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KR101265850B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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KR101265850B1
KR101265850B1 KR1020127022582A KR20127022582A KR101265850B1 KR 101265850 B1 KR101265850 B1 KR 101265850B1 KR 1020127022582 A KR1020127022582 A KR 1020127022582A KR 20127022582 A KR20127022582 A KR 20127022582A KR 101265850 B1 KR101265850 B1 KR 101265850B1
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South Korea
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staurosporin
benzoyl
amorphous
ethanol
solution
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KR1020127022582A
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파스칼 왼
베른트 코흐
미하엘 무츠
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35501294&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101265850(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린; 그를 함유하는 조성물; 그의 제조 방법; 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린; 그를 함유하는 조성물; 그의 제조 방법; 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 용도에 관한 것이다.

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물, 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린, 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법, 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물, 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 용도에 관한 것이다.
N-벤조일-스타우로스포린 약물은 항종양제로 사용된다. 일반적으로, N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 동일 약물의 상이한 다형적 형태들이 제약학적으로 중요한 특정 특성에 있어서 실질적인 차이를 나타낼 수 있다는 것도 공지되어 있다. 따라서, 새로운 고체 형태의 N-벤조일-스타우로스포린 및 그의 새로운 제조 방법이 계속적으로 요구되고 있다.
한 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 제공한다. 바람직하게는, 상기 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린은 하기 도 1에 도시된 바와 같이, 8.7 ± 0.2의 굴절각 2θ에 피크가 존재하는 X선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 80 중량％ 이상의 고체 N-벤조일-스타우로스포린이 도 1에 도시된 바와 같이, 8.7 ± 0.2의 굴절각 2θ에 피크가 존재하는 X선 회절 패턴을 갖는 결정형 II인, 고체 형태의 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린, 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법, 및 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 예방 또는 치료 유효량의 무정형 N-벤조일-스타우로스포린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 측면의 제약 조성물은 예를 들어, 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 스타우로스포린의 정제 방법을 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 스타우로스포린을 벤조산 무수물과 반응시킴으로써 N-벤조일-스타우로스포린을 제조하는 방법을 제공한다. 임의로, 이 방법은 반응 용액에 시딩하여 무정형 또는 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 제조하는 단계를 더 포함한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 예방 또는 치료 유효량의 무정형 N-벤조일-스타우로스포린, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 N-벤조일-스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계;
(b) 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 시딩하고, 반응 혼합물을 알콜 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(c) 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린인 침전물을 단리하는 단계
를 포함하는, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
도 1은 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 특유한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 순수하게 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 4는 본질적으로 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
달리 정의되어 있지 않다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험을 위해 이용될 수 있으나, 본원에는 바람직한 방법 및 물질이 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들은 다음과 같이 정의된다.
본원에서 "결정형 II"로 지칭되는 결정질 화합물은 이하, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 나타낸다. 이들은 X선 분말 회절법 및/또는 적외선 분광법을 통해 특성이 분석된다. 아래에 추가로 기술될 것이다.
"제약상 허용되는"이란, 일반적으로 무독성이고 생물학적으로 바람직한 제약 조성물의 제조에 있어서 유용한 것들을 의미하고, 수의학적 용도 및/또는 인간용 제약 용도로 허용되는 것들을 포함한다.
"항-용매"란 기존의 소정 물질의 용액에 첨가되는 경우에 그 물질의 용해도를 감소시키는 용매이다.
"조성물"이란 용어는 분말, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 에멀션 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 특정 성분들을 특정한 양으로 함유하는 소정의 생성물 뿐만 아니라, 특정한 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. "조성물"은 단일 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 함유할 수 있다. "화합물"이란 동일한 화학적 구조의 분자들을 포함하는 화학 물질이다.
"제약 조성물"이란 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 이루는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 소정의 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합체 형성 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 해리, 또는 1종 이상의 성분의 여타 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분, 추가의 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
"부형제"란 용어는 제약 생성물 중 활성 성분이 아닌 성분 (예를 들어, 충전재, 희석제 및 담체)을 의미한다. 바람직하게는, 제약 조성물의 제조에 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고 무독성이면서, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 인간 제약 용도 뿐 아니라 수의학적 용도로도 허용된다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"란 부형제가 1종인 경우 및 2종 이상인 경우를 모두 포함한다.
