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KR100897642B1 - 신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체 - Google Patents

신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체 Download PDF

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KR100897642B1
KR100897642B1 KR1020077019049A KR20077019049A KR100897642B1 KR 100897642 B1 KR100897642 B1 KR 100897642B1 KR 1020077019049 A KR1020077019049 A KR 1020077019049A KR 20077019049 A KR20077019049 A KR 20077019049A KR 100897642 B1 KR100897642 B1 KR 100897642B1
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데이비드 케니쓰 딘
산지트 싱흐 세미
데이비드 매튜 윌슨
제이슨 위더링톤
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Abstract

본 발명은 약리학적 활성을 갖는 화학식 I의 벤즈아제핀 유도체 (식 중, R1은 C1-3 알킬에 의해 임의 치환되는 -C3-7 시클로알킬을 나타냄), 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 신경 장애 및 정신 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
벤즈아제핀 유도체, 신경 장애, 정신 장애

Description

신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체{Benzazepine Derivatives for the Treatment of Neurological Disorders}
본 발명은 약리학적 활성을 가진 신규 벤즈아제핀 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물, 및 신경 장애 및 정신 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
JP 2001226269호 및 WO 00/23437호 (다께다 켐 인드 엘티디(Takeda Chem Ind Ltd))에는 비만 치료에 유용한 것으로 청구된 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. DE 2207430호, US 4,210,749호 및 FR 2171879호 (펜왈트 코퍼레이션(Pennwalt Corp)) 및 GB 1268243호 (왈라스 앤드 티어난 인코퍼레이션(Wallace and Tiernan Inc)) 모두에는 마취제 (예를 들어, 모르핀 또는 코데인)에 대한 길항제 및 또한 항히스타민제 및 항콜린제로서 청구된 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. WO 02/14513호 (다께다 켐 인드 엘티디)에는 주의력 결핍 장애, 기면증 또는 불안증의 치료에 유용한 것으로 청구된, GPR12 활성을 갖는 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. WO 02/02530호 (다께다 켐 인드 엘티디)에는 고혈압, 동맥경화증 및 심근 경색의 치료에 유용한 것으로 청구된, GPR14 길항제로서의 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. WO 01/03680호 (아이시스 이노베이션 엘티디(Isis Innovation Ltd))에는 당뇨병과 같은 질환의 억제 이외에도, 이식 동안 세포 제제에서의 효과제로서 청구된 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. WO 00/21951호 (스미쓰클라인 비참 피엘씨(SmithKline Beecham plc))에는 항정신병제로서 유용한 것으로 청구된, 도파민 D3 수용체의 조정자로서의 일련의 테트라히드로벤즈아제핀 유도체가 개시되어 있다. WO 01/87834호 (다께다 켐 인드 엘티디)에는 비만 치료에 유용한 것으로 청구된, MCH 길항제로서의 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다. WO 02/15934호 (다께다 켐 인드 엘티디)에는 신경퇴행성 장애의 치료에 유용한 것으로 청구된, 우로테신 II 수용체 길항제로서의 일련의 벤즈아제핀 유도체가 기재되어 있다.
히스타민 H3 수용체는 일부 교감 신경을 제외한 말초 조직에서는 최소로 발현되지만 포유동물의 중추 신경계 (CNS)에서 우세하게 발현된다 (문헌[Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183]). 선택적인 아고니스트 또는 히스타민에 의해 H3 수용체를 활성화시키면 히스타민성 뉴런 및 콜린성 뉴런을 비롯한 다양한 상이한 신경 집단으로부터의 신경전달 물질 방출이 억제된다 (문헌[Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137]). 추가적으로, 시험관내 및 생체내 연구는 H3 길항제가 뇌 영역, 예를 들어 인지와 관련된 대뇌 피질 및 해마에서 신경전달 물질의 방출을 용이하게 할 수 있음을 나타낸다 (문헌[Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 Receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.]). 또한, 문헌의 수많은 보고서는 5가지 선택 과제, 객체 인식, 상승 추가 미로, 신규 과제의 습득 및 수동 회피를 포함하는 설치류 모델에서 H3 길항제 (예를 들어, 티오퍼아미드, 클로벤프로피트, 시프록시팬 및 GT-2331)의 인지 향상 성질을 증명하였다 (문헌[Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155]). 이러한 데이타는 신규 H3 길항제 및(또는) 역아고니스트, 예를 들어 현재 시리즈가 신경 질환, 예를 들어 알츠하이머(Alzheimer)병 및 관련 신경퇴행성 장애에서 인지 손상의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
Figure 112007060088867-pat00001
상기 식 중,
R1은 C1 -3 알킬에 의해 임의 치환되는 -C3 -7 시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, -C1 -6 알킬, -X-C3 -8 시클로알킬, -X-아릴, -X-헤테로시클릴, -X-헤테로아릴, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-아릴, -X- C3-8 시클로알킬-Y-헤테로아릴, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-헤테로시클릴, -X-아릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-아릴-Y-아릴, -X-아릴-Y-헤테로아릴, -X-아릴-Y-헤테로시클릴, -X-헤테로아릴-Y-C3-8 시클로알킬, -X-헤테로아릴-Y-아릴, -X-헤테로아릴-Y-헤테로아릴, -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴, -X-헤테로시클릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-헤테로시클릴-Y-아릴, -X-헤테로시클릴-Y-헤테로아릴, -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴을 나타내고;
X는 결합 또는 C1 -6 알킬을 나타내고;
Y는 결합, C1 -6 알킬, CO, COC2 -6 알케닐, O 또는 SO2를 나타내고;
R3은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이며;
여기서, R2의 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1 -6 알킬, 펜타플루오로에틸, C1 -6 알콕시, 아릴C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알콕시C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬C1 -6 알콕시, C1 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카르보닐, C1 -6 알킬술 포닐, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐옥시, C1 -6 알킬술포닐C1 -6 알킬, 술포닐, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1 -6 알킬, 아릴옥시, C1 -6 알킬술폰아미도, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬아미도, -R4, -CO2R4, -COR4, C1 -6 알킬술폰아미도C1 -6 알킬, C1 -6 알킬아미도C1-6 알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴술폰아미도C1 -6 알킬, 아릴카르복스아미도C1 -6 알킬, 아로일, 아로일C1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알카노일, 또는 기 -NR5R6, -C1 -6 알킬-NR5R6, -C3 -8 시클로알킬-NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, -NR4CONR5R6 또는 -SO2NR5R6 (여기서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, -C1 -6 알킬-C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR5R6은 질소 함유 헤테로시클릴 기를 나타낼 수 있는데, 여기서, 상기 R4, R5 및 R6 기는 동일하거나 상이한 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 시아노, 아미노, =O 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 특정 측면에서,
R2가 -C1 -6 알킬, -X-C3 -8 시클로알킬, -X-아릴, -X-헤테로시클릴, -X-헤테로 아릴, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-아릴, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-헤테로아릴, -X-C3 -8 시클로알킬-Y-헤테로시클릴, -X-아릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-아릴-Y-아릴, -X-아릴-Y-헤테로아릴, -X-아릴-Y-헤테로시클릴, -X-헤테로아릴-Y-C3-8 시클로알킬, -X-헤테로아릴-Y-아릴, -X-헤테로아릴-Y-헤테로아릴, -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴, -X-헤테로시클릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-헤테로시클릴-Y-아릴, -X-헤테로시클릴-Y-헤테로아릴, -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴을 나타내고;
Y가 결합, C1 -6 알킬, CO, O 또는 SO2를 나타내고;
R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, -C3 -8 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR5R6은 질소 함유 헤테로시클릴 기를 나타낼 수 있는 것인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 부류는 R2가 -X-헤테로시클릴, -X-헤테로시클릴-Y-C3-8 시클로알킬, -X-헤테로시클릴-Y-아릴, -X-헤테로시클릴-Y-헤테로아릴 또는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴 기가 탄소 원자를 통해 X에 부착된 것인 화합물들이다.
알킬 기는 단독으로든 또는 다른 기의 부분으로서든 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 알콕시 기 및 알칸올 기도 유사하게 이해될 수 있다. 알킬 잔기는 보다 바람직하게는 C1 -4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 본원에서 사용되는 용어 '할로겐'은, 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기이다.
'아릴'에 대한 언급은 모노시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐) 및 비시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 나프틸) 또는 카르보시클릭 벤조융합된 고리 (예를 들어, C3 -8 시클로알킬이 융합된 페닐 고리, 예를 들어 디히드로인데닐 또는 테트라히드로나프탈레닐)에 대한 언급을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 4 내지 7원의 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화된 지방족 고리, 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 벤젠 고리에 융합된 4 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 지방족 고리를 의미한다. 상기 모노시클릭 고리의 적합한 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디아제파닐, 아제파닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디논 및 테트라히드로-옥사제피닐이 포함된다. 벤조융합된 헤테로시클릭 고리의 적합한 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오피라닐 및 디히드로이소퀴놀리닐이 포함된다.
용어 "질소 함유 헤테로시클릴"은 질소 원자를 함유하는, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릴 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 7원의 모노시클릭 방향족, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 11원의 융합된 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 모노시클릭 방향족 고리의 적합한 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜 및 테트라히드로피라닐이 포함된다. 상기 융합된 방향족 고리의 적합한 예로는 벤조융합된 방향족 고리, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 포함된다.
바람직하게는, R1은 비치환된 -C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)을 나타낸다. 또한 바람직하게는, R1은 C1 -3 알킬 (예를 들어, 메틸) 기로 치환된 -C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸)을 나타낸다.
가장 바람직하게는, R1은 비치환된 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 특히 비치환된 시클로부틸을 나타낸다.
바람직하게는, R2는
수소;
-C02R4 또는 -CONR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 프로필);
-X-C3 -8 시클로알킬-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-시클로헥실-Y-모르폴리닐);
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 불소, 요오드 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), -C02R4, -CONR5R6, -NR5COR6, -S02NR5R6 또는 시아노 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴 (예를 들어, -X-페닐);
1 또는 2개의 =O, 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 R4 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-페닐-Y-피페라지닐, -X-페닐-Y-피롤리디닐 또는 -X-페닐-Y-모르폴리닐);
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 브롬 또는 요오드), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 니트로, -OR4, -COR4, -C02R4, -NR5R6, -NR5COR6, -CONR5R6 또는 =O 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, -X-피리디닐, -X-피라지닐, -X-피리미디닐, -X-피리다지닐, -X-퀴놀리닐, -X-피롤로피리디닐, -X-푸로피리디닐, -X-나프티리디닐, -X-티아졸릴 또는 -X-티에닐);
C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -S02Me) 또는 -NR5COR6 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-아릴 (예를 들어, -X-피라지닐-Y-페닐);
C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로아릴 (예를 들어, -X-피리디닐-Y-피라졸릴, -X-피리디닐-Y-옥사디아졸릴, -X-피리디닐-Y-옥사졸릴 또는 -X-피리디닐-Y-피라지닐);
1 또는 2개의 =0, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -OR4 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-피리디닐-Y-모르폴리닐, -X-피리디닐-Y-피롤리디닐, -X-피리디닐-Y-피페리디닐, -X-피리디닐-Y-티오모르폴리닐, -X-피리디닐-Y-테트라히드로피라닐, -X-피리디닐-Y-이미다졸리디닐, -X-피리디닐-Y-테트라히드로-옥사제피닐, -X-피리디닐-Y-아제티디닐, -X-피리디닐-Y-옥사졸리디닐, -X-피리디닐-Y-이소티아졸리디닐, -X-피라지닐-Y-모르폴리닐, -X-피라지닐-Y-피페리디닐, -X-피라지닐-Y-피롤리디닐, -X-피라지닐-Y-티오모르폴리닐, -X-피라지닐-Y-옥사졸리디닐, -X-피라지닐-Y-아제티디닐, -X-피라지닐-Y-테트라히드로피라닐 또는 -X-피리다지닐-Y-모르폴리닐);
C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -S02Me), C1 -6 알콕시카르보닐 (예를 들어, -CO- CH2CH2OMe), -C02R4, -COR4 또는 -COR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-피페리디닐 또는 -X-피롤리디닐);
할로겐 (예를 들어, 불소), 시아노, C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -SO2Me), R4 또는 -CONR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-아릴 (예를 들어, -X-피페리디닐-Y-페닐 또는 -X-피롤리디닐-Y-페닐);
1 또는 2개의 =O 또는 R4 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-피페리디닐-Y-테트라히드로피라닐, -X-피롤리디닐-Y-테트라히드로피라닐, -X-피페리디닐-Y-디히드로벤조푸라닐, -X-피롤리디닐-Y-모르폴리닐, -X-피페리디닐-Y-모르폴리닐, -X-피페리디닐-Y-티오모르폴리닐, -X-피페리디닐-Y-디히드로이소인돌, -X-피페리디닐-Y-피페라지닐, -X-피페리디닐-Y-피롤리디닐, -X-피페리디닐-Y-피페리디닐 또는 -X-피페리디닐-Y-디히드로벤조티오피라닐);
-X-헤테로시클릴-Y-C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, -X-피페리디닐-Y-시클로헥실, -X-피페리디닐-Y-시클로프로필, -X-피페리디닐-Y-시클로부틸 또는 -X-피페리디닐-Y-시클로펜틸); 또는
1 또는 2개의 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), =O, 시아노 또는 -CONR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로아릴 (예를 들어, -X-피페리디닐-Y-이소퀴놀리닐, -X-피페리디닐-Y-퀴놀리닐, -X-피페리디닐-Y-이속사졸릴, -X-피페리 디닐-Y-벤조티아졸릴, -X-피페리디닐-Y-티오페닐, -X-피페리디닐-Y-푸라닐, -X-피페리디닐-Y-피라지닐, -X-피페리디닐-Y-피리딜)
을 나타낸다.
