. 오일은 Pharmaceutical Sciences by Remington, 17th Ed., pp. 403-405, (1985) published by Mark Publishing Co., in Encyclopedia of Chemistry, by Van Nostrand Reinhold, 4th Ed., pp. 644-645, (1984) published by Van Nostrand Reinhold Co.; 및 미국 특허 제 4,259,323호에 개시되어 있다.

본 발명의 제형 중 도입되는 오피오이드의 양은 일반적으로 치료 지시 및 예를 들어 매 12시간, 매 24시간 등과 같은 원하는 투여 기간에 따라, 조성물의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%이다. 투여될 원하는 오피오이드의 용량에 기초하여, 하나 이상의 제형이 투여될 수 있다.

본 발명의 삼투 제형은 두개의 상이한 형태, 연질 캡슐 형태(도 3에 나타낸 바와 같은) 및 경질 캡슐 형태(도 4에 나타낸 바와 같은)를 보유할 수 있다. 본 발명에 의해 이용되는 연질 캡슐은 바람직하게 그 최종 형태에서 원피스(one-piece)를 포함한다. 원피스 캡슐은 거기에 약물 제제를 캡슐화한 밀봉된 구성이다. 캡슐은 플레이트 공정(plate process), 회전 다이 공정(rotary die process), 왕복 운동 다이 공정(reciprocating die process) 및 연속 공정을 포함하는 다양한 방법에 의하여 제작될 수 있다. 플레이트 공정의 예는 다음과 같다. 플레이트 공정은 한 세트의 몰드를 이용한다. 제조된 캡슐 라미나(lamina)-형성 물질의 가온 시트를 하부 몰드 위에 놓고, 제제를 그 위에 붓는다. 라미나-형성 물질의 제2 시트를 상기 제제 위에 놓고 상부 몰드를 올려놓는다. 이 몰드 세트를 압축기 밑에 놓고, 가열 상태 혹은 열을 가하지 않은 상태에서 압력을 가해서, 캡슐 유닛을 형성한다. 캡슐은 해당 캡슐의 외부로부터 과잉의 약제를 제거하기 위해 용매로 세척하고, 공기 건조된 캡슐을 반투과성 벽으로 캡슐화한다. 회전 다이 공정은 1쌍의 회전 다이와 인젝터 웨지(injector wedge) 사이에 집중되는 캡슐 라미나-형성 물질의 2개의 연속막을 이용한다. 이 방법은 2회의 동일한 작업으로 충전 및 봉합을 행한다. 이 방법에 있어서, 라미나 형성 물질의 시트는 안내롤 위에 공급되고 나서, 웨지 인젝터와 다이롤 사이로 내려간다.

캡슐화될 약제는 중력에 의해 정의 변위펌프 속으로 흘러간다. 이 펌프는 웨지 인젝터를 통해 제제를 측량하고 다이롤 사이의 시트에 주입한다. 웨지의 바닥은 다이 롤의 다이 포켓과 일렬로 되어 있는 작은 오리피스를 포함한다. 캡슐은 펌핑된 제제의 압력이 다이 포켓속으로 시트를 밀어넣을 때 대략 절반 봉합되고, 이때의 캡슐은 동시에 충전되고 성형 및 기밀 봉합되어 라미나 형성 물질의 시트로 절단된다. 캡슐의 봉합은 다이롤의 기계적 압력에 의해 그리고 웨지에 의한 라미나 형성 물질의 시트의 가열에 의해 얻어진다. 제조 후, 약제 충전된 캡슐을 강제 공기의 존재하에 건조하고, 거기에 반투과성 라미나가 캡슐화된다.

왕복 다이 공정은 1세트의 수직 다이 사이에 2매의 라미나 형성 물질 막을 유입시켜 캡슐을 제작한다. 다이가 폐쇄, 개방 및 폐쇄를 수행함에 따라, 필름에 대해서 연속적인 수직 판형성 포켓열이 형성된다. 포켓이 본 발명의 제제로 채워진 후, 포켓이 다이를 통해 이동함에 따라, 이동 중인 막으로부터 약제로 채워진 캡슐이 봉합, 성형 및 절단된다. 반투과성 라미나를 그 위에 코팅하여 캡슐을 얻는다. 연속 공정은 회전 다이를 사용하는 제조시스템으로, 해당 방법은 캡슐용 액체 이외에도 건조분말형태의 활성제를 연질 캡슐 속에 성공적으로 충전시킬 수 있는 부가적인 특징을 지닌다. 연속 공정의 충전된 캡슐은 반투과성 폴리머 물질로 에워싸서 캡슐을 얻고 있다. 연질 캡슐을 제조하는 방법은 예를 들면 미국 특허 제 4,627,850호 및 미국특허 제 6,419,952호 공보에 개시되어 있다.

본 발명의 제형은 사출성형기술에 의해 사출성형성 조성물로부터 제조될 수도 있다. 반투과성 막 속에 사출성형하기 위해 제공되는 사출성형성 조성물은 열가소성 폴리머를 포함하고, 또는 상기 조성물은 열가소성 폴리머와 임의의 사출성형용 성분을 포함한다. 본 발명의 목적에 이용가능한 열가소성 폴리머는 저연화점, 예를 들면 200℃ 이하, 바람직하게는 40 ℃ 내지 180℃의 범위 내를 지닌 폴리머를 포함한다. 상기 폴리머는 바람직하게는 합성수지, 부가중합수지, 예를 들면 폴리아마이드류, 디에폭사이드류 및 1차 알칸올아민류로부터 얻어진 수지류, 글리세린 및 프탈산 무수물로부터 얻어진 수지류, 폴리메탄, 폴리비닐수지, 말단위치에 예를 들면 아크릴산, 아크릴산 아미드 또는 아크릴산 에스테르 등의 유리 또는 에스테르화카복실 또는 카복스아마이드기를 지닌 폴리머수지, 폴리카프로락톤 및 그의 디락티드, 디글리콜라이드, 발레로락톤 및 데카락톤과의 코폴리머, 폴리카프롤락톤 및 폴리알킬렌 옥사이드를 포함하는 수지 조성물, 그리고 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 옥사이드 등의 폴리알킬렌옥사이드, 폴리(하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 폴리(하이드록시에틸메틸셀룰로오스) 및 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스) 등의 폴리(셀룰로오스)를 포함하는 수지 조성물이다. 막 형성 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 폴리비닐알코올, 락토오스 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 임의의 막형성 성분을 포함할 수 있다. 사출성형용 폴리머 조성물을 형성하기 위한 조성물은 열가소성 폴리머를 100% 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 열가소성 폴리머 10% 내지 99%, 그리고 다른 폴리머 1% 내지 90%를 포함하고, 이들은 총 100%로 된다. 본 발명은 제1 열가소성 폴리머 1% 내지 98%, 상이한 제2 폴리머 1% 내지 90%, 상이한 제3 폴리머 1% 내지 90%를 포함하고, 이들은 총 100%로 된다.

대표적인 조성물로서는 열가소성 폴리카프로락톤 20% 내지 90% 및 폴리(알킬렌 옥사이드) 10% 내지 80%; 폴리카프로락톤 20% 내지 90% 및 폴리(에틸렌 옥사이드) 10% 내지 60%를 함유하고 모든 성분의 합계는 100%인 조성물; 폴리카프로락톤 10% 내지 97%, 폴리(알킬렌 옥사이드) 10% 내지 97% 및 폴리(에틸렌 글리콜) 1% 내지 97%를 함유하고 모든 성분의 합계는 100%인 조성물; 폴리카프로락톤 20% 내지 90% 및 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스) 10% 내지 80%를 함유하고 모든 성분의 합계는 100%인 조성물; 및 폴리카프로락톤 1% 내지 90%, 폴리(에틸렌 옥사이드) 1% 내지 90%, 폴리(하이드록시프로필셀룰로오스) 1% 내지 90% 및 폴리(에틸렌 글리콜) 1% 내지 90%를 함유하고 모든 성분의 합계는 100%인 조성물을 들 수 있다. 표시된 퍼센트는 중량%이다.

본 발명의 다른 실시예에서, 막을 제공하기 위한 사출성형용 조성물은 폴리카프로락톤 63 중량%, 폴리에틸렌 옥사이드 27 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 10 중량%를 포함하는 조성물을 통상의 혼합기, 이를 테면 Moriyama^TM Mixer에서 65℃ 내지 95℃에서 혼합하고, 이때, 이하의 첨가 수순, 즉, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 순으로 상기 혼합기에 이들 성분으로 첨가한다. 일례에 있어서, 모든 성분은 로터 속도 10 내지 20rpm에서 135분간 혼합한다. 다음에, 혼합물을 펌프속도 10rpm, 스크류속도 22rpm, 80℃ 내지 90℃에서 Baker Perkins Knearder^TM 압출기에 공급하고 나서, 10 ℃ 내지 12℃로 냉각하여 균일한 온도에 이르게 한다. 이어서, 냉각된 압출 조성물을 Albe Pelletizer에 공급하여, 250℃에서 5㎜의 길이의 펠릿으로 변환시킨다. 다음에, 이 펠릿을 사출성형기인 Arburg Allrounder^TM에 200℉ 내지 350℉(93℃ 내지 177℃)에서 공급하여, 용융 폴리머 조성물을 가열하고, 액체 폴리머 조성물을 몰드가 채워질 때까지 고압 고속으로 몰드 공동에 강제로 주입하여, 상기 폴리머를 포함하는 조성물을 미리 선택된 형상으로 고형화시킨다. 사출 성형용의 변수는 배럴의 영역 1 내지 영역 5를 통한 밴드 온도 195℉(91℃) 내지 375℉(191℃), 사출성형압력 1818bar, 속도 55㎤/s 및 몰드 온도 75℃로 구성된다. 사출성형용 조성물 및 사출성형 절차는 미국특허 제 5,614,578호 공보에 개시되어 있다.

선택적으로, 캡슐은 팽창가능한 층에 의해 힘이 작용하는 하에 변형가능하고 또한 몸체와 캡의 포개지는 부분 사이에서 액체인 활성제의 누설을 방지하기 위해 봉합되어 있는 한, 슬립(slip)하는 한 부분("캡")과 덮는 다른 부분("몸체")의 두 부분으로 통상 제조될 수 있다. 상기 두 부분은 유용한 첨가제를 함유할 수 있는 액체인 활성제를 함유하는 내부 관내강을 완전히 둘러싸서 캡슐화한다. 상기 두 부분은 몸체가 미리 선택된 제제로 채워진 후 함께 끼워맞춤될 수 있다. 이 조립체는 몸체부 위에 캡부를 슬립해서 포개고, 이 몸체와 캡을 봉합함으로써, 활성제의 제제를 완전히 둘러싸서 캡슐화할 수 있게 된다.

연질 캡슐은 전형적으로 경질 캡슐의 벽두께보다 큰 벽두께를 지닌다. 예를 들면, 연질 캡슐은 예를 들면 10 내지 40 mils 정도, 전형적으로 약 20 mils의 벽두께를 지니는 반면, 경질 캡슐은 예를 들면 2 내지 6 mils, 전형적으로는 약 4 mils의 벽 두께를 지닌다.

투약 시스템의 일 실시예에 있어서, 연질 캡슐은 하나의 단일 구성일 수 있고, 팽창가능한 층으로서 비대칭 하이드로활성화 층으로 둘러싸여 있을 수 있다. 팽창가능한 층은 일반적으로 비대칭일 것이고 출구 오리피스로부터 떨어진 두꺼운 부분을 지닌다. 하이드로활성화 층이 외부 유체를 흡입 및/또는 흡수함에 따라, 캡슐의 벽 및 임의의 장벽층에 대해서 푸쉬 압력을 전개 및 가해서 출구 오리피스를 통해 활성제를 강제로 나오게 한다. 비대칭 층의 존재는 통로로부터 떨어진 층의 두꺼운 부분이 팽창해서 오리피스를 향해 감에 따라, 약제의 최대 투여량이 제형으로부터 전달되는 것을 확보하는 역할을 한다.

또 다른 구성에 있어서, 팽창가능한 층은 임의의 장벽층 코팅된 캡슐을 전체적으로 둘러싸지 않는 분리된 부분으로 형성될 수도 있다. 팽창가능한 층은 접촉영역에서 캡슐의 형상을 꼭맞게 하도록 성형된 단일 요소일 수 있다. 팽창가능한 층은 통상 장벽 코팅된 캡슐의 외부면에 상보적인 오목면을 형성하도록 정제화함으로써 제조될 수 있다.

종래의 정제화 프레스에 있어서의 볼록형 펀치 등의 적절한 기구가 팽창가능한 층에 대해 필요한 상보적인 형상을 제공할 수 있다. 이 경우, 팽창가능한 층은 코팅으로서 형성되기보다는 오히려 과립화 및 압출된다. 정제화에 의한 팽창가능한 층의 형성방법은 예를 들면 미국특허 제 4,915,949호; 제 5,126,142호; 제 5,660,861호; 제 5,633,011호; 제 5,190,765호; 제 5,252,338호; 제 5,620,705호; 제 4,931,285호; 제 5,006,346호; 제 5,024,842호 및 제 5,160,743호 공보에 충분히 공지되어 있다.

일부의 실시예에 있어서, 장벽층은 캡슐 상에 먼저 코팅되고, 이어서 이 장벽 코팅된 캡슐에 정제화된 팽창가능한 층이 생체 적합성 접착제에 의해 부착된다. 적절한 접착제로서는, 예를 들면 전분 풀, 수성 젤라틴용액, 수성 젤라틴/글리세린 용액, Duro-Tak 접착제(National Starch and Chemical company) 등의 아크릴레이트-비닐아크릴레이트계 접착제, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등의 수용성 친수성 폴리머의 수성 용액을 들 수 있다. 이 중간체 제형은 이어서 반투과성 층으로 코팅될 수 있다. 출구 오리피스는 팽창가능한 층 부분과는 반대쪽의 캡슐의 측면 또는 단부에 형성된다. 팽창가능한 층은 유체를 흡수함에 따라 팽창하게 될 것이다. 이것은 팽창됨에 따라 반투과성 층에 의해 규제를 받으므로, 장벽 코팅된 캡슐을 압출시켜 캡슐의 내부로부터 그의 사용환경으로 액체인 활성제를 배어나오게 할 것이다.