"치료 유효량"이란, 소정 화합물이 소정 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 경우, 그 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미한다. "치료 유효량"은 해당 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
화학 반응의 언급시, "처리", "접촉" 및 "반응"이란 용어들은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 표시되고/거나 원하는 생성물을 생성하기 위해 2종 이상의 시약을 적절한 조건 하에 첨가 또는 혼합하는 것을 나타낸다. 표시되고/거나 원하는 생성물을 생성하기 위한 반응은, 반드시 최초에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성되는 것은 아님 (즉, 혼합물 중에서 생성된 1종 이상의 중간체가 최종적으로는 표시되고/거나 원하는 생성물을 형성하게 될 수 있음)을 이해해야 한다.
본원에서 사용된, 조성물을 언급함에 있어 "실질적으로 없는"이란 용어는, 조성물에 없다고 언급된 물질이 당업자에게 알려져 있는 방법에 의해 검출될 수 없음을 의미한다.
"무정형"이란 용어는, 결정질 불순물이 실질적으로 없을 수 있는 물질, 또는 기본적인 양의 결정질 불순물을 함유하는 물질을 의미한다. 본원에서, 기본적인 양의 결정질 물질을 불순물로서 함유하는 무정형 물질은 "본질적으로 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린"으로 지칭된다. 도 4에 도시된 바와 같이, 결정질 불순물이 존재하는 경우에는, 결정질 물질이 실질적으로 없는 무정형에서 통상적인 우수한 할로형 패턴이 얻어질 수 없다. 본원에서, 결정형이 실질적으로 없는 무정형 물질은 "순수하게 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린"으로 지칭된다. 도 3은 상기 형태에 대한 X선 회절 패턴을 도시하며, 이때 할로형의 패턴은 결정질 구조가 실질적으로 없음을 나타낸다. 특히, 결정형 특유의 영역에서는 피크가 나타나지 않는다.
하기 실시예는 "본질적으로 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린" 및 "순수하게 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린"을 얻기 위한 방법을 더 예시한다.
N-벤조일-스타우로스포린은 (9α,10β,11β,13α)-N-(2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일)-N-메틸-벤즈아미드로 알려져 있으며, 하기 화학적 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112012069530202-pat00001
이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함되는 미국 특허 5,093,330 ('330 특허)은 N-벤조일-스타우로스포린을 청구한다. 상기 발명은 특히, 바람직하게는 상기 기재된 화학식 I의 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 유도체로 지칭되는 특정 형태, 및 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린에 관한 것이다.
동일 약물의 상이한 고체 형태들은 상이한 특성 (약물로서의 용도와 관련하여 기능적 의미를 갖는 특성 포함)을 나타낼 수 있으며, 용해 속도 및 생체이용률과 같은 제약학적으로 중요한 특성에 있어서 실질적인 차이를 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 상이한 다형체들은, 상업적 제조를 위한 활성 약제로서의 적합성에 영향을 미칠 수 있는 가공 특성 (예를 들어, 함수성 (hydroscopisity), 유동성 등)이 상이할 수 있다.
X선 분말 회절 패턴은 신택 인코포레이티드 (Scintag Inc.)의 X1 상에서 브래그-브렌타노 파라포커싱 기하학 (Bragg-Brentano parafocusing geometry)을 이용하여 측정하였다. 도 1에 도시된 X선 회절 패턴은 하기 표 1에 요약되어 있다.
<표 1>
Figure 112012069530202-pat00002
관측된 2θ각 또는 간격값은 사용된 회절계의 종류, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간 달라질 것임에 유의해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 변화가 예상된다. 소정 화합물의 정확한 결정형의 식별은 주로, 관측된 2θ각에 기초해야 한다 (상대 피크 강도는 덜 중요함).
본원에 보고된 2θ각 지정값에는 각각 약간의 오차가 존재한다. 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 바람직한 변형에서, 지정 오차는 각 피크 지정값 당 약 ±0.2이다.
