KR100962325B1

KR100962325B1 - 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규만델레이트 염

Info

Publication number: KR100962325B1
Application number: KR1020047002379A
Authority: KR
Inventors: 메다어바르트페트루스안나마리아요제프; 스토크브로엑스지그리트카를마리아; 루이스샤에르트이베스게오르게스; 윌렘스요아네스요세푸스마리아; 베르트스요한에르빈에드몬트
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2001-11-09
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2010-06-11
Anticipated expiration: 2022-11-08
Also published as: JP2005508988A; DE60204982T2; EA006980B1; ZA200403454B; DE60204982D1; HUP0402224A3; PL368456A1; KR20050044310A; BR0212770A; CA2465043C; US20050085533A1; ATE299138T1; CN1582282B; NO328548B1; TW200407117A; NO20041848L; CN1582282A; ES2244818T3; US7317115B2; HUP0402224A2

Abstract

본 발명의 목적은 일반식 (I)의 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규 만델레이트 염, 그의 N-옥사이드 형태 및 입체화학적 이성체 형태를 제공하는 것이다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

상기 정의에서, C_1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 의미한다.

신규 만델레이트 염은 광에 민감하지 않으며, 수성 매질중에 실온, 승온 및 고 상대습도에서 선행 기술의 염보다 훨씬 안정하다. 또한, 본 발명에 따른 만델레이트 염을 함유하는 약제학적 조성물, 의약으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 만델레이트 염, 본 발명에 따른 만델레이트 염의 제조방법 및 CNS 질환, 심혈관 질 환 및 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 만델레이트 염 및 본 발명에 따른 만델레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 개시된다.

Description

치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규 만델레이트 염{Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives}

본 발명은 일반식 (I)의 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규 만델레이트 염, 그의 N-옥사이드 형태 및 입체화학적 이성체 형태, 본 발명에 따른 만델레이트 염을 함유하는 약제학적 조성물, 의약으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 만델레이트 염, 본 발명에 따른 만델레이트 염의 제조방법 및 CNS 질환, 심혈관 질환 및 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 만델레이트 염 및 본 발명에 따른 만델레이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

일반식 (I)에 따른 화합물은 W099/19317 및 W097/38991로부터 공지되었다. 상기 문헌에 또한 타르타르산 (D 및 L-형태), 염산, 브롬화수소산 및 말산에 기초한 염을 포함한, 일반식 (I)에 따른 화합물의 산 부가염이 공지되었다. 그러나, 일반식 (I)에 따른 화합물의 선행 기술에 따른 공지된 산 부가형태는 그의 물리화학적 안정성이 좋지 않은 것으로 알려진 단점을 갖는다. 상기 공지된 염의 저장 또는 제조시에 분해가 진행됨과 동시에, 오염물의 수 및 양이 증가하는 것으로 관찰되었다. 명백히, 이러한 문제는 광, 열, 습도, 산도, 염기도 및 산소와 같은 지나친 환경 조건하에서 더 악화된다. W099/19317 및 W097/38991은 여기에 개시된 화합물의 안정성에 대해서는 언급하지 않았을 뿐만 아니라 안정성을 제공하거나 향상시키는 방법에 대해서도 언급하지 않았다.

예기치 않게, 본 발명에 따라 일반식 (I)에 따른 화합물의 만델레이트 염, 그의 N-옥사이드 형태 및 입체화학적 이성체 형태를 사용함으로써 상기 언급된 문제들을 해결할 수 있음이 밝혀졌다. 만델레이트 염은 광에 민감하지 않으며, 수성 매질중, 실온, 상승된 온도 및 상대적으로 높은 습도에서 선행 기술의 염보다 훨씬 더 안정하다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 일반식 (II), 그의 N-옥사이드 형태 및 입체화학적 이성체 형태로 나타내어질 수 있다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이고,

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.

상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

바람직한 화합물은 R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.

바람직한 화합물은 R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 수소 또는 플루오르인 화합물이다.

