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KR101296328B1 - 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR101296328B1
KR101296328B1 KR1020100092457A KR20100092457A KR101296328B1 KR 101296328 B1 KR101296328 B1 KR 101296328B1 KR 1020100092457 A KR1020100092457 A KR 1020100092457A KR 20100092457 A KR20100092457 A KR 20100092457A KR 101296328 B1 KR101296328 B1 KR 101296328B1
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주식회사 삼양바이오팜
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Abstract

본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 고체 분산체를 얻음으로써, 고지혈증의 치료에 사용되는 피브레이트계 약물의 생체이용률이 개선된 피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체, 및 그 제조 방법을 제공한다.

Description

피브레이트계 약물을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법{Solid dispersant comprising fibrates and a method for preparing the same}
본 발명은 열용융 공정을 이용하여 제조된 피브레이트계 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 고지혈증 치료에 사용되는 피브레이트계 약물의 생체이용률을 개선하기 위하여, 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융하여 용융 혼합체를 형성하고, 이를 냉각하여 고형화하고, 분쇄하여 얻어진 피브레이트계 약물의 고체분산체, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
약학의 눈부신 발달로 여러 가지 고성능 신약들이 개발되고 있다. 그러나, 개발되는 많은 약물들은 낮은 용해도로 인하여 임상에서의 사용이 극히 제한되고 있다.
이러한 난용성 약물의 용출률 개선을 위하여 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 방법에는 약물의 화학적 변형 또는 물리적 변형을 통한 방법이 있다. 화학적 변형을 위한 일반적인 방법에는 염부착법과 수용성 프로드럭법이 있으며, 물리적 변형의 일반적인 방법에는 입자크기, 결정형 변형법, 결정 다형체 형성법, 계면활성제 또는 사이클로덱스트린을 사용한 복합체 형성법 및 분산제를 통한 약물 분산법이 있다. 특히, 약물의 용해성 및 흡수성을 높이기 위해서, 약물의 미세화, 비결정화, 고체 분산체화 등 다양한 제제화 방법이 제안되고 있다.
이 중에서 고체 분산체화는 불활성인 담체 중에 약물을 분산시키는 방법으로서 널리 검토되어 왔다.
고체 분산체의 제조 방법으로서 몇몇 방법이 제안되어 있지만, 일반적으로 사용되는 방법으로서 용매법을 들 수 있다. 용매법은 약물과 담체인 수용성 고분자를 유기 용제 등의 용매 중에 용해시킨 후에 용매를 증류 제거하거나, 또는 약물을 용매에 용해시켜 담체 중에 분산시킨 후 용매를 증류 제거하여 고체 분산체를 제조하는 방법이다.
용매법에 대한 선행 기술 문헌인 일본 특허 공고 (평)3-1288호와 일본 특허 제3028404호는 락토오스 등을 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 고분자로 조립한 세립상으로, 난용성 약물인 니페디핀과 폴리비닐피롤리돈, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 고분자 기제를 유기 용제에 용해시킨 액을 분무, 건조시켜 얻어진 고체 분산체를 개시하고 있다.
한편, WO 01/80828호는 약물 및 1종 이상의 계면활성제로 이루어진 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 난용성 약물의 융점 또는 그 이상까지 가열한 후, 가열된 현탁액을 균질화하는 방법을 개시하고 있다. 하지만, 최종 제형을 얻기까지의 공정이 복잡하고, 물에서 균질화함으로써 약물이 재결정화 될 우려가 있다.
특히 세계적으로 널리 사용되고 있는 고지혈증 치료제인 피브레이트계 약물 중 하나인 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산, 1-메텔에틸 에스테르(이하 '페노피브레이트'라 한다)는 물에 잘 녹지 않는 난용성 약물이다. 따라서, 페노피브레이트의 경구투여시 용출률이 낮아 신속한 약물방출이 이루어지지 않고 이로 인하여 생체이용률이 낮다는 문제점이 있어, 페노피브레이트 제제의 생체이용률 개선을 위한 많은 노력이 이루어져 왔다.
이 중 일부는 페노피브레이트의 에멀션 및 현탁액을 이용하여 생체 이용률을 개선하고자 하였으며, 또 다른 일부의 경우는 특정 중합체 또는 계면 활성제 첨가제 및 미세화된 페노피브레이트 제제를 개시하고 있다.