또한, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린은 적외선 분광법에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 II는 도 2에 도시된 바와 같이, 적외선 (IR) 분광법 분석시 특유의 흡수 패턴을 나타낸다. IR 분광법 분석은 브루커 (Bruker) IFS-55 상에서 수행하였다. IR 분광법 분석시, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린은 약 789, 773, 743, 704, 1066, 1026, 1458, 1398, 1383, 1602, 1577, 1497, 1627, 1680, 2934 및 3055 cm-1에서 여타 다형체와 구별될 수 있는 특유의 흡수 밴드를 갖는다. 본원에 보고된 특유의 흡수 밴드에는 각각 약간의 오차가 존재한다. 상기 특유의 흡수 밴드에서의 지정 오차는 1900 내지 800 cm-1의 범위에서 약 2 cm-1이다.
물리적 특성 및/또는 분광학적 특성 중 하나 이상은 결정질 또는 다형적 형태의 N-벤조일-스타우로스포린의 특성 분석을 위한 기반이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 조성물 중 고체 N-벤조일-스타우로스포린의 총 중량의 80％ 이상이 결정형 II인, 고체 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물의 바람직한 형태는, 제약 생성물의 제제화시 활성 성분으로 사용하기에 적합한 고체 N-벤조일-스타우로스포린 분말이다. 조성물 중 나머지 고체 N-벤조일-스타우로스포린, 즉 N-벤조일-스타우로스포린의 총 중량의 20％ 이하는 예를 들어, 여타 결정형의 N-벤조일-스타우로스포린일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 N-벤조일-스타우로스포린의 총 중량을 기준으로 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 90％ 이상 함유한다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 N-벤조일-스타우로스포린의 총 중량을 기준으로 결정형 II를 95％ 이상 함유한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 스타우로스포린의 정제 방법을 제공한다. 본 발명이 임의의 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명자들은
(a) 알콜 용매 중 스타우로스포린의 현탁액을 제공하는 단계;
(b) 현탁액을 메탄술폰산과 접촉시켜 용액을 얻는 단계;
(c) 용액을 트리에틸아민과 추가로 접촉시키는 단계; 및
(d) 생성물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법을 발견하였다.
상기 방법은 생성물을 양성자성 또는 비양성자성 용매로 세척하는 단계를 더 포함한다. 양성자성 용매의 비제한적 예로는 에탄올이 있고, 비양성자성 용매의 의 비제한적 예로는 테트라히드로푸란 (THF)이 있다. 또한, 본 발명은
(a) 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 조질의 스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액에, 정제된 스타우로스포린을 시딩하는 단계;
(c) 반응 혼합물을 알콜 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(d) 정제된 스타우로스포린인 생성물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
출발 물질을 정제한 후, 그 물질을 결정형 II 또는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린으로 전환시킬 수 있다. 상기 물질은
(a) 에탄올과 같은 알콜 용매 중의 스타우로스포린을 벤조산 무수물과 반응시키는 단계;
(b) 반응 용액에 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 시딩하여 생성물을 생성하는 단계;
(c) 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린인 생성물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린으로 전환될 수 있다.
상기 물질은
(a) 에탄올 또는 THF와 같은 용매 중의 스타우로스포린을 벤조산 무수물과 반응시키는 단계;
(b) 반응물에 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린을 시딩하여 생성물을 생성하는 단계; 및
(c) 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린인 생성물을 단리하는 단계
에 의해 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린으로 전환될 수 있다.
상기 생성물을 용매로 수회 더 세척하여, 본질적으로 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린을 생성할 수 있다.
또한, 순수하게 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린의 제조를 위해 분무 건조 기술을 이용할 수 있다.
Figure 112012069530202-pat00003
또한, 본 발명은 본질적으로 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 순수하게 무정형인 N-벤조일-스타우로스포린을 함유하는 조성물을 제공한다.
또한, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 제조 방법이 제공된다. 이 방법은
(a) 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 N-벤조일-스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액에 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 시딩하는 단계;
(c) 현탁액을 알콜 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(d) 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린인 침전물을 단리하는 단계
를 포함한다.
양성자성 또는 비양성자성 용매의 비제한적 예가 하기 표에 나열되어 있다.