경질 캡슐은 전형적으로 캡과 몸체의 두 부분으로 구성되고, 이들은 보다 큰 몸체가 미리 선택된 제제로 채워진 후 함께 끼워맞춤된다. 이것은 캡부분을 몸체부분 위에 슬립시키거나 포갬으로써, 유용한 약제를 완전히 둘러싸 캡슐화함으로써 수행될 수 있다. 경질 캡슐은 예를 들면 캡슐 라미나 형성 물질의 용액을 수용하고 있는 욕조 속에 스테인레스 스틸제 몰드를 침지해서 해당 몰드를 상기 물질로 코팅시킴으로써 제작될 수 있다. 다음에, 몰드를 들어올려, 냉각시키고 현재의 공기 중에서 건조시킨다. 캡슐은 몰드로부터 빼내고 다듬어 내부 관내강을 지닌 라미나를 얻는다. 제제 수용 몸체를 포개지도록 덮는 결합형 캡도 마찬가지 방법으로 제조된다. 다음에, 폐쇄되고 채워진 캡슐을 반투과성 라미나로 포위시킬 수 있다. 반투과성 라미나는 캡슐 부분 앞 뒤에 해당 캡슐 부분에 적용되어 최종 캡슐 속에 연결된다. 다른 실시예에서, 경질 캡슐은 제제를 채운 후 위에 씌워진 캡과 몸체를 함께 연결해서 고정을 허용하는 그들의 개방 단부 근처에 합체된 잠금 고리(locking ring)를 지닌 각 부분으로 제조될 수 있다. 본 구체예에서, 1쌍의 합체된 잠금 고리는 캡부와 몸체부로 형성되고, 이들 고리는 캡슐을 함께 고정해서 유지하기 위한 잠금 수단을 제공한다. 캡슐은 수동으로 제제로 충전될 수 있고, 또는 이들은 약제를 제제로 충전된 기계일 수 있다. 최종 제조에 있어서, 경질 캡슐은 유체를 투과시키는 한편 유용한 약제는 실제로 투과시키지 않는 반투과성 라미나로 캡슐화되어 있다. 이 경질 캡 제형을 형성하는 방법은 예를 들면 미국특허 제 6,174,547호, 제6,596,314호, 제 6,419,952호 및 제 6,174,547호에 기재되어 있다.

경질 캡슐 및 연질 캡슐은 예를 들면 젤라틴; 점도가 15 내지 30 밀리포아즈이고 블룸 강도(bloom strength)가 최대 150 g인 젤라틴; 블룸 값이 160 내지 250인 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 이산화 티타늄을 포함하는 조성물; 젤라틴, 에리트로신, 산화철 및 이산화 티타늄을 포함하는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 소르브산 칼륨 및 이산화 티타늄을 포함하는 조성물; 젤라틴, 아카시아 글리세린 및 물을 포함하는 조성물 등을 포함할 수 있다. 캡슐 막 형성에 유용한 물질는 미국특허 제4,627,850호 및 제 4,663,148호 공보에 개시되어 있다. 선택적으로, 캡슐은 젤라틴 이외의 물질로 제조될 수 있다(예를 들면, BioProgres plc.에 의해 제조된 제품 참조).

캡슐은 전형적으로 예를 들면 약 3 내지 약 22 minim(1 minim은 0.0616 ㎖와 동일함)의 크기와, 타원형, 오블롱(oblong) 등의 형상으로 제공될 수 있다. 이들은 표준 형상 및 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로 통상 지칭되는 각종 표준 크기로 제공될 수 있다. 가장 큰 수는 가장 작은 크기에 상당한다. 표준형이 아닌 형상도 이용될 수 있다. 연질 캡슐 또는 경질 캡슐의 어느 경우에도, 특정 용도를 위해 필요하다면 통상적이지 않은 형상과 크기가 제공될 수 있다.

본 발명의 삼투 장치는 외부 유체의 투과를 허용하고 오피오이드 제제의 투과는 실질적으로 허용하지 않는 반투과성 막을 포함할 수 있다. 상기 막을 형성하는 데 이용되는 선택적 투과형 조성물은 본질적으로 비침식성이며 이들은 삼투 시스템의 수명 동안 생체액에 불용성이다. 반투과성 막은 호스트, 오피오이드 제제, 삼투폴리머, 삼투제 등에 악영향을 주지 않는 조성물을 포함한다. 반투과성 막의 형성에 유용한 물질은 본원에 다른 경우에서 개시되어 있다.

반투과성막은 유동 조절제를 포함할 수 있다. 유동 조절제로서 유용한 물질은 본원에 다른 경우에서 개시되어 있다. 반투과성 막에 유연성 및 인장성을 제공하기 위한 반투과성 막을 형성하는 데 이용될 수 있는 다른 물질도 또한 본원에 다른 경우에서 개시되어 있다.

그 중 하나가 확장가능한 층인 하나 내지 다수의 층을 함유하는 구획을 형성하며 둘러싸는 반투과성막은 일부 구체예에서 삼투제를 함유할 수 있다. 이러한 확장가능한 층의 조성물은 본원에 다른 경우에서 개시되어 있다.

특정 고체 및 액체 구체예에서, 제형은 장벽층을 더 포함할 수 있다. 특정 구체예에서 장벽층은 확장가능한 층에 의한 압력하에서 변형될 수 있고, 확장가능한 층, 액체 활성제 및 사용 환경에 존재할 수 있는 유체 및 물질에 대하여 활성제의 전달 도중 불투과성 (또는 덜 투과적)일 것이다. 장벽층의 투과성의 특정한 정도는 활성제의 전달 속도가 불리하게 영향을 받지 않는다면 허용될 수 있다. 그러나, 활성제의 전달 기간 도중 장벽층이 그것을 통해 제형 및 사용 환경에 있는 유체 및 물질을 완전히 운반하지 않는 것이 바람직하다. 장벽층은 확장가능한 층에 의해 적용되는 힘이 있을 때, 캡슐의 압착으로 출구 오리피스로부터 액체인 활성제가 밀려 나오도록 하기 위해 변형될 수 있다. 일부 구체예에서, 장벽층은 변형되어, 출구 오리피스가 형성된 영역에서 확장가능한 층 및 반투과성 층 사이를 밀봉시킬 것이다. 그러한 방식으로, 출구 오리피스가 형성될 때, 장벽층은 확장가능한 층 및 반투과성 층의 초기에 노출된 영역을 변형시키거나, 또는 제한적인 범위로 예를 들어, 천공(drilling) 등으로, 또는 작동 초기 단계 도중 밀봉할 것이다. 밀봉될 때, 확장가능한 층으로의 액체 투과를 위한 유일한 방법은 반투과성 층을 통하는 것이고, 출구 오리피스를 통한 확장가능한 층으로의 유체의 역류는 없다.

장벽층을 형성하는 적절한 물질은 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리카프로락톤 및 Hytrel^TM 폴리에스테르 탄성체 (Du Pont), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 수도라텍스 (예를 들어, 미국 특허 5,024,842에 기술됨), 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 수도라텍스 (예를 들어, 10 Colorcon, West Point, Pa에서 공급하는 Surelease^TM 또는 FMC Corporation, Philadelphia, Pa에서 공급하는 Aquacoat^TM), 니트로셀룰로오스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락타이드 글리콜라이드 코폴리머, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 코폴리머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 코폴리머, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 아크릴레이트 에스테르 (예를 들어, RohmPharma, Darmstaat, Germany가 공급하는 Eudragit^TM)의 라텍스, 폴리프로필렌, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 코폴리머, 프로필렌 옥사이드 에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머, 에틸렌 비닐 알콜 코폴리머, 폴리설폰, 에틸렌 비닐알콜 코폴리머, 폴리크실릴렌, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 탄성체, 전자기 조사 가교된 아크릴 (acrylics), 실리콘, 또는 폴리에스테르, 열 가교된 아크릴, 실리콘 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무 및 상기의 혼합물을 포함할 수 있다.

바람직한 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머, 메틸메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트의 코폴리머, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함할 수 있다. 바람직한 코폴리머는 폴리(부틸 메타크릴레이트), (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000 (상표명 EUDRAGIT E로 판매됨); 폴리 (에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1, 800,000 (상표명 EUDRAGIT NE 30 D으로 판매됨); 폴리 (메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 135,000 (상표명 EUDRAGIT L로 판매됨); 폴리 (메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 250,00O (상표명 EUDRAGIT L로 판매됨); 폴리 (메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2, 135,000 (상표명 EUDRAGIT S로 판매됨); 폴리 (에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 150,000 (상표명 EUDRAGIT RL로 판매됨); 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 150,000 (EUDRAGIT RS로 판매됨)를 포함할 수 있다. 각 경우, 비율 x:y:z는 단량체 단위의 몰 비율을 나타내고, 마지막의 숫자는 폴리머의 평균 분자량이다. 특히 바람직한 것은 가소제, 예를 들어, 아세틸 트리부틸 시트레이트를함유한 셀룰로오스 아세테이트 및 에틸아크릴레이트 메틸메틸아크릴레이트 코폴리머, 예를 들어, Eudragit NE이다.

장벽층으로 사용하기 위한 상기의 물질은 가소제와 함께 제제화되어 장벽층이 적절히 변형되어, 확장가능한 층에 의한 힘이 장벽층에 의해 형성된 구역을 붕괴시켜 액체 활성제를 분배하도록 할 수 있다. 전형적인 가소제의 예는 다음과 같다: 다가알콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드, 오일, 미네랄 오일, 피마자유 등. 가소제는 물질의 중량에 대하여 10-50 중량%의 양으로 물질에 혼합될 수 있다.

장벽층, 확장가능한 층 및 반투과성 층을 형성하는 다양한 층은 통상적인 코팅 방법, 예를 들어, 미국 특허 제5,324,280호에 기술된 것에 의해 적용될 수 있다. 장벽층, 확장가능한 층 및 반투과성 벽이 편의상 단일층으로 예시되고, 기술되었지만, 각각의 그들 층은 몇 개의 층의 복합일 수 있다. 예를 들어, 특정한 적용을 위해, 장벽층의 투과 특성을 가지는 제2 층의 코팅을 용이하게 하는 물질의 제1 층으로 캡슐을 코팅하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 경우, 제1 및 제2 층이 장벽층을 구성한다. 유사한 고려할 문제가 반투과성 층 및 확장가능한 층에 적용될 것이다.

출구 오리피스는 복합 벽으로부터 통행로 구성자를 기계적 천공 (drilling), 레이저 천공, 부식 및 침식가능한 원소, 추출, 용해, 파열 (bursting), 또는 침출함으로서 형성될 수 있다. 출구 오리피스는 미국 특허 제4,200,098호에 개시되었듯이, 막 또는 층으로부터 소르비톨, 락토스 등을 침출하여 형성된 포어(pore)일 수 있다. 본 발명은 벽으로부터 물질을 용해, 추출, 또는 침출하여 (예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트로부터 소르비톨), 형성된 제어된 크기의 다공성의 포어를 개시한다. 레이저 천공의 바람직한 형태는 펄스 레이저의 사용이고, 이는 복합 막으로부터 물질을 증감식으로 원하는 깊이까지 제거하여 출구 오리피스를 형성한다.

도 5A-5C는 해당 분야에 알려져 있고, 미국 특허 5,534,263; 5,667,804; 및 6,020,000에서 기술된 다른 예시되는 제형을 보여준다. 간단히, 제형 (80)의 단면도는 도 5A에서 위장관으로 섭취되기 전에 나타내었다. 제형은 본 발명의 물질을 포함하는 원통형으로 생긴 매트릭스 (82)로 구성된다. 매트릭스 (82)의 종단 (84), (86)은 바람직하게, 섭취를 쉽게 하기 위해 둥글고, 볼록한 형태이다. 밴드 (88), (90) 및 (92)는 원통형 매트릭스를 동심원적으로 둘러싸고, 수성 환경에서 상대적으로 불용성인 물질로 형성되었다. 적절한 물질은 상기에서 언급된 특허에서 설명되었다.

제형 (80)의 섭취 후, 밴드 (88), (90) 및 (92) 사이의 매트릭스 (82) 영역은 도 5B에 예시하였듯이 침식하기 시작한다. 매트릭스의 침식은 본 발명의 물질을 G.I.관의 유체 환경으로 방출시키는 것을 개시한다. 제형이 G.I.관을 통해 계속 통과함에 따라, 매트릭스는 도 5C에 예시하였듯이 계속 침식한다. 여기에서, 매트릭스의 침식은 제형이 3개의 조각, (94), (96), (98)로 분해될 정도까지 진행된다. 침식은 각 조각의 매트릭스 부분이 완전히 침식될 때까지 계속될 것이다. 밴드 (94), (96), (98)은 그 후, G.I.관으로부터 방출될 것이다.

경구 제형으로부터 약물의 서방성을 성취하기 위한 다른 접근법은 본 분야에 공지이다. 예를 들어, 분산 시스템, 이를 테면, 저장소 장치 및 매트릭스 장치, 용해 시스템, 이를 테면 캡슐화 용해 시스템 (예를 들어, "작은 시간 환약" 포함) 및 매트릭스 용해 시스템, 분산/용해 시스템의 조합 및 이온-교환 수지 시스템은 알려져 있으며, Reminton's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685에 개시되어 있다. 이들 다른 접근법에 따른 제형은 본원에 및 청구항에 나타낸 약물 방출 특성 및/또는 혈액 혈장 농도 특성 범위가 문맥적으로 또는 등가적으로 제형을 나타내는 청구항에서 및 본원에 개시된 바와 같은 약물 방출 특성 및/또는 혈장 농도 특성의 범위에 대하여 본원의 개시물의 범주에 포함된다.

본 발명의 방법의 다른 구체예에서, 개시된 서방성 제형은 장용 코팅을 이용하여 위장관에서 에탄올의 효과로부터 보호될 수 있다. 알코올, 특히 에탄올은 상부 위장관, 특히 위에서 흡수되는 경향이 있다. 이에 따라, 장용 코팅을 이용하여상부 GI 관에서 약물의 초기 방출을 지연시켜 본 발명의 서방성 제형에서 알코올을 공동 투여하는 효과를 완화시킬 수 있다.