특히, 하기 화합물이 바람직하다:

·R¹이 수소이고, R²가 메틸이며, R³이 플루오르이고, R⁴는 수소인 화합물(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염);

·R¹이 수소이고, R²가 메틸이며, R³이 수소이고, R⁴가 수소인 화합물(3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염);

·R¹이 메틸이고, R²가 메틸이며, R³이 플루오르이고, R⁴가 플루오르인 화합물(5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염);

·R¹이 메틸이고, R²가 메틸이며, R³이 플루오르이고, R⁴가 수소인 화합물(11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염);

·R¹이 메틸이고, R²가 메틸이며, R³이 수소이고, R⁴가 수소인 화합물(3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염).

일반식 (I) 및 (II)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물들을 포함하는 것을 의미한다.

본 원에 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 일반식 (I) 및 (II)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는다면, 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 포함한다. 더욱 특히, 입체 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 이가 사이클릭의 (부분적으로) 포화된 래디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.

일반식 (I) 및 (II)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.

CAS-명명법에 따라, 공지된 절대 배열의 두 입체 중심이 분자내에 존재하는 경우, R 또는 S 표기는 가장 낮은 번호를 가지는 키랄 중심, 기준 중심에 주어진다(Cahn-Ingold-Prelog 서열 룰에 따라). 제 2 입체 중심의 배열은 상대적 표기 [R^*,R^*] 또는 [R^*,S^*]를 사용하여 주어지며, 여기에서, R^*은 항상 기준 중심으로 특정화되며, [R^*,R^*]은 키랄성이 동일한 중심을 의미하고, [R^*,S ^*]는 키랄성이 동일하지 않은 중심을 의미한다. 예를 들어, 분자내에 가장 낮은 번호의 키랄 중심이 S 배열을 갖고 제 2 중심이 R인 경우, 입체 표기는 S-[R^*,S^*]로 특정화된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우, 가장 작은 환 수를 가지는 환 시스템내 비대칭 탄소원자상에서 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치를 임의로 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 "α" 위치로 한다. 기준 원자상에 있는 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치에 대해 환 시스템내 다른 비대칭 탄소원자상의 우선 순위가 가장 높은 치환체의 위치는, 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 동일 위치에 있는 경우 "α" 로 명명되고, 환 시스템에 의해 결정된 평균 면의 다른 면에 있는 경우 "β"로 명명된다.

일반식 (I) 및 (II)의 일부 화합물과 그의 제조에 사용된 중간체중에서, 절대 입체화학적 배열은 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제적인 입체화학적 배열에 대한 추가의 고려없이 먼저 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A"로 하고, 두번째로 분리된 것을 "B"로 한다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는, "A" 및 "B"가 에난티오머적인 관계를 가지는 경우, 예를 들어 그의 광 회전에 의해 명백히 특정화될 수 있다. 당업자들은 또한 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 X-선 회절을 이용하여 이러한 화합물의 절대 배열을 결정할 수 있다.

예를 들어, A-(2α,3aβ, 12bα) 의 입체화학적 표기를 가지는 화합물은 (a) [2R-(2α,3aβ, 12bα)] 배열(여기에서, 탄소원자 2는 R 배열을 가지는 기준원자이고, -CH₂-NR¹R² 치환체는 평균 면의 α-위치에 있으며, 수소 치환체가 -CH ₂-NR¹R² 치환체에 대해 평균 면의 다른 면에 위치하기 때문에 탄원자 3a는 S 배열을 갖고, 수소 치환체가 -CH₂-NR¹R² 치환체에 대해 평균 면의 동일에 위치하기 때문에 탄소원자 12b는 R 배열을 가진다) 또는 (b) [2S-(2α,3aβ, 12bα)] 배열(여기에서, 탄소원자 2는 S 배열을 갖고, 탄원자 3a는 R 배열을 가지며, 탄소원자 12b는 S 배열을 가진다)을 가지는 순수한 에난티오머를 나타낸다.