바람직하게는, X는 결합 또는 -CH2-를 나타내고, 가장 바람직하게는 X는 결합을 나타낸다.
바람직하게는, Y는 결합, CO, S02 또는 -CO-CH=CH-를 나타내고, 가장 바람직하게는 Y는 결합 또는 CO, 특히 결합을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 수소, 또는 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 기에 의해 임의 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), -C1 -6 알킬-C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, -CH2 시클로프로필), 아릴 (예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소)에 의해 임의 치환되는 페닐), 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리디닐 또는 피라지닐)을 나타낸다.
바람직하게는, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 할로겐 (예를 들어, 불소), 시아노 또는 C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시) 기에 의해 임의 치환되는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필), -C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸 또는 시클로펜틸), -C1 -6 알킬-C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, -CH2-시클로 프로필), 헤테로시클릴 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐)을 나타내거나, 또는 -NR5R6이 1 또는 2개의 =O 기에 의해 임의 치환되는 질소 함유 헤테로시클릴 기 (예를 들어, 아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), -C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸 또는 시클로펜틸) 또는 -C1 -6 알킬-C3-8 시클로알킬 (예를 들어, -CH2-시클로프로필)을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R2는
수소;
-C02R4 (예를 들어, -CO2Et 또는 -CO2H) 또는 -CONR5R6 (예를 들어, -CON(Me)2, -CON(H)(Me), -CON(H)(시클로펜틸), -CON(H)(페닐), -CO-피롤리디닐, -CO-피페리디닐 또는 -CO-모르폴리닐) 기에 의해 임의 치환되는 -C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 프로필);
-X-C3 -8 시클로알킬-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -시클로헥실-CO-모르폴리닐);
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 불소, 요오드 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), -CO2R4 (예를 들어, -C02H 또는 -CO2Me), -CONR5R6 (예를 들어, -CON(H)(Me), -CON(Et)2 (메톡시 기에 의해 임의 치환됨), 시아노 기에 의해 치환된 -CON(Me)(Pr)) 또는 -CON(H)(-CH2-시클로프로필), -NR5COR6 (예를 들어, -NHCOMe), -SO2NR5R6 (예를 들어, -SO2N(Et)2) 또는 시아노 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴 (예를 들어, -페닐 또는 -CH2-페닐);
1 또는 2개의 =O, 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 R4 (예를 들어, 페닐 (불소 원자에 의해 임의 치환됨) 또는 피리딜) 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리디닐, -페닐-CO-피롤리디닐, -페닐-CO-모르폴리닐, -페닐-SO2-모르폴리닐, -CH2-페닐-CO-피롤리디닐, -CH2-페닐-CO-모르폴리닐 또는 -CH2-페닐-CO-피페라지닐);
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 브롬 또는 요오드), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 니트로, -OR4 (예를 들어, 히드록시), -C02R4 (예를 들어, CO2H 또는 C02Me), -COR4 (예를 들어, COMe), -NR5R6 (예를 들어, -NH2 또는 -N(H)(Me)), -NR5COR6 (예를 들어, NHCOMe, NHCO-i- Pr, -NHCO-피롤리디닐, -NHCO-피페리디닐, -NHCO-모르폴리닐 또는 -NHCO-테트라히드로피라닐), -CONR5R6 (예를 들어, -CONH2, -CON(Me)2, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)2 (메톡시 기에 의해 임의 치환됨), -CON(H)(Et) (메톡시 기에 의해 임의 치환됨), -CON(H)(-CH2 시클로프로필), -CON(H)(시클로부틸), -CON(H)(시클로펜틸), -CON(H)(시클로프로필) 또는 -CON(H)(테트라히드로피라닐)) 또는 =O 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, -피리디닐, -CH2-피리디닐, -피라지닐, -피리미디닐, -피리다지닐, -퀴놀리닐, -CH2-퀴놀리닐, -피라졸로피리디닐, -푸로피리디닐, -나프티리디닐, -티아졸릴 또는 -티에닐);
C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -S02Me) 또는 -NR5COR6 (예를 들어, -NHCOMe) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-아릴 (예를 들어, -피라지닐-페닐);
C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로아릴 (예를 들어, -피리디닐-피라졸릴, -피리디닐-옥사디아졸릴, -피리디닐-옥사졸릴 또는 -피리디닐-피라지닐);
1 또는 2개의 =O, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -OR4 (예를 들어, 히드록시) 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로사이클 (예를 들어, -피리디닐-CO-모르폴리닐, -피리디닐-CO-피롤리디닐, -피리디닐-CO-피페리디닐, -피리디닐-CO-티오모르폴리닐, -피리디닐-이미다졸리디닐, -피리디닐-CO-테트라히드로-옥사제피닐, -피리디닐-CO-아제티디닐, -피리디닐-옥사졸리디닐, -피리디닐-이소티아졸리디닐, -피라지닐-모르폴리닐, -피라지닐-CO-모르폴리닐, -피라지닐-CO-피페리디닐, -피라지닐-CO-피롤리디닐, -피라지닐-티오모르폴리닐, -피라지닐-옥사졸리디닐, -피라지닐-CO-아제티디닐, -피라지닐-피페리디닐, -피라지닐-피롤리디닐, -피리디닐-피롤리디닐, -피리디닐-피페리디닐, -피리디닐-SO2-모르폴리닐 또는 -피리다지닐-CO 모르폴리닐);
C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -SO2Me), C1 -6 알콕시카르보닐 (예를 들어, -CO-CH2CH2OMe), -C02R4 (예를 들어, -C02-t-Bu)-COR4 (예를 들어, -COCH2시클로프로필) 또는 -COR5R6 (예를 들어, -CON(i-Pr)2, -CON(Et)2, -CON(i-Pr)(Et)(메톡시 기에 의해 치환됨), -CON(H)(i-Pr) 또는 -CON(H)(4-플루오로페닐) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴 (예를 들어, -피페리디닐, -CH2-피페리디닐, -피롤리디닐 또는 -CH2-피롤리디닐);
할로겐 (예를 들어, 불소), 시아노, C1 -6 알킬술포닐 (예를 들어, -SO2Me), R4 (예를 들어, 페닐 또는 모르폴리닐) 또는 -CONR5R6 (예를 들어, =O 기에 의해 치환되는 -CO-피롤리디닐) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-아릴 (예를 들 어, -피페리디닐-CO-페닐, -피롤리디닐-CO-페닐, -피페리디닐-CO-CH=CH-페닐, -피페리디닐-SO2-페닐, 피롤리디닐-SO2-페닐, -CH2-피페리디닐-CO-페닐, -CH2-피롤리디닐-CO-페닐, -CH2-피페리디닐-SO2-페닐 또는 -CH2-피롤리디닐-SO2-페닐);
1 또는 2개의 =O 또는 R4 (예를 들어, 피라지닐) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -피페리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -CH2-피페리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -피롤리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -CH2-피롤리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -피페리디닐-CO-디히드로벤조푸라닐, -피롤리디닐-CO-모르폴리닐, -CH2-피롤리디닐-CO-모르폴리닐, -피페리디닐-CO-모르폴리닐, -CH2-피페리디닐-CO-모르폴리닐, -피페리디닐-CO-티오모르폴리닐, -피페리디닐-CO-디히드로이소인돌, -피페리디닐-CO-피페라지닐, -피페리디닐-CO-피롤리디닐, -피페리디닐-CO-피페리디닐 또는 -피페리디닐-CO-디히드로벤조티오피라닐);
-X-헤테로시클릴-Y-C3 -8 시클로알킬 (예를 들어, -피페리디닐-CO-시클로헥실, -피페리디닐-CO-시클로프로필, -피페리디닐-CO-시클로부틸 또는 -피페리디닐-CO-시클로펜틸); 또는
1 또는 2개의 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), =O, 시아노 또는 -CONR5R6 (예를 들어, -CON(H)(Me), -CON(H)(-CH2시클로프로필), -CO-아제티디닐 또는 -CO-모르폴리닐) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로아릴 (예를 들어, -피페리 디닐-CO-이소퀴놀리닐, -피페리디닐-CO-퀴놀리닐, -피페리디닐-CO-이속사졸릴, -피페리디닐-S02-이속사졸릴, -피페리디닐-CO-벤조티아졸릴, -피페리디닐-CO-티오페닐, -피페리디닐-CO-푸라닐, -피페리디닐-CO-피라지닐, -피페리디닐-피라지닐, -피페리디닐-CO-피리디닐 또는 -피페리디닐-피리디닐)
을 나타낸다.
보다 바람직하게는, R2는
CONR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴 (예를 들어, 페닐);
-X-아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-페닐-Y-모르폴리닐 또는 -X-페닐-Y-피롤리디닐);
CONR5R6 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, 피라지닐 또는 피리디닐);
1 또는 2개의 =O 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-피리디닐-Y-모르폴리닐, -X-피리디닐-Y-피롤리디닐, -X-피리디닐-Y-피페리디닐, -X-피리디닐-Y-티오모르폴리닐, -X-피라지닐-Y-모르폴리닐, -X-피라지닐-Y-피페리디닐 또는 -X-피라지닐-Y-피롤리디닐); 또는
-X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -X-피페리디닐-Y-테트라히드로피라닐, -X-피페리디닐-Y-모르폴리닐 또는 -X-피롤리디닐-Y-모르폴리닐)
을 나타낸다.
보다 더 바람직하게는, R2는
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 불소, 요오드 또는 염소), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), -C02R4 (예를 들어, -CO2H 또는 -CO2Me), -CONR5R6 (예를 들어, -CON(H)(Me), -CON(Et)2 (메톡시 기에 의해 임의 치환됨), 시아노 기에 의해 치환되는 -CON(Me)(Et) 또는 -CON(H)(-CH2-시클로프로필)), -NR5COR6 (예를 들어, -NHCOMe), -S02NR5R6 (예를 들어, -S02N(Et)2) 또는 시아노 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴 (예를 들어, -페닐 또는 -CH2-페닐);
1 또는 2개의 =O, 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 R4 (예를 들어, 페닐 (불소 원자에 의해 임의 치환됨) 또는 피리딜) 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리디닐, -페닐-CO-피롤리디닐, -페닐-CO-모르폴리닐, -페닐-SO2-모르폴리닐, -CH2-페닐-CO-피롤리디닐, -CH2-페닐-CO-모르폴리닐 또는 -CH2-페닐-CO-피페라지닐);
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 브롬 또는 요오드), C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 니트로, -OR4 (예를 들어, 히드록시), -CO2R4 (예를 들어, CO2H 또는 C02Me), -COR4 (예를 들어, COMe), -NR5R6 (예를 들어, -NH2 또는 -N(H)(Me)), -NR5COR6 (예를 들어, NHCOMe, NHCO-i-Pr, -NHCO-피롤리디닐, -NHCO-피페리디닐, -NHCO-모르폴리닐 또는 -NHCO-테트라히드로피라닐), -CONR5R6 (예를 들어, -CONH2, -CON(Me)2, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)2 (메톡시 기에 의해 임의 치환됨), -CON(H)(Et)(메톡시 기에 의해 임의 치환됨), -CON(H)(-CH2시클로프로필), -CON(H)(시클로부틸), -CON(H)(시클로펜틸), -CON(H)(시클로프로필) 또는 -CON(H)(테트라히드로피라닐)) 또는 =O 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, -피리디닐, -CH2-피리디닐, -피라지닐, -피리미디닐, -피리다지닐, -퀴놀리닐, -CH2-퀴놀리닐, -피롤로피리디닐, -푸로피리디닐, -나프티리디닐, -티아졸릴 또는 -티에닐);
1 또는 2개의 =O, C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸), -OR4 (예를 들어, 히드록시) 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -피리디닐-CO-모르폴리닐, -피리디닐-CO-피롤리디닐, -피리디닐-CO-피페리디닐, -피리디닐-CO-티오모르폴리닐, -피리디닐-이미다졸리디닐, -피리디닐-CO-테트라히드로-옥사제피닐, -피리디닐-CO-아제티디닐, -피리디닐-옥사졸리디닐, -피리디닐-이소티아졸리디닐, -피라지닐-모르폴리닐, -피라지닐-CO- 모르폴리닐, -피라지닐-CO-피페리디닐, -피라지닐-CO-피롤리디닐, -피라지닐-티오모르폴리닐, -피라지닐-옥사졸리디닐, -피라지닐-CO-아제티디닐, -피라지닐-피페리디닐, -피라지닐-피롤리디닐, -피리디닐-피롤리디닐, -피리디닐-피페리디닐, -피리디닐-SO2-모르폴리닐 또는 -피리다지닐-CO-모르폴리닐); 또는
1 또는 2개의 =O 또는 R4 (예를 들어, 피라지닐) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -피페리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -CH2-피페리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -피롤리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -CH2-피롤리디닐-CO-테트라히드로피라닐, -피페리디닐-CO-디히드로벤조푸라닐, -피롤리디닐-CO-모르폴리닐, -CH2-피롤리디닐-CO-모르폴리닐, -피페리디닐-CO-모르폴리닐, -CH2-피페리디닐-CO-모르폴리닐, -피페리디닐-CO-티오모르폴리닐, -피페리디닐-CO-디히드로이소인돌, -피페리디닐-CO-피페라지닐, -피페리디닐-CO-피롤리디닐, -피페리디닐-CO-피페리디닐 또는 -피페리디닐-CO-디히드로벤조티오피라닐)
을 나타낸다.
