KR101336411B1 - 쌀 추출물의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 신규 용도 - Google Patents

Abstract

발명은 쌀 추출물의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 신규 용도를 제공한다. 쌀 추출물은 종래 수면유도제로 사용되는 의약인 디아제팜과 거의 동일한 수준 또는 향상된 입면시간의 감소, 수면 지속시간의 증가 및 논램 수면의 증가 효과가 있다. 쌀 추출물은 천연물로서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다.

Description

쌀 추출물의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 신규 용도{Novel use of rice extract for improving, preventing or treating sleep disorders, anxiety, or depression}

본 발명은 쌀 추출물의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 신규 용도에 관한 것이다.

수면은 인간 수명의 1/3을 차지하고 있으며 가장 근본적이고 필수적인 생리현상으로 건강 유지 및 정신적 안정에 있어 매우 중요한 요소이다. 만성적인 수면 부족 및 장애는 심혈관 질환 및 고혈압, 기억과 학습, 대사조절 및 체중, 면역력 및 암 저항력, 당뇨병, 안전사고, 기분 등 전반적인 신체·정신적 건강에 부정적인 영향을 끼친다. 현재, 세계 인구의 30% 정도가 불면증을 경험하고 있으며 10%는 만성적으로 겪고 있을 만큼 수면장애로 인한 문제가 최근 크게 대두되고 있다.

미국 국립수면협회(National Sleep Foundation USA, 2008)의 조사에 따르면, 미국 성인의 50% 정도가 1주일에 1회 이상 불면증을 경험하고 있으며, 미국 국민의 50% 정도가 자신의 수면에 대해 만족하지 못하는 것으로 조사되었다. 최근 국내의 불면증 및 수면장애 유병률은 빠르게 선진국 수준에 근접해가고 있는데 수면장애 진료 환자 수가 2001년 5만 1000명에서 2008년 22만 8000명으로 나타나 최근 8년간 4.5배 증가하였다(국민건강보험공단, 2009).

국내의 경우 아직 수면에 대한 관심이 높지 못하며, 특히, 의학적 치료를 받아야 한다거나 질환으로 생각하는 인식이 형성되고 있지 못한 실정이다. 반면, 통계에 의하면 성인의 약 15%가 불안증상에 의한 불면증 때문에 약물치료가 필요하다고 알려져 있으며, 불면의 원인으로는 스트레스, 긴장, 공포 등 다양하고, 치료 약물로는 벤조다이아제핀 계열의 약물과 세로토닌 효능약 등이 사용되고 있으나, 그러나 이러한 약물들을 장기간 사용하였을 때 인지장애(cognitive impairment), 내성, 의존성이 형성되는 부작용이 심한 문제점이 있다. 따라서 수면제 장기복용자 및 제한자의 경우 이를 대체할 수 있는 수단으로 천연 보조제의 필요성이 높아지고 있으며, 수면 증진 건강기능식품에 대한 수요가 증대되고 있다.

쌀은 세계 인구의 절반이 주식으로 사용하는 세계 3대 곡물 중 하나인 귀중한 식량자원이며, 특히 아시아권에서는 다른 작물과 대치될 수 없는 국가 핵심 자원이다. 벼의 겉껍질인 왕겨를 벗기고 도정하지 않은 상태의 쌀을 현미라고 하고, 현미를 정미하여 쌀겨와 쌀눈을 벗겨낸 상태의 쌀을 백미라고 한다.

일반적으로 밥을 먹으면 잠이 온다고 여겨지고 있지만, 이는 쌀이나 기타 식품에 함유된 탄수화물로부터 얻게 된 당의 보충에 따른 작용일 뿐이며, 쌀 추출물과 수면, 불안 또는 우울증과 상관 관계에 대해서는 아직까지 밝혀진 바 없다. 한국특허공개공보 제10-2010-0030403호에서는 발아현미 추출물, 인삼 추출물 및 용안육 추출물을 포함하는 불면 증상의 예방 및 개선용 조성물에 대해 개시하고 있으나, 발아현미 추출물을 이용하는 것은 현미의 발아 과정에서 함량이 증진되는 GABA의 수면 유도 효과를 이용한 것으로서, 쌀 추출물 본연의 수면 유도 효과를 보고하고 있는 것은 아니다.

본 발명은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 치료를 위해 사용되어 온 기존의 약물들을 대체할 수 있는 천연물 유래의 성분을 발굴하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료 효과가 높은 천연 조성물을 제조하고자 노력하였다. 그 결과 쌀 추출물이 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료 효능이 있다는 것을 규명함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 쌀 추출물의 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위한 신규 용도, 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 치료상 유효량의 쌀 추출물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 수면 장애의 개선, 예방 또는 치료라 함은 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논램 수면의 증가를 의미할 수 있다.