유사하게, A-(2α,3aα, 12bβ) 의 입체화학적 표기를 가지는 화합물은 (a) [2R-(2α,3aα, 12bβ)] 배열(여기에서, 탄소원자 2는 R 배열을 가지는 기준원자이고, -CH₂-NR¹R² 치환체는 평균 면의 α-위치에 있으며, 탄소원자 3a는 R 배열을 갖고, 탄소원자 12b는 S 배열을 가진다) 또는 (b) [2S-(2α,3aα, 12bβ)] 배열(여기에서, 탄소원자 2는 S 배열을 갖고, 탄원자 3a는 S 배열을 가지며, 탄소원자 12b는 R 배열을 가진다)을 가지는 순수한 에난티오머를 나타낸다.

본 발명자들은 일반식 (I)에서 푸란-부분이 각각 2, 3a 및 12b 위치에서 입체 탄소원자를 포함함을 알아냈다. 따라서, 일반식 (I)은 8개의 상이한 이성체를 가진다. (2α, 3aα, 12bβ)로 표기되는 이성체가 가장 특히 바람직하다.

만델린산은 두개의 이성체 형태(R 및 S-형태)로 존재하기 때문에, 두 이성체 형태의 염은 이들의 임의의 혼합물을 포함하여 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 만델레이트 염의 S-형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물은 5-HT2 수용체, 특히 5-HT_2A 및 5-HT_2C 수용체에 대해 친화성을 나타낸다(D. Hoyer in "Serotonine (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders" edited by M. D. Ferrari and published in 1994 by the Boerhaave Commission of the University of Leiden에 기술된 바와 같이 명명). 본 발명의 세로토닌 길항성은 Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988)에 기술된 "래트에 대한 5-하이드록시트립토판 시험"에서의 그의 저해 효과로 입증될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 만델레이트 염은 W099/19317에 개시된 "래트에 대한 mCPP 시험" 및 Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977)에 개시된 "래트에 대한 아포모르 핀, 트립타민, 노르에피네프린 복합(ATN) 시험"에서 유용한 약리학적 활성을 나타낸다.

본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 상기 정의된 본 발명에 따른 만델레이트 염에 관한 것이며, 특히 일반식 (II)의 화합물은 CNS 질환, 예를 들어 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면 장애 및 약물 남용 중독성 치료용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 만델레이트 염은 불안, 우울증, 가벼운 우울증, 양극성 질환, 수면 및 성적 장애, 정신병, 경계 정신병, 정신분열증, 편두통, 인격 장애 또는 강박장애, 사회 공포증 또는 공황 발작, 기질정신장애, 아동 정신장애, 공격성향, 노인성 기억장애 및 태도장애, 마약중독, 비만, 거식증 및 유사 질환 등의 중추 신경계 질환을 치료 또는 예방하는데 치료제로서 유용하다.

특히, 본 발명에 따른 만델레이트 염은 또한 항불안제, 항정신병제, 항우울제, 항편두통제 및 약물 남용 중독성을 통제할 가능성이 있는 제제로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 만델레이트 염은 또한 운동 장애 치료용 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 만델레이트 염을 상기 질환을 치료하기 위한 기존의 치료제와 배합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명에 따른 만델레이트 염은 또한 외상, 졸중, 신경성퇴행병 등에 의한 신경계 손상; 고혈압, 혈전증, 졸중 등의 심혈관계 질환; 및 위장계의 운동 기능장애 등의 위장 질환을 치료 또는 예방하기 위해 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 만델레이트 염의 상기 용도에 비추어 볼때, 본 발명은 또한 상기 질환, 특히 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면 장애 및 약물 남용 중독성을 앓고 있는 온혈동물에 상기 질환을 치료하기에 유효한 양의 일반식 (II)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태 또는 입체화학적 이성체 형태를 전신 투여하는 것을 특징으로 하여, 상기 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 질환을 치료하는 숙련자들은 이후 예시되는 시험 결과로부터 1 일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 10 ㎎, 보다 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.05 내지 약 1 ㎎일 수 있다.