예를 들어, 미국 특허 제4,895,726호 및 제5,880,148호는 페노피브레이트를 계면 활성제와 함께 공동 미세화(micronized)하는 것을 개시하고 있고, 미국 특허 출원 공개 제20030224059호는 약학적 활성성분의 미세입자, 이를 포함하는 약물 전달 비히클 및 이의 제조 방법을 개시하고 있다.
페노피브레이트의 미세화, 미세화된 페노피브레이트와 계면 활성제의 조합은 페노피브레이트의 생체이용률을 어느 정도까지는 높여, 섭식 상태에서의 생체이용률은 동일하지만 투여하는 양을 감소시킬 수 있다는 장점을 가진다. 하지만, 페노피브레이트의 실제 생체이용률은 여전히 낮고, 인체에 유해한 계면활성제의 사용으로 독성을 유발할 수 있으므로 개선의 여지가 있다.
따라서, 고지혈증의 치료에 사용되는 약물인 피브레이트계 약물의 생체이용률을 안전한 방법으로 보다 효율적으로 개선하기 위한 기술의 개발이 요구된다.
이에, 본 발명자는 피브레이트계 약물이 비교적 낮은 융점을 갖는다는 특수성을 고려하여 고체분산체 제조시의 최적의 공정 조건을 찾아 내기 위하여 노력한 결과, 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열로 용융시켜(핫 멜트) 무정형 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제조하면 종래의 분무건조 방식 등에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 열용융 방법에 따른 고체분산체는 분무건조 방식에 비하여 다음과 같은 장점이 있다. 분무건조 방식은 고압을 이용하고 유기용매를 필수적으로 사용하여야 하므로 작업자 등의 인체에 유해할 수 있고 환경 오염의 가능성이 있으며 최종 제품에 유기용매가 잔존할 가능성도 있다. 또한 분무건조 방식으로 제조된 분무건조체는 부피가 너무 커서 제형화하는데 어려움이 많으며 부피의 감소를 위하여 강타하는 과정이 필수적으로 요구된다. 그러나, 본 발명에 따른 열용융 방식의 고체분산체는 유기용매를 사용하지 않아 상기한 바와 같은 유기용매 사용에 의해 발생되는 문제점이 없고, 분체의 부피가 작아서 다루기 편리하며 용융된 조성물을 캅셀에 충진하거나 타정하여 바로 제품을 만들 수 있다는 장점이 있다.
본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻어진 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공하여 난용성 약물인 피브레이트의 용출률 및 생체이용률을 개선하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 열용융 방식에 의하여 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다.
본 발명의 다른 한 면은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 50 내지 150℃에서 용융시켜 고분자 용융 혼합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 혼합체를 15 내지 30℃로 냉각하여 고형화하는 단계; 및 상기 고형화된 고분자 혼합체를 분쇄하여 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피브레이트계 약물의 고체분산체는 종래의 분무건조 방식 등에 의하여 제조된 페노피브레이트 제제에 비하여 용출률과 생체이용률이 현저하게 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 고체분산체 제조방법은 공정이 단순하고 별도의 설비가 필요 없어 경제적인 공정일 뿐만 아니라, 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없는 환경 친화적, 생체 친화적 제조 공정이다.
도 1은 실시예 1의 고체분산체의 SEM 사진이다.
도 2는 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)를 기준으로 나타낸 실시예 1의 고체분산체 및 대조시료 1(리피딜 슈프라®정)의 DSC 분석결과이다.
도 3은 시험예 1에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 4는 시험예 2에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 5는 시험예 3에 따른 용출 시험 결과 얻어진 시간에 따른 약물 용출률 그래프이다.
도 6은 시험예 4에 따른 약물 투여 후 측정한 혈중 약물 농도 그래프이다.
본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 제공한다.
피브레이트계 약물
본 명세서에서 피브레이트계 약물이란 고지혈증 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 페노피브레이트를 포함하여 페노피브린산 에스테르, 페노피브린산, 벤자피브레이트(benzafibrate), 비니피브레이트(binifibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클로피브리드(clofibride), 에토피브레이트(etofibrate), 에토필린 클로피브레이트(etofylline clofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 피리피브레이트(pirifibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 심피브레이트(simfirate), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 해석된다.