바람직한 구체예에서, 장용 코팅은 장용 폴리머를 포함한다. 바람직하게, 장용 폴리머는 에탄올 중에서 빨리 용해되지 않을 것이나, 매우 천천히 팽창하거나 용해될 수 있다. 그들의 첨가로 장용 폴리머와 혼합될 수 있는 다른 폴리머 또는 물질은 에탄올 중에서 장용 코팅의 성능이 약속되지 않는다. 특정 구체예에서, 장용 폴리머와 혼합될 수 있는 폴리머 또는 물질은 알코올 수용액 중에서 장용 코팅의 성능을 증진시키는 것으로 선별될 수 있다. 예를 들어, 일 구체예에서, 알코올 수용액 중 매우 조금 팽창/용해되거나 팽창/용해되지 않는 폴리머 또는 물질은 유리하게 장용 폴리머와 혼합될 수 있다. 가소제, 이를 테면, 1-20% 레벨의 PEG-6000은 불안정함을 막기 위하여 필요할 수 있다. 본 발명에 이용하기에 적합한 장용 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 이를 테면, Eastman Chemical에서 제조된 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 장용 코팅은 용매 시스템, 이를 테면 아세톤 또는 아세톤/에탄올 혼합물 또는 수성 분산액으로부터 적용될 수 있다. 일부 경우에, 장용 코팅은 압축 사출성형 기술을 이용하여 적용될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 서방성 제형을 코팅하기 위하여 비-장용 폴리머가 이용될 수 있으며, 이에 따라, 알코올-유도 용량 덤핑, 특히 에탄올-유도 용량 덤핑에 대한 감수성이 감소된다. 일 구체예에서, Eudragit® RSlOO 및 Eudragit® RLlOO가 이용될 수 있다. 이들 폴리머는 수 중에 불용성이며 에탄올/수 혼합물 중에서 낮은 용해도를 갖는 것으로 문헌에 기록되었다. 그것들은 각각 물 투과성을 낮추고 완화시키기 위한 것으로 추가로 기록되었다. 서방성 정제 매트릭스에 적용되어, 이들 폴리머는 물 및 에탄올/수 혼합물 중에서 적어도 상당히 효율적인 속도-제한 필름일 것이라 기대될 것이다. 작동 기작의 용어에서, 그러한 구조는 분산-조절된 방출 원리에 따라 형성될 수 있다. 이들 필름은 전형적으로 수성 분산액으로부터 적용되며, 가소제, 이를 테면, 트리에틸 시트레이트 및 항-점착제, 이를 테면 탈크로 제제화된다. 또다른 구체예에서, 24-28% 아세틸 함량을 지닌 셀룰로오스 아세테이트가 이용될 수 있다. 이러한 물질은 기록적으로 수 중에서 가용성이며, 에탄올/수 혼합물 중에서 덜 가용성이고, 이에 따라, 제형이 알코올, 특히 에탄올과 함께 공동 투여될 때 용량 덤핑의 가능성이 감소된다. 비-장용 폴리머는 압축 사출성형 기술을 이용하여 적용되거나 코팅된 용액일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 서방성 제형은 매트릭스 제형일 수 있다. 매트릭스 제형은 전형적으로 겔화 성분, 초기 파열 조절용 소수성 부형제, 약물 및 희석제를 함유한다. 전형적으로, 겔화 성분은 제형의 총 건조 중량에 기초하여, 20-60 중량% 및 소수성 부형제는 5-20 중량%이다. 이들 제형은 과립화 또는 건조-혼합 및 압축을 이용하여 정제로 생산될 수 있다. 대안적으로, 제제는 잘게 나누어지고 캡술으로 충진되어 본 발명에 따른 제형을 생산하는, 가닥으로 압출되는 핫-멜트(hot- melt)일 수 있다.

적합한 겔화 성분은 다음을 포함한다:

1. 목적하는 팽창성 및 점도를 수득하기 위한 HPMC의 다른 등급(K4M, K100, E5)의 혼합물. HPMC는 에탄올 중에서 불용성이며, 이에 따라 수 중에서 보다 알코올/수 중에서 더 느리게 방출할 것으로 기대된다. HPC (Hercules- Aqualon로부터의 Klucel®)가 첨가되어, 수화률을 지연시킬 수 있다.

2. 다른 등급의 폴리에틸렌 옥시드의 혼합물(Dow Chemical으로부터 입수가능한 Polyox®). Polyox는 수 중에서보다 에탄올/수 중에서 훨씬 덜 팽창한다. 제안되는 등급은 POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60KNF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF이다. 이들은 보통 제제의 20-55%를 포함한다.

3. NaCMC (소듐 카복시메틸셀룰로오스)는 에탄올 중에서 불용성이며, 이에 따라, 에탄올/수 혼합물 중에서 용량 덤핑에 대하여 덜 감수성일 것이다.

4. 알긴산은 에탄올 중에서 불용성이며, 수 중에서 팽창하여, 이에 따라, 에탄올/수 중에서 덜 팽창할 것으로 기대된다.

5. 크산툼(Xanthum) 고무 및 구아 고무 매트릭스

6. 폴리비닐 알코올은 기록적으로 수 중에서 가용성이나, 에탄올 중에서 불용성이다. 다음의 파열 조절용 소수성 부형제는 낮은 에탄올 용해도 때문에, 에탄올/수 혼합물 중에서 유사하거나 더 효율적일 것이다:

1. MC (메틸셀룰로오즈, Dow Chemical로부터의 Methocel-A Premium ®)

2. 글리세롤 팔미토스테아레이트 (Precirol® ATO-5, Gattefosse)

3. 글리세롤 베헤네이트 (Compritol® 888-ATO, Gattefosse)

4. 칼슘 스테아레이트

5. 왁스

6. 야채 및 미네랄 오일

7. 지방족 알코올

8. 폴리카프로락톤

9. PLGA

10. 로진

일 구체예에서, 소수성 부형제는 약 55 ℃ 이상의 용융 온도를 가지는 소성 부형제를 포함한다. 그러한 소수성 부형제는 비제한적으로 백색 파라핀 왁스, 스테아릴 알코올, 비즈 왁스(bee's wax), Lubritab® (야채유), 로진, 카나우바 왁스 및 수소화 피마자유를 포함한다.

매트릭스 제제에 이용되는 희석제 또는 충진제는 전형적으로 방출 프로필에 유의적인 영향을 미치지 않는다. 그러나 알코올의 존재 하에서 희석제가 조절된 방출 매트릭스로부터 방출 프로필 및 기동에 유의적으로 영향을 끼칠 수 있으므로, 이들 부형제의 선택에서 조심해야한다. 일 구체예에서, 희석제는 코어 수화 및 이에 따른 약물 용해가 알코올 수용액 환경에서 제한될 수 있도록, 수 중에서보다 알코올 수용액 중에서 더 낮은 용해도를 갖는 것이 유용하게 선택될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 유용한 희석제는 만니톨을 포함한다.

다음 소수성 부형제는 본 발명에 이용되기에 덜 바람직하다:

1. EC (Dow Chemical으로부터의 에틸셀룰로오즈)가 전형적으로 이용되나, 이는 에탄올 중에 가용성이다.

2. 수소화 폴리옥실 60 피마자유.

미국 특허 제 5,871,778호 및 제 5,656,299호는 환자에 투여될 때 거의 제로 오더(zero order)의 활성 성분의 방출 속도를 지니는 서방성 마이크로스피어 제제를 개시하였다. 미국 특허 제 5,654,008호; 제 5,650,173호; 제 5,770,231호; 제 6,077,843호; 제 6,368,632호; 및 제 5,965,168호는 서방성 마이크로입자 조성물과 활성제의 조절된 전달을 위한 그의 용도를 개시하였다.

또다른 구체예에서, 삼투 밴드가 본 발명의 실시에서 이용될 수 있다. 오피오이드는 논파렐 씨드(nonpareil seed) 또는 충분한 삼투 활성을 지닌 다른 물질에 Wurster-코팅될 수 있다. 결과적으로, 반투과성 필름은 또다른 Wurster-코팅 공정을 통해 저장된다. 나중을 위하여 다양한 분포의 코팅 두께를 성취하기 위하여 다양한 코팅 시간 또는 범위로 산물을 제거하였다. 수화에 따라, 시스템은 삼투에 기인하여 수중에서 풀링(pulling)하며, 파열하여 약물을 방출한다. 파열 시간은 각 비드 상의 막 두께에 비례할 것이다. 즉시 방출 성분으로서 작용하는 임의의 반투과성 코팅 없는 일부를 임의로 포함하는 이들 비드는 캡슐 내에 적재되어, 본 발명의 서방성 제형의 구체예를 형성할 수 있다.

삼투 비드를 이용한 약물 적재가 매우 제한적이라면, 비드는 압출-구형화 기술로 제조될 수 있다. 이러한 접근의 장점은 비드 내에 더 많은 약물이 도입될 수 있다는 것이며, 코팅 공정이 덜 존재한다. 압출-구형화 기술을 위한 바람직한 담체는 비제한적으로 PLGA R208, 로진 및 다른 고분자량 물질을 포함할 수 있다. 다른 비드 제조 기술, 이를 테면, 코어를 함유하는 비-약물을 코팅하는 것도 이용될수 있다. 약물-함유 비드는 선택적으로 물에 대하여 반투과가능하지 않고 분산과 삼투의 배합에 의하여 방출이 운영되는 필름으로 코팅될 수 있다. 구체예에서, 경화제(stiffening agent) 및/또는 소수성 물질이 서방성 투여 구조에 도입되어, 알코올-유도 용량 덤핑을 예방할 수 있다. 바람직한 경화제 및/또는 소수성 물질은 비제한적으로 지방 알코올, 왁스, 오일 및 생체 분해가능한 물질을 포함하며; 더욱 바람직하게 그러한 물질은 비제한적으로, 스테아릴 알코올, 카나우바 왁스, 피마자 왁스 및 로진을 포함한다.

구체예에서, 위 정체(retention) 시스템도 이용될 수 있다. 통상의 위-정제 시스템은 그의 크기(예를 들어, 유문의 개방보다 더 큰) 및 밀도(부유 가능한 햐 내용물보다 더 가벼운) 장점에 의하여 위 정체가 성취된다. 이러한 시스템은 비제한적으로 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox), HPC, HPMC, Crosspovidone, 소듐 CMC, 에틸 셀룰로오즈 등을 포함하는 폴리머를 이용할 수 있다. 소수성 물질 또는 왁스의 첨가로 (알코올 수용액 중에서 더 약한 겔을 형성하려는 경향이 있으며, 이에 따라 만족스럽지 못한 성능을 제공할 수 있는) 그러한 물질의 성능을 개선시킬 수 잇다. 그러나 소수성 물질은 위의 다운스트림에 위 정체 시스템의 추가 배치에 대한 위험을 상당히 증가시킬 것이다.

다른 타입의 위 정체 시스템은 부착되고/되거나 완전히 조절된 방출 부분을 지니는 딱딱한 프레임을 포함한다. 이들 프레임/또는 완전히 조절된 방출 부분은 바람직하게 알코올 수용액에 대하여 상대적으로 영향을 받지 않아서, 위 정체 및 조절된 방출 특성을 유지할 수 있는 물질로 구성된다.

본원에 개시된 제형 및 제제 전략이 본 발명의 물질(들)의 투여를 성취하기 위하여 의도된 다양한 제형의 예일 뿐이라는 것이 이해될 것이다. 본 약제학 분야의 숙련자는 특히 모든 제제 전략이 모든 오피오이드를 위해 필수적으로 작동하지 않기 때문에 적합할 수 있는 다른 제제 전략을 확인할 수 있다. 숙련자의 기술 내에서 최적화가 본 발명의 실시예 유용할 수 있다.

실시예 1

하이드로모르폰 정제, 2층 16 mg 시스템

삼투 약물 전달 장치로서 사용되고 디자인되며 모양을 갖춘 본 발명의 하이드로모르폰 서방성 제형은 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 약물 조성물을 제조하였다. 8.98 kg의 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, K29-32로 확인된 2.2 kg의 포비돈(폴리비닐피롤리돈) 및 평균 분자량이 200,000인 67.06 kg의 폴리에틸렌 옥사 이드를 유체 베드 그래뉼레이터 사발에 첨가하였다. 그 다음, K29-32로 확인되고, 40,000의 평균 분자량을 갖는 6.0 kg의 포비돈(폴리비닐피롤리돈)을 54.0 kg 의 수 중에서 용해하여 바인더 용액을 제조하였다. 건조 물질은 18.0 kg의 바인더 용액으로 분무하여 과립화된 유체 베드였다. 다음으로, 습윤 과립을 허용되는 습기 함량까지 그래뉼레이터에서 건조시키고, 7-메쉬 스크린에 맞는 밀을 이용하여 크기를 맞추었다. 그 다음, 혼합기에 과립을 옮기고, 항산화제로서 16g의 부티레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하고, 0.20 kg의 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하였다.

다음으로, 푸쉬 조성물을 다음과 같이 제조하였다: 24.0 kg의 소듐 클로라이드 및 0.32 kg의 산화 흑철을 21-메쉬 스크린을 지닌 Quadro Comil을 이용하여 크기를 맞추었다. 스크리닝된 물질, 2910으로 확인된 1.6 kg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 및 약 7,000,000의 평균 분자량을 지닌 폴리에틸렌 옥사이드 51.44 kg을 유체 베드 그래뉼레이터 사발에 첨가하였다. 그 다음 바인더 용액을 제조하였다. 그 다음, 2910으로 확인되고, 5 cps의 평균 점도를 갖는 6.0 kg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 54.0 kg의 수 중에서 용해하여 바인더 용액을 제조하였다. 건조 물질은 24.0 kg의 바인더 용액으로 분무하여 과립화된 유체 베드였다. 다음으로, 습윤 과립을 허용되는 습기 함량까지 그래뉼레이터에서 건조시키고, 0.094 인치 스크린에 맞는 밀을 이용하여 크기를 맞추었다. 그 다음, 혼합기에 과립을 옮기고, 40g의 부티레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하고, 0.20 kg의 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하였다.

다음으로, 하이드로모르폰 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 2층 코어로 압축하였다. 먼저, 150 mg의 하이드로모르폰 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축한 다음, 130 mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층들을 11/32" 직경, 표준 오목형, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10로 확인되고 39.8%의 평균 아세틸 함량을 지니는 셀룰로오즈 아세테이트 99% 및 3350로 확인되고 3350의 평균 분자량을 지니는 폴리에틸렌 글리콜 1%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액을 제조하였다. 벽-형성 조성물은 약 30 mg의 막이 각 정제에 적용될 때까지 팬에서 2층의 배열 상에 및 주위에 분무하였다.