가장 바람직하게는, R2는
1 또는 2개의 할로겐 (예를 들어, 불소), C1 -6 알콕시 (예를 들어, 메톡시), -CONR5R6 (예를 들어, -CON(H)(Me)), -NR5COR6 (예를 들어, -NHCOMe) 또는 시아노 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴 (예를 들어, -페닐);
1 또는 2개의 =O 또는 할로겐 (예를 들어, 불소) 기에 의해 임의 치환되는 -X-아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -페닐-피롤리디닐);
비치환된 -X-헤테로시클릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -피페리디닐-CO-모르폴리닐);
-CONR5R6 (예를 들어, CON(H)(Me)) 기에 의해 임의 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, -2-피리디닐 또는 -2-피라지닐); 또는
-X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴 (예를 들어, -2-피리디닐-N-피롤리디닐)(여기서, 상기 헤테로시클릴 기는 =O 기에 의해 임의 치환됨 (예를 들어, -2-피리디닐-N-피롤리디논))
을 나타낸다.
특히 바람직하게는, R2는 -CONR5R6 기 (예를 들어, 4-메틸아미노카르보닐피리딘-2-일)에 의해 치환되는 -X-헤테로아릴 (예를 들어, -2-피리디닐)을 나타낸다.
바람직하게는, n은 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0을 나타낸다.
n이 1을 나타내는 경우, R3은 바람직하게는 할로겐 (예를 들어, 요오드) 원자 또는 시아노 기이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물에는 하기 나타낸 실시예 E1 내지 E288 또는 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물에는:
5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진- 2-카르복실산 메틸 아미드; 및
1-{6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리디닐}-2-피롤리디논,
또는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-메틸-니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물은 통상의 제약상 허용되는 산과 같은 산, 예를 들어 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 황산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산 부가염을 형성할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 한 측면을 형성한다.
특정 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이는 본 발명이 이들 화합물의 라세미체를 비롯한 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 호변 이성질체도 본 발명의 한 측면이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2'-L1의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1'-L2의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 화학식 R1'=O의 케톤과 반응시키는 단계; 또는
(d) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 단계; 및
(e) 다른 화학식 I의 화합물로의 상호전환 단계
를 포함한다.
Figure 112007060088867-pat00002
Figure 112007060088867-pat00003
상기 식 중, R1, R2, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R1'는 R1에 대해 상기 정의된 바와 같거나, 또는 이것으로 전환가능한 기이고,
R2'는 R2에 대해 상기 정의된 바와 같거나, 또는 이것으로 전환가능한 기이고,
L1은 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬 또는 요오드) 또는 임의로 활성화되는 히드록실 기와 같은 적합한 이탈기를 나타내고;
L2는 할로겐 원자 (예를 들어, 브롬, 요오드 또는 토실레이트)와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다.
이탈기 L1이 sp3 혼성화 탄소에 부착된 경우, 예를 들어, R2'-L1이 알킬 할라이드인 경우, 방법 (a)는 전형적으로 적절한 온도 (예를 들어, 환류)에서 촉매 (예를 들어, 요오드화칼륨) 존재하에 적절한 용매 (예를 들어, 2-부타논) 중의 적합한 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 포함한다.
이탈기 L1이 sp2 혼성화 탄소에 부착된 경우, 예를 들어, R2'-L1이 아릴 할라이드인 경우, 방법 (a)는 전형적으로 적절한 온도 (예를 들어 환류)에서 적절한 용매 (예를 들어, 피리딘) 중의 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에 구리(I) 염 (예를 들어, 요오드화구리(I))을 사용하는 것을 포함한다.
이탈기 L1이 활성화된 sp2 혼성화 탄소에 부착된 경우, 예를 들어, R2'-L1이 헤테로아릴 할라이드 (예를 들어, 2-클로로피리딘 또는 2-클로로피라진)인 경우, 방법 (a)는 전형적으로 적절한 온도에서 적절한 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드) 중의 적합한 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)를 사용하는 것을 포함한다. 별법으로, 적절한 온도에서 tert-부탄올 중의 칼륨 tert-부톡시드도 또한 사용될 수 있다.
이탈기 L1이 활성화된 sp2 혼성화 탄소에 부착된 경우, 예를 들어 R2'-L1이 아릴 할라이드 (예를 들어, 3,4-디플루오로-벤조니트릴)인 경우, 방법 (a)는 전형적으로 적합한 온도에서 적합한 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드) 중의 적합한 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하는 것을 포함한다.
L1이 sp3 혼성화 탄소에 부착된 히드록실 기인 경우, 예를 들어 R2'-L1이 알콜인 경우, 방법 (a)는 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중의 포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀)을 사용한 다음, 아조디카르복실레이트 (예를 들어, 디에틸아조디카르복실레이트)를 첨가하는 것을 포함한다.
방법 (b)는 전형적으로 적절한 온도 (예를 들어, 환류)에서 임의로는 촉매 (예를 들어, 요오드화칼륨)의 존재하에 적절한 용매 (예를 들어, 2-부타논) 중의 적합한 염기 (예를 들어, 탄산칼륨)를 사용하는 것을 포함한다.
방법 (c)는 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적절한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중 임의로는 산 (예를 들어, 아세트산)의 존재하에 환원 조건 (예를 들어, 보로히드리드, 예를 들어 나트륨 트리아세톡시보로히드리드의 처리)을 사용하는 것을 포함한다.
방법 (d)에서, 보호기의 예 및 이들의 제거 수단은 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 알 수 있다. 적합한 아민 보호기로는 술포닐 (예를 들어, 토실), 아실 (예를 들어, 아세 틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)이 포함되고, 이들은 가수분해에 의해 (예를 들어, 산, 예를 들어 디옥산 중의 염산 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용) 또는 환원적으로 (예를 들어, 벤질 기의 가수소분해 또는 아세트산 중 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐 기의 환원 제거) 적절하게 제거될 수 있다. 기타 적합한 아민 보호기로는 트리플루오로아세틸 (-COCF3) (염기 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있음) 또는 벤질 기가 결합된 고체상 수지, 예를 들어 2,6-디메톡시벤질 기가 결합된 메리필드(Merrifield) 수지 (엘맨(Ellman) 연결기) (산 촉매화 가수분해에 의해, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거될 수 있음)이 포함된다.
방법 (e)는 통상의 상호전환 절차, 예를 들어 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 에스테르 가수분해, 아미드 결합 형성 또는 전이 금속 매개 커플링 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 상호전환 절차로서 유용한 전이 금속 매개 커플링 반응의 예로는 유기 친전자체 (예를 들어, 아릴 할라이드)와 유기금속성 시약 (예를 들어, 보론산) 사이의 팔라듐 촉매화 커플링 반응 (스즈끼(Suzuki) 교차-커플링 반응); 유기 친전자체 (예를 들어, 아릴 할라이드)와 친핵체 (예를 들어, 아민 및 아미드) 사이의 팔라듐 촉매화 아민화 및 아미드화 반응; 유기 친전자체 (예를 들어, 아릴 할라이드)와 친핵체 (예를 들어, 아미드) 사이의 구리 촉매화 아미드화 반응; 및 페놀과 보론산 사이의 구리 매개 커플 링 반응이 포함된다.
화학식 II 및 (III)의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007060088867-pat00004
상기 식 중, R1, R2, R2, R3, n 및 L1은 상기 정의된 바와 같고, P1은 적합한 보호기 (예를 들어, Boc)를 나타낸다.
단계 (i)은 전형적으로 탈보호 반응을 포함하는데, 예를 들어, P1이 Boc를 나타내는 경우, 상기 탈보호 반응은 화학식 (IV)의 화합물과 산 (예를 들어, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산)과의 반응을 포함한다.
단계 (ii)는 방법 (c)에 기재된 것과 유사한 방식으로 환원 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (iii)은 방법 (a)에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 (iv)는 전형적으로 화학식 III의 화합물을 제공하는 탈보호 반응을 포함하고, 단계 (i)에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
또한, R2가 -X-아릴, -X-헤테로아릴, -X-아릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-아릴-Y-아릴, -X-아릴-Y-헤테로아릴, -X-아릴-Y-헤테로시클릴, -X-헤테로아릴-Y-C3 -8 시클로알킬, -X-헤테로아릴-Y-아릴, -X-헤테로아릴-Y-헤테로아릴 또는 -X-헤테로아릴-Y-헤테로시클릴을 나타내고, X가 결합을 나타내는 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007060088867-pat00005
상기 식 중, R2, R2, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같고, P1은 적합한 보호기 (예를 들어, Boc)를 나타낸다.
단계 (i)는 적합한 온도 (예를 들어, 환류)에서 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산) 중의 적합한 염기 (예를 들어, 칼륨 아세테이트)와 함께 촉매계로서, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 착체 및 1,1'-비스(디페닐포 스피노)페로센을 사용하는 팔라듐 촉매화 교차-커플링 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (ii)는 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매계 (예를 들어, 아세톤 및 물) 중 암모늄 아세테이트의 존재하에서, 예를 들어 나트륨 퍼요오데이트를 사용하는 산화 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (iii)은 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중 분자 체와 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)와 함께 구리 염 (예를 들어, 구리 아세테이트)의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 WO 02/40471호의 설명 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556]에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 히스타민 H3 수용체에 대해 친화력을 갖고 히스타민 H3 수용체의 길항제 및(또는) 역아고니스트이며, 알츠하이머병, 치매, 연령-관련 기억 기능장애, 인지 경손상, 인지 결핍, 간질, 신경병증 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨(Parkinson)병, 다발성 경화증, 졸중 및 수면 장애 (기면증 포함)를 비롯한 신경 질환; 정신분열증 (특히 정신분열증의 인지 결핍), 주의력 결핍 과민성 장애, 우울증 및 중독을 비롯한 정신 장애; 및 비만, 천식, 알러지성 비염, 비충혈, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 위장 장애를 비롯한 기타 질환의 치료에 있어서 잠재적인 용도가 있을 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 장애, 특히 알츠하이머병 및 관련 신경퇴행성 장애와 같은 질환에 따른 인지 손상의 치료 또는 예방에서 치료 성분으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 상기 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
치료에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 상기 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 히스타민 H1 길항제, 또는 알츠하이머병의 질환 개선제 또는 대증 치료제로서 유용한 것으로 요구되는 의약과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 치료제의 적합한 예로는 콜린성 전달을 개선하는 것으로 알려진 작용제, 예를 들어 5-HT6 길항제, M1 무스카린성 아고니스트, M2 무스카린성 길항제 또는 아세틸콜린스테라제 억제제를 들 수 있다. 본 발명의 화합 물을 다른 치료제와 함께 사용하는 경우, 화합물은 임의의 통상적인 경로로 순서대로 또는 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가 치료제(들)과 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
상기 나타낸 배합물은 편리하게는 사용을 위해 제약 제제의 형태로 존재할 수 있고, 따라서 상기 정의된 배합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면으로 포함된다. 상기 배합물의 개별 성분은 순서대로 또는 동시에, 별도의 또는 배합된 제약 제제로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체는 동일한 질환 상태에 대하여 활성인 제2 치료제와 함께 사용되고, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독 사용되는 경우와는 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자들에 의해 용이하게 평가될 것이다.
적합하게는 상온 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 일반적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여로 적용되고, 이와 같이, 정제, 캡슐제, 경구용 액제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사용 또는 주입용 용액제 또는 현탁액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 정제화용 윤활제, 붕해제 및 허용되는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 업무에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서(elixir)의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 생성물의 형태일 수 있다. 상기 액제는 통상의 부가제, 예를 들어 현탁제, 에멀젼화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 필요에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 유체의 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 사용하여 제조된다. 상기 화합물은, 사용된 비히클 및 농도에 따라서, 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조 시, 상기 화합물을 주사용으로 용해시키고 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 아쥬번트(adjuvant), 예를 들어 국부 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해서, 조성물을 바이알에 채운 후에 동결시키고, 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액제는, 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신 현탁시키고, 여과에 의해 멸균시킬 수 없는 것을 제외하고는 실질적으로 상기 동일한 방식으로 제조된다. 본 발명의 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 후 멸균 비히클 중에 현탁할 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물 중에 포함되어 화합물의 균질 분포를 용이하게 한다.