하기 실시예에서는, 쌀 추출물이 종래에 수면제, 항불안제 또는 항우울제로서 사용되고 있는 의약인 디아제팜과 비교하여 거의 동일한 수준 또는 향상된 입면 시간의 감소 및 수면 지속 시간의 증가 효과를 나타내며, 논램 수면시간을 증가시켜줌을 보여준다. 따라서, 쌀 추출물은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다. 종래의 수면제와는 달리 쌀 추출물은 식품으로서 승인되어 있는 인체에 무해한 성분으로서 부작용이 없을 뿐만 아니라 입면 유도 효과 및 수면 연장 효과가 우수하므로 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 불안이나 우울증에 대한 실험은 별도로 수행하지 않았지만, 예를 들어, 디아제팜과 같이, 수면 장애의 개선, 예방 또는 치료를 위해 사용되는 성분은 투여 용량을 변경함으로써 불안이나 우울증의 개선, 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있음은 당업자에게 잘 알려져 있다.

또한, 하기 실시예를 통해 쌀 추출물은 히스타민 수용체에 대한 길항 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 항히스타민제를 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 쌀 추출물의 제조를 위해 사용되는 쌀은 백미 또는 현미를 모두 포함한다.

또한, 본 발명에 있어서 "쌀 추출물"은 용매를 가하여 추출함으로써 얻어진 추출물을 의미하는 것으로, 쌀을 구성하고 있는 대부분의 성분인 탄수화물 또는 섬유소은 정제 과정을 통해 걸러지고, 본 발명의 "쌀 추출물"은 쌀의 미량성분을 주로 포함하고 있다.

본 발명의 "쌀 추출물"은 쌀이 본래 가지고 있는 미량성분들이 복합적으로 만들어내는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 개선, 예방 또는 치료 효과를 이용하는 것이다. 따라서, 본 발명의 "쌀 추출물"은 GABA를 이용하여 수면을 증진시키는 발아현미 추출물은 배제한다.

본 발명에 있어서, 상기 쌀 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로서 이용하여 쌀로부터 추출된 것일 수 있다. 이 때 사용되는 유기용매의 종류나 물과 유기용매의 혼합 비율은 특별히 제한되지 않는다.

예를 들어, 상기 유기용매는 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6의 알코올일 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜 등을 이용할 수 있다. 유기용매는 이 외에도 아세트산, DMFO(dimethyl-formamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등의 극성 용매, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran) 등의 비극성 용매를 사용할 수도 있다.

한 구체예에서, 상기 쌀 추출물은 쌀의 저급 알코올 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 쌀의 에탄올 추출물일 수 있다.

다른 구체예에서, 상기 쌀 추출물은 쌀의 헥산 추출물일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 ‘추출물’은 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 쌀 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 또한, 상기 추출물이나 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 쌀 추출물에 포함된다.

한 구체예에서, 상기 쌀 추출물은 쌀의 유기용매 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 쌀 추출물은 쌀의 저급 알코올 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 쌀 추출물은 쌀의 에탄올 추출물을 헥산으로 재분획한 분획물일 수 있다. 하기 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 이러한 쌀의 지용성 성분이 다량 함유되어 있는 쌀 추출물의 분획물은 매우 우수한 입면 유도 및 수면 연장 효과를 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 용어 ‘쌀 추출물’은 쌀에 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 쌀 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 쌀 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.

한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 쌀 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 쌀 추출물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 0.1 g/kg 이상 포함된다. 쌀 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 쌀 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.

액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.

더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.

본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 쌀 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 쌀 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.

본 발명은 상기 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 쌀 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 쌀 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.

본 발명은 또한 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선용 의약 또는 식품의 제조를 위한 상기 쌀 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 쌀 추출물은 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도로 이용될 수 있다.

또한 본 발명은 포유동물에게 유효량의 쌀 추출물을 투여하는 것을 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방, 치료 또는 개선 방법을 제공한다.

여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.

여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 쌀 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 ㎎/kg 내지 10g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 치료방법에서 쌀 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

쌀 추출물은 종래 수면유도제로 사용되는 의약인 디아제팜과 거의 동일한 수준 또는 향상된 입면시간의 감소 및 수면 지속시간의 증가, 논램 수면의 증가 효과를 제공하며, 천연물인 쌀로부터 유래한 것으로서 장기간 사용하여도 인지장애(cognitive impairment), 내성 또는 의존성이 형성되는 부작용이 없다.