투여의 용이함을 위해, 목적 화합물은 투여목적에 따라 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 치료학적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 만델레이트 염을 함유하는 주사용 용액은 장기간 작용을 위해 오일중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 만델레이트 염은 일반식 (I)의 화합물의 산부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태보다 수용해성이 높기 때문에 수성 조성물 제제가 보다 적합하다.

약제학적 조성물중의 일반식 (II)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매는 약제학 적 조성물중의 일반식 (II)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.

약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해성을 증가시키는 다른 통상적인 방법이 WO 97/44014에 기재되었다.

보다 특히, 본 발명의 화합물은

(a) 일반식 (II)의 화합물 및

(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용해성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 치료적으로 유효한 양의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.

용어 "고체 분산물"은 하나의 성분이 다른 성분(들)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는 적어도 두 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 가스 상태에 대립되는)의 시스템을 의미한다. 상기 성분들의 분산물이 시스템이 화학적으로나 물리적으로 균일하게 또는 균질하게 분포되고 열역학적으로 정의된 하나의 상으로 구성되는 경우, 이러한 고체 분산물은 "고체 용액"이라 불린다. 고체 용액은 여기의 성분들이 일반적으로 이들이 투여되는 유기체에 용이하게 생체이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다.

용어 "고체 분산물"은 또한 고체 용액보다 덜 균질한 분산물을 포함한다. 이러한 분산물은 화학적으로나 물리적으로 균일하게 분포되어 있지 않거나, 복수개의 상을 포함한다.

입자내 수가용성 폴리머는 20 ℃ 용액에서 2% 수용액에 용해되었을 때 1 내 지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 가지는 폴리머이다.

바람직한 수가용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환도를 가지는 HPMC는 일반적으로 수가용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로즈 분자의 무수 글루코스 단위당 메틸 에테르 그룹의 평균수를 말한다. 하이드록시프로필 몰 치환도는 셀룰로즈 분자의 각 무수 글루코스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 말한다.

상기 정의된 입자는, 먼저 성분들의 고체 용액을 제조한 후, 이 분산물을 임의로 연마하거나 분쇄하여 제조될 수 있다. 용융-압출, 분무-건조 및 용액-증발을 포함하여, 고체 분산물을 제조하기 위한 다양한 기술이 존재하며, 이중에서 용융-압출이 바람직하다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 티스푼제, 테이블스푼제 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.

일반식 (II)에 따른 만델레이트 염은 일반적으로 일반식 (I)에 따른 화합물의 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고, 임의로 혼합물을 가열한 후, 충분량의 말덴산을 첨가하며, 반응 혼합물을 냉각하여 결정성 물질을 수거함으로써 제조될 수 있다. 수득된 상응하는 염은 적합한 용매중에서 재결정에 의해 추가로 정제될 수 있다.

재결정 및 만델레이트 염의 제조와 관련하여 본 원에 사용된 용어 적합한 용매는 일반식 (I)에 따른 화합물이 용해되는 임의의 저급 알칸올 또는 케톤 용매를 의미하며, 탄소원자수 1 내지 6의 일차, 이차 및 삼차 알콜 및 상응하는 케톤을 포함한다. 적합한 저급 알칸올 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1,1-디메틸에탄올, 사이클로헥산올 등을 포함한다. 상기 언급된 용매의 두개 이상의 혼합물, 및 상기 용매의 용액 또는 이들과 물의 혼합물이 또한 본 발명에 따른 만델레이트 염의 제조에 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 물은 상기 용액의 약 25 내지 35 부피%를 구성할 수 있다. 바람직하게, 용매는 저급 알칸올, 특히 2-프로판올이다.

일반식 (I)의 화합물은 W099/19317 및 W097/38991에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 방법은 본 원에 참고로 인용된다.