고분자 용융 기제
피브레이트계 약물과 같은 난용성 약물의 고체분산체를 제조하여 약물의 용출을 개선하여 생체이용률을 높이기 위해서는 약물의 흡수부위에서 용출률을 높게 유지할 수 있는 담체의 종류와 함량비를 결정하는 것이 중요하다. 본 발명은 피브레이트계 약물이 흡수 부위인 장관에서 다량 용출되도록 피브레이트계 약물과 고분자 용융 기제를 열로 용융시켜 고체분산체를 제조한다.
고분자 용융 기제의 예로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산중합체 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이다. 상기 고분자 용융기제의 평균 분자량은 2,000 내지 10,000달톤, 바람직하게는 4,000 내지 8,000달톤이다. 상기 용융기제는 약물의 용융을 도와 균일하게 오일상으로 혼합시키고, 흡수개선 기제로서 역할을 한다.
피브레이트계 약물과 고분자 용융기제의 중량비는 1:0.1~1:3, 바람직하게는 1:0.5~1:2 범위일 수 있다. 약물에 대한 고분자 용융 기제의 중량비가 3을 초과하면 끈적한 표면 물성으로 인해 제형화에 부적합하며, 0.1 미만이면 약물의 생체이용율 개선 효과가 없다.
계면활성제
본 발명의 계면활성제는 고분자 계면활성제이며, 바람직하게는 폴록사머, 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(alpha tocopheryl polyethylene glycol succinate), 폴리옥실 40 스테아레이트(polyoxyl 40 stearate), 폴리솔베이트, 소디움 라우릴 설페이트, 도쿠세이트 소디움(docusate sodium)으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물이다. 더 바람직하게는 폴록사머이다. 본 발명의 계면활성제는 용융 및 냉각 후 생성된 무정형의 피브레이트계 약물과 고분자 용융기제 사이의 결합을 매개하므로, 계면활성제 및 고분자 용융 기제는 피브레이트계 약물의 용출을 증가시키는 역할을 한다. 본 발명의 구체예에서 폴록사머는 HLB의 값이 20 내지 30인 것일 수 있고, 바람직하게는 폴록사머 188, 407 등을 들 수 있다.
피브레이트계 약물과 계면활성제의 중량비는 1:0.1 내지 1:5, 바람직하게는 1:1 내지 1:3 범위일 수 있다. 약물에 대한 계면활성제의 비율이 0.1 미만이면 약물의 생체이용률 개선 효과가 없으며, 5를 초과하면 제제의 용량이 커져 제형화에 문제가 있다.
바람직한 구체예에서, 고분자 용융기제와 계면활성제의 중량비는 10:1 내지 1:10이며, 보다 바람직하기는 2:1 내지 1:2이다.
고분자 가용화제
본 발명에 따른 고분자 가용화제는 용융온도가 40 내지 60℃이고, 유리 전이 온도가 100 내지 200℃인 것이 바람직하다. 구체적으로, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이며, 바람직하게는 HPMC이다. 고분자 용융기제와 고분자 가용화제를 동시에 기제로 사용할 경우, 고분자 용융기제에 가용화제가 용해되어 고분자 용융기제를 단독으로 사용할 경우보다 약물의 용해도를 극대화 시킬 수 있다. 본 발명에 따른 HPMC의 예로 HPMC 2910, 2906, 2208, 1828 등을 들 수 있다. 피브레이트계 약물과 고분자 가용화제의 중량비는 1:0.1~1:2, 바람직하게는 1:0.5~1:2 범위일 수 있다. 고분자 가용화제의 중량비가 2를 초과하면 고분자 가용화제의 양이 너무 많아 용융혼합체를 제조할 수 없으며, 0.1 미만이면 용해도 개선 효과가 없다.
본 발명의 고분자 가용화제는 고체 분산체의 용해도 증가를 위하여 포함되며, 피브레이트계 약물과 함께 용융 및 냉각되어 고체분산체에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체 제조시 고분자 용융기제, 계면활성제, 및 고분자 가용화제의 종류 및 함량을 적절히 조절하면 약물의 용출 속도를 조절할 수 있다. 계면활성제 및 고분자 가용화제의 함량이 증가할수록 약물의 용출 속도가 증가되지만 1회 복용량을 고려하여 피브레이트계 약물 중량의 10배를 넘지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 고체분산체의 크기 및 형태는 특별히 제한되지는 않으나, 10 내지 1,000um, 더 바람직하게는 500 내지 800um, 더욱 바람직하게는 300 내지 800um의 미립자 형태인 것이다.