Figure 112012069530202-pat00004
상기 명시된 용매들로부터 얻어진 결정형 II의 X선 분말 회절도의 피크 (중간 내지 낮은 강도)에서는 결정 격자 구조 내에 존재하는 상이한 용매 분자들로 인해 어느 정도의 변화가 나타날 수 있다.
한 실시양태에서, N-벤조일-스타우로스포린을 벤질 알콜에 용해시키고, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린의 시드 결정을 첨가하고 에탄올을 항-용매로서 첨가함으로써 침전시킨 결과, 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린이 얻어진다. 상기 방법은 재현성이 높고, 생성된 결정 생성물은 여과 특성이 우수하다. B6 중의 잔류 용매 성분은 약 4.3 중량/중량％의 벤질 알콜 및 0.5 내지 1 중량/중량％의 에탄올이다. 상기 방법은 하기 반응식으로 나타낸다.
Figure 112012069530202-pat00005
개별 결정형의 선택적 제조를 위한 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 용매 및 항-용매에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비와 같은 파라미터들을 변경할 수 있다.
또한, 결정형 II 또는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 활성 화합물 이외에도, 통상적으로 약리 활성은 없으나, 예를 들어 제약 조성물 제제의 안정성, 살균성, 생체이용률 및 용이성을 증진시킬 수 있는 여러 유용한 특성을 갖는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제로도 알려져 있음)를 포함한다. 이들 담체는 제약상 허용되는데, 이는 적절하게 투여되었을 때 인간 또는 동물에게 유해하지 않고, 주어진 제제 중의 다른 성분들과 상용성이 있음을 의미한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있고, 화합물과 벌크 상태로, 최종적으로는 특정량의 활성 성분을 함유하도록 물리적으로 분리된 단위 용량 제제 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)의 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 고체 투여형의 형태일 수 있다.
제약 조성물에 있어서, 흡입, 경구, 직장내, 비경구 (피하, 피부내, 근육내 및 정맥내 포함), 이식 및 경피 투여 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 다양한 투여 방식에 적합한 각종 제제가 고려된다. 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 대상체의 증상의 지속 시간, 원하는 치료 기간, 치료할 증상의 특성 및 중증도, 및 사용될 특정 제형에 따라 결정된다. 제제는 벌크 형태이거나 단위 투여형일 수 있으며, 주어진 제제의 제조를 위해 당업계에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
단위 투여형에 포함된 활성 성분의 양은, 활성 성분이 존재하는 제제의 유형에 따라 달라진다. 제약 조성물은 일반적으로 약 0.1 내지 약 99 중량％의 활성 성분, 바람직하게는 경구 투여의 경우 약 1 내지 50 중량％, 비경구 투여의 경우 약 0.2 내지 약 20 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다.
경구 투여에 적합한 제형으로는, 각각 예정된 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐 (경질 및 연질), 카세제 (cachet), 로젠지, 시럽, 좌약 및 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션이 포함된다. 이러한 제형은 활성 화합물 및 적합한 담체(들)을 결합시키는 단계를 포함하는, 제약 분야의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 고상 제형의 단위 투여량 당 활성 성분의 양은 N-벤조일-스타우로스포린의 제조에 대한 선행 기술문헌에 기재된 바와 같다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 이용한 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 '330 특허에 개시된 증상들을 치료 및 예방하는 데 효과적인 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체란 인간 또는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 발명에서 고려되는 동물은 본 발명의 화합물로 안전하게 치료될 수 있는 모든 동물을 포함한다. 가장 주목할 만하게는, 결정형 II 및 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린은 단백질 키나제 C (PKC) 억제 활성으로 인해, 암 치료에 매우 유용할 수 있는 높은 항-증식성 및 항-종양 활성을 나타낸다. 또한, 매우 선택적이고 효능있는 PKC 억제 활성은 용인성이 동등한 요법 사용시 환자에서 탁월한 임상 결과 (즉, 질환 진행의 지연 또는 억제)를 유도할 수 있다. 잠재적인 용도로는 각종 고형 종양, 보다 구체적으로는 예를 들어, 유방암, 대장암, 난소암 및 백혈병이 포함된다. 또한, 일반적으로 현재 이용되는 암 화학요법에 있어서 주요 문제 중 하나인 다중 약물 내성 (MDR) 및 염증성 질환을 비롯한, PKC 활성이 영향을 미칠 수 있는 여타 다양한 증세가 상기 조성물에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명은 특히, 상기 질환들 중 하나를 치료하거나, 그 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 결정형 II 및 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환, 특히 종양 질환을 앓는 온혈 동물의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법에서는 관련 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게, 관련 질환에 대해 유효한 소정량의 결정형 II 또는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린 (특히, 항-증식성 (특히, 종양-억제) 효능을 위한 양)이 투여된다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 PKC를 억제하거나, 인간 또는 동물의 신체의 치료 (특히, 각종 고형 종양, 보다 구체적으로는 예를 들어, 유방암, 대장암, 난소암 및 백혈병의 치료)에 사용되는 제약 조성물을 제조하기 위한 결정형 II 또는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린의 용도에 관한 것이다. 종, 연령, 개인별 상태, 투여 방식 및 해당 임상 상태에 따라, 약 70 kg 체중의 온혈 동물에게 유효 용량, 예를 들어 약 1 내지 2500 mg, 바람직하게는 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 500 mg의 1일 용량이 투여된다.