본 발명의 조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 일반적으로 장애의 중증도, 환자의 체중 및 다른 유사 인 자에 따라 다양해질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 상기 단위 투여량은 하루에 1회 이상, 예를 들어 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 치료법은 수주 또는 수개월 동안 연장될 수 있다.
하기 설명 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제법을 설명한다.
[실시예]
설명 1
7- 벤질옥시 -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (D1)
7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 출원 (2002), WO 02/40471호)(790 mg, 3 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 9 mmol) 및 촉매성 요오드화칼륨을 2-부타논 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 벤질 브로마이드 (536 ㎕, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 고체를 여과한 다음 아세톤을 세척하였다. 그 여액을 진공하에 농축하고, 조질 오일을 에틸 아세테이트와 헥산 (1:4)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D1)(1.06 g, 100％)을 수득하였다.
Figure 112007060088867-pat00006
설명 2
7- 벤질옥시 -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 ( D2 )
7-벤질옥시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D1)(1.06 g, 3 mmol)를 디클로로메탄 (15 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 ml)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축한 다음, 디클로로메탄과 함께 2회 공동증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 이온 교환 컬럼 (배리안(Varian) 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (D2)(702 mg, 93％)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 254 [M+H]+.
설명 3
7-(4- 메톡시카르보닐 - 벤질옥시 )-1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -3- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D3)
Figure 112007060088867-pat00007
7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 02/40471호)(5.27 g, 20.0 mmol), 탄산칼륨 (8.30 g, 60.0 mmol) 및 촉매성 요오드화칼륨을 부타논 (100 ml) 중에 현탁시켰다. 부타논 (50 ml) 중에 용해시킨 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (5.5 g, 24.0 mmol)를 적가하고, 그후 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과한 다음 아세톤으로 세척하였다. 그 여액을 진공하에 농축하고, 조혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (D3)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 344 [(M+H)-CO2 tBu]+.
설명 4
4-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-벤조산 메틸 에스테르 (D4)
Figure 112007060088867-pat00008
7-(4-메톡시카르보닐-벤질옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D3)(6.35 g)를 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (30 ml)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축한 다음 디클로로메탄과 함께 2회 공동증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10％ 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (D4)을 수득하였다.
설명 5
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-1-모르폴린-4-일- 메타논 ( D5 )
Figure 112007060088867-pat00009
모르폴린 (0.2 ml, 2.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 6-클로로니코티노 일 클로라이드 (250 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지(cartridge) (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올로 세척하였다. 메탄올성 분획을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (D5)을 수득하였다.
설명 6 내지 31
설명 6 내지 31 (D6 내지 D31)을 하기 표에 나타낸 적절한 아릴 할라이드 및 아민으로부터 제조하고, 설명 5 (D5)에 기재된 방법을 이용하여 추가 특성화 없이 사용하였다.
설명 아릴 할라이드 아민
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D6) 6-클로로니코티노일 클로라이드 피롤리딘
6-클로로-니코틴아미드 (D7) 6-클로로니코티노일 클로라이드 암모니아
6-클로로-N,N-디메틸-니코틴아미드 (D8) 6-클로로니코티노일 클로라이드 디메틸아민
6-클로로-N-에틸-N-메틸-니코틴아미드 (D9) 6-클로로니코티노일 클로라이드 N-에틸메틸-아민
6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (D10) 6-클로로니코티노일 클로라이드 메틸아민
6-클로로-N-시클로펜틸-니코틴아미드 (D11) 6-클로로니코티노일 클로라이드 시클로펜틸아민
1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D12) 6-클로로니코티노일 클로라이드 피페리딘
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D13) 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 피페리딘
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D14) 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 피롤리딘
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D15) 2-클로로-이소니코티노일 클로라이드 모르폴린
1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D16) 6-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 피페리딘
1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-메타논 (D17) 6-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 티오모르폴린 1,1-디옥시드
1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D18) 6-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 피롤리딘
1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D19) 6-클로로-피리딘-2-카르보닐 클로라이드 모르폴린
1-(2-클로로-피리딘-3-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D20) 2-클로로-니코티노일 클로라이드 모르폴린
1-(2-클로로-피리딘-3-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D21) 2-클로로-니코티노일 클로라이드 피페리딘
1-(4-요오도-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D22) 4-요오도-벤조일 클로라이드 모르폴린
4-요오도-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (D23) 4-요오도-벤조일 클로라이드 시클로프로필메틸-아민
1-(4-요오도-페닐)-1-피롤리딘-1일-메타논 (D24) 4-요오도-벤조일 클로라이드 피롤리딘
4-요오도-N-시클로부틸-벤즈아미드 (D25) 4-요오도-벤조일 클로라이드 시클로부틸아민
4-요오도-N,N-디에틸-벤즈아미드 (D26) 4-요오도-벤조일 클로라이드 디에틸아민
4-요오도-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 (D27) 4-요오도-벤조일 클로라이드 3-메틸아미노-프로피오니트릴
1-(3-요오도-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D28) 3-요오도-벤조일 클로라이드 모르폴린
3-요오도-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (D29) 3-요오도-벤조일 클로라이드 시클로프로필메틸-아민
4-(4-요오도-벤젠술포닐)-모르폴린 (D30) 4-요오도-벤젠술포닐 클로라이드 모르폴린
4-요오도-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드 (D31) 4-요오도-벤젠술포닐 클로라이드 디에틸아민
설명 32
5- 브로모 -2-(1- 피페리디닐 )피리미딘 ( D32 )
Figure 112007060088867-pat00010
피페리딘 (5.1 ml, 51.6 mmol)을 톨루엔 (30 ml) 중 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5 g, 25.8 mmol)과 트리에틸아민 (9.0 ml, 64.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 염산, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하여, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D32)을 수득하였다.
설명 33 내지 35
피페리딘을 하기 표에 나타낸 적절한 아민로 대체하여 설명 33 내지 35 (D33 내지 D35)를 설명 32 (D32)에 기재된 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
설명 아민
5-브로모-2-(1-피롤리디닐)피리미딘 (D33) 피롤리딘
4-(5-브로모-2-피리미디닐)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (D34) 티오모르폴린 1,1-디옥시드
5-브로모-N-메틸-2-피리미딘아민 (D35) 메틸아민
설명 36 내지 37
모르폴린을 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로 대체하여 설명 36 내지 37 (D36 내지 D37)을 설명 5 (D5)에 기재된 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
설명 아민
6-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-피리딘카르복스아미드 (D36) 시클로프로필메틸아민
5-(1-아제티디닐카르보닐)-2-클로로피리딘 (D37) 아제티딘
설명 38
5- 브로모 -2- 피리미딘카르보니트릴 ( D38 )
Figure 112007060088867-pat00011
나트륨 시아니드 (2.30 g, 46.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (60 ml) 중에 용해시키고, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (6.0 g, 31.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합치고, 물로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D38)을 수득하였다.
설명 39
1,1-디메틸에틸 7-({5-[( 메틸아미노 )카르보닐]-2- 피리디닐옥시 )-1,2,4,5- 테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D39)
Figure 112007060088867-pat00012
7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 출원 (2002), WO 02/40471호)(8.7 g, 33 mmol)를 tert-부탄올 중에 용해시키고, 칼륨-tert-부톡시드 (4 g, 36 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (D10)(5.1 g, 30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 빙/수를 침전물에 생성된 조잔류물에 첨가하고, 이를 여과 수집하였다. 고체 침전물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D39)을 수득하였다.
Figure 112007060088867-pat00013
설명 40
N- 메틸 -6-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시 )-3- 피리딘카르복 스아미드 (D40)
Figure 112007060088867-pat00014
1,1-디메틸에틸 7-({5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-피리디닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D39)(3.98 g, 10 mmol)를 디옥산 (40 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 (35 ml) 중 4M 염화수소 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공하에 농축하여 표제 화합물 (D40)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 298 [M+H]+.
설명 41
1,1-디메틸에틸 7-히드록시-8- 요오도 -1,2,4,5- 테트라히드로 -3H-3- 벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D41)
에탄올 (30 ml) 중 33％ 메틸아민 중의 7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 출원 (2002), WO 02/40471호)(5.2 g, 20 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 물 (30 ml) 중 요오드화나트륨 (4.6 g, 30 mmol)과 요오드 (5.2 g, 20 mmol)의 용액을 반응 혼합물의 표면 아래에 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (D41)(7.0 g, 90％) 상에서 건조시켰다.
Figure 112007060088867-pat00016
설명 42
1,1-디메틸에틸 7- 요오도 -8-({5-[( 메틸아미노 )카르보닐]-2- 피리디닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D42)
Figure 112007060088867-pat00017
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 240 mg, 6 mmol)을 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-히드록시-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D41)(1.94 g, 5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 6-클로로-N-메틸니코틴아미드 (D10)(850 mg, 5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (D42)로 수득하였다.
설명 43
N- 메틸 -6-(8- 요오도 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시 )-3- 피리딘카르복스아미드 (D43)
Figure 112007060088867-pat00018
설명 2 (D2)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 설명 43 (D43)을 1,1-디메틸에틸 7-요오도-8-({5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-피리디닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3카르복실레이트 (D42)로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 424 [M+H]+.
설명 44
1,1-디메틸에틸 7- 요오도 -8-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H-3- 벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D44)
Figure 112007060088867-pat00019
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 576 mg, 14.4 mmol)을 디메틸포름아미드 (30 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-히드록시-8-요오도-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D41)(4.67 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 벤질 브로마이드 (2.04 g, 1.4 ml, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:10)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D44)을 수득하였다.
설명 45
7- 요오도 -8-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 ( D45 )
Figure 112007060088867-pat00020
설명 2 (D2)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 설명 D45 (D45)를 1,1-디메틸에틸 7-요오도-8-[(페닐메틸)옥시]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D44)로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 380 [M+H]+.
설명 46
1-(3- 클로로 -2- 피라지닐 )-2- 피롤리디논 ( D46 )
Figure 112007060088867-pat00021
단계 1: 3- 클로로피라진 1- 옥시드
빙초산 (26 ml) 중 클로로피라진 (9.6 g, 83.3 mmol)과 과산화수소 용액 (30％, 16 ml)의 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합치고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 70 ml), 물 (3 x 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨하에 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 무수 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 (0.45 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 8.27-8.26 (1H, d), 8.15 (1 H, s), 8.03-8.02 (1 H, dd).
단계 2: 2,3- 디클로로피라진
3-클로로피라진 1-옥시드 (D46, 단계 1)(2.2 g, 16.9 mmol)를 60℃에서 인 옥시클로라이드 (10 ml)에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료했을 때, 혼합물을 60분 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음 및 고체 나트륨 아세테이트 (5 g)에 부었다. 이를 얼음이 용해될 때까지 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합치고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:20)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.86 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 8.32 (2H, s).
단계 3: 1-(3- 클로로 -2- 피라지닐 )-2- 피롤리디논
수소화나트륨 (광유 중 60％, 67 mg, 1.62 mmol)을 아르곤하 0℃에서 무수 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 피롤리디논 (0.12 ml, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 무수 디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2,3-디클로로피라진 (D46, 단계 2)(250 mg, 1.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합치고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘하에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:1)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 198 [M+H]+.
설명 47
2,5- 디클로로피라진 ( D47 )
Figure 112007060088867-pat00022
단계 1: 5- 클로로 -2- 피라진아민
아미노피라진 (10 g, 10.5 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (60 ml) 중에 용해시키고 아르곤하에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (15.36 g, 11.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 합치고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.40 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 8.02 (1 H, s), 7.76 (1H, s), 4.61 (2H, s).
단계 2: 2,5- 디클로로피라진
5-클로로-2-피라진아민 (D47, 단계 1)(2.41 g, 18.6 mmol)을 진한 염산 (24 ml) 중에 용해시키고, 빙-아세톤조에서 냉각시키고, 물 (18 ml) 중 나트륨 니트라이트 (2.63 g, 38.1 mmol)의 용액으로 1 시간의 기간에 걸쳐 적하처리하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고 1 시간 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 수산화나트륨 용액 (2M)을 첨가하여 중화시키고, 디클 로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합치고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.33 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 8.40 (2H, s).
설명 48
2,5- 디브로모피라진 ( D48 )
Figure 112007060088867-pat00023
단계 1: 5- 브로모 -2- 피라진아민
아미노피라진 (5.0 g, 52.6 mmol)을 클로로포름 (150 ml) 중에 용해시키고, 피리딘 (5.11 ml, 63.2 mmol)을 첨가하였다. 클로로포름 (50 ml) 중 브롬 (3.24 ml, 63.2 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:4)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.32 g)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 175 [M+H]+.