본 발명의 일 구현예에서 피브레이트계 약물:고분자 용융기제:계면활성제:고분자 가용화제의 가장 바람직한 중량비는 1:1:2:1이다.
본 발명의 다른 한 면은 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 120℃, 더 바람직하게는 80 내지 100℃ 하에서 용융시켜 균질한 용융 혼합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 혼합체를 15 내지 30℃로 냉각하여 고형화하는 단계; 및 상기 고형화된 고분자 혼합체를 분쇄하여 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제는 혼합 후 동시에 용융시키거나, 순서에 상관없이 개별적으로 용융시킬 수 있다.
바람직한 구체예에서, 폴록사머와 같은 계면활성제 20 내지 60중량부 및 폴리에틸렌글리콜 10 내지 40중량부를 혼합하여 80 내지 100℃ 하에서 교반하면서 용융시킨 다음, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 내지 40중량부를 추가하여 교반하면서 균질화시키고, 여기에 피브레이트계 약물 20중량부를 넣고 교반하면서 용융시킨 다음 냉각하여 미립자로 분쇄하여 고체분산체를 제조한다.
본 발명은 또한 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제, 계면활성제 및 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피브레이트계 약물의 고체분산체는 용출률과 생체이용률이 현저하게 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 피브레이트계 약물, 고분자 용융기제, 계면활성제, 고분자 가용화제를 열용융시켜 얻은 고체분산체는 대한약전 용출시험법 제2법(회전수 100rpm)에 따라 용출시험할 때, 약물의 80중량% 이상이 30분 이내에 용출된다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 고체분산체는 대한약전 제9개정 제2법(패들법, 회전수 100rpm)에 의해 용출율을 측정할 때, 5분 이내 피브레이트계 약물의 30중량% 이상, 15분 이내 약물의 60중량% 이상, 30분 이내 약물의 80중량% 이상이 용해되는 용출패턴을 가진다. 바람직하게는, 본 발명은 대한약전 제9개정 제2법(패들법, 회전수 100rpm)에 의해 용출율을 측정할 때, 5분 이내 피브레이트계 약물의 50중량% 이상, 15분 이내 약물의 80중량% 이상, 30분 이내 약물의 95중량%이 용해되는 용출패턴을 가지는 고체분산체를 제공한다.
본 발명에 따른 고체분산체 또는 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제, 및 착색제로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 또한 다른 활성성분으로서 항고혈압제, 항고지혈증제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기한 임의 성분은 본 발명의 고체분산체 제조시 또는 제조 후 제형화할 때 넣을 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 피브레이트계 약물의 고체분산체 또는 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 함량의 약물을 함유하는 약제학적 제제로 제형화할 수 있다. 예컨대, 정제, 캅셀제, 과립제 및 건조시럽제와 같은 경구 투여용 제형, 점안용, 비강 분무용 또는 흡입용 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 인·허가 상의 용이성과 상품성을 판단할 때, 정제 제형, 더 바람직하게는 직타법에 의한 정제가 가장 바람직하며 이 경우 통상적인 정제 제형에 대한 부형제와 제조기술로 제조할 수 있다. 정제로 성형된 경구 투여용 제제의 경우 통상적인 성분 또는 부형제를 포함하여 통상적인 정제 제조기술로 제조할 수 있는데, 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제 또는 착색제를 추가로 포함될 수 있다. 또한, 정제는 안정성, 향미, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅을 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태, 체중, 치료하고자 하는 질환의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 조절될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
폴리에틸렌글리콜 6000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 20ｇ과 폴록사머 188 (Lutrol F68, BASF, 독일) 40g을 비커에 넣고 약 90℃로 가열하여 녹이며 교반하여 혼합하였다. 완전히 용융된 후 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910(Pharmacoat 606, ShinEtsu, 일본) 20g을 앞의 용융액에 가하고 교반하여 균일하게 하였다. 여기에 페노피브레이트 20g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융, 혼합된 후 4시간 동안 별도의 용기에 넓게 펼쳐 실온으로 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고, 이를 800um stainless steel sieve가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.
얻어진 고체분산체를 주사 전자 현미경(SEM, 모델명: FE-SEM : Jeol (Japan) / JSM-6335F)을 이용하여 관찰하였다 (도 1).
실시예 2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 10g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다.
실시예 3
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다.