일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (III)의 중간체를 일반식 (IV)의 중간체로 N-알킬화하여 제조될 수 있다(여기에서, W는 할로와 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다). 중간체 (III) 및 (IV)에서, R¹ 내지 R⁴는 일반식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같다. 상기 N-알킬화는 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를 들어 메탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸이소부틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드중에서, 임의로 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 교반 및 승온, 예를 들어 환류 온도가 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 또한, N-알킬화는 가압 반응 용기의 사용을 포함하는 Monkovic 등에 의한 문헌 (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)에 기술된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 변환 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.

또한, 일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드형으로 전환시키는 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로서 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드에는 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드가 포함되며, 적절한 유기 퍼옥사이드에는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적절한 용매는, 예 를 들어 물, 저급 알칸올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.

일반식 (I)의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 당업계에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 디아스테레오머는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류(counter current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법으로 분리될 수 있다.

상술된 방법으로 제조된 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 각각 적합한 키랄산(chiral acid) 및 적합한 키랄 염기와 반응시켜 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 디아스테레오머 염 형태는 이후, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 이로부터 에난티오머가 알칼리 또는 산에 의해 유리된다. 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한, 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특이적 입체이성체를 목적으로 한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용할 것이다.

상기 언급된 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나, 당업계에 공지된 방법 에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식 (III)의 중간체는 Monkovic 등에 의한 (J. Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명하지만, 이에 의하여 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실험부분

A. 중간체 화합물의 제조

a) LiAlH₄(0.0686 mol)를 N₂ 분위기하에서 빙조상에서 냉각된 테트라하이드로푸란(75 ml) 중의 AlCl₃(0.0718 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(75 ml) 중의 2-플루오로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온(0.0653 mol, DE 3,644,462에 기술된 바와 같이 제조)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 그후, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반 환류하였다. 혼합물을 빙조상에서 냉각하였다. 물 및 CH₂Cl₂를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHC0₃ 수용액으로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 2-플루오로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐(중간체 1) 13.16 g(96%)을 수득하였다.

b) 메타클로로퍼벤조산(0.0501 mol)을 CHC1₃(40 ml)에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과한 후, 여액을 60 ℃에서 교반된 CHC1₃(70 ml) 중의 1,4-벤젠디올(0.26 g) 및 중간체 1(0.0417 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간동안 교반한 후, 빙조상에서 냉각하고, 10% Na₂C0₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 여액을 증발시켜 3-플루오로-6,10b-디하이드로-laH-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵트[1,2-b]옥시렌(중간체 2) 10.42 g을 수득하였다.

c) 브로모-2-프로페닐-마그네슘(0.0542 mol)을 N₂ 분위기하에서 테트라하이드로푸란(120 ml) 중의 중간체 2(0.04956 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 2 시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙조상에서 냉각하고, 20% NH₄Cl 용액으로 퀀치한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 HPLC(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 9/1)에 의해 정제하고 두개의 위치-이성체로 분리하였다. 순수한 두 분획 그룹을 모으고, 이들의 용매를 증발시켜 (±)-트랜스-8-플루오로-10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)-5H-디벤조[a,d]사이클로-헵텐-10-올(중간체 3) 4.79 g(36%) 및 (트랜스)-2-플루오로-10,11-디하이드로-11-(2-프로페닐)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-올(중간체 4) 2.52 g(19%)을 수득하였다.

d) 피리디늄 트리브로마이드(0.0175 mol)을 빙조상에서 냉각된 CHC1₃(80 ml) 중의 중간체 3(0.0175 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/CH₂Cl₂ 4:1 이후 1:1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α,3aα,12bβ)]-2-(브로모메틸)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]푸란(중간체 5) 5.02 g(83%)을 수득하였다.