또한, 본 발명은 유효한 양, 특히 상기 질환들 중 하나의 예방 또는 치료에 유효한 양의 화학식 I의 결정형 II 또는 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린을, 국소 투여; 소화관내 투여, 예를 들어 경구 또는 직장내 투여; 또는 비경구 투여에 적합하고, 무기성 또는 유기성의 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 활성 물질을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리세린; 및/또는 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 통상적으로는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트; 및/또는 PEG)와 함께 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 경구 투여용으로 사용된다. 마찬가지로, 정제는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 통상적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 필요한 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 통상적으로는 나트륨 알기네이트; 및/또는 발포 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 항료 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 약리 활성 화합물은 비경구 투여용 제제 또는 주입 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 용액으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하며, 이들은 예를 들어, 활성 물질을 단독으로, 또는 담체 (예를 들어, 만니톨)와 함께 함유하는 동결 건조 제제의 경우, 사용 직전에 제조될 수 있다. 제약 물질은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제; 가용화제; 삼투압 조절용 염; 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 원하는 경우에 항생제와 같은 약리 활성 물질을 더 함유할 수 있는 본 발명의 제약 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조되며, 약 1 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성 물질(들)을 함유한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제법 및 이들의 유용성이 상세하게 기재되어 있는 하기 실시예들을 참조함으로써 보다 명확해진다. 본 발명의 목적 및 관심을 벗어나지 않으면서 물질 및 방법에 대한 수많은 변형이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 상기 정의되거나 하기 청구된 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
<실시예>
실시예 1 메탄술폰산 및 트리에틸아민을 이용한, 스타우로스포린 B1에서 스타우로스포린 B2로의 정제
반응기에 스타우로스포린 B1 및 에탄올을 도입하였다. 현탁액을 약 70 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산을 현탁액에 첨가하고, 얻어진 용액을 숙성시켰다. 활성탄 (Activated charcoal) 및 하이플로를 첨가하고, 혼합물을 숙성시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과 장치 및 여과 케이크를 에탄올로 수회 세척하였다. 여과된 투명 용액을 다른 반응기로 옮기고, 약 60 ℃로 냉각시켰다. 에탄올 중에 희석된 트리에틸아민을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이후, 현탁액을 약 20 ℃로 냉각시키고, 숙성시켰다. 여과에 의해 스타우로스포린 B2를 단리하였다. 생성물을 에탄올로 수회 세정하였다.
실시예 2 결정화를 통한, 조질의 스타우로스포린 B1에서 스타우로스포린 B2로의 정제
반응기에 스타우로스포린 B1 및 벤질 알콜을 도입하였다. 현탁액을 약 85 ℃로 가열하고, 숙성시켰다. 활성탄 및 하이플로를 용액에 첨가하고, 혼합물을 다시 숙성시켰다. 현탁액을 약 90 ℃에서 여과하였다. 여과 장치 및 여과 케이크를 벤질 알콜로 수회 세척하였다. 여과된 투명 용액을 다른 반응기로 옮기고, 약 70 ℃로 냉각시켰다. 용액에 스타우로스포린 B2 (에탄올 중에 현탁됨)를 시딩하였다. 이후, 에탄올을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 숙성시킨 후에 약 0 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 약 0 ℃에서 2 시간 이상 재숙성시켰다. 여과에 의해 스타우로스포린 B2를 단리하였다. 생성물을 에탄올로 수회 세정하였다.