실시예 4
폴리에틸렌글리콜 4000 (Macrogol 6000, Sanyo chemical industries, 일본) 20g, 폴록사머 188 (Lutrol F68, BASF, 독일) 20g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (Pharmacoat 606, ShinEtsu, 일본) 10g 및 페노피브레이트 20g을 비커에 넣고 약 90℃로 가열하면서 혼합하였다. 완전히 용융, 혼합된 후 4시간 동안 별도의 용기에 넓게 펼쳐 실온으로 냉각하였다.
완전히 굳은 덩어리를 적당한 크기로 부수고, 이를 800um stainless steel sieve가 장착된 ERWEKA AR402(ERWEKA GmbH, Germany)를 이용하여 미립자로 분쇄하여 고체분산체를 얻었다.
비교예 1
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다.
비교예 2
폴록사머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 성분 및 공정으로 미립자를 얻었다
비교예 3
페노피브레이트 10g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 10g을 비커에 넣고 가열하였으나 녹지 않고 탄화되었다. 따라서, HPMC 만을 사용할 경우는 고체분산체가 얻어지지 않았다.
비교예 4
라우로일 마크로골글리세라이드 20g을 비커에 넣고 약 80℃로 가열하여 녹이며 교반하였다. 완전히 용융된 후 페노피브레이트 20g을 넣고 교반하며 용융하였다. 완전히 용융, 혼합된 후 별도의 용기에 넓게 펼쳐 냉각하였다.
실온에 방치하여도 고화되지 않고 액상으로 남아있어 미립자로 만들 수 없었다.
시험예 1
시료로서 실시예 1에서 얻어진 고체 분산체를 사용하고, 대조시료 1 및 2로서 시판되고 있는 페노피브레이트 제제인 리피딜 슈프라®정(녹십자, 대한민국) 및 결정질 페노피브레이트(동방FTL, 대한민국)를 사용하였다.
시료 및 대조시료를 시차주사열량계(DSC)(모델명 : TA Instrument (USA) / DSC Q100, 온도조건: 0℃~300℃)로 분석하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2로부터 대조시료 1(리피딜 슈프라®정)은 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)와 같이 결정성을 나타내었으나, 실시예 1의 고체분산체는 무정형으로 존재함을 알 수 있다.
또한, 시료 및 대조시료에 대해 아래의 조건으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 표 1 및 도 3에 나타내었다.
용출 시험 조건은 다음과 같다. 시험방법은 대한약전 제9개정, 제2법(패들법)을 사용하였으며 용출기구는 LABFINE Dissolution tester (LABFINE, 대한민국)를 사용하였다. 라우릴황산나트륨(Sigma, 미국) 0.025M 용액 1000mL에 온도는 37±0.5℃로 유지시키며, 100rpm으로 패들을 회전시키며 각 군의 용출 양상을 시험하였다.
시간에 따른 용출률(중량%)
시간(분) 0 5 10 15 30 60
대조시료 11) 0 19.7 57.2 74.7 91.8 99.8
대조시료 22) 0 4.9 11.8 17 31.6 46.5
실시예 1 0 58.7 84 93.7 98.3 100.0
1) 리피딜 슈프라®정
2) 결정질 페노피브레이트
주어진 용출 조건에서 대조시료 2(결정질 페노피브레이트)는 매우 낮은 용출률을 보인 반면, 시판되는 대조시료 1(리피딜 슈프라®정)은 비교적 높은 용출률을 보였고, 본 발명에 따른 고체분산체는 그 보다 더 우수한 용출속도 및 용출률을 보였다.
시험예 2
실시예 2, 비교예 1 및 2에서 얻어진 시료에 대해 시험예 1과 동일한 조건으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 표 2 및 도 4에 나타내었다.
시간에 따른 용출률(중량%)
시간(분) 0 5 10 15 30
실시예 2 0 41.2 66.0 78.9 95.0
비교예 1 0 29.8 47.0 57.0 82.2
비교예 2 0 18.4 29.0 41.8 51.1
도 4 및 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 2의 시료가 비교예 1 또는 2의 시료에 비하여 용출 속도 및 용출률 모두에서 우수한 양상을 보였다.
시험예 3
실시예 1 내지 3에서 얻어진 시료에 대하여 시험예 1과 같은 조건으로 용출 시험을 실시하고 그 결과를 표 3 및 도 5에 나타내었다.