도 1A는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 RWE의 효과를 나타내는 그래프이며, 도 1B는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 RWE의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DZP(2 mg/kg) 및 RWE (50, 100, 250, 500 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다.각 그래프는 평균값(means±SEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DZP는 디아제팜의 약자이다.
도 2A는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 입면시간에 대한 REE의 효과를 나타내는 그래프이며, 도 2B는 펜토바비탈 수면용량(45 mg/kg, i.p.)을 투여한 마우스의 수면시간에 대한 REE의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군(0.5% CMC-식염수 10 mL/kg), DZP(2 mg/kg) 및 REE (50, 100, 250, 500 mg/kg)를 경구투여(p.o.)하고 45분 후 펜토바비탈을 투여하였다. 각 그래프는 평균값(means±SEM, n=10)을 나타낸다. *은 대조구와 비교하여 p<0.05에서, **은 대조군과 비교하여 p<0.01에서 유의적 차이가 있음(Dunnet's test)을 의미한다. CON은 대조군; DZP는 디아제팜을 나타낸다.

[ 실시예 ]

[실험방법]

실험 동물

ICR 마우스(18-22 g, 웅성) 및 SD 래트(200-250 g, 웅성)는 각각 (주)코아텍 및 (주)오리엔트바이오에서 분양받아 실험동물용 사육상자에 일주일간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 동물의 사육은 온도 23± 1℃, 습도 55± 5%, 명-암주기(명: 오전 9시-오후 9시), 조도 3000 Lux의 조건하에 이루어졌으며, 사료 및 음수는 자유 급여하였다. 모든 동물들은 한국식품연구원 동물관리위원회(KFRI-IACUC, Korea Food Research Institutional Animal Care and Use Committee)의 실험동물 사용지침에 따라 관리하였다.

펜토바비탈 수면유도 실험( Pentobarbital - induced sleep test )

펜토바비탈 수면유도 실험은 오후 1시에서 5시 사이의 일정한 시간 내에 진행하였으며, 그룹 당 10 마리(n=10)의 마우스를 실험 전 24시간 동안 절식시킨 후 사용하였다. 모든 시료는 0.5% CMC-식염수 용액을 이용하여 제조하였고 펜토바비탈 투여 45분 전에 마우스에 경구투여(p.o.)하였다. 일반 대조군 실험군은 0.5% CMC-식염수 수용액을 10 mg/kg의 농도로 처리하였으며, 디아제팜은 대표적인 수면제 중 하나로 추출물의 수면증진 효과를 비교하기 위하여 양성 대조군 약물로 사용하였다. 펜토바비탈((주)한림제약)은 실험 디자인에 따라 45 mg/kg(hypnotic dosage)의 농도로 복강주사(i.p.)를 통해 투여하였다. 펜토바비탈 처리 후 각각의 개체를 독립된 공간에 옮겨서 입면시간(sleep latency)과 수면시간(sleep duration)을 측정하였다. 입면시간은 펜토바비탈을 복강주사한 후 정반사(righting reflex)를 1 분 이상 상실할 때까지의 경과시간으로 설정하였고, 수면시간은 다시 정반사를 회복할 때까지의 시간으로 설정하였다. 펜토바비탈 투여 후 10분이 지나도 수면행동을 보이지 않은 마우스는 실험에서 제외하였다.

<제조예 1> 쌀 추출물의 제조

수면증진 효과 탐색을 위해 선정된 원료로부터 물 및 에탄올 추출물을 제조하였다. 쌀(RE) 물 추출물(RWE)은 분쇄 시료 100 g에 증류수 1 L를 넣어 1시간 동안 100℃로 가열하여 제조하였으며, 쌀 에탄올 추출물(REE)은 분쇄 시료에 70% 에탄올을 10배(w/v) 가하여 50℃ 인큐베이터에서 1 일 동안 추출하여 제조하였으며 하루에 90 분간 3번씩 초음파 처리하였다. 모든 추출물은 여과 및 감압농축을 거쳐 동결건조한 후 분말화하여 실험에 사용하였다.

쌀의 물과 에탄올 추출물의 수율을 표 1 에 나타내었다. 쌀의 물 추출물(RWE) 수율은 1.16%로 낮게 나타났다.

추출물	RE
수율 (%, g/g	RWE	REE
	1.16	0.19

약어: RWE(Water extract of rice); REE(Ethanol extract of rice)

< 실험예 1> 쌀 추출물을 이용한 펜토바비탈 수면 유도 실험

쌀의 물 추출물(RWE) 및 에탄올 추출물(REE)을 50, 100, 250 및 500 mg/kg의 농도로 경구투여(p.o.)한 후 펜토바비탈 (45 mg/kg, i.p.)에 의한 수면유도 효과를 분석하였다. 그 결과, 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 쌀의 물 추출물(RWE)에서는 50 mg/kg을 제외한 농도에서 용량의존적인 입면 시간 감소와 수면 지속 시간의 증가(p<0.01)가 나타났다. 또한, 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 쌀의 에탄올 추출물(REE)에서도 50 mg/kg을 제외한 농도에서 용량 의존적인 입면 시간의 감소와 수면 지속 시간의 증가가 나타났다. 쌀의 물 추출물(RWE)보다 쌀의 에탄올 추출물(REE)에서 수면 지속시간의 증가가 크게 나타났으며, 입면시간은 쌀의 물 추출물(RWE)과 쌀의 에탄올 추출물(REE) 모두 비슷하게 감소하는 경향을 나타내었다.