단계 2: 2,5- 디브로모피라진
5-브로모-2-피라진아민 (D48, 단계 1)(317 mg, 1.82 mmol)을 브롬화수소산의 냉각된 (빙-아세톤조) 용액 (48 ％ 수성)(2 ml)에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 브롬 (0.28 ml, 5.46 mmol)을 첨가한 다음 물 중 나트륨 니트리트 (314 mg, 4.55 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물 (7 ml) 중 수산화나트륨 (2.6 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 합치고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 8.49 (2H, s).
설명 49
N- 메틸 -5-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시 )-2- 피라진카르복스아미드 (D49)
Figure 112007060088867-pat00024
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-({5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 피라지닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액)(6.4 g, 0.16 mol)을 15분에 걸쳐 5℃로 냉각된 무수 디메틸포름아미드 (200 ml) 중 7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 출원 (2002), WO 02/40471호)(40 g, 0.15 mol)의 용액을 부분씩 첨가하였다. 15 분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고, 메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트 (31.2 g, 0.18 mol)를 부분씩 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 ml) 및 얼음 (500 ml)에 붓고, 얼음이 용융될 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (1500 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산나트륨하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.07 g)을 수득하였다.
단계 2: 5-[(3-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피라진카르복실산
2M 수산화나트륨 용액 (110 ml)을 아세톤 (480 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-({5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-피라지닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D49, 단계 1)(29.38 g, 73.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산으로 산성화시킨 다음 물 (2 L)에 부었다. 생성된 백색 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (1 L) 중에 용해시켰다. 이 용액을 황산나트륨하에 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (27.3 g)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 384 [M-H]+.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-({5-[( 메틸아미노 )카르보닐]-2- 피라지닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
1,1'-카르보닐디이미다졸 (16.6 g, 102 mmol)을 무수 디클로로메탄 (400 ml) 중 5-[(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제 핀-7-일)옥시]-2-피라진카르복실산 (D49, 단계 2)(37.5 g, 97 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액)(100 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:클로로포름 (1:1)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.8 g)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 399 [M+H]+.
단계 4: N- 메틸 -5-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시 )-2- 피라진카르복스아미드
디클로로메탄 (800 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-({5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-피라지닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (D49, 단계 3)(44.26 g, 0.11 mol)의 용액을 디옥산 (270 ml, 1.1 mol) 중 4M 염화수소의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 디옥산 중 추가량의 4M 염화수소 (30 ml, 0.12 mol)를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과 수집하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 물 (2 L) 중에 용해시키고 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하여 염기성화시켰다. 물층을 디클로로메탄으로 추출하고, 셀라이트를 통해 추출물을 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세척하고, 합친 디클로로메탄 및 메탄올의 세척액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (25.1 g)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 299 [M+H]+.
설명 50 내지 52
설명 50 내지 52 (D50 내지 D52)를 하기 표에 나타낸 적절한 아릴 할라이드 및 아민으로부터 제조하고, 설명 5 (D5)에 기재된 방법을 이용하여 추가 특성화 없이 사용하였다.
설명 아릴 할라이드 아민
N-에틸-4-요오도-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (D50) 4-요오도벤조일 클로라이드 2-메톡시에틸 에틸아민
4-요오도-N-메틸벤즈아미드 (D51) 4-요오도벤조일 클로라이드 메틸아민
1-[(3-요오도페닐)카르보닐] 피롤리딘 (D52) 3-요오도벤조일 클로라이드 피롤리딘
설명 53
(2E)-1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-3-피리디닐}-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (D53)
Figure 112007060088867-pat00025
1-{6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리디닐}에타논 (E214)(186 mg, 0.55 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸 아세틸 (0.25 ml) 및 크실렌 (4 ml)의 혼합물을 8 시간 동안 환류에서 가열하였다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (D53)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 392 [M+H]+.
설명 54
6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 피리딘카르보히드라지드 (D54)
Figure 112007060088867-pat00026
티오닐 클로라이드 (2 ml)와 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘카르복실산 (E196b)(200 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조잔류물을 수득하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 히드라진 수화물 (1.5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 유기층을 진공하에 여과하고 농축하여 표제 화합물 (D54)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 361 [M+H]+.
설명 55
시스 -4-(4- 모르폴리닐카르보닐 ) 시클로헥산올 ( D55 )
Figure 112007060088867-pat00027
디클로로메탄 (6 ml) 중 시스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (720 mg, 0.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.33 g, 6 mmol)와 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (816 mg, 6 mmol)의 용액을 모르폴린 (1.3 ml, 15 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 조질 반응물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (D55)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 214 [M+H]+.
설명 56
2- 클로로 -6-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]피라진 ( D56 )
Figure 112007060088867-pat00028
2,6-디클로로피라진 (2.98 g, 20.0 mmol), [4-(메틸술포닐)페닐]보론산 (2 g, 10.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.15 g, 1. O mmol), 칼륨 포스페이트 (10.2 g, 48 mmol) 및 디메틸포름아미드 (90 mol)를 16 시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 클로로포름 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척한 다음 분리하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 (4:6)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 270 [M+H]+.
실시예 1
7- 벤질옥시 -3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 ( E1 )
Figure 112007060088867-pat00029
7-벤질옥시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (D2)(25.3 g, 100 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (400 ml) 중 2.5％ 아세트산 중에 용해시키고, 시클로부타논 (11.2 ml, 150 mmol)으로 적하처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (31.8 g, 150 mmol)를 부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 헥산으로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물 (E1)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 308 [M+H]+.
실시예 2
7- 벤질옥시 -3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 ( E2 )
Figure 112007060088867-pat00030
실시예 1에 대해 기재된 방법을 이용하여 7-벤질옥시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀 (D2) 및 시클로펜타논으로부터 표제 화합물 (E2)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 322 [M+H]+.
실시예 3
3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7-올 ( E3 )
Figure 112007060088867-pat00031
7-벤질옥시-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E1)(9.22 g, 30 mmol)을 에탄올 (150 ml) 및 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐(1.5 g, 차콜 페이스트 상 10％)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (1 기압)하에 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물 (E3)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 218 [M+H]+.
실시예 4
3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7-올 ( E4 )
Figure 112007060088867-pat00032
실시예 3 (E3)에 기재된 방법을 이용하여 7-벤질옥시-3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E2)으로부터 표제 화합물 (E4)을 제조하였다;
Figure 112007060088867-pat00033
실시예 5a
4-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르 (E5a)
Figure 112007060088867-pat00034
3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E4)(1.1 g, 4.8 mmol), 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.15 g, 5.7 mmol), 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.31 g, 5.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.7 mmol)을 실온에서 16 시간 동안 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 교반하였다. 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90) 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E5a)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 415 [M+H]+.
실시예 5
3- 시클로펜틸 -7-(피페리딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[ dl아제핀 (E5)
Figure 112007060088867-pat00035
4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르 (E5a)(593 mg, 1.43 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (3 ml)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E5)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 315 [M+H]+.
실시예 6 내지 12
실시예 5a (E5a)에 기재된 것과 유사한 방법에 이어 실시예 5 (E5)의 제조에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 6 내지 12 (E6 내지 12)를 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 또는 3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E4) 및 하기 표에 나타낸 적절한 알콜로부터 제조하였다.
실시예 출발 물질 알콜 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) E3 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 301
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E7) E3 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 315
3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E8) E3 (R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 301
3-시클로부틸-7-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E9) E3 (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 287
3-시클로부틸-7-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E10) E3 (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 287
3-시클로부틸-7-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E11) E3 (S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 301
3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E12) E4 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 329
실시예 13
4-{1-[4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E13)
Figure 112007060088867-pat00036
4-시아노벤조산 (147 mg, 1 mmol), 1-히드록시 벤조트리아졸 수화물 (154 mg, 1 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드 N'-메틸 폴리스티렌 (1.8 mmol/g, 555 mg, 1 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(150 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E13)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 430 [M+H]+.
실시예 14 내지 42
실시예 13 (E13)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 산으로부터 실시예 14 내지 42 (E14 내지 E42)를 제조하였다.
실시예 아민 산 LC / MS (M+H + )
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1--(테트라히드로피란-4-일)-메타논 (E14) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 413
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-시클로헥실-메타논 (E15) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 시클로헥산 카르복실산 411
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-이소퀴놀린-1-일-메타논 (E16) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 이소퀴놀린-1-카르복실산 456
4-{(E)-3-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조니트릴 (E17) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) (E)-3-(4-시아노-페닐)-아크릴산 456
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-이소퀴놀린-6-일-메타논 (E18) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 이소퀴놀린-6-카르복실산 456
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-메타논 (E19) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 410
1-벤조티아졸-6-일-1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타논 (E20) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 벤조티아졸-6-카르복실산 462
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-4-일-메타논 (E21) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 이소니코틴산 406
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-[4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-페닐]-메타논 (E22) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (WO 03/04468호) 502
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-티오펜-3-일-메타논 (E23) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 티오펜-3-카르복실산 411
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-푸란-3-일-메타논 (E24) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 푸란-3-카르복실산 395
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-1-테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (E25) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E7) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 427
1-[(R)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-1-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (E26) 3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E8) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 413
1-[(R)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (E27) 3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E9) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 399
1-[(S)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (E28) 3-시클로부틸-7-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E10) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 399
1-[(S)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (E29) 3-시클로부틸-7-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E11) 테트라히드로-피란-4-카르복실산 413
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-(메탄술포닐-페닐)-메타논 (E30) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 4-메탄술포닐-벤조산 483
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-피라진-2-일-메타논 (E31) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 2-피라진 카르복실산 407
5-{1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타노일}-1H-피리돈 (E32) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 6-히드록시 니코틴산 422
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-메타논 (E33) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 2,3-디히드로-벤조푸란-5-카르복실산 447
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-3-메톡시-프로판-1-온 (E34) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 3-메톡시-프로피온산 387
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-(2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)-메타논 (E35) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 447
4-{1-{4-(3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E36) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E12) 4-시아노-벤조산 458
1-(4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-페닐]-메타논 (E37) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E12) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (WO 03/04468A1호) 530
4-{1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E38) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E5) 4-시아노-벤조산 444
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-4-일-메타논 (E39) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E5) 이소니코틴산 420
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-퀴놀린-6-일-메타논 (E40) 3-시클로펜틸-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E5) 7-퀴놀린-6-카르복실산 470
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-[4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-페닐]메타논 (E41) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E5) 4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-벤조산 (WO 03/04468A1호) 516
1-비페닐-4-일-1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타논 (E42) 3-시클로펜틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E5) 4-비페닐 카르복실산 495
실시예 43
1-[4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[d]디아제핀-7- 일옥시 )-피페리딘-1-일]-1-시클로펜틸-메타논 (E43)
Figure 112007060088867-pat00037
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(150 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 디에틸아미노메틸 폴리스 티렌 (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol)과 함께 교반하였다. 시클로펜탄 카르보닐 클로라이드 (80 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E43)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 397 [M+H]+.
실시예 44 내지 51
실시예 43 (E43)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 카르보닐 클로라이드로부터 실시예 44 내지 51 (E44 내지 E51)을 제조하였다:
실시예 아민 카르보닐 클로라이드 LC / MS (M+H + )
4-{1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E44) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E7) 4-시아노 벤조일 클로라이드 444
4-{1-[(R)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E45) 3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E8) 4-시아노 벤조일 클로라이드 430
4-{1-[(R)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E46) 3-시클로부틸-7-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E9) 4-시아노-벤조일 클로라이드 416
4-{1-[(S)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E47) 3-시클로부틸-7-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E10) 4-시아노-벤조일 클로라이드 416
4-{1-[(S)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-메타노일}-벤조니트릴 (E48) 3-시클로부틸-7-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E11) 4-시아노-벤조일 클로라이드 430
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (E49) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 385
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-메타논 (E50) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 시클로프로판 카르보닐 클로라이드 369
1-시클로부틸-1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-메타논 (E51) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 시클로부탄 카르보닐 클로라이드 383
실시예 52
1-[4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E52)
Figure 112007060088867-pat00038
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(150 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol)과 함께 교반하였다. 모르폴린 카르바모일 클로라이드 (70 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E52) 을 수득하였다. MS(ES+) m/e 414 [M+H]+.
실시예 53 내지 60
실시예 52 (E52)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 카르보닐 클로라이드로부터 실시예 53 내지 60 (E53 내지 E60)을 제조하였다:
실시예 아민 카르보닐 클로라이드 LC / MS (M+H + )
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E53) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E7) 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 428
1-[(R)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E54) 3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 아제핀 (E8) 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 414
1-[(R)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E55) 3-시클로부틸-7-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E9) 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 400
1-[(S)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E56) 3-시클로부틸-7-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E10) 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 400
4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 디이소프로필아미드 (E57) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 디이소프로필-카르보닐 클로라이드 428
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-1-일-메타논 (E58) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 398
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-피페리딘-1-일-메타논 (E59) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 412
1-[(S)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E60) 3-시클로부틸-7-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 아제핀 (E11) 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 414
실시예 61
4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-카르복실산 디에틸아미드 (E61)
Figure 112007060088867-pat00039
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(1.5 g, 5 mmol)을 톨루엔 (40 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 톨루엔 중 20％ 포스겐 용액 (12.5 ml, 25 mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 for 3 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하여 조잔류물 (1.91 g)을 수득하였다. 이어서, 조생성물 (300 mg, 0.75 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 디에틸아민 (207 ㎕, 2 mmol)과 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (3.2 mmol/g, 1.41 g, 4.5 mmol)의 교반된 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E61)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 400 [M+H]+.