하나의 0.64 mm 출구 통로는 반투과성 벽을 통하여 레이저 천공하여, 약물층과 제형 시스템의 외부를 연결하였다. 약 72 시간 동안 45%의 상대 습도, 45℃에서 건조하여 잔류 용매를 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 주위 습도 및 45℃에서 4 시간 동안 건조하였다.

실시예 2

시험관 내 방출 연구 - 16 mg 하이드로모르폰

실시예 1의 하이드로모르폰 정제를 이용한 일련의 용해 실험을 수행하여, 하이드로모르폰 HCl로서 하이드로모르폰 16mg을 포함하는 본 발명에 따른 하이드로모르폰 서방성 제형의 시험관 내 방출 특성에서 알코올의 효과를 평가하였다. 하이 드로모르폰 하이드로클로라이드 방출은 VII형 용해 욕조를 이용하여 0, 4, 20, 및 40 부피% 에탄올을 함유하는 수용액 중에서 24 시간에 걸쳐 측정하였다. 실시예 1에 따른 하이드로모르폰 HCl 16mg 정제를 이용하여 0, 4, 20, 및 40 % 에탄올에서 방출 속도 및 누적 방출 프로필을 결정하였다.

0 달 안정성 시간으로부터 유발된 방출 속도는 0% 에탄올 (물) 조건을 위해 이용하였다. 0 달 안정성 시간으로부터의 여분의 샘플을 이용하여 4%, 20%, 및 40 % 에탄올 조건을 생성하였다. 방출 속도 조건은 다음과 같다: 기구: USP 타입 VII; 매질: 4 부피%, 20 부피%, 및 40 부피% 에탄올을 함유하는 수용액; 부피: 50 mL; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 시간: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 24 시간.

주석: 매질 증발 방출 속도를 최소화하기 위하여 예방 조치를 취하였다. 본 분야에 알려진 바와 같이, USP 타입 VII 시험기에 대하여, 시험 과정 동안 제형은 튜브 사이를 이동한다. 이에 따라, 매질 증발의 효과를 최소화하기 위하여, 처음 6 간격 및 마지막 간격(2-12 시간 및 24 시간)에 대하여, 각 간격 전 약 30분에 방출 속도 튜브에 방출 속도 매질을 첨가하고, 각각의 간격이 수행된 다음 즉시 방출 속도 튜브를 방출 속도 욕조 밖으로 꺼내었다. 약 6시간 반 동안 방출 속도 튜브가 욕조에 있음에 따라, 14, 16 및 18 간격에 대하여, 동일한 시간에 매질을 튜브에 위치시켰다.

매질을 다음과 같이 제조하였다:

4 부피% 에탄올: 순수 에탄올 부피 140 ml(Sigma- Aldrich, 200 proof)를 3360 mL의 물에 첨가하고, 잘 혼합하였다.

20 부피% 에탄올: 순수 에탄올 부피 700 ml을 2800 mL의 물에 첨가하고, 잘 혼합하였다.

40 부피% 에탄올: 순수 에탄올 부피 1400 ml을 2100 mL의 물에 첨가하고, 잘 혼합하였다.

샘플을 다음과 같이 제조하였다: 4% 및 20% 에탄올 중 샘플 용액을 주입하고, 후에 혼합하였다. 이러한 접근의 유효성을 나타내기 위하여 간단한 연구를 수행하였다. 다른 농도로 수 중에 제조된 두개의 표준을 20% 에탄올 및 40% 에탄올을 이용하여 희석하고, 각각 HPLC로 분석하고, %회복 및 피크 형상을 평가하였다. 피크 분열이 40% 에탄올 존재 하의 샘플에 대하여 관찰되나, 다른 샘플 용액에서는 관찰되지 않았기 때문에, 4% 및 20% 에탄올 중 샘플 용액은 주입되는 반면, 40% 에탄올 중 샘플 용액은 더 처리되어야 한다.

피크 분열을 피하기 위하여, 40% 에탄올 중 샘플 용액을 다음과 같이 제조하였다: 실온으로 냉각시킨 다음, 방출 속도 튜브 중의 용액을 40% 에탄올을 이용하여 다시 50 ml로 적정하고, 잘 혼합하였다. 그 다음, 샘플 용액 부피 2 mL을 신틸레이션 바이얼(scintillation vial)에 첨가하였다. 샘플 용액을 45℃의 증발기를 이용하여 건조되도록 증발시켰다(SPD SpeedVac, SPD 13 IDDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). 물 부피 2 mL을 다시 신틸레이션 바이얼에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 그 다음, 샘플 용액을 HPLC에 주입하였다.

HPLC 조건

컬럼: Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150 mm

이동상: 35% 메탄올 65% 완충액 (0.1 % 소듐 포스페이트,

0.2% 옥탄설폰산, 소듐 염, pH = 2.2)

유동 속도: 1.5 mL/분

온도: 45 ℃

주입 부피: 50 mL

파장: 280 nm

실행 시간: 7 분

이러한 시험 결과는 도 6에 나타내었다. 본 발명에 따른 하이드로모르폰 서방성 제형에 대하여, 다양한 에탄올 용액은 용량 덤핑 또는 조절되지 않은 방출을 유발하지 않았다. 그러나, 용해 매질 중 에탄올의 농도가 증가함에 따라 방출 속도가 증가하는 경향이 관찰되었다. 평균 방출 속도는 40% 에탄올 매질(약 10% 표지 청구/시간)에서 가장 컸으며, 0% 대조군(6% 표지 청구/시간)과 비교하여 4% 에탄올 매질(약 6% 표지 청구/시간) 중에서는 영향을 받지 않았다. 이에 따라, 90%의 약물을 전달하는 시간(T90)은 표 1에 나타낸 바와 같이 대조군과 비교하여 4% 매질 중에서 영향을 받지 않았으며, 40% 매질 중에서 가장 많은 영향을 받았다. 심지어 40% 에탄올 조건에 대하여, T90은 12시간이었다. 또한, 정제에 대하여 2-시간 누적 방출 시간 간격(시작 시간)에서 최소 충돌이 있었으며, 이는 평가된 모든 에탄올 농도에서 용량 덤핑의 결여를 반영한다.

실시예3

시험관 내 방출 비교 연구

비교로서, II형 용해 욕조를 이용하여, 실시예 1의 하이드로모르폰 정제와 비교하여, Palladone XL® 32 mg 캡슐로부터 하이드로모르폰 하이드로클로라이드 방출을 보드카 (27 부피/부피% 에탄올) 및 수 중에서 평가하였다.

용해 기준은 다음과 같다: 용해 기구 :Varian VK7010 Dissolution unit 및 VK8000 Autosampler; 매질: 각각 물 및 보드카 (Pavlova, 40 부피% 알코올); 부피: 900 mL; 패들 속도: 50 rpm; 풀(pull) 부피: 5 mL; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 시간: T=1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 및 24 시간. 주석: 시험 결과는 Pavlova에 대한 알코올 함량이 오직 27%인 것을 나타내었다.

보드카의 크로마토그래피 간섭에 기인하여, 보드카 중 샘플 용액은 분석 전 증발시켰고, 상세한 과정은 다음과 같다: auto-sampler를 이용하여 샘플 용액 부피 5 mL을 시험 튜브로 뽑아 내었다. 실온으로 냉각시킨 다음, 샘플 용액 부피 2 mL을 신틸레이션 바이얼에 첨가하였다. 45℃에서 증발기를 이용하여 샘플 용액을 증발시켜 건조하였다 (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Refrigerated Vapor Trap, OFP-400, Thermo Savant). 물 부피 2 mL을 다시 신틸레이션 바이얼에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 그 다음, 샘플 용액을 HPLC에 주입하였다. 수 중 샘플 용액을 실온으로 냉각시키고, HPLC로 주입하였다.

수 중 샘플 용액이 그대로 주입되는 반면, 보드카 중 샘플 용액은 증발시키고, 샘플 제제의 부분으로서 물로 다시 재구성시키기 때문에, 간단한 입증 연구를 수행하여 두 샘플 제제 사이에 차이가 없음을 나타내었다. 수 중 샘플 용액에 ㄷ대하여, 100.04 및 180.07 mg/mL에서 두 표준을 증발시켜 건조시키고, 물 2 mL을 따로 다시 첨가하고, 잘 혼합한 다음 HPLC 분석을 수행하였다. 보드카 중 용액 샘플에서, 250.13 mg/mL에서 표준을 3회에 걸쳐 보드카로 50.03 mg/mL로 희석시키고, 증발시켜 건조시켰으며, 물 2 mL을 다시 첨가하고, 잘 혼합한 다음 HPLC 분석을 수행하였다. 두 샘플 제제 사이의 당량에 대하여 회복을 평가하였다. 두 샘플 제조 기술을 나타내어 입증 연구에서 동등한 결과를 생산하였다.

두 물 및 보드카에 대한 샘플 용액 부피를 24 시간 후에 측정하고, 증발 속도를 선형 증발을 기초로 한 다음 공식으로 계산하였다: 증발 속도 = (900 - 최종 부피 - 8 x 5)/24 시간 (8 x 5 = 8개의 시간에 대하여 풀(pull) 당 5 mL). 용해 프로필 계산에서 증발을 수집하였다. 샘플 풀 부피를 수 및 보드카 중의 둘에서 3중의 측정으로 분리된 실험으로서 입증하였다.

HPLC 조건은 다음과 같다:

컬럼: Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4.6x150 mm

이동상: 35% 메탄올 65% 완충액 (0.1 % 소듐 포스페이트,

0.2% 옥탄설폰산, 소듐 염, pH = 2.2)

유동 속도: 1.5 mL/분

온도: 45 ℃

주입 부피: 100 mL

파장: 280 nm

실행 시간: 6.5 분

이전의 시간에서 샘플 용액의 낮은 농도로 인하여 주입 부피를 100mL까지 증가시켰다.

표 2 및 도 7에 나타낸 바와 같이 수 중에서 21% 표지 청구와 비교하여, 27% 에탄올에 노출될 때, Palladone XL은 2시간 내에 100% 표지 청구를 전달하였다.

실시예4

하이드로모르폰 정제, 2층 16 mg 시스템

삼투 약물 전달 장치로서 사용되고 디자인되며 모양을 갖춘 본 발명의 하이드로모르폰 서방성 제형은 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 약물 조성물을 제조하였다. 8.98 kg의 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, K29-32로 확인된 2.2 kg의 포비돈(폴리비닐피롤리돈) 및 평균 분자량이 200,000인 67.06 kg의 폴리에틸렌 옥사이드를 유체 베드 그래뉼레이터 사발에 첨가하였다. 그 다음, K29-32로 확인되고, 40,000의 평균 분자량을 갖는 6.0 kg의 포비돈(폴리비닐피롤리돈)을 54.0 kg 의 수 중에서 용해하여 바인더 용액을 제조하였다. 건조 물질은 18.0 kg의 바인더 용액으로 분무하여 과립화된 유체 베드였다. 다음으로, 습윤 과립을 허용되는 습기 함량까지 그래뉼레이터에서 건조시키고, 7-메쉬 스크린에 맞는 밀을 이용하여 크기를 맞추었다. 그 다음, 혼합기에 과립을 옮기고, 항산화제로서 16g의 부티레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하고, 0.20 kg의 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하였다.

다음으로, 푸쉬 조성물을 다음과 같이 제조하였다: 24.0 kg의 소듐 클로라이드 및 0.32 kg의 산화 흑철을 21-메쉬 스크린을 지닌 Quadro Comil을 이용하여 크기를 맞추었다. 스크리닝된 물질, 2910으로 확인된 1.6 kg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 및 약 7,000,000의 평균 분자량을 지닌 폴리에틸렌 옥사이드 51.44 kg을 유체 베드 그래뉼레이터 사발에 첨가하였다. 그 다음 바인더 용액을 제조하였다. 그 다음, 2910으로 확인되고, 5 cps의 평균 점도를 갖는 6.0 kg의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 54.0 kg의 수 중에서 용해하여 바인더 용액을 제조하였다. 건조 물질은 24.0 kg의 바인더 용액으로 분무하여 과립화된 유체 베드였다. 다음으로, 습윤 과립을 허용되는 습기 함량까지 그래뉼레이터에서 건조시키고, 0.094 인치 스크린에 맞는 밀을 이용하여 크기를 맞추었다. 그 다음, 혼합기에 과립을 옮기고, 40g의 부티레이티드 하이드록시톨루엔과 혼합하고, 0.20 kg의 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하였다.

다음으로, 하이드로모르폰 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 2층 코어로 압축하였다. 먼저, 150 mg의 하이드로모르폰 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축한 다음, 130 mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층들을 11/32" 직경, 표준 오목형, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10로 확인되고 39.8%의 평균 아세틸 함량을 지니는 셀룰로오즈 아세테이트 99% 및 3350로 확인되고 3350의 평균 분자량을 지니는 폴리에틸렌 글리콜 1%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액이 제조되었 다. 벽-형성 조성물은 약 33 mg의 막이 각 정제에 적용될 때까지 팬에서 2층의 배열 상에 및 주위에 분무하였다.

하나의 0.64 mm 출구 통로는 반투과성 벽을 통하여 레이저 천공하여, 약물층과 제형 시스템의 외부를 연결하였다. 약 72 시간 동안 45%의 상대 습도, 45℃에서 건조하여 잔류 용매를 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 주위 습도 및 45℃에서 4 시간 동안 건조하였다.

색상 및 투명 코팅 후, NS-78-17715로 확인된 Opacode 수성 흑색 잉크를 이용하여 각 정제 상에 HM 16을 프린트하였다. 램프 프린터(ramp printer) 상에서 프린트를 수행하였다.

실시예 5

생체 내 연구

I상 연구를 수행하여, 건강한 대상에서 공복 및 급식 상태 하에 실시예 4에 따른 하이드로모르폰 정제의 약동학 상의 알코올 효과를 평가하였다.

체중이 적어도 70kg이고, 신장 및 신체 구조에 대한 정상 체중의 25% 내에 있는 21-45세(포함)의 건강한 남성 및 여성 24명의 두 그룹이 본 연구에 기록되었다. 본 연구는 두 그룹의 대상에서 연구에 걸쳐 단일-중심, 단일-용량, 개방-표지, 4-처리, 4-기간, 4-순서였다.