실시예 3 스타우로스포린 B2의 벤질화를 통한, 본질적으로 무정형인 N- 벤조일-스타우로스포린의 제조
반응기에 스타우로스포린 B2, 벤조산 무수물, 에탄올 및 물을 도입하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 숙성시켰다. 용액을 여과하고, 여과 장치 및 여과 케이크를 에탄올로 수회 세척하였다. 여과된 용액을 다른 반응기로 옮기고, 약 60 ℃로 냉각시켰다. 물을 용액에 서서히 첨가하였다. 용액에 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린을 시딩하였다. 현탁액을 숙성시킨 후에 약 20 ℃로 냉각시킨 다음, 다시 숙성시켰다. 여과에 의해 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. N-벤조일-스타우로스포린의 습윤 케이크를 무수 에탄올로 수회 세정하였다. 이후, 여과 장치에서 습윤 케이크를 에탄올에 재현탁시키고, 약 25 ℃에서 숙성시킨 후, 약 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 다시 숙성시켰다. 상기 공정 단계는 수회 반복될 수 있다. 여과에 의해 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 진공 오븐에서 습윤 케이크를 약 24 시간 동안 약 40 ℃의 외부 온도 및 약 10 내지 20 mbar의 진공에서 건조시켜 생성물 35 내지 40 g (건조 케이크 27 g, 이론치)을 얻었다. 수율: B1 100％에 대해 이론치의 약 82％.
상기 반응에서, 에탄올은 THF로 대체될 수 있다.
실시예 4 스타우로스포린 B2의 벤질화를 통한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린 B4의 제조
반응기에 스타우로스포린 B2, 벤조산 무수물, 무수 에탄올 및 물을 도입하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 숙성시켰다. 반응 시간 말엽, 반응 혼합물에 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 (무수 에탄올 중에 현탁됨)을 시딩하였다. 숙성 후, 무수 에탄올 및 물을 현탁액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 다시 숙성시킨 후에 약 0 ℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. N-벤조일-스타우로스포린의 습윤 케이크를 무수 에탄올로 수회 세정한 후, 진공 오븐에서 약 16 시간 동안 약 60 ℃의 외부 온도 및 약 5 내지 30 mbar의 진공에서 건조시켜 생성물 39.70 g (건조 케이크 27.2 g, 이론치)을 얻었다. 수율: B1 100％에 대해 이론치의 약 91.5％.
실시예 5 벤질 알콜 및 에탄올을 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 조질의 N-벤조일-스타우로스포린 및 벤질 알콜을 도입하였다. 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 이어서 용액을 숙성시켰다. 용액을 약 70 ℃로 냉각시킨 후, 정제된 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6 (에탄올 중에 현탁됨)을 시딩하였다. 이후, 에탄올을 첨가하고, 현탁액을 숙성시킨 후에 약 0 ℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 습윤 케이크를 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 6 아세트산 및 에탄올을 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 조질의 N-벤조일-스타우로스포린 및 아세트산을 도입하였다. 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 이어서 용액을 숙성시켰다. 이후, 용액에 정제된 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6 (에탄올 중에 현탁됨)을 시딩하였다. 이후, 에탄올을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 숙성시킨 후에 약 20 ℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 습윤 케이크를 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 7 PEG 를 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 조질의 N-벤조일-스타우로스포린 및 PEG를 도입하였다. 혼합물을 약 90 ℃로 가열하고, 이어서 용액을 숙성시켰다. 용액을 약 70 ℃로 냉각시키고, 정제된 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6 (에탄올 중에 현탁됨)을 시딩하였다. 이후, 에탄올/물 (1:1 비율)을 서서히 첨가한 후, 현탁액을 숙성시킨 다음, 20 ℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 습윤 케이크를 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 8 DMSO 를 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 N-벤조일-스타우로스포린 및 DMSO를 도입하였다. 