실시예 62 내지 65
실시예 61 (E61)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 62 내지 65 (E62 내지 E65)를 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메타논 (E62) 2,3-디히드로-1H-이소인돌 446
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-1-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-메타논 (E63) 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 491
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필-(2-메톡시-에틸)아미드 (E64) 이소프로필-(2-메톡시-에틸-아민 444
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-메타논 (E65) 티오모르폴린 1,1-디옥시드 462
실시예 66
4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드 (E66)
Figure 112007060088867-pat00040
디클로로메탄 (5 ml) 중 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(150 mg, 0.5 mmol)과 이소프로필 이소시아네이트 (60 ㎕, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E66)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 386 [M+H]+.
실시예 67
4-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피페리딘-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드 (E67)
Figure 112007060088867-pat00041
실시예 66 (E66)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 4-플루오로페닐-이소시아네이트로부터 실시예 67을 제조하였다; MS(ES+) m/e 438 [M+H]+.
실시예 68
2-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-N,N- 디메틸아세트아미드 (E68)
Figure 112007060088867-pat00042
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 60 mg, 1.5 mmol)을 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(200 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 2-클로로-N,N-디메틸 아세트아미드 (0.3 ml, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합 물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 감소시켜 표제 화합물 (E68)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 303 [M+H]+.
실시예 69 내지 71
실시예 69 내지 71 (E69 내지 E71)을 실시예 68 (E68)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 클로라이드 LC/MS (M+H+)
2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-페닐-아세트아미드 (E69) 2-클로로-N-페닐-아세트아미드 351
2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-1-피롤리딘-1-일-에타논 (E70) 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논 329
2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-1-모르폴린-4-일-에타논 (E71) 2-클로로-1-모르폴리닐-4-일-에타논 345
실시예 72
3- 시클로부틸 -7-(1- 메탄술포닐 -피페리딘-4- 일옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[d]아제핀 (E72)
Figure 112007060088867-pat00043
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(150 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol)과 함께 교반하였다. 메탄 술포닐 클로라이드 (43 ㎕, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E72)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 379 [M+H]+.
실시예 73 내지 78
실시예 72 (E72)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 술포닐 클로라이드로부터 실시예 73 내지 78 (E73 내지 E78)을 제조하였다:
실시예 아민 술포닐 클로라이드 LC/MS (M+H+)
4-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (E73) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 466
3-시클로부틸-7-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E74) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드 460
4-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피페리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (E75) 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E7) 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 480
4-[(R)-2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-피롤리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (E76) 3-시클로부틸-7-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조 아제핀 (E8) 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 466
4-[(R)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (E77) 3-시클로부틸-7-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E9) 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 452
4-[(S)-3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피롤리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (E78) 3-시클로부틸-7-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E10) 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드 452
실시예 79
3- 시클로부틸 -7-(2,4- 디플루오로 - 벤질옥시 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 ( E79 )
Figure 112007060088867-pat00044
탄산칼륨 (778 mg, 5.6 mmol)을 부타논 (9 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(868 mg, 4.0 mmol), 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.25 ml, 2.1 mmol) 및 요오드화칼륨 (25 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 교반하고, 냉각시키고, 여과하고 진공하 에 농축하였다. 조잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.25:2.25:97.5에 이어 1:9:10)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E79)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 344 [M+H]+.
실시예 80 내지 87
실시예 80 (E80)에 기재된 일반적인 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 할라이드로부터 실시예 80 내지 87 (E80 내지 E87)을 제조하였다:
실시예 할라이드 LC/MS (M+H+)
3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 (E80) 3-브로모메틸-벤조니트릴 333
3-시클로부틸-7-(3-메톡시-벤질옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E81) 1-브로모메틸-3-메톡시벤젠 338
3-시클로부틸-7-(피리딘-2-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E82) 2-브로모메틸-피리딘 309
3-시클로부틸-7-(피리딘-3-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E83) 3-브로모메틸-피리딘 309
3-시클로부틸-7-(피리딘-4-일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E84) 4-브로모메틸-피리딘 309
2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 (E85) 2-브로모메틸-벤조니트릴 333
4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조니트릴 (E86) 4-브로모메틸-벤조니트릴 333
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (E87) 6-브로모메틸-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 389
실시예 88
4-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-벤조산 메틸 에스테르 (E88)
Figure 112007060088867-pat00045
4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸]-벤조산 메틸 에스테르 (D4)(2.83 g, 9.1 mmol) 및 시클로펜타논 (1.6 ml, 18.2 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 및 아세트산 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (3.85 g, 18.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조혼합물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E88)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 380 [M+H]+.
실시예 89
4-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-벤조산 (E89)
Figure 112007060088867-pat00046
4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (E88)(3.1 g, 8.1 mmol))를 메탄올 (90 ml), 2N 수산화나트륨 (12 ml) 및 물 (30 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 다음 pH 6 (2N 염산)으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (E89)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 366 [M+H]+.
실시예 90
1-[4-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-페닐]-1-피롤리딘-일-메타논 (E90)
Figure 112007060088867-pat00047
4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 (E89)(0.201 mg, 0.55 mmol)), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (44 ㎕, 0.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (82 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)과 디메틸 포름아미드 (1 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 피롤리딘 (41 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 조반응물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E90)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 419 [M+H]+.
실시예 91 내지 93
실시예 90 (E90)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 (E89) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 91 내지 93 (E91 내지 E93)을 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-모르폴린-4-일)-메타논 (E91) 모르폴린 435
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메타논 (E92) 1-피리딘-4-일-피페라진 511
1-[4-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (E93) 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진 528
실시예 94
3-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-벤조산 메틸 에스테르 (E94)
Figure 112007060088867-pat00048
설명 3 (D3), 설명 4 (D4) 및 실시예 88 (E88)에 강조된 방법을 이용하여 7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 02/40471호) 및 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 실시예 88 (E88)과 유사한 방식으로 실시예 94 (E94)를 제조하였다; MS(ES+), m/e 380 [M+H]+.
실시예 95
3-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-벤조산 (E95)
Figure 112007060088867-pat00049
실시예 89 (E89)에 설명된 절차를 이용하여 3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 94 (E94))로부터 실시예 95 (E95)를 제조하였다; MS(ES+), m/e 366 [M+H]+.
실시예 96
1-[3-(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시메틸 )-페닐]-1-피롤리딘-일-메타논 (E96)
Figure 112007060088867-pat00050
실시예 90 (E90)에 설명된 절차를 이용하여 피롤리딘 및 3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 (E95)으로부터 실시예 96 (E96)을 제조하였다; MS(ES+), m/e 419 [M+H]+.
실시예 97 내지 99
실시예 96 (E96)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 97 내지 99 (E97 내지 E99)를 3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-벤조산 (E95) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
1-[3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E97) 모르폴린 435
1-[3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메타논 (E98) 1-피리딘-4-일-피페라진 511
1-[3-(3-시클로펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시메틸)-페닐]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-메타논 (E99) 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진 528
실시예 100
6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )- 니코티노니트릴 (E100)
Figure 112007060088867-pat00051
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 60 mg, 1.5 mmol)을 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(200 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 6-클로로니코티닐니트릴 (250 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 환원시켜 표제 화합물 (E100)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 320 [M+H]+.
실시예 101 내지 120
실시예 100 (E100)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 클로라이드로부터 실시예 101 내지 120 (E101 내지 E120)을 제조하였다:
실시예 클로라이드 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-(피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E101) 2-클로로-피리딘 295
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E102) 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D5) 408
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-1-피롤리딘-1-일-메타논 (E103) 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D6) 392
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-니코틴아미드 (E104) 6-클로로-니코틴아미드 (D7) 338
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N,N-디메틸-니코틴아미드 (E105) 6-클로로-N,N-디메틸-니코틴아미드 (D8) 366
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-에틸-N-메틸-니코틴아미드 (E106) 6-클로로-N-에틸-N-메틸-니코틴아미드 (D9) 380
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-시클로펜틸-니코틴아미드 (E107) 6-클로로-N-시클로펜틸-니코틴아미드 (D11) 406
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-1-피페리딘-1-일-메타논 (E108) 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D12) 406
1-[2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-4-일]-1-피페리딘-1-일-메타논 (E109) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D13) 406
1-[2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-4-일]-1-피롤리딘-1-일-메타논 (E110) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D14) 392
1-[2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-4-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E111) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D15) 408
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-2-일]-1-피페리딘-1-일-메타논 (E112) 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D16) 406
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-2-일]-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-메타논 (E113) 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-메타논 (D17) 466
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-2-일]-1-피롤리딘-1-일-메타논 (E114) 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D18) 392
1-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-2-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E115) 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D19) 408
1-[2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E116) 1-(2-클로로-피리딘-3-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D20) 408
1-[2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-1-피페리딘-1-일-메타논 (E117) 1-(2-클로로-피리딘-3-일)-1-피페리딘-1-일-메타논 (D21) 406
3-시클로부틸-7-(피라진-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E118) 2-클로로-피라진 296
3-시클로부틸-7-(피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E119) 2-클로로-피리미딘 296
7-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E120) 5-브로모-2-클로로-피리미딘 375
실시예 121
6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-N- 메틸 -니코틴아미드 (E121)
Figure 112007060088867-pat00052
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 60 mg, 1.5 mmol)을 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(200 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (D10)(400 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 환원시켜 표제 화합물 (E121)을 수득하였다.
Figure 112007060088867-pat00053
실시예 121 (별법 절차 1)
6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-N- 메틸 -니코틴아미드 (E121)
Figure 112007060088867-pat00054
수소화나트륨 (0.331 g, 8.28 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 디메틸 술폭시드 (15 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(1.5 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (D10)(2.34 g, 13.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물층을 추가 부피의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 합친 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4) 여과하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95에 이어 1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E121)을 수득하고, 이후 톨루엔으로부터 재결정하였다.
Figure 112007060088867-pat00055
실시예 121 (별법 절차 2)
6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-N- 메틸 -니코틴아미드 (E121)
Figure 112007060088867-pat00056
아세트산 (240 ㎕)을 함유한 디클로로메탄 (12 ml) 중 N-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (D40)(1.04 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 시클로부타논 (400 ㎕, 5.3 mmol)으로 적하처리한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.11 g, 5.3 mmol)로 부분씩 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 2N 수산화나트륨으로 조심스럽게 염기성화하고, 30 분 동안 교반한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조물질을 디클로로메탄에 이어 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E121)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 352 [M+H]+.
실시예 122
5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[d]디아제핀-7- 일옥시 )-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (E122)
Figure 112007060088867-pat00057
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 332 mg, 8.3 mmol)을 디메틸 포름아미드 (4 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(1.64 g, 7.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 디메틸 포름아미드 (8 ml) 중 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.95 g, 11.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공하에 농축하여 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E122)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 354 [M+H]+.
실시예 123a
5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[d]디아제핀-7- 일옥시 )-피라진-2-카르복실산 (E123a)
Figure 112007060088867-pat00058
5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (E122)(880 mg, 2.5 mmol)를 에탄올 (15 ml)과 2N 수산화나트륨 (4 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH 5 (2N 염산)로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (E123a)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 340 [M+H]+.
실시예 123
1-[5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피라진-2-일]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E123)
Figure 112007060088867-pat00059
단계 1: 5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시)-피라진-2-카르보닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (5 ml)를 5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-카르복실산 (E123a)(485 mg)에 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 환류에서 추가 1 시간 동안 가열였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 특성화없이 사용하였다.
단계 2: 1-[5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시)-피라진-2-일]-1-모르폴린-4-일-메타논
모르폴린 (0.17 ml, 2.0 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 단계 1의 상기 생성물 (394 mg, 1 mmol)과 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (1.88 g, 3.2 mmol/g, 6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 생성된 조잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여 표제 화합물 (E123)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 409 [M+H]+.
실시예 124 및 126 내지 127
실시예 123, 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 124 및 126 내지 27 (E124 및 E126 내지 E127)을 실시예 123, 단계 1의 생성물 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-카르복실산 에틸메틸 아미드 (E124) N-에틸메틸 아민 381
1-[5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-일]-1-피페리딘-4-일-메타논 (E126) 피페리딘 407
1-[5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-일]-1-피롤리딘-4-일-메타논 (E127) 피롤리딘 393
실시예 125
5-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7- 일옥시 )-피라진-2-카르복실산 메틸 아미드 (E125)
Figure 112007060088867-pat00060
무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 실시예 123, 단계 1의 생성물 (1.59 mmol)을 메틸아민 (5 ml, 10 mmol, THF 중 2M 용액)으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 환원시키고, 생성된 조물질을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄 올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 조생성물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98에 이어 0.4:3.6:96)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E125)을 수득하였다.