그룹 1에서 각 대상은 공복 상태 중에 다음의 처리를 받는다:

처리 A - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌 지 쥬스

처리 B - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 4 부피/부피% 알코올

처리 C - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 20 부피/부피% 알코올

처리 D - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 40 부피/부피% 알코올.

그룹 2에서 각 대상은 표준 아침 식사 후 다음의 처리를 받는다:

처리 E - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스

처리 F - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 4 부피/부피% 알코올

처리 G - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 20 부피/부피% 알코올

처리 H - 실시예 4에 따른 16 mg 하이드로모르폰 정제와 함께 240 mL의 오렌지 쥬스 중 40 부피/부피% 알코올.

처리 B, C, D, F, G, 및 H에서 일반적으로 들이키지 않고 약 30 분 내에 알코올을 소비하였다. 각 처리에서, 대상은 투여 전 약 14 시간부터 시작하여, 투여하는 동안 1일 2회 복용 및 투여 후 약 48시간을 통하여, 오피오이드 길항제로서 약 50 mg의 날트렉손을 투여받았다. 처리 기간 사이에 투여 후 약 24 시간에 시작 하는 세척 기간과 함께, 약 6 내지 14 일의 세척 기간이 있었다.

각각 처리하는 동안, 혈액 샘플을 각 대상으로부터 수집하여, 투여 후 약 0(투여-전), 2, 4, 6, 8, .10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42, 및 48 시간에서 혈장 하이드로모르폰 농도를 측정하였다.

CEDRA Corporation에서 개발된 입증된 액체 크로마토그래피-템뎀 질량 분석기(LC/MS/MS) 법을 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다. 하이드로모르폰 및 내부 표준 하이드로모르폰 -D3를 함유하는 인간 혈장을 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 추출하고, 유기층을 제거하고, 건조하기 위하여 증발시키기 전에 다시-추출하였다. 추출물을 재구성하고, HPLC 컬럼이 구비된 SCIEX API 4000 LC/MS/MS에 분주액을 주입하였다. 다중-반응-모니터링(MRM) 모드에서 양이온을 모니터하였다.

이러한 방법은 0.05 ng/mL의 최소 정량가능한 하이드로모르폰 농도가 유효하다. 유효성에서, 분석물에 대한 교정 곡선은 분석물을 작제하여 제작된다: 내부 표준 비 대 분석물의 공지의 농도. 1/농도2, 선형-중량 회귀 알고리즘을 적용하여 교정 표준의 피크 면적 비(PAR)를 이용하여 교정 곡선을 제작하였다. 하이드로모르폰에 대한 교정 곡선은 0.05 내지 10.0 ng/mL의 범위에서 선형이었다. 하이드로모르폰의 혈장 농도에 기초하여 다음 약동학적 기준을 결정하였다:

Cmax - 측정된 최대 혈장 농도

Tmax - 최대 혈장 농도에 대한 시간

k - 최종 로그-선형 제거 상 동안 로그-변형된 혈장 농도의 선형 회귀에 의해 평가된 겉보기 제거 속도 상수

t1/2 - 겉보기 반감기(tl/2) 값은 0.693/k로 계산된다.

AUCt - 0 시간 내지 t 시간에 마지막 검출가능한 농도까지의 혈장 농도 시간 프로필 하 면적은 선형 사다리꼴 방법에 의해 결정된다.

AUCinf - 무한대로 추정되는 AUC 값은 AUCt의 합계로 계산되며, 무한돼로 추정되는 면적은 시간 t에서 농도(Ct)를 k로 나누어 계산된다.

두 급식 및 공복의 그룹에서, 혈장 농도는 2 시간에 투여 후 첫번째 시간에서 정량의 한계에 근접하였으며; 그 후에, 모든 4 처리군에서 혈장 농도가 천천히 증가하였다. 각각의 그룹은 몇몇의 처리군(이탈)에 대하여 농도 값을 갖지 않거나, 임상적으로 해석되지 않는 낮은 값을 갖는 일부 대상이 있었으며; 낮은 값을 갖는 이들 대상은 분석으로부터 배제하였다. 중간 Tmax는 12 내지 16 시간이었다. 3개 알코올 처리군 중 Cmax 값은 공복 상태에 있는 각각 4, 20 및 40% 알코올 처리군이 117, 131 및 128%의 비율로 0% 알코올 처리군에서의 수치에 대하여 약간 더 높았다. 급식 상태 혈장 하이드로모르폰 농도 프로필은 4개의 처리군에서 유사하였으며, 공복 상태와 비교하여 더 낮은 Cmax 비를 가졌다. Cmax 비는 알코올 퍼센트와 어떤 관련도 보이지 않았다(0% 알코올 처리군에 대하여 각각 4, 20 및 40% 알코올 처리군에서 114, 114, 및 110%).

0% 알코올 처리군과 비교하여 3개의 알코올 처리군에 대한 AUC 값은 급식 및 공복 상태 둘다 에서 신뢰성있는 간격을 위한 80 내지 125% 생체 당량 기준을 만족시킨다. 도 8은 공복-상태(그룹 1)에서 투여된 4개의 처리 이후 평균 농도 프로필을 나타낸다. 표 3은 약동학적 기준을 요약하였다. 도 9는 모든 처리가 표준 아 침 식사 후 투여된 그룹 2에서 4개의 처리를 수행한 다음 평균 농도 프로필을 나타내었다. 표 4는 PK 기준을 요약하였다.

실시예 6

개별 비 비교: 알코올 연구 대 중복 투여 연구

연구를 수행하여, 두개의 다른 부위에서 생성된 로트(lot)(로트 A 대 로트 B) 사이에 생체 당량을 평가하였다. 이것은 두 로트 각각이 건강한 대상에서 투여의 사이- 및 내부-대상 변이성 약동학적 변이성을 특성화하기 위하여 처리 사이에 세척한 두개의 다른 경우에 투여되는 네 기간, 중복 연구 디자인이었다.

로트 A 및 로트 B를 위하여 공급된 약물은 일반적으로 실시예 1 내지 4에 나타낸 방법 및 기술에 따라 본 발명에 따른 경구 삼투 서방성 제형으로서 제조되었다.

각 대상은 다음 처리를 각각 표준화 스케줄에 의해 결정된 4개의 기간 순서로 두번 받는다:

처리 A: 날트렉손 HCl 50 mg과 함께 로트 A

처리 B: 날트렉손 HCl 50 mg과 함께 로트 B

본 발명의 하이드로모르폰 제형이 투여되는 시간에 그 12시간 전에 날트렉손 50 mg을 투여하였다. 추가의 50mg의 용량의 날트렉손을 필요한 대로 하이드로모르폰 투여 후 12 및 24시간에 투여하였다. 투여 사이에 최소 7일의 세척 기간이 있었다.

약물 투여 후 수집된 정기의 혈액 샘플로부터 혈장을 Cmax, Tmax, 말단 반감기 (t1/2), 및 농도-시간 곡선 하 면적 (AUCO-72 및 AUCO-inf)가 결정되는 하이드로모르폰 농도에 대해 분석하였다.

각 샘플링 시간에 정맥 혈액의 10 밀리미터 샘플을 항응집제가 함유된 샘플 튜브에 담았다. 수집 후 1시간 내에 샘플을 원심분리하고, 분석할 때까지 -40℃에 보관하였다. 본 발명에 따라 하이드로모르폰 제형을 각각 투여한 후, 0 (투여 전), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64, 및 72 시간에 각 투여 기간 동안 혈액 샘플을 채취하였다. CEDRA Corporation에서 개발된 유효한 액체 크로마토그래피/텐뎀 질량 분석기(LC.MS/MS) 법을 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다.

이 중복 투여로부터의 Cmax 비는 개체-내부의 변이성을 나타낸다. 이러한 연구로부터 Cmax 값의 비(높은 값/낮은 값)를 각각의 개체에 대하여 평가하고, 이전 실시예에서의 Cmax 값(알코올/알코올 처리 없음)의 비와 비교하였다. 도 10 및 11은 실시예 5에서 그룹 1 및 2 각각에 대한 이러한 비교를 나타내었다. 이러한 도면에서 나타낸 바와 같이, 알코올 대 알코올 처리 없는 것에서 관찰된 Cmax 비의 범위는 개체-내의 변이성을 나타내는 비의 동일한 범위 내에 있다. 또한, 이러한 도면은 제형을 알코올과 공동-섭취한 후 각각의 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 제형을 알코올이 없는 동일한 수용액(예를 들어, 오렌지 쥬스)과 공동-섭취한 후 동일한 시험 대상의 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 2.5:1 미만인 것을 나타낸다.

실시예 7

수 중에서 및 40/60 (부피%) 에탄올/수 중에서 옥시코돈의 방출에서 경화제 및 아크릴 수지의 효과에 관한 연구

습윤 과립화 기술을 통하여 스테아릴 알코올이 있는 및 없는 각각의 제제 10 그램을 제조하였다. 표 5 및 6에 나타낸 옥시코돈 하이드로클로라이드, 락토오즈 및 Eudragit® RS PO의 양은 적절한 관에서 결합되며, 5 분 동안 혼합된다. 분말 혼합물은 습기 있는 덩어리가 생성될 때까지 물로 과립화된다. 그 다음, 습윤 덩이리는 16-메쉬 크기 스크린을 통과하며, 주위 환경에서 밤새 건조된다. 작은 관에서, 필요한 양의 스테아릴 알코올(경화제)을 수조에서 녹인다. 수조에서 스테아릴 알코올이 녹은 채로 유지하면서, 원하는 양의 건조된 과립을 첨가하고, 과립이 녹은 스테아릴 알코올로 충분히 코팅될 때까지 혼합한다. 혼합물을 수조로부터 제거하고, 16-메쉬 스크린을 통과하여 크기를 맞추기 전 주위 환경에서 냉각시켰다. 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 코팅된 과립에 첨가하고 적합한 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 그 다음 과립을 적절한 정제화 기계, 이를 테면, Carver 압축기를 이용하여 375 mg 정제로 압축하였다. 스테아릴 알코올로 코팅되지 않은 과립에 대하여, 과립은 300 mg 정제로 압축된다.

실시예 8

스테아릴 알코올을 지닌 및 지니지 않은 하이드로모르폰 HCl 제제

옥시코돈 HCl 대신에 하이드로모르폰 HCl으로 치환하여 실시예 7과 동일한 제조 과정을 이용하였다. 이용된 조성물은 표 7 및 8에 나타내었다.

실시예 9

스테아릴 알코올을 지닌 및 지니지 않은 제제로부터 오피오이드의 방출 기능

이러한 시험을 위한 샘플은 실시예 7 및 8에서 가져왔다. USP 타입 VII를 통하여 정제를 방출 시험하였다. 이용된 방출 매질은 다음과 같다: 에탄올 데이터: 에탄올 = 40% EtOH / 물 = 0 - 4 시간 및 그 후 물 = 4 - 24 시간; 물 데이터: 모든 간격에 대하여 물을 매질로 이용하였다. HPLC 방법을 통한 분석 실험실에서 약물 분석을 수행하였다(LAR 007411, AAM1.773vl, AAM1.585v50).

결과: 도 12 및 13에 나타낸 바와 같이 스테아릴 알코올은 오피오이드 기능에서 에탄올 효과를 억제하였다. 이들 도면 및 도면 14-16의 y-축에 대한 표지로 나타나는 약어 "% MB"는 약물 방출 데이터가 100%로 정상화되는 것을 나타낸다.

실시예 10

오피오이드 기능에서 Eudragit ® RS PO 의 효과

과립을 제조하기 위하여 실시예 7에서 상세하게 나타낸 동일한 습윤 과립화 방법을 수행하였다. 그러나 Eudragit RS PO는 분말 혼합물로부터 방출되었다. 각 정제에서 25 mg의 오피오이드를 수득하기 위하여 정제 중량을 적정하였다. 제제는 표 9 및 10에 나타낸 바와 같다.

결과: 도 14에 나타낸 바와 같이, 제제 중에서 Eudragit® RS PO의 부재는 수 중 또는 수/에탄올 매질 중에서 옥시코돈 HCl 기능에 영향을 미치지 않았다. 도 15에 나타낸 바와 같이 제제 중에서 Eudragit® RS PO의 부재는 수 중 또는 수/에탄올 매질 중에서 하이드로모르폰 HCl 기능에 영향을 미치지 않았다.

실시예 11

옥시코돈 HCl 기능에서 스테아릴 알코올, 수소화 폴리옥실 60 피마자유 및 카나우바 왁스의 상대적 효과

실시예 7에 상술된 바와 같은 동일한 습윤 과립화 방법을 수행하여 과립을 제조하였다. 그러나 스테아릴 알코올은 수소화 폴리옥실 60 피마자유 또는 카나우바 왁스로 대체된다. 각 정제 중에 30 mg의 오피오이드를 수득하기 위하여 정제 중량은 375 mg로 유지하였다. 제제는 도 11에 나타낸 바와 같다. 정제는 다음 매질 중에서 방출되었다; 에탄올 데이터: 40% EtOH / 물 = 0 - 4 시간, 물 = 4 - 24 시간, 물 데이터: 모든 간격에서 매질로 이용되는 물

결과 : 도 16에 나타낸 바와 같이, 카나우바 왁스는 스테아릴 알코올에 대한 대체물로 이용될 수 있으나, 수소화 폴리옥실 피마자유는 그렇지 않다.

실시예 12

OxyContin ® 제형의 시험

OxyContin® 제형의 시험관 내 용해 시험은 실질적으로 다음 조건 하에서 수 행하였다:

용해 조건

장치: USP 타입 II

패들 속도: 50 rpm

부피: 900 mL

욕조 온도: 37 ± 0.5 ℃

샘플 부피: 5 mL

용해 매질: 분석 등급 물 및 40% 에탄올 각각(매질 당 n=6 정제)

샘플 간격: T=0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12 시간

C18 컬럼을 이용하여 샘플 용액을 분석하고, 286nm의 파장에서 UV에 의해 검출하였다. 샘플 농도를 수용하기 위한 1.05 - 100.53 ㎍/㎖ 범위의 선형 곡선으로 정량화를 수행하였다. 이 특정 분석을 위한 상세한 HPLC 조건은 다음과 같다.