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 이어서 용액을 숙성시킨 후, 정제된 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6 (에탄올 중에 현탁됨)을 시딩하였다. 이후, 에탄올을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 70 ℃에서 숙성시킨 후에 약 20 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 다시 숙성시킨 후, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 생성물을 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 9 DMF 를 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 N-벤조일-스타우로스포린 및 DMF를 도입하였다. 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 숙성시킨 후, 에탄올 중의 정제된 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B8을 시딩하였다. 이후, 에탄올을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 약 70 ℃에서 숙성시킨 후에 약 20 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 다시 숙성시킨 후, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 생성물을 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 10 THF 를 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린 및 THF를 도입하였다. 혼합물을 약 65 ℃로 가열하고, 숙성시킨 후, THF 중의 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6을 시딩하였다. 현탁액을 숙성시킨 후, 약 20 ℃로 냉각시키고, 다시 숙성시킨 다음, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 생성물을 THF로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 11 에탄올을 이용한, 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린의 제조
반응기에 무정형의 N-벤조일-스타우로스포린 및 에탄올을 도입하였다. 혼합물을 약 70 ℃로 가열하고, 숙성시킨 후, 에탄올 중의 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린 B6을 시딩하였다. 현탁액을 숙성시키고, 약 20 ℃로 냉각시키고, 재숙성시킨 후, 여과에 의해 결정형 II의 N-벤조일-스타우로스포린을 단리하였다. 생성물을 에탄올로 수회 세정하고, 건조시켰다.
실시예 12 무정형의 PKC412 를 얻기 위한 분무 건조 실험
10 g의 PKC412 (결정형 II)를 약 160 g의 디클로로메탄에 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하였다. 공급물을 액적으로 아토마이징하고, 건조 챔버에서 액적으로부터 유기 용매를 가열 질소에 의해 증발시켜 무정형의 PKC412를 형성하였다. 입구 온도는 60 ℃로 설정하고, 출구 온도는 40 ℃로 설정하였다. 분무 건조 후의 잔류 용매 함량은 약 1 중량/중량％였다. PKC412를 진공 하에 더 건조시켜 무-용매 물질을 얻었다.
실시예 13 무정형의 PKC412 를 얻기 위한 분무 건조 실험
7 g의 PKC412 (결정형 II)를 약 400 g의 THF에 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하였다. 공급물을 액적으로 아토마이징하고, 건조 챔버에서 액적으로부터 유기 용매를 가열 질소에 의해 증발시켜 무정형의 PKC412를 형성하였다. 입구 온도는 110 내지 120 ℃로 설정하고, 출구 온도는 70 내지 80 ℃로 설정하였다. 분무 건조 후의 잔류 용매 함량은 약 3 중량/중량％였다. PKC412를 진공 하에 더 건조시켜 무-용매 물질을 얻었다.
실시예 14 무정형의 PKC412 를 얻기 위한 분무 건조 실험
7 g의 PKC412 (결정형 II)를 약 350 g의 에탄올/아세트산 (70:30 w/w)에 용해시킴으로써 공급 용액을 제조하였다. 공급물을 액적으로 아토마이징하고, 건조 챔버에서 액적으로부터 유기 용매를 가열 질소에 의해 증발시켜 무정형의 PKC412를 형성하였다. 입구 온도는 215 ℃로 설정하고, 출구 온도는 120 ℃로 설정하였다. 분무 건조 후의 잔류 용매 함량은 0.5％ 미만이었다. 추가의 통상적인 건조가 필요하지는 않았다.
실시예 15 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린을 함유하는 정제
표제의 활성 물질 100 mg을 함유하는 정제를 통상적인 방식에 의해 하기 조성으로 제조하였다.
Figure 112012069530202-pat00006
제법: 활성 물질을 담체 물질과 혼합하고, 타정기 (코르쉬 (Korsch) EKO, 펀치 직경 10 mm)로 압축하였다.
아비셀은 미정질 셀룰로스 (미국 필라델피아에 소재한 FMC)이다.
PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (독일에 소재한 바스프 (BASF))이다.