유사한 방법으로 하기 화합물들이 제조되었다:

(±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α, 3aα, 12bβ)]-2-(브로모메틸)-5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]푸란(중간체 6),

(±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α, 3aα, 12bβ)]-2-(브로모메틸)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조-[3,4:6,7]-사이클로헵타[1,2-b]푸란(중간체 7) 및

(±)-[(2α,3aβ,12bα) + (2α, 3aα, 12bβ)]-2-(브로모메틸)-5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란(중간체 8).

e) THF (400 ml) 중의 중간체 5(0.073 mol), 디메틸아미노 가스(170 g) 및 CaO(26 g)의 혼합물을 125 ℃(오토클레이브)에서 16 시간동안 가열하였다(반응 x 2). 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척한 후, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, HCl/2-프로판올(pH<4)로 염산염(1:1)으로 전환시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 비등 2-프로파논에서 교반하고, 여과한 후, 건조시켰다. 수율: (±)-[(2α,3aβ,12bα)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라-하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 9) 20.5 g.

f) 모액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 RP-18(용리제: (H₂0중 0.5% NH₄0Ac)/CH₃0H/CH₃CN 구배 용출)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 수율: (±)-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 10) 0.400 g.

g) 중간체 10(0.00128 mol)을 Chiralpak AD(용리제: 헥산/2-프로판올 97/3) 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 순수한 두 분획 그룹을 모으고, 이들의 용매를 증발시켰다. 수율: A-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 11) 0.201 g 및 B-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 12) 0.170 g.

중간체 10과 유사하게, 하기 중간체들이 또한 제조되었다:

(±)-(2α,3aα,12bβ)-5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 13),

(±)-(2α,3aα,12bβ)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 14) 및

(±)-(2α,3aα,12bβ)-5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 15).

d) N,N-디메틸아민(가스) 대신 메틸아민(가스)을 사용하여 중간체 13, 14 및 15의 모노메틸 등가물의 제조와 유사한 방식으로 다음 중간체를 수득하였다:

(±)-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 16),

(±)-(2α,3aα,12bβ)-5-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 17),

(±)-(2α,3aα,12bβ)-5,11-디플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 18) 및

(±)-(2α,3aα,12bβ)-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민(중간체 19).

B. 만델레이트 염의 제조

화합물 1

중간체 16의 B-에난티오머 0.00025 mol 및 S-만델산 0.00025 mol을 2-프로판 올 4 ml에 용해시킨 후, 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켰다(진공, 50 ℃). 수율: 만델레이트 염(화합물 1) 0.096 g. 화합물 1 5 mg을 에탄올 3 방울을 포함하는 2-프로판올 1 ml로부터 재결정하여 X-선 분석에 적합한 샘플을 수득하였다.

유사한 방식으로 중간체 12, 13, 14, 15, 17, 18 및 19의 B-에난티오머의 만델레이트 염이 제조되었다.

안정성 시험

하기 염들이 시험되었다: B-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 타르트레이트 염, 디톨루오일타르트레이트 염, 시트레이트 염, 말로네이트 염, 숙시네이트 염 및 만델레이트 염(화합물 1). 염을 그의 수흡수/탈착성, 결정학적 안정성 및 화학적 안정성에 대해 시험하였다.

a. 수흡수 및 탈착

각 염 ±10 ㎎의 양에 대해 25 ℃에서 상대습도 조건을 상이하게 하여 수 흡수 및 탈착을 조사하였다. 상대습도의 함수로서 중량 변화를 기록하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. 만델레이트 염은 전 범위의 습도에서 수분 흡수에 대해 안정하였다. 말로네이트 염, 숙시네이트 염, 타르트레이트 염 및 (±)-디톨루오일타르트레이트 염은 덜 안정하나, 상대습도의 함수로서 중량 변화는 매우 작았다. 시트레이트 염은 고 상대습도에서 흡습성을 나타내며, 액화되었다.

b. 결정학적 안정성

화합물을 5%, 75% 및 25 ℃/60% 상대습도(RH) 하에 실온(RT)에서 2 주간 저장한 후, 염의 결정 구조의 안정성에 대해 조사하였다. 샘플을 열무게측정(TGA), 시차주사열량법(DSC) 및 적외선 스펙트로스코피(IR)에 의해 분석하였다.