시간에 따른 용출률(중량%)
시간(분) 0 5 10 15 30
실시예 1 0 58.7 84 93.7 98.3
실시예 2 0 41.2 66.0 78.9 95.0
실시예 3 0 32.0 49.0 61.1 83.0
표 3에 나타난 용출 양상에 따르면, 사용된 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양이 증가함에 따라 용출 속도가 크게 개선됨을 확인할 수 있다.
시험예 4
시료로서 실시예 1에서 얻어진 고체분산체를 사용하고, 대조시료로서 시판되고 있는 페노피브레이트 제제인 리피딜 슈프라?정(녹십자, 대한민국)을 사용하여 다음과 같은 조건으로 흰 쥐에 투여한 뒤, 주성분인 페노피브레이트의 체내 대사체인 페노피브레이트의 약물동력학적 변수들, AUC(Area Under Concentration)24 hr, Cmax (maximum concentration), 및 t1 /2(half life)을 측정하고, 그 결과를 표 4 및 도 6에 나타내었다.
- 실험동물: 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)계 웅성 흰쥐 (Charles River Laboratories (Orient, Korea))
- 투여량: 50mg/kg
1% CMC (High viscosity carboxymethylcellulose, Sigma, 미국) 용액에 현탁 후 경구 투여.
- 채혈량: 400uL
- 채혈시간: 투여 후 30분, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 24시간
AUC24hr(㎍·hr/mL) Cmax(㎍/mL) t1 /2 (hr)
리피딜 슈프라®정 892.5 ±184.9 66.3 ±12.7 3.3 ± 2.3
실시예 1 1246.8 ±128.3 114.2 ±34.1 3.3 ± 1.2
표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 경우 기존 시판 제품인 대조시료에 비하여 AUC24hr 및 Cmax가 각각 약 140%, 172% 증가하였으므로, 생체이용률이 향상되었음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 페노피브레이트, 페노피브린산 에스테르, 페노피브린산, 벤자피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 에토피브레이트, 에토필린 클로피브레이트, 겜피브로질, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제로서 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제로서 폴록사머 및 고분자 가용화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 평균 분자량이 2,000 내지 10,000달톤인 고체 분산체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피브레이트계 약물에 대한 폴리에틸렌글리콜의 중량비는 1:0.1 내지 1:3인 것인 고체 분산체.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 피브레이트계 약물에 대한 폴록사머의 중량비는 1:0.1 내지 1:5인 것인 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로스는 용융온도가 40~60℃이고, 유리 전이 온도가 100∼200℃인 고체분산체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 피브레이트계 약물에 대한 히드록시프로필메틸셀룰로스의 중량비는 1:0.1 내지 1:2인 것인 고체 분산체.
  9. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 10~1,000um 크기의 미립자인 것인 고체 분산체.
  10. 페노피브레이트, 페노피브린산 에스테르, 페노피브린산, 벤자피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 에토피브레이트, 에토필린 클로피브레이트, 겜피브로질, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제로서 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제로서 폴록사머 및 고분자 가용화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스를 열용융시켜 얻은 피브레이트계 약물의 고체분산체로서, 대한약전 제2법(패들법)에 의한 용출율 측정시 30분 이내에 피브레이트계 약물의 80중량% 이상이 용출되는 고체분산체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 고체분산체는 대한약전 제2법(패들법)에 의한 용출율 측정시 5분 이내 피브레이트계 약물의 30중량% 이상, 15분 이내 피브레이트계 약물의 60중량% 이상, 30분 이내 피브레이트계 약물의 80중량% 이상이 용출되는 용출패턴을 가지는 고체분산체.
  12. 제1항, 제3항, 제4항, 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 활성성분으로 포함하는 고지혈증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 페노피브레이트, 페노피브린산 에스테르, 페노피브린산, 벤자피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브리드, 에토피브레이트, 에토필린 클로피브레이트, 겜피브로질, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 피브레이트계 약물, 고분자 용융 기제로서 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제로서 폴록사머 및 고분자 가용화제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스를 50 내지 150℃ 하에서 용융시켜 고분자 용융 혼합체를 형성하는 단계; 상기 고분자 용융 혼합체를 15 내지 30℃로 냉각하여 고형화하는 단계; 및 상기 고형화된 고분자 혼합체를 분쇄하여 미립자를 제조하는 단계를 포함하는 피브레이트계 약물의 고체분산체 제조 방법.
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