컬럼: Zorbax Extended Cl 8, 5I¼, 50 x 4.6 mm

이동상: THF:아세토니트릴:34mM 인산 완충액

(3:25:72, 부피/부피/부피)

유동 속도: 1.2 mL/분

검출기 파장: 286 nm

주입 부피: 30 ㎕

온도: 50 ℃

실행 시간: 4 분

결과는 도 17에 나타내었다.

실시예 13

16- mg 하이드로모르폰 매트릭스

6 g 하이드로모르폰 HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g 마그내슘 스테아레이트 및 47 g 미정질 셀룰로오즈를 함유하는 100-그램 혼합물을 3분 동안 롤러 밀에서 건조 혼합시켰다. 267-mg 샘플의 무게를 잰 다음, 11/32" 표준 둥근 툴링(tooling) 및 ½ 톤 압축력을 지닌 Carver 압축기 상에서 연장된 방출 정제를 생산하였다.

실시예 14

40- mg 옥시코돈 매트릭스

15 g 옥시코돈 HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g 마그내슘 스테아레이트 및 38 g 미정질 셀룰로오즈를 함유하는 100-그램 혼합물을 3분 동안 롤러 밀에서 건조 혼합시켰다. 267-mg 샘플의 무게를 잰 다음, 11/32" 표준 둥근 툴링(tooling) 및 ½ 톤 압축력을 지닌 Carver 압축기 상에서 연장된 방출 정제를 생산하였다.

실시예 15

90- mg 모르핀 설페이트 매트릭스

18 g 모르핀 설페이트, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g 마그내슘 스테아레이트 및 35 g 미정질 셀룰로오즈를 함유하는 100-그램 혼합물을 3분 동안 롤러 밀에서 건조 혼합시켰다. 500-mg 샘플의 무게를 잰 다음, 13/32" 표준 둥근 툴링(tooling) 및 ¾ 톤 압축력을 지닌 Carver 압축기 상에서 연장된 방출 정제를 생산하였다.

실시예 16

40- mg 옥시모르폰 HCl 매트릭스

15 g 옥시모르폰 HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g 마그내슘 스테아레이트 및 38 g 미정질 셀룰로오즈를 함유하는 100-그램 혼합물을 3분 동안 롤러 밀에서 건조 혼합시켰다. 267-mg 샘플의 무게를 잰 다음, 11/32" 표준 둥근 툴링(tooling) 및 ½ 톤 압축력을 지닌 Carver 압축기 상에서 연장된 방출 정제를 생산하였다.

실시예 17

40- mg 하이드로코돈 비타르트레이트 매트릭스

15 g 하이드로코돈 비타르트레이트, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g 마그내슘 스테아레이트 및 38 g 미정질 셀룰로오즈를 함유하는 100-그램 혼합물을 3분 동안 롤러 밀에서 건조 혼합시켰다. 267-mg 샘플의 무게를 잰 다음, 11/32" 표준 둥근 툴링(tooling) 및 ½ 톤 압축력을 지닌 Carver 압축기 상에서 연장된 방출 정제를 생산하였다.

실시예 18

OROS ® 옥시코돈 40 mg 시스템

먼저, 다음 물질을 건조 혼합하여 약물 조성물을 제조하였다: 135.6 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-150, 54 g의 옥시코돈 하이드로클로라이드 및 8 g 포비돈(폴리비닐피롤리돈). KitchenAid 플래너터리(planetary) 혼합기에서 혼합하면서, 70 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립을 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 다시 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, KitchenAid 플래너터리 혼합기에서 다음 물질을 건조 혼합하여 푸쉬 조성물을 제조하였다: 7000k의 분자량을 갖는 147.5 g의 폴리에틸렌 옥사이드, 40 g의 소듐 클로라이드 분말, 8 g의 포비돈 K29-32, 및 2 g의 녹색 산화 철. 혼합하는 동안 100 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립은 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, 옥시코돈 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 두 층 코어로 압축하였다. 먼저, 148 mg의 옥시코돈 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축시킨 다음, 123mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층을 11/32" 직경, 표준 오목면, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10으로 확인되며, 39.8%의 평균 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트 99% 및 3350으로 확인되고 3350의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액을 제조하였다. 팬 코터에서 각 정제에 약 43 mg의 막이 적용될 때까지 벽-형성 조성물을 2층의 배열 상 및 주위에 분무하였다.

하나의 1.0 mm 출구는 반투과성 벽을 통해 천공되어, 약물층과 투여 시스템의 외부를 연결시켰다. 잔류 용매를 45℃ 및 45% 상대 습도에서 72 시간 동안 건조하여 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 45℃ 및 주위 습도에서 4 시간 동안 건조하였다.

실시예 19

90 mg OROS ® 모르핀 설페이트 시스템

먼저, 다음 물질을 건조 혼합하여 약물 조성물을 제조하였다: 135.6 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-80, 54 g의 모르핀 설페이트 및 8 g 포비돈(폴리비닐피롤리돈). KitchenAid 플래너터리(planetary) 혼합기에서 혼합하면서, 70 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립을 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두 번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 다시 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, KitchenAid 플래너터리 혼합기에서 다음 물질을 건조 혼합하여 푸쉬 조성물을 제조하였다: 7000k의 분자량을 갖는 147.5 g의 폴리에틸렌 옥사이드, 40 g의 소듐 클로라이드 분말, 8 g의 포비돈 K29-32, 및 2 g의 녹색 산화 철. 혼합하는 동안 100 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립은 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, 모르핀 설페이트 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 두 층 코어로 압축하였다. 먼저, 333 mg의 모르핀 설페이트 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축시킨 다음, 280mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층을 7/16" 직경, 표준 오목면, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10으로 확인되며, 39.8%의 평균 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트 95% 및 3350으로 확인되고 3350의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 5%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액을 제조하였다. 팬 코터에서 각 정제에 약 33 mg의 막이 적용될 때까지 벽-형성 조성물을 2층의 배열 상 및 주위에 분무하였다.

하나의 1.0 mm 출구는 반투과성 벽을 통해 천공되어, 약물층과 투여 시스템 의 외부를 연결시켰다. 잔류 용매를 45℃ 및 45% 상대 습도에서 72 시간 동안 건조하여 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 45℃ 및 주위 습도에서 4 시간 동안 건조하였다.

실시예 20

40 mg OROS ® 옥시모르폰 HCl

먼저, 다음 물질을 건조 혼합하여 약물 조성물을 제조하였다: 135.6 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-80, 54 g의 옥시모르폰 하이드로클로라이드 및 8 g 포비돈(폴리비닐피롤리돈). KitchenAid 플래너터리(planetary) 혼합기에서 혼합하면서, 70 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립을 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 다시 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, KitchenAid 플래너터리 혼합기에서 다음 물질을 건조 혼합하여 푸쉬 조성물을 제조하였다: 7000k의 분자량을 갖는 147.5 g의 폴리에틸렌 옥사이드, 40 g의 소듐 클로라이드 분말, 8 g의 포비돈 K29-32, 및 2 g의 녹색 산화 철. 혼합하는 동안 100 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립은 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, 옥시모르핀 HCl 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 두 층 코어로 압축하였다. 먼저, 148 mg의 옥시코돈 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축시킨 다음, 123mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층을 11/32" 직경, 표준 오목면, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10으로 확인되며, 39.8%의 평균 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트 99% 및 3350으로 확인되고 3350의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액을 제조하였다. 팬 코터에서 각 정제에 약 43 mg의 막이 적용될 때까지 벽-형성 조성물을 2층의 배열 상 및 주위에 분무하였다.

하나의 1.0 mm 출구는 반투과성 벽을 통해 천공되어, 약물층과 투여 시스템의 외부를 연결시켰다. 잔류 용매를 45℃ 및 45% 상대 습도에서 72 시간 동안 건조하여 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 45℃ 및 주위 습도에서 4 시간 동안 건조하였다.

실시예 21

40 mg OROS ® 하이드로코돈 비타르트레이트

먼저, 다음 물질을 건조 혼합하여 약물 조성물을 제조하였다: 135.6 g의 폴리에틸렌 옥사이드 N-80, 54 g의 하이드로코돈 비타르트레이트 및 8 g 포비돈(폴리비닐피롤리돈). KitchenAid 플래너터리(planetary) 혼합기에서 혼합하면서, 70 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립을 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 다시 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, KitchenAid 플래너터리 혼합기에서 다음 물질을 건조 혼합하여 푸쉬 조성물을 제조하였다: 7000k의 분자량을 갖는 147.5 g의 폴리에틸렌 옥사이드, 40 g의 소듐 클로라이드 분말, 8 g의 포비돈 K29-32, 및 2 g의 녹색 산화 철. 혼합하는 동안 100 g의 에탄올을 천천히 첨가하였다. 만들어진 습윤 과립은 16-메쉬 박스 씨브를 통해 크기를 맞추고, 팬에 펼치고, 실온에서 공기 중 건조시킨 다음, 16-메쉬 박스 씨브를 통해 두번째로 크기를 맞추었다. 마지막으로, 물질을 혼합기에 넣고, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 넣고 1분 동안 혼합하였다.

그 다음, 하이드로코돈 비타르트레이트 약물 조성물 및 푸쉬 조성물을 두 층 코어로 압축하였다. 먼저, 148 mg의 옥시코돈 약물 조성물을 다이 내강에 첨가하고, 전-압축시킨 다음, 123mg의 푸쉬 조성물을 첨가하고, 층을 11/32" 직경, 표준 오목면, 2층 배열로 압축하였다.

2층 배열을 반투과성 벽으로 코팅하였다. 벽 형성 조성물은 398-10으로 확인되며, 39.8%의 평균 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트 99% 및 3350으로 확인되고 3350의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 1%로 구성된다. 벽-형성 조성물은 96% 아세톤 및 4% 물 혼합물 중에서 용해되어, 6% 고체 용액을 제조하였다. 팬 코터에서 각 정제에 약 43 mg의 막이 적용될 때까지 벽-형성 조성물을 2층 의 배열 상 및 주위에 분무하였다.

하나의 1.0 mm 출구는 반투과성 벽을 통해 천공되어, 약물층과 투여 시스템의 외부를 연결시켰다. 잔류 용매를 45℃ 및 45% 상대 습도에서 72 시간 동안 건조하여 제거하였다. 습식 건조 후, 정제를 45℃ 및 주위 습도에서 4 시간 동안 건조하였다.

V. 본 발명의 특징

상기한 것으로부터, 본 발명의 특징이 제한없이 다음을 포함하는 것이 이해될 수 있다:

A1. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법(여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

A2. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A1의 방법.

A3. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A1의 방법.

A4. 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 A1의 방법.

A5. 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 A4의 방법.

A6. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A1의 방법.

A7. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A6의 방법.

A8. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A1의 방법.

A9. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포 함하는 특징 A1의 방법.

A10. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A1의 방법.

A11. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A1의 방법.

A12. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A11의 방법.

A13. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

A14. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A13 의 방법.

A15. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A13의 방법.

A16. 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 A13의 방법.

A17. 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 A16의 방법.

A18. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A13의 방법.

A19. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A18의 방법.

A20. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A13의 방법.

A21. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A13의 방법.

A22. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A13의 방법.

A23. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A13의 방법.

A24. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A23의 방법.

A25. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

A26. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A25의 방법.

A27. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A25의 방법.

A28. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 A25의 방법.

A29. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 A28의 방법.

A30. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A25의 방법.

A31. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A30의 방법.

A32. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A25의 방법.

A33. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A25의 방법.

A34. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A25의 방법.

A35. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A25의 방법.

A36. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A35의 방법.

A37. 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에게 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다)

A38. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A37의 방법.

A39. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A37의 방법.

A40. 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 A37의 방법.

A41. 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 A40의 방법.

A42. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A37의 방법.

A43. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A42의 방법.

A44. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A37의 방법.

A45. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A37의 방법.

A46. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A37의 방법.

A47. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A37의 방법.

A48. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A37의 방법.

A49. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A37의 방법.

A50. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A49의 방법.

A51. 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

A52. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A51의 방법.

A53. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A51의 방법.

A54. 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 A51 의 방법.

A55. 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 환자에 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 A54의 방법.

A56. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A51의 방법.

A57. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A56의 방법.

A58. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A51의 방법.

A59. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A51의 방법.

A60. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A51의 방법.

A61. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A51의 방법.

A62. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A61의 방법.

A63. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A51의 방법.

A64. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A51의 방법.

A65. 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰의 용량을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 하이드로모르폰 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

A66. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A65의 방법.

A67. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A65의 방법.

A68. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 A65의 방법.

A69. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 A68의 방법.

A70. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A65의 방법.

A71. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 A70의 방법.

A72. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A65의 방법.

A73. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A65의 방법.

A74. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A65의 방법.

A75. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A65의 방법.

A76. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A65의 방법.

A77. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A65의 방법.

A78. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 A65의 방법.

A79. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에게 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

A80. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A79의 방법.

A81. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A79의 방법.

A82. 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 A79의 방법.

A83. 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 A82의 방법.

A84. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A79의 방법.

A85. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A84의 방법.

A86. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A79의 방법.

A87. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A79의 방법.

A88. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A79의 방법.

A89. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A79의 방법.

A90. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A89의 방법.

A91. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

A92. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A91의 방법.

A93. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A91의 방법.

A94. 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 A91의 방법.

A95. 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 A94의 방법.

A96. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A91의 방법.

A97. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A96의 방법.

A98. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A91의 방법.

A99. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A91의 방법.

A100. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A91의 방법.

A101. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A91의 방법.

A102. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A101의 방법.

A103. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

A104. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A103의 방법.

A105. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A103의 방법.

A106. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 A103의 방법.

A107. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 A106의 방법.

A108. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A103의 방법.

A109. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A108의 방법.

A110. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위 한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A103의 방법.

A111. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A103의 방법.

A112. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A103의 방법.

A113. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A103의 방법.

A114. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A103의 방법.

A115. 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에게 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다)

A116. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A115의 방법.

A117. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A115의 방법.

A118. 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 A115의 방법.

A119. 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 A118의 방법.

A120. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A115의 방법.

A121. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A120의 방법.

A122. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A115의 방법.

A123. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A115의 방법.

A124. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A115의 방법.

A125. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A115의 방법.