< 실험예 2> 쌀 물추출물의 수면 작용기작: 히스타민 수용체 효능제 , 2- 피리딜에틸렌아민 디하이드로클로라이드가 쌀 물추출물의 수면유도 효과에 미치는 영향

미국의 경우 비처방수면보조제로 사용되는 것에는 항히스타민제(antihistamine)와 천연허브제품 가장 대표적이다. 특히, 항히스타민제는 히스타민 수용체에 대한 길항제로써 감기약에 대표적인 성분이며, 의사 처방 없이도 바로 구입해 쉽게 섭취할 수 있는 유일한 수면제이다. 그만큼 약리학적 부작용과 의존성이 낮기 때문에 이것이 가능한 것이다.

히스타민 수용체 길항제의 수면유도효과는 히스타민 수용체 효능제에 의해 그 효과가 억제된다. 본 실험예에서는 이러한 히스타민 수용체에 작용하는 길항제(pyrilamine maleate salt, PMS)와 효능제(2-pyridylethylamine dihydrochloride, PD)를 이용하여 쌀 물추출물의 작용기작을 밝혔다.

효능제 PD가 쌀 물추출물의 수면유도 효과에 미치는 영향에 대해서 알아보기 위하여 쌀 물추출물(RWE)은 500 mg/kg, 길항제 PMS는 70 mg/kg을 펜토바비탈 투여(hypnotic dosage 45 ㎎/㎏) 45분 전에 경구 투여하였고, 효능제 PD는 20 mg/kg을 RWE, PMS 경구투여 10분 전에 미리 복강 주사하여 입면시간(sleep latency)과 수면시간(sleep duration)을 측정하였다.

실험결과, 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 히스타민 수용체의 길항제인 PMS의 수면효과는 잘 알려진대로 효능제인 PD에 의해 완전하게 억제되었다. 또한, 쌀 물추출물(RWE)에서도 PMS와 마찬가지로 히스타민 수용체 효능제인 PD에 의해 그 효과가 억제되었다.

위의 결과에서 쌀 물추출물(RWE)은 히스타민의 길항제인 PMS와 마찬가지로 히스타민 수용체에 길항작용을 가지며 효능제에 의해 그 효과가 감소함을 알 수 있었다. 해외에서도 수면을 유도하는 천연 항히스타민제로써 개발된 사례가 드물기 때문에 우리의 주식인 쌀에서 수면유도효과를 가지는 천연 항히스타민제의 개발은 과학기술적으로나 산업경제적으로 매우 중요한 의의를 가지며, 향후 큰 파급효과를 나타낼 것이다.

Claims (25)

1. 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 수면 장애의 예방 또는 치료는 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논램 수면의 증가를 위한 것인 약제학적 조성물.
   
3. 제1항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물의 추출물인 약제학적 조성물.
   
4. 제3항에 있어서,
   상기 유기용매는 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매인 약제학적 조성물.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올 추출물인 약제학적 조성물.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 에탄올 추출물인 약제학적 조성물.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 헥산 추출물인 약제학적 조성물.
   
8. 제 1 항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 유기용매 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물인 약제학적 조성물.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 쌀 추출물은 쌀의 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물인 약제학적 조성물.
   
10. 제1항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 에탄올 추출물을 헥산으로 재분획한 분획물인 약제학적 조성물.
    
11. 쌀 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애, 불안 또는 우울증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
    
12. 제11항에 있어서,
    상기 수면 장애의 예방 또는 개선은 입면 시간의 감소, 수면 지속 시간의 증가 또는 논램 수면의 증가를 위한 것인 식품 조성물.
    
13. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물의 추출물인 식품 조성물.
    
14. 제13항에 있어서,
    상기 유기용매는 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매인 식품 조성물.
    
15. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올 추출물인 식품 조성물.
    
16. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 에탄올 추출물인 식품 조성물.
    
17. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 헥산 추출물인 식품 조성물.
    
18. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 유기용매 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물인인 식품 조성물.
    
19. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 탄소수 1 내지 6 개의 저급 알코올 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물인 식품 조성물.
    
20. 제11항에 있어서,
    상기 쌀 추출물은 쌀의 에탄올 추출물을 헥산으로 재분획한 분획물인 식품 조성물.
    
    
    
    
    
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