Figure 112007060088867-pat00061
실시예 128
3- 시클로부틸 -7- 페녹시 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 ( E128 )
Figure 112007060088867-pat00062
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 96 mg, 2.4 mmol)을 0℃에서 피리딘 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(435 mg, 2.0 mmol)과 구리(I) 브로마이드 (402 mg, 2.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 요오도벤젠 (0.45 ml, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과한 다음, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.25:2.25:97.5 내지 1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E128)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 294 [M+H]+.
실시예 129 내지 138
실시예 128 (E128)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 할라이드로부터 실시예 129 내지 138 (E129 내지 E138)을 제조하였다:
실시예 방향족 할라이드 LC/MS (M+H+)
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-페닐]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E129) 1-(4-요오도-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D22) 407
4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (E130) 4-요오도-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (D23) 391
1-[4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-페닐]-1-피롤리딘-1-일-메타논 (E131) 1-(4-요오도-페닐)-1-피롤리딘-1-일-메타논 (D24) 391
N-시클로부틸-4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-벤즈아미드 (E132) 4-요오도-N-시클로부틸-벤즈아미드 (D25) 391
4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N,N-디에틸-벤즈아미드 (E133) 4-요오도-N,N-디에틸-벤즈아미드 (D26) 393
N-(2-시아노-에틸)-4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-메틸-벤즈아미드 (E134) 4-요오도-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-벤즈아미드 (D27) 404
1-[3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-페닐]-1-모르폴린-4-일-메타논 (E135) 1-(3-요오도-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D28) 407
3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (E136) 3-요오도-N-시클로프로필메틸-벤즈아미드 (D29) 391
3-시클로부틸-7-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페녹시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E137) 4-(4-요오도-벤젠술포닐)-모르폴린 (D30) 443
4-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드 (E138) 4-요오도-N,N-디에틸-벤젠술폰아미드 (D31) 429
실시예 139
7- 벤질옥시 -3- 시클로헥실 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 ( E139 )
Figure 112007060088867-pat00063
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 실시예 139 (E139)를 설명 2 (D2) 및 시클로헥사논으로부터 제조하였다; MS(ES+) m/e 336 [M+H]+.
실시예 140
3- 시클로부틸 -7-{[2-(1- 피페리디닐 )-5- 피리미디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E140)
Figure 112007060088867-pat00064
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 44 mg, 1.1 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(200 mg, 0.92 mmol)과 구리(I) 브로마이드 (184 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 5-브로모-2-(1-피페리디닐)피리미딘 (D32)(0. 669 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하여, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.25:2.25:97.5 내지 1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E140)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 379 [M+H]+.
실시예 141 내지 143
실시예 140 (E140)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 브로마이드로부터 실시예 141 내지 143 (E141 내지 E143)을 제조하였다:
실시예 브로마이드 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-{[2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E141) 5-브로모-2-(1-피롤리디닐) 피리미딘 (D33) 365
3-시클로부틸-7-{[2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-5-피리미디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E142) 4-(5-브로모-2-피리미디닐) 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (D34) 429
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸-2-피리미딘아민 (E143) 5-브로모-N-메틸-2-피리미딘아민 (D35) 325
실시예 144
3- 시클로부틸 -7-{[2-( 메틸옥시 )-5- 피리미디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀 (E144)
Figure 112007060088867-pat00065
실시예 140 (E140)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 5-브로모-2-(메틸옥시) 피리미딘 (PCT 국제 출원 PCT (2002), WO 02/62423호)로부터 실시예 144 (E144)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 326 [M+H]+.
실시예 145 내지 147
실시예 13 (E13)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 하기 표에 나타낸 적절한 산으로부터 실시예 145 내지 147 (E145 내지 E147)를 제조하였다:
실시예 산 LC/MS (M+H)+
1-[4-({4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-1-피페리디닐}카르보닐)페닐]-2-피롤리디논 (E145) 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)벤조산 488
3-시클로부틸-7-[(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]카르보닐}-4-피페리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E146) 3-(메틸술포닐)벤조산 483
3-시클로부틸-7-({1-[(1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-6-일)카르보닐]-4-피페리디닐}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E147) 3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-6-카르복실산 1,1-디옥시드 509
실시예 148 내지 150
실시예 5a (E5a)의 제조에 사용된 방법에 이어 실시예 5 (E5)의 제조에 기재된 방법으로 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 알콜로부터 실시예 148 내지 150 (E148 내지 E150)을 제조하였다.
실시예 알콜 LC/MS (M+H)+
3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피롤리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E148) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(히드록시메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 301
3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E 149) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 315
3-시클로부틸-7-[(3S)-3-피페리디닐옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E150) 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 301
실시예 151 내지 153
실시예 52에 기재된 방법을 이용하여 실시예 151 내지 153 (E151 내지 E153)을 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 모르폴린 카르바모일 클로라이드로로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H)+
3-시클로부틸-7-({[(3S)-1-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-피페리디닐]메틸}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E151) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐-메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E149) 428
3-시클로부틸-7-({[(3S)-1-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-피롤리디닐]메틸}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E152) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피롤리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E148) 414
3-시클로부틸-7-{[(3S)-1-(4-모르폴리닐-카르보닐)-3-피페리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E153) 3-시클로부틸-7-[(3S)-3-피페리디닐옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E150) 414
실시예 154 내지 156
실시예 43 (E43)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 154 내지 156 (E154 내지 E156)을 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 4-시아노벤조일 클로라 이드로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
4-[((3S)-3-{[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]메틸}-1-피페리디닐)카르보닐]벤조니트릴 (E154) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E149) 444
4-[((3S)-3-{[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]메틸}-1-피롤리디닐)카르보닐]벤조니트릴 (E155) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피롤리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E148) 430
4-({(3S)-3-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-1-피페리디닐}카르보닐)벤조니트릴 (E156) 3-시클로부틸-7-[(3S)-3-피페리디닐옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E150) 430
실시예 157 내지 159
실시예 13 (E13)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 157 내지 159 (E157 내지 E159)를 하기 표에 나타낸 적절한 아민 및 테트라히드로-피란-4-카르복실산으로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-({[(3S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-3-피롤리디닐]메틸}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E157) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피롤리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E148) 413
3-시클로부틸-7-({[(3S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-3-피페리디닐]메틸}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E158) 3-시클로부틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E149) 427
3-시클로부틸-7-{[(3S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-3-피페리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E159) 3-시클로부틸-7-[(3S)-3-피페리디닐옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E150) 413
실시예 160
6-{4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-1-피페리디닐}-3-피리딘카르보니트릴 (E160)
Figure 112007060088867-pat00066
3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6)(60 mg, 0.2 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (31 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.03 ml, 0.22 mmol)을 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고 마이크로파 반응기에서 10 분 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (황산마그네슘). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하여, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (0.25:2.25:97.5 내지 1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E160)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 403 [M+H]+.
실시예 161 내지 166
실시예 160 (E160)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 하기 표에 나타낸 적절한 클로라이드로부터 실시예 161 내지 166 (E161 내지 E166)을 제조하였다:
실시예 클로라이드 LC/MS (M+H+)
6-{4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-1-피페리디닐}-N-(시클로프로필메틸)-3-피리딘카르복스아미드 (E161) 6-클로로-N-(시클로프로필메틸)-3-피리딘카르복스아미드 (D36) 475
7-({1-[5-(1-아제티디닐카르보닐)-2-피리디닐]-4-피페리디닐}옥시)-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E162) 5-(1-아제티디닐카르보닐)-2-클로로피리딘 (D37) 461
3-시클로부틸-7-({1-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-피리디닐]-4-피페리디닐}옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E163) 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1-모르폴린-4-일-메타논 (D5) 491
6-{4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-1-피페리디닐}-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E164) 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 (D10) 435
2-{4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-1-피페리디닐}-4-피리딘카르보니트릴 (E165) 2-클로로-4-피리딘 카르보니트릴 403
3-시클로부틸-7-{[1-(2-피라지닐)-4-피페리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E166) 2-클로로피라진 379
실시예 167a
에틸 4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ] 부타노에이트 (E167a)
Figure 112007060088867-pat00067
에틸 4-브로모부티레이트 (2 ml, 13.8 mmol)를 2-부타논 (50 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(2.00 g, 9.2 mmol) 및 탄산칼륨 (3.8 g, 27.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 24 시간 동안 환류 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 조물질을 메탄올:디클로로메탄 (5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마 토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E167a)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 332 [M+H]+
실시예 167b
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]부탄산 (E167b)
Figure 112007060088867-pat00068
에틸 4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]부타노에이트 (E167a)(1.5 g, 4.5 mmol)를 에탄올 (30 ml)에 희석시키고, 2N 수산화나트륨 (7.9 ml)으로 처리하였다. 24 시간 동안 환류 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출)에 적용하고, 물, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 환원시켜 표제 화합물 (E167b)을 암모늄염으로서 수득하였다. MS(ES+) m/e 303 [M+H]+
실시예 167
3-시클로부틸-7-{[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E167)
Figure 112007060088867-pat00069
단계 1: 3- 시클로부틸 -7-{[4-(1H- 이미다졸 -1-일)-4- 옥소부틸 ] 옥시 }-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]부탄산 (E167b)(0.90 g, 2.8 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.59 g, 3.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물 진공하에 농축하였다. 조잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 유기층을 여과하고 진공하에 농축하여, 조잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 3- 시클로부틸 -7-{[4-옥소-4-(1- 피페리디닐 )부틸] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E167)
피페리딘 (0.1 ml, 1.1 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 3-시클로부틸-7-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-4-옥소부틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E167, 단계 1)(150 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:에탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E167)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 371 [M+H]+.
실시예 168 내지 170
피페리딘을 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로 대체하는 실시예 167 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 168 내지 170 (E168 내지 E170)을 실시예 167 단계 1로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-{[4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E168) 피롤리딘 357
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-시클로펜틸부탄아미드 (E169) 시클로펜틸아민 371
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸부탄아미드 (E170) 메틸아민 317
실시예 171 내지 176
실시예 123 단계 2 (E123)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 171 내지 176 (E171 내지 E176)을 실시예 123, 단계 1 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(1-메틸에틸)-2-피라진카르복스아미드 (E171) 이소프로필아민 381
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피라진카르복스아미드 (E172) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 423
7-{[5-(1-아제티디닐카르보닐)-2-피라지닐]옥시}-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E173) 아제티딘 379
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N,N-디에틸-2-피라진카르복스아미드 (E174) 디에틸아민 395
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-2-피라진카르복스아미드 (E175) 2-(메틸옥시)에틸아민 397
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-2-피라진카르복스아미드 (E176) 에틸아민 367
실시예 177a
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2- 피리미딘카르보니트릴 (E177a)
Figure 112007060088867-pat00070
3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 (E3)(1.81 g, 8.33 mmol)을 피리딘 (40 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.40 g, 10.0 mmol)을 아르곤하에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 계속 교반하였다. 구리(I) 브로마이드 (1.68 g, 11.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30 분에 걸쳐 가온하였다. 피리딘 (8 ml) 중 5-브로모-2-피리미딘카르보니트릴 (D38)(2.30 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가 열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조생성물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E177a)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 321 [M+H]+.
실시예 177b
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2- 피리미딘카르복실산 (E177b)
Figure 112007060088867-pat00071
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리미딘카르보니트릴 (E177a)(1.22 g, 3.81 mmol)을 에탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, 10％ 수산화나트륨 용액 (20 ml)으로 처리한 다음 환류하에 90 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SCX 이온 교환 컬럼 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 물, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 용출하였다. 염기성 분획을 합치고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (E177b)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 340 [M+H]+.
실시예 177
3- 시클로부틸 -7-{[2-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-5- 피리미디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E177)
Figure 112007060088867-pat00072
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리미딘카르복실산 (E177b)(130 mg, 0.37 mmol)을 디메틸포름아미드 (4 ml) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (180 mg, 1.11 mmol)로 처리하고, 아르곤하에 실온에서 5 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 모르폴린 (0.19 ml, 2.22 mmol)으로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:1.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E177)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 409 [M+H]+.
실시예 178 내지 186
실시예 177 (E177)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 178 내지 186 (E178 내지 E186)을 실시예 177b (E177b) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(시클로프로필메틸)-2-피리미딘카르복스아미드 (E178) 시클로프로필메틸아민 393
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-2-피리미딘카르복스아미드 (E179) 에틸아민 367
7-{[2-(1-아제티디닐카르보닐)-5-피리미디닐]옥시}-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E180) 아제티딘 379
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-N-메틸-2-피리미딘카르복스아미드 (E181) 에틸(메틸)아민 381
N-시클로부틸-5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리미딘카르복스아미드 (E182) 시클로부틸아민 393
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리미딘카르복스아미드 (E183) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 423
3-시클로부틸-7-{[2-(1-피롤리디닐카르보닐)-5-피리미디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E184) 피롤리딘 393
3-시클로부틸-7-{[2-(1-피페리디닐카르보닐)-5-피리미디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E185) 피페리딘 407
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸-2-피리미딘카르복스아미드 (E186) 메틸아민 353
실시예 187a
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2- 피리딘카르복실산 (E187a)
Figure 112007060088867-pat00073
실시예 177b (E177b)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리딘카르보니트릴 (E206)로부터 표제 화합물 (E187a)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 339 [M+H]+.