A126. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A115의 방법.

A127. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A115의 방법.

A128. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A127의 방법.

A129. 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

A130. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A129의 방법.

A131. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A129의 방법.

A132. 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 A129의 방법.

A133. 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 환자에 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과의 공동 투여 없이 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 A132의 방법.

A134. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A129의 방법.

A135. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A134의 방법.

A136. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A129의 방법.

A137. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A129의 방법.

A138. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A129의 방법.

A139. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A129의 방법.

A140. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A139의 방법.

A141. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A129의 방법.

A142. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A129의 방법.

A143. 서방성 투여 구조 및 오피오이드의 용량을 포함하는 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 오피오이드 서방성 제형을 알코올 수용액과 함께 공동 투여하며;

오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드의 용량을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

A144. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 A143의 방법.

A145. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 A143의 방법.

A146. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중 량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량을 방출하는 특징 A143의 방법.

A147. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량을 방출하는 특징 A146의 방법.

A148. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A129의 방법.

A149. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 A148의 방법.

A150. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 A129의 방법.

A151. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 A129의 방법.

A152. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 A129의 방법.

A153. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A129의 방법.

A154. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 A153의 방법.

A155. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A129의 방법.

A156. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 A129의 방법.

A157. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며;

1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다).

A158. 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하는 하이드로모르폰 서방성 제형을 제공하고;

환자에 하이드로모르폰 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며;

하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다).

A159. 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며;

1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다).

A160. 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 제공하고;

환자에 오피오이드 서방성 제형과 알코올 수용액을 공동 투여하며;

오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것을 포함하는 방법 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하며; 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0의 범위이다).

추가로, 본 발명의 특징은 제한없이 다음을 포함한다:

B1. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20 부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고, (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

B2. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B1의 용도.

B3. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B1의 용도.

B4. (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.6:1 이하인 특징 B1의 용도.

B5. (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.4:1 이하인 특징 B4의 용도.

B6. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B1의 용도.

B7. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B6의 용도.

B8. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B1의 용도.

B9. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B1의 용도.

B10. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B1의 용도.

B11. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B1의 용도.

B12. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B11의 용도.

B13. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20 부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고, (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

B14. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B13의 용도.

B15. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B13의 용도.

B16. (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 B13의 용도.

B17. (i) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 B16의 용도.

B18. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B13의 용도.

B19. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B18의 용도.

B20. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B13의 용도.

B21. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B13의 용도.

B22. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B13의 용도.

B23. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B13의 용도.

B24. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B23의 용도.

B25. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

B26. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B25의 용도.

B27. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B25의 용도.

B28. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B25의 용도.

B29. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B28의 용도.

B30. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B25의 용도.

B31. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B30의 용도.

B32. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B25의 용도.

B33. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B25의 용도.

B34. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B25의 용도.

B35. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B25의 용도.

B36. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B25의 용도.

B37. 알코올 수용액과 배합되어 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

B38. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B37의 용도.

B39. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B37의 용도.

B40. (i) 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 B37의 용도.

B41. (i) 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 B40의 용도.

B42. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B37의 용도.

B43. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B42의 용도.

B44. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B37의 용도.

B45. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B37의 용도.

B46. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B37의 용도.

B47. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B37의 용도.

B48. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B37의 용도.

B49. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B37의 용도.

B50. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B49의 용도.

B51. 알코올 수용액과 배합되어 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 하이드로모르폰 서방성 제형의 용 도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

B52. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B51의 용도.

B53. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B51의 용도.

B54. (i) 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 B51의 용도.

B55. (i) 하이드로모르폰 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도 대 (ii) 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 하이드로모르폰 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 B54의 용도.

B56. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B51의 용도.

B57. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B56의 용도.

B58. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉 시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B51의 용도.

B59. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B51의 용도.

B60. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B51의 용도.

B61. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B51의 용도.

B62. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B61의 용도.

B63. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B51의 용도.

B64. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B65의 용도.

B65. 알코올 수용액과 배합되어 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

B66. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B65의 용도.

B67. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B65의 용도.

B68. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B67의 용도.

B69. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B68의 용도.

B70. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B65의 용도.

B71. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B70의 용도.

B72. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B65의 용도.

B73. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B65의 용도.

B74. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B65의 용도.

B75. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B65의 용도.

B76. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B75의 용도.

B77. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B67의 용도.

B78. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B65의 용도.

B79. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 (ii) 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

B80. 알코올 수용액과 배합되어 서방성 투여 구조 및 하이드로모르폰을 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 (ii) 하이드로모르폰 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

B81. 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한, 알코올 수용액과 배합된 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

B82. 서방성 제형이 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B81의 용도.

B83. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B81의 용도.

B84. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B81의 용도.

B85. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B84의 용도.

B86. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B81의 용도.

B87. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범 위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B86의 용도.

B88. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B81의 용도.

B89. 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B81의 용도.

B90. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B81의 용도.

B91. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B81의 용도.

B92. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B81의 용도.

B93. 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한, 알코올 수용액과 배합된 하이드로모르폰 서방성 제형의 용도 (여기에서, 하이드로모르폰 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 하이드로모르폰 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 하이드로모르폰 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

B94. 서방성 제형이 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 B93의 용도.

B95. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 B93의 용도.

B96. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B93의 용도.

B97. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 하이드로모르폰의 용량을 방출하는 특징 B96의 용도.

B98. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B93의 용도.

B99. 하이드로모르폰 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 하이드로모르폰을 포함하는 특징 B98의 용도.

B100. 하이드로모르폰 서방성 제형이 하이드로모르폰의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 B93의 용도.

B101. 하이드로모르폰 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 B93의 용도.

B102. 하이드로모르폰 서방성 제형으로부터 하이드로모르폰을 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 하이드로모르폰을 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 B93의 용도.

B103. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B93의 용도.

B104. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 B103의 용도.

B105. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 1회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B93의 용도.

B106. 하이드로모르폰 서방성 제형이 1일 2회 복용 하이드로모르폰 서방성 제형을 포함하는 특징 B93의 용도.

더욱이, 본 발명의 특징은 제한 없이 다음을 포함한다:

C1. 알코올 수용액과 배합된 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20 부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고, (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

C2. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C1의 용도.

C3. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C1의 용도.

C4. (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 C1의 용도.

C5. (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 C4의 용도.

C6. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C1의 용도.

C7. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C6의 용도.

C8. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C1의 용도.

C9. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C1의 용도.

C10. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C1의 용도.

C11. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C1의 용도.

C12. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C11의 용도.

C13. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구 조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20 부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고, (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

C14. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C13의 용도.

C15. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C13의 용도.

C16. (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 C13의 용도.

C17. (i) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 C16의 용도.

C18. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C13의 용도.

C19. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C18의 용도.

C20. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C13의 용도.

C21. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C13의 용도.

C22. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C13의 용도.

C23. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C13의 용도.

C24. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C23의 용도.

C25. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (C) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

C26. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C25의 용도.

C27. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C25의 용도.

C28. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하의 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C25의 용도.

C29. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C28의 용도.

C30. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C25의 용도.

C31. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C30의 용도.

C32. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C25의 용도.

C33. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C25의 용도.

C34. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C25의 용도.

C35. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C25의 용도.

C36. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C25의 용도.

C37. 알코올 수용액과 배합되어 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

C38. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C37의 용도.

C39. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C37의 용도.

C40. (i) 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.6:1 이하인 특징 C37의 용도.

C41. (i) 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 1.4:1 이하인 특징 C40의 용도.

C42. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C37의 용도.

C43. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C42의 용도.

C44. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C37의 용도.

C45. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C37의 용도.

C46. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C37의 용도.

C47. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C37의 용도.

C48. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C37의 용도.

C49. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C37의 용도.

C50. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C49의 용도.

C51. 알코올 수용액과 배합된 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

C52. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C51의 용도.

C53. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C51의 용도.

C54. (i) 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 4:1 이하인 특징 C51의 용도.

C55. (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 (ii) 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비가 약 3:1 이하인 특징 C54의 용도.

C56. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C51의 용도.

C57. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피 오이드를 포함하는 특징 C56의 용도.

C58. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C51의 용도.

C59. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C51의 용도.

C60. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C51의 용도.

C61. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C51의 용도.

C62. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C61의 용도.

C63. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C51의 용도.

C64. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C65의 용도.

C65. 알코올 수용액과 배합된 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (C) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오 이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

C66. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C65의 용도.

C67. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C65의 용도.

C68. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C67의 용도.

C69. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C68의 용도.

C70. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C65의 용도.

C71. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C70의 용도.

C72. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C65의 용도.

C73. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C65의 용도.

C74. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C65의 용 도.

C75. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C65의 용도.

C76. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C75의 용도.

C77. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C67의 용도.

C78. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C65의 용도.

C79. 알코올 수용액과 배합되어 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 (ii) 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

C80. 알코올 수용액과 배합된 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하며, 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; (i) 제형이 알코올 수용액과 배합되어 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간 대 (ii) 오피오이드 서방성 제형이 단독으로 이용될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량, 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

C81. 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한, 알코올 수용액과 배합된 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (C) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

C82. 서방성 제형이 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C81의 용도.

C83. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C81의 용도.

C84. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C81의 용도.

C85. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C84의 용도.

C86. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C81의 용도.

C87. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C86의 용도.

C88. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C81의 용도.

C89. 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C81의 용도.

C90. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 하루 한번 투여를 제공하는 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C81의 용도.

C91. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C81의 용도.

C92. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C81의 용도.

C93. 알코올-유도 용량 덤핑을 감소시키기 위한, 알코올 수용액과 배합된 오피오이드 서방성 제형의 용도 (여기에서, 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (C) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량이 방출되며; 여기에서, 시험 매질은 약 20 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 함유하는 알코올 수용액을 포함한다).

C94. 서방성 제형이 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 C93의 용 도.

C95. 알코올이 에탄올을 포함하는 특징 C93의 용도.

C96. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 50 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C93의 용도.

C97. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 서방성 제형으로부터 약 25 중량 퍼센트 이하 오피오이드의 용량을 방출하는 특징 C96의 용도.

C98. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C93의 용도.

C99. 오피오이드 서방성 제형이 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 C98의 용도.

C100. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 더 포함하는 특징 C93의 용도.

C101. 오피오이드 서방성 제형이 오피오이드 길항제를 더 포함하는 특징 C93의 용도.

C102. 오피오이드 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하는 것은 서방성 투여 구조로부터 오피오이드를 지속적으로 방출하는 것을 포함하는 특징 C93의 용도.

C103. 알코올 수용액은 약 30 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C93의 용도.

C104. 알코올 수용액이 약 40 부피/부피% 이상의 농도로 알코올을 포함하는 특징 C103의 용도.

C105. 오피오이드 서방성 제형이 1일 1회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C93의 용도.

C106. 오피오이드 서방성 제형이 1일 2회 복용 오피오이드 서방성 제형을 포함하는 특징 C93의 용도.

추가로, 본 발명의 특징은 제한 없이 다음을 포함한다:

D1. 오피오이드 및 서방성 투여 구조를 포함하는 서방성 경구 제형(여기에서, 서방성 투여 구조는 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하는 알코올 수용액의 존재 하에서 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하며, 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

D2. 상기 비가 약 1.6:1 이하, 바람직하게 약 1.4:1 이하인 특징 D1에 따른 서방성 경구 제형.

D3. 오피오이드 및 서방성 투여 구조를 포함하는 서방성 경구 제형(여기에서, 서방성 투여 구조는 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하는 알코올 수용액의 존재 하에서 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하며, 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 오피오이드 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 5:1 이하이다).

D4. 상기 비가 약 4:1 이하, 바람직하게 약 3:1 이하인 특징 D3에 따른 서방성 경구 제형.

D5. 오피오이드 및 서방성 투여 구조를 포함하는 서방성 경구 제형(여기에서, 서방성 투여 구조는 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하는 알코올 수용액의 존재 하에서 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하며, 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량을 방출하며; 여기서 상기 시험 매질은 약 20 부피/부피% 이상의 농도로 알코올 수용액을 포함한다).

D6. 상기 방출은 약 50 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량, 바람직하게 약 25 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량을 방출하는 것인 특징 D5에 따른 서방성 경구 제형.

D7. 오피오이드 및 서방성 투여 구조를 포함하는 서방성 경구 제형(여기에서, 서방성 투여 구조는 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하는 알코올 수용액의 존재 하에서 서방성 제형으로부터 오피오이드를 방출하며, 상기 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량 시간 대 상기 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

D8. 1일 1회 복용 또는 1일 2회 투여를 제공하는 D1 내지 D7 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D9. 오피오이드는 모르핀, 코데인, 테바인, 디아모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 니코모르핀, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드, 페티딘, 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신, 페나조신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서 선택되는 특징 D1 내지 D8 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D10. 알코올 수용액이 약 25 부피/부피% 이상, 더욱 바람직하게 약 30 부피/부피% 이상, 보다 바람직하게 약 35 부피/부피% 이상, 가장 바람직하게 약 40 부피/부피% 이상인 특징 D1 내지 D9 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D11. 오피오이드 길항제, 이를 테면, 날트렉손 레발로판, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 날부핀, 날로핀, 날메펜 디프레노르핀, 사이클라조신, 에타조신, 메타조신 또는 날록손을 더 포함하는 특징 D1 내지 D10 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D12. 경구 제형이 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게 약 0.01 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게 약 0.5 내지 약 500 mg, 더더욱 바람직하게 약 0.5 내지 약 250 mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 D1 내지 D11 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D13. 경구 제형이 분산 시스템, 용해 시스템, 분산/용해 시스템의 조합, 이온-교환 수지 시스템, 삼투 시스템, 위 정체(gastric retention) 제형, 서방성 마이크로스피어 제제 및 삼투 서방성 제형에서 선택되는 특징 D1 내지 D12 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D14. 분산 시스템이 저장소 장치 또는 매트릭스 장치로부터 선택되는 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D15. 분산 시스템이 캡슐화 분산 시스템, 이를 테면, 작은 시간 환약, 비드 및 매트릭스 용해 시스템으로부터 선택되는 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D16. 삼투 제형이 적어도 부분적으로 반투과성 막에 의해 형성된 구획을 포함하는 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D17. 반-투과성 막이 폴리비닐 알코올의 필름으로 코팅되는 특징 D16에 따른 서방성 경구 제형.