에어로실은 이산화규소 (독일에 소재한 데구사 (Degussa))이다.
실시예 16 결정형 II 의 N- 벤조일 - 스타우로스포린을 함유하는 캡슐
표제 화합물 100 mg을 활성 물질로서 함유하는 캡슐을 통상적인 방식에 의해 하기 조성으로 제조하였다.
Figure 112012069530202-pat00007
상기 성분들을 혼합하고, 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 (크기 1)에 충전함으로써 캡슐을 제조하였다.

Claims (4)

  1. (a) 벤질 알콜, DMF, DMSO, 아세트산 또는 PEG로부터 선택되는 제1 용매 중 스타우로스포린의 용액을 제공하는 단계;
    (b) 이 용액에, 에탄올, THF, 또는 물 중 에탄올의 용액으로부터 선택되는 제2 용매 중의 정제된 스타우로스포린을 시딩하는 단계; 및
    (c) 생성물을 단리하는 단계
    를 포함하는 스타우로스포린의 정제 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101462693B1 (ko) * 2006-08-16 2014-11-17 노파르티스 아게 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법
EP2327706A1 (en) 2009-11-30 2011-06-01 Novartis AG Polymorphous forms III and IV of N-benzoyl-staurosporine
KR20160008267A (ko) 2014-07-14 2016-01-22 주식회사 윈스 네트워크 기반 영상감시체계에서의 사용자 행위 분석 시스템
EP3592749A1 (en) * 2017-03-06 2020-01-15 Teva Pharmaceutical Works Ltd. Solid state forms of midostaurin
WO2019215759A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Alaparthi Lakshmi Prasad An improved process for preparation of midostaurin
IT201900004729A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Procos Spa Processo per la preparazione di midostaurina ad elevato grado di purezza
WO2020261293A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of midostaurin
IT201900014346A1 (it) * 2019-08-08 2021-02-08 Procos Spa Processo per la preparazione di midostaurina amorfa con un basso contenuto di solvente organico residuo
IT202000004291A1 (it) 2020-03-02 2021-09-02 Indena Spa Processo per la purificazione di alcaloidi indolo carbazolici
CN111393454A (zh) * 2020-05-07 2020-07-10 奥锐特药业(天津)有限公司 米哚妥林的新晶型及其制备方法
CN115124551B (zh) * 2021-03-24 2024-04-30 奥锐特药业(天津)有限公司 一种高纯度米哚妥林的制备方法
WO2023205504A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Formulations and methods for treating epidermolysis bullosa simplex and related conditions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094645A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Lonza Ag Process for the recovery of staurosporine from a fermentation broth

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
JPS60185719A (ja) 1984-03-06 1985-09-21 Ajinomoto Co Inc 抗腫瘍剤
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5073633A (en) * 1989-03-23 1991-12-17 Bristol-Myers Company BMY-41950 antitumor antibiotic
US5096330A (en) * 1990-06-21 1992-03-17 M-B-W Inc. Pitch control mechanism for a surface finishing machine
JPH05247055A (ja) * 1992-03-03 1993-09-24 Meiji Seika Kaisha Ltd スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤
JPH05247955A (ja) 1992-03-06 1993-09-24 Taisei Corp 擁壁の施工方法
DE69326388T2 (de) 1992-06-22 1999-12-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Staurosporin-Derivaten
AU2565895A (en) * 1994-06-01 1995-12-21 Ciba-Geigy Ag Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents
RU2191175C2 (ru) 1995-12-11 2002-10-20 Сефалон, Инкорпорейтед Конденсированные изоиндолоны в качестве ингибиторов протеинкиназы с
JP4625603B2 (ja) * 1999-08-30 2011-02-02 ポリファー アーゲー テンプレートを固定したβヘアピンループ類似物の合成
DE60211494T2 (de) 2001-03-26 2006-10-12 Novartis Ag Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein schlecht wasserlösliches staurosporin, eine oberflächenaktive substanz und ein wasserlösliches polymer
KR100407758B1 (ko) * 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094645A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Lonza Ag Process for the recovery of staurosporine from a fermentation broth

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Publication number Publication date
PE20090433A1 (es) 2009-05-05
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