실시예 187 내지 195
실시예 177 (E177)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리딘카르복실산 (E187a) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 187 내지 195 (E187 내지 E195)를 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드 (E187) 메틸아민 352
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-2-피리딘카르복스아미드 (E188) 에틸아민 366
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드 (E189) 에틸(메틸)아민 380
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N,N-디에틸-2-피리딘카르복스아미드 (E190) 디에틸아민 394
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-2-피리딘카르복스아미드 (E191) 에틸[2-(메틸옥시)에틸]아민 424
3-시클로부틸-7-{[6-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-피리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E192) 피롤리딘 392
3-시클로부틸-7-{[6-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-피리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E193) 모르폴린 408
3-시클로부틸-7-{[6-(테트라히드로-1,4-옥사제핀-4(5H)-일카르보닐)-3-피리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E194) 헥사히드로-1,4-옥사아제핀 422
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-시클로펜틸-2-피리딘카르복스아미드 (E195) 시클로펜틸아민 406
실시예 196a
6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 피리딘카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007060088867-pat00074
E122에 기재된 것과 유사한 방식을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 메틸 6-클로로-3-피리딘 카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 353 [M+H]+.
실시예 196b
6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 피리딘카르복실산 (E196b)
Figure 112007060088867-pat00075
실시예 123a (E123a)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 실시예 196a (E126a)로부터 제조하였다; MS(ES+) m/e 339 [M+H]+.
실시예 196
6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N- 시클로프로필-3-피리딘카르복스아미드 (E196)
Figure 112007060088867-pat00076
카르보닐 디이미다졸 (142 mg, 0.88 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 6-[(3- 시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘카르복실산 (E196b)(150 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 시클로프로필아민 (0.15 ml, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 이온 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (E196)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 378 [M+H]+.
실시예 197 내지 202
실시예 196 (E196)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘카르복실산 (E196b) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 197 내지 202 (E197 내지 E202)를 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르복스아미드 (E197) 이소프로필아민 380
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-3-피리딘카르복스아미드 (E198) 에틸아민 366
N-시클로부틸-6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘카르복스아미드 (E199) 시클로부틸아민 392
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-피리딘카르복스아미드 (E200) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 422
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N,N-디에틸-3-피리딘카르복스아미드 (E201) 디에틸아민 394
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-3-피리딘카르복스아미드 (E202) [2-(메틸옥시)에틸]아민 396
실시예 203 내지 205
실시예 128 (E128)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 203 내지 205 (E203 내지 205)를 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 요오디드로부터 제조하였다:
실시예 요오디드 LC/MS (M+H+)
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (E203) 4-요오도-N-에틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 (D50) 423
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸벤즈아미드 (E204) 4-요오도-N-메틸벤즈아미드 (D51) 351
3-시클로부틸-7-(3-피리디닐옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E205) 3-요오도피리딘 294
실시예 206
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2- 피리딘카르보니트릴 (E206)
Figure 112007060088867-pat00077
E177a에 설명된 방법에 따라 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 (E3) 및 5-요오도-2-피리딘카르보니트릴 (문헌[Biochemical Journal, 1973, 131(4), 625])로부터 표제 화합물 (E206)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 320 [M+H]+.
실시예 207 내지 208
실시예 100 (E100)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 클로라이드로부터 실시예 207 내지 208 (E207 내지 208)을 제조하였다:
실시예 클로라이드 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207) 2-클로로-5-요오도피리딘 421
3-시클로부틸-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E208) 2-클로로-5-니트로피리딘 340
실시예 209
N-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}아세트아미드 (E209)
Figure 112007060088867-pat00078
철 필링(filing) (451 mg, 8.07 mmol)을 아세트산:아세트산 무수물 용액의 혼합물 (1:1, 10 ml) 중 3-시클로부틸-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시)]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E208)(550 mg, 1.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, 중탄산나트륨으로 pH 8이 되게 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하고, 그후 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E209)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 352 [M+H]+.
실시예 210a
3- 시클로부틸 -7-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀 (E210a)
Figure 112007060088867-pat00079
수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 150 mg, 3.66 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(530 mg, 2.43 mmol)의 교반된 용액에 5℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-브로모-5-니트로-1,3-티아졸 (1.0 g, 4.78 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에 농축하였다. .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.25: 2.25: 97.5)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E210a)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 346 [M+H]+.
실시예 210
N-{2-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드 (E210)
Figure 112007060088867-pat00080
철 분말 (162 mg, 2.9 mmol)을 아세트산 (1 ml) 및 아세트산 무수물 (1 ml) 중 3-시클로부틸-7-[(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E210a)(162 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반한 다음 냉각시키고 얼음에 부었다. 용액을 pH 8 (중탄산나트륨)로 염기성화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (황산나트륨). 진공하에 농축한 후, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.3:2.7:97)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E210)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 358 [M+H]+.
실시예 211
3- 시클로부틸 -7-[(5-니트로-2- 티에닐 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (E211)
Figure 112007060088867-pat00081
디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2-브로모-5-니트로티오펜 (478 mg, 2.3 mmol), 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(500 mg, 2.3 mmol) 및 탄산칼륨 (765 mg, 5.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 진공하에 농축하고 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:8:300)로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (E211)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 345 [M+H]+.
실시예 212
N-{5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2-티에닐}아세트아미드 (E212)
Figure 112007060088867-pat00082
실시예 210 (E210)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-[(5-니트로-2-티에닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E211)으로부터 실시예 212 (E212)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 357 [M+H]+.
실시예 213a
3- 시클로부틸 -7-{[6-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀 (E213a)
Figure 112007060088867-pat00083
실시 128 (E128)에 설명된 프로토콜을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 5-브로모-2-메톡시피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 325 [M+H]+.
실시예 213
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2(1 H)-피리디논 (E213)
Figure 112007060088867-pat00084
3-시클로부틸-7-{[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E213a)(69 mg, 0.21 mmol)을 염화수소 (5 ml)로 포화된 에탄올 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 교반하고, 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E213)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 311 [M+H]+.
실시예 214
1-(6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}에타논 (E214)
Figure 112007060088867-pat00085
실시예 100 (E100)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논으로부터 실시예 214 (E214)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 337 [M+H]+.
실시예 215
3- 시클로부틸 -7-{[5-(1H- 피라졸 -5-일)-2- 피리디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E215)
Figure 112007060088867-pat00086
메탄올 (3 ml) 중 (2E)-1-{6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리디닐}-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 (D53)(195 mg, 0.5 mmol)과 히드라진 수화물 (0.4 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E215)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 361 [M+H]+.
실시예 216
3- 시클로부틸 -7-{[5-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-2- 피리디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E216)
Figure 112007060088867-pat00087
트리에틸오르토아세테이트 (3 ml)와 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘카르보히드라지드 (D54)(185 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.1:5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E216)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 377 [M+H]+.
실시예 217
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-2-피롤리디논 (E217)
Figure 112007060088867-pat00088
3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(252 mg, 0.6 mmol), 2-피롤리디논 (153 mg, 1.8 mmol), 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol), 구리 분말 (126 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1 분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 2-피롤리디논 (1 g, 12 mmol)으로 희석하고, 추가 20분 동안 200℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E217)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 378 [M+H]+.
실시예 218
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-2-피페리디논 (E218)
Figure 112007060088867-pat00089
실시예 217 (E217)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207) 및 2-피페리디논으로부터 실시예 218 (E218)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 392 [M+H]+.
실시예 219
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-2-아제티디논 (E219)
Figure 112007060088867-pat00090
탄산세슘 (678 mg, 1.04 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중 2-아제티디논 (308 mg, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1 분 동안 가열한 다음, 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(294 mg, 0.7 mmol), 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.02 ml) 및 구리(I) 요오디드 (126 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 중 180℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 SCX 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어.880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.5:2.5:97.5) 표제 화합물 (E219)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 364 [M+H]+.
실시예 220
3-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E220)
Figure 112007060088867-pat00091
실시예 219 (E219)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207) 및 1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 220 (E220)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 380 [M+H]+.
실시예 221
3- 시클로부틸 -7-{[5-(1H- 피라졸 -1-일)-2- 피리디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드 로-1H-3-벤즈아제핀 (E221)
Figure 112007060088867-pat00092
디옥산 (2 ml) 중 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(294 mg, 0.7 mmol), 피라졸 (58 mg, 0.84 mmol), 탄산세슘 (479 mg, 1.5 mmol), 구리(I) 요오디드 (7 mg, 0.04 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (13 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 중 180℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모늄 클로라이드의 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산마그네슘). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E221)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 361 [M+H]+.
실시예 222
3- 시클로부틸 -7-{[5-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 )-2- 피리디닐 ] 옥시 }-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E222)
Figure 112007060088867-pat00093
2M 탄산나트륨 용액 (5 ml)과 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (10 ml) 중 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(252 mg, 0.6 mmol), 3,5-디메틸-4-이속사조일 보론산 (168 mg, 1.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 혼합물을 14 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E222)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 390 [M+H]+.
실시예 223
6-[(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N- 메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E223)
Figure 112007060088867-pat00094
N-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (D40)(150 mg, 0.5 mmol)를 메탄올 (5 ml) 중 2.5％ 아세트산 중에 용해시키고, 시클로펜타논 (0.09 ml, 1 mmol)으로 적하처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 (2.04 mmol/g, 490 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, SCX 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.25:2.25:97.5)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E223)을 수 득하였다. MS(ES+) m/e 366 [M+H]+.
실시예 224
N- 메틸 -6-{[3-(2- 메틸시클로펜틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일]옥시}-3-피리딘카르복스아미드 (E224)
Figure 112007060088867-pat00095
실시예 223에 기재된 방법을 이용하여 N-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (D40) 및 2-메틸 시클로펜타논으로부터 실시예 224 (E224)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 380 [M+H]+.
실시예 225
6-[(3- 시클로부틸 -8- 요오도 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E225)
Figure 112007060088867-pat00096
N-메틸-6-(8-요오도-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (D43)(423 mg, 1.0 mmol)를 메탄올 (5 ml) 중 2.5％ 아세트산 중에 용해시키고, 시클로부타논 (0.11 ml, 1.5 mmol)으로 적하처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노보로히드리드 (2.0 mmol/g, 1 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올 에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:2.25:97.5)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E225)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 478 [M+H]+.
실시예 226
3- 시클로부틸 -7- 요오도 -8-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (E226)
Figure 112007060088867-pat00097
실시예 225 (E225)에 기재된 방법을 이용하여 7-요오도-8-[(페닐메틸)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (D45) 및 시클로부타논으로부터 실시예 226 (E226)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 434 [M+H]+.
실시예 227
3- 시클로부틸 -7-{[6- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-2- 퀴놀리닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E227)
Figure 112007060088867-pat00098
무수 DMF (3 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(58 mg, 0.267 mmol), 2-클로로-6-메틸-4-(메틸옥시)퀴놀린 (WO 99/55677 호)(56 mg, 0. 027 mmol) 및 탄산세슘 (260 mg, 0.801 mmol)의 혼합물을 (300W) 마이크로파 반응기 중 150℃에서 2 x 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml) 및 물 (30 ml)에 분배하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E227)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 389 [M+H]+.
실시예 228 내지 230
실시예 227에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 할라이드로부터 실시예 228 내지 230 (E228 내지 E230)을 제조하였다:
실시예 방향족 클로라이드 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-{[4-(메틸옥시)-1,7-나프티리딘-2-일]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E228) 2-클로로-4-(메톡시)-1,7-나프티리딘 376
3-시클로부틸-7-(1,5-나프티리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E229) 2-브로모-1,5-나프티리딘 (문헌[J.W.Henk, J. Org. Chem., 1982, 47 (9), 1673-1677]) 346
N-{7-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-6-메틸-1,8-나프티리딘-2-일}아세트아미드 (E230) N-(7-클로로-6-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)아세트아미드 (문헌[S. Carboni, Gazz. Chim. Ital., 1966, 96(11), 1456-1469]) 417
실시예 231
디메틸 6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-2,3-피리딘디카르복실레이트 (E231)
Figure 112007060088867-pat00099
무수 DMF (30 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(1.5 g), 디메틸 6-클로로-2,3-피리딘디카르복실레이트 (1.58 g; 문헌[Kenji Niiyama et al. Bioorg. Med. Chem Lett. 12, 21, 2002, 3041-3054]) 및 탄산세슘 (4.4 g)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)에 분배하고, 합친 유기 추출물을 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 오일을 얻고, 이를 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E