D18. 슬러리, 현탁액 또는 용액, 작은 출구 오리피스 및 확장가능한 층의 형태로 약물 조성물을 포함하는 D16 또는 D17에 따른 서방성 경구 제형.

D19. 약물 층은 반투과성 막과 연결된 서브코트 또는 어닐링(annealed) 코팅과 함께 제공되는 특징 D18에 따른 서방성 경구 제형.

D20. 삼투 서방성 제형이 장용 코팅 또는 비-장용 코팅을 포함하는 특징 D16 내지 D19 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D21. 장용 코팅이 CAP, HMPCP, 및 PVAP에서 선택된 물질을 포함하는 특징 D20에 따른 서방성 경구 제형.

D22. 유체의 흡입에 따라 전달가능한 복합체 제제를 형성하기 위하여 및 삼투 활성 구배를 제공하기 위하여 사용되는 하나 이상의 부형제와 배합된 약물을 포함하는 약물층을 함유하는 내부 구획 및 에워싸고 둘러싸는 반투과성 막을 포함하는 기초 삼투 펌프 제형의 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D23. 부형제가 적합한 약물 담체, 바인더, 윤활제 및 삼투제를 포함하는 특징 D22에 따른 서방성 경구 제형.

D24. 반투과성막이 호모폴리머 및 코폴리머, 이를 테면, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르에서 선택되는 폴리머를 포함하는 특징 D22 또는 D23에 따른 서방성 경구 제형.

D25. 특히 다가의 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등에서 선택되는 유동-조절제를 더 포함하는 특징 D22 내지 D24 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D26. 삼투적 활성 성분을 함유하는 제1 약물층 및 제1 약물층보다 더 약물을 포함하는 제2 약물층 및 임의로 확장가능한 층을 포함하는 삼투 서방성 제형의 형태인 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D27. 삼투적 활성 성분은 유체가 흡입됨에 따른 팽창을 보유하며 상대적으로 소분자량을 갖는 하나 이상의 삼투폴리머(들) 및 삼투제, 이를 테면 염에서 선택되는 특징 D26에 따른 서방성 경구 제형.

D28. 제1 약물층이 부형제, 이를 테면 바인더, 윤활제, 항산화제 및 착색제를 더 포함하는 특징 D26 또는 D27에 따른 서방성 경구 제형.

D29. 제2 약물층이 삼투 활성 구배 이를 테면, 적합한 약물 담체를 제공하기 위하여 사용되는 선택된 부형제와 혼합된 오피오이드를 포함하는 특징 D26 내지 D28 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D30. 제2 약물층이 삼투 활성제로부터 자유로운 특징 D29에 따른 서방성 경구 제형.

D31. 출구 오리피스를 더 포함하는 특징 D26 내지 D30 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D32. 제1 및 제2 약물층이 친수성 폴리머 담체, 특히 위 환경에서 침식하는 담체를 더 포함하는 특징 D26 내지 D31 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D33. 반투과성 막, 특히 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함하는 특징 D26 내지 D32 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D34. 다가의 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등에서 선택되는 유동-조절제, 특히 유동 증진제 또는 유동 강하제를 더 포함하는 특징 D26 내지 D33 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D35. 확장가능한 층이 삼투폴리머 또는 삼투제를 포함하는 하이드로 활성 층을 포함하는 특징 D26 내지 D34 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D36. 연질 캡슐 또는 경질 캡슐의 형태인 특징 D31에 따른 서방성 경구 제 형.

D37. 거기에 약물 제형이 캡슐화된 밀봉된 구조의 원피스(one-piece) 연질 캡슐의 형태인 특징 D36에 따른 서방성 경구 제형.

D38. 연질 캡슐이 확장가능한 층 및 출구 오리피스와 같은 비대칭적 하이드로-활성 층에 의하여 둘러싸이는 특징 D36 또는 D37에 따른 서방성 경구 제형.

D39. 연질 캡슐이 장벽층을 더 포함하는 특징 D36 내지 D38 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D40. 확장가능한 층이 장벽층-코팅된 캡슐을 전체적으로 에워싸지 않는 불연속 부분으로 형성되는 특징 D36 내지 D39 중 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D41. 두부분, 캡 및 몸체로 구성된 투피스 경질 캡슐의 형태인 특징 D36에 따른 서방성 경구 제형.

D42. 캡슐이 반투과성 라미나(lamina)로 둘러싸이는 특징 D41에 따른 서방성 경구 제형.

D43. 경질 캡슐이 제제로 채워진 후에 오버랩핑 캡 및 몸체를 함께 연결시키고 연결되도록 그들의 개방 단부 근처에 합체된 잠금 고리(locking ring)을 갖는 각 부분으로 제조되는 특징 D41 또는 D42에 따른 서방성 경구 제형.

D44. 캡슐이 반투과성 막을 더 포함하는 특징 D36 내지 D43 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D45. 반투과성 막이 유동 조절제를 포함하는 특징 D44에 따른 서방성 경구 제형.

D46. 반투과성 막은 그중 하나가 바람직하게 삼투제를 함유하는 확장가능한 층인 하나 또는 다수의 층을 함유하는 구획을 둘러싸고 형성하는 특징 D43 내지 D45에 따른 서방성 경구 제형.

D47. 장벽막을 더 포함하는, 바람직하게 가소제로 제제화된 특징 D36 내지 D46 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

D48. 수성 환경에서 상대적으로 불용성인 물질로 구성되며 실린더 형상의 매트릭스를 집중적으로 둘러싸는 밴드 및 둥근 형상 및 둥글게 된 매트릭스의 말단을 지닌 오피오이드를 포함하는 실린더 형상의 매트릭스의 형태인 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D49. 투여 수명에 걸쳐 그의 물리적 무결성을 유지하나 그 후에 빨리 용해되는 친수성, 수-팽창가능한, 교차링크된 폴리머 중 제한된 용해도를 갖는 약물이 분산된 다수의 입자를 함유하는 정제 또는 캡슐을 포함하는 위 정체 제형의 형태로 특징 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D50. 겔화 성분, 소수성 부형제, 약물 및 희석제를 함유하는 매트릭스 제형의 형태인 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D51. 물에 대하여 반투과성이 아닌 필름 또는 넓은 분포의 코팅 두께 또는 물에 대하여 반투과성 필름으로 코팅된 충분한 삼투 활성을 지니는 다른 물질 또는 논파렐 씨드(nonpareil seed)를 함유하는 삼투 비드의 형태인 D13에 따른 서방성 경구 제형.

D52. 삼투 비드가 캡슐 중에 존재하는 특징 D51에 따른 서방성 경구 제형.

D53. 의약으로 이용하기 위한 특징 D1 내지 D52에 따른 서방성 경구 제형.

D54. 서방성 오피오이드 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동-투여될 때 고통의 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 서방성 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 서방성 경구 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 오피오이드 서방성 경구 제형으로부터 오피오이드를 방출하며; 여기에서 오피오이드 서방성 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 오피오이드 서방성 경구 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 평균 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도의 비는 약 1.8:1 이하이다).

D55. 비가 약 1.6:1 이하, 바람직하게 약 1.4:1 이하인 특징 D54에 따른 서방성 경구 제형의 용도.

D56. 서방성 오피오이드 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동-투여될 때 고통의 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 서방성 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 서방성 경구 제형의 용도 (여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하고; 오피오이드 서방성 경구 제형으로부터 오피오이드를 방출하며; 여기에서 오피오이드 서방성 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 대 오피오이드 서방성 경구 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 개별 환자 단일 용량 최대 혈장 오피오이드 농도 의 비는 약 5:1 이하이다).

D57. 비가 약 4:1 이하, 바람직하게 약 3:1 이하인 특징 D56에 따른 서방성 경구 제형의 용도.

D58. 서방성 오피오이드 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동-투여될 때 고통의 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 서방성 투여를 제공하는 서방성 투여 구조 및 오피오이드를 포함하는 서방성 경구 제형의 용도 (여기에서 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하며; 상기 서방성 오피오이드 경구 제형으로부터 오피오이드를 방출하고; 상기 오피오이드 서방성 제형은 (a) 시험 매질을 포함하는 시험관 내 시험 방법을 이용하여, (b) 시험관 내 시험 방법의 개시 후 약 2 시간 동안 측정된 바, 오피오이드 서방성 제형에서 약 80 중량 퍼센트 이하의 오피오이드 용량을 방출하며; 여기서 상기 시험 매질은 약 20 부피/부피% 이상의 농도로 알코올 수용액을 포함한다).

D59. 상기 방출이 약 50 중량 퍼센트 이하의 오피오이드의 용량, 바람직하게 약 25 중량 퍼센트 이하의 오피오이드의 용량인 특징 D58에 따른 서방성 경구 제형.

D60. 서방성 오피오이드 경구 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동-투여될 때 고통의 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 오피오이드 및 서방성 투여를 제공하는 서방성 투여 구조를 포함하는 서방성 경구 제형의 용도(여기에서, 알코올 수용액은 약 20부피/부피% 이상의 농도의 알코올을 포함하며; 서방성 오피오이드 경구 제형으로부터 오피오이드를 방출하고,

상기 서방성 제형이 알코올 수용액과 함께 환자에 공동 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량 시간 대 상기 서방성 제형이 알코올 수용액의 공동 투여 없이 환자에 투여될 때 성취된 최대 혈장 농도에 대한 중간 단일 용량 시간의 비는 약 0.5 내지 약 1.0 범위이다).

D61. 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 제공하는 특징 D54 내지 D60 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형의 용도.

D62. 서방성 투여 구조가 삼투 경구 서방성 투여 구조를 포함하는 특징 D54 내지 D61 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형의 용도.

D63. 알코올이 에탄올을 포함하는 D54 내지 D62 중 어느 하나에 따른 용도.

D64. 알코올 수용액이 약 25 부피/부피% 이상, 더욱 바람직하게는 약 30 부피/부피% 이상, 더더욱 바람직하게는 약 35 부피/부피% 이상, 가장 바람직하게는 약 40 부피/부피% 이상인 특징 D54 내지 D63 중 어느 하나에 따른 용도.

D65. 경구 제형이 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 바람직하게 약 0.01 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 약 750 mg, 보다 바람직하게 약 0.5 내지 약 500 mg, 더더욱 바람직하게 약 0.5 내지 약 250 mg, 더욱 바람직하게 약 1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게 약 1 내지 약 50 mg 범위의 양으로 오피오이드를 포함하는 특징 D54 내지 D64 중 어느 하나에 따른 용도.

D66. 서방성 오피오이드 경구 제형이 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 조성물을 더 포함하는 특징 D54 내지 D65 중 어느 하나에 따른 용도.

D67. 오피오이드는 모르핀, 코데인, 테바인, 디아모르핀, 옥시코돈, 하이드 로코돈, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 니코모르핀, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드, 페티딘, 케토베미돈, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 펜타조신, 페나조신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서 선택되는 D54 내지 D66 중 어느 하나에 따른 용도.

D68. 서방성 오피오이드 경구 제형이 오피오이드 길항제, 이를 테면, 날트렉손 레발로판, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 날부핀, 날로핀, 날메펜 디프레노르핀, 사이클라조신, 에타조신, 메타조신 또는 날록손을 더 포함하는 D54 내지 D67 중 어느 하나에 따른 용도.

D69. 공동 투여가 상기 알코올 수용액으로부터 동시에 또는 따로 수행되는 특징 D54 내지 D68 중 어느 하나에 따른 용도.

D70. 경구 제형이 분산 시스템, 용해 시스템, 분산/용해 시스템의 조합, 이온-교환 수지 시스템, 삼투 시스템, 위 정체(gastric retention) 제형, 서방성 마이크로스피어 제제 및 삼투 서방성 제형으로부터 선택되는 특징 D54 내지 D69 중 어느 하나에 따른 용도.

D71. 오피오이드가 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 옥시모르폰 하이드로클로라이드 및 하이드로코돈 비타르트레이트로 구성된 군에서 선택되는 특징 D54 내지 D70 중 어느 하나에 따른 용도 또는 특징 D1 내지 D53 중 어느 하나에 따른 서방성 경구 제형.

Claims (24)

1. 제형이 경구 투여되는 환자에서 알코올-유도 용량 덤핑(dose dumping)과 관련된 부작용 감소용 오피오이드 서방성 제형으로서,

   상기 제형은, 20% 부피/부피의 농도로 알코올 수용액을 포함하는 시험 매질을 이용하는 시험관 내 시험 방법을 사용하여 시험되는 경우, 상기 시험관 내 시험 방법의 개시 후 2시간의 기간 동안 오피오이드의 용량의 50 중량% 이하를 방출하고,

   상기 제형은

   (a) 반-투과성 막;

   (b) 수 중에서 상대적으로 불용성이고 알코올 수용액에서 최소한으로 팽창하는 적어도 하나의 소수성 성분; 또는

   (c) 반-투과성 막 및 수 중에서 상대적으로 불용성이고 알코올 수용액에서 최소한으로 팽창하는 적어도 하나의 소수성 성분을 포함하며,

   (i) 상기 소수성 성분이 소수성 폴리머를 포함하는 경우, 상기 폴리머는 수 중에서보다 알코올 수용액에서 동일하거나 더 낮은 팽창, 용해도, 또는 팽창 및 용해도를 나타내고, (ii) 상기 소수성 성분이 비-폴리머인 경우, 상기 성분은 수 중에서보다 알코올 수용액에서 더 낮은 팽창, 용해도, 또는 팽창 및 용해도를 나타내는 제형.
2. 제1항에 있어서, 오피오이드가 하이드로모르폰인 것을 특징으로 하는 제형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시험 매질 중 알코올 농도가 40% 부피/부피인 경우, 시험관 내 시험을 만족시키는 것을 특징으로 하는 제형.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 오피오이드의 즉시 방출을 위한 즉시 방출 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 오피오이드 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 복용(once-per-day) 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 2회 복용(twice-per-day) 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 삼투 서방성 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 가끔 제형을 알코올 음료와 함께 공동-섭취할 것으로 예상될 수 있는 개체를 포함하는 환자 집단에 제공하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 제형.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형을 알코올과 함께 섭취하여 생기는 잠재적인 치사 효과에 대해 의사, 환자, 또는 의사 및 환자에게 특별한 경고 표시 없이, 제형이 환자에게 제공되는 것을 특징으로 하는 제형.
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