시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

상이한 상대습도하에서 저장시 타르트레이트 염, 만델산염 및 (+)-디톨루오일타르트레이트 염은 변화가 없었다. IR 스펙트럼 및 DSC 커브는 저장 전후에 동일한 상태였다. 이는 생성물이 결정학적으로 안정함을 나타낸다. 시트레이트 염은 무정형이며 RT/75% RH에서 액화되었다.

c. 화학적 안정성

화학적 안정성 시험 프로그램에서, 염을 상이한 조건하에서 2, 4 및 8 주간 저장하였다. 이들 조건은 40 ℃/75% RH, 50 ℃, 일광, RT/5% RH, RT/75% RH, 25 ℃/60% RH 및 인공광이다. 만델레이트 염 및 디톨루오일타르트레이트 염을 또한 0.3da ICH 광에서 8 시간동안 저장하였다. 화합물을 저장후 HPLC 및 육안적으로 분석하였다.

시험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

표 2

상이한 형태에 대한 화학적 안정성 시험의 관찰 결과는 다음과 같다:

타르트레이트 염은 불순물의 합이 40 ℃/70% RH 및 두 광 조건에서 저장후 증가함으로서 40 ℃/70% RH 및 광에 대해 민감성을 나타내었다. 시트레이트 염은 모든 조사 조건에서 분해되었다.

(+)디톨루오일타르트레이트 염은 불순물의 합이 50 ℃ 및 두 광 조건에서 저장후 증가함으로서 온도 및 광에 대해 민감성을 나타내었다. 만델레이트 염은 모든 조사 조건에서 화학적으로 안정하였다.

요약하면, 타르트레이트 염은 우수한 흡수 탈착 특성을 나타내고 결정학적으 로 안정하나, 고습도 및 광에 대해서는 민감성을 나타내었다. 시트레이트 염은 흡수 탈착 시험동안 고 상대습도에서 흡습성을 나타내며 액화되었다. 시트레이트 염은 무정형이며 화학적으로 안정하지 않다. 이는 모든 저장 조건에서 분해되기 쉽다. (+)디톨루오일타르트레이트 염은 우수한 흡수 탈착 특성을 나타내고 결정학적으로 안정하나, 온도 및 광에 대해서는 민감성을 나타내었다. 한편, 민델레이트 염은 우수한 흡수/탈착 특성을 나타내고 결정학적으로나 화학적으로 안정하였다.

염의 안정성은 순도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 선행 기술의 염은 고순도로 제조하는 것이 어려운 반면, 만델레이트 염은 항상 고순도로 제조될 수 있다. 따라서, 만델레이트 염은 충분한 안정성을 가지는 염을 선택하는 경우 보다 나은 선택의 위치에 있다.

Claims

하기 식의 B-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염 또는 그의 입체화학적 이성체:

.
제1항에 있어서, S-형태를 가짐을 특징으로 하는 만델레이트 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 만델레이트 염.
제1항 또는 제2항에 따른 만델레이트 염을 포함하는, 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면 장애 또는 약물 남용 중독성 치료용 약제.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 만델레이트 염을 포함하는, 불안, 정신병, 정신분열증, 우울증, 편두통, 수면 장애 또는 약물 남용 중독성 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물의 유리 염기를 용매에 용해시키고, 충분량의 말덴산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 냉각하여 결정성 물질을 회수하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 만델레이트 염을 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 용해 단계가 가열하에서 수행되는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 만델레이트 염을 용매중에서 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, S-형태를 가지고 229.1 내지 229.5 ℃ 범위의 융점을 가지는 B-(2α,3aα,12bβ)-11-플루오로-3,3a,8,12b-테트라하이드로-N-메틸-2H-디벤조-[3,4:6,7]사이클로헵타[1,2-b]푸란-2-메탄아민의 만델레이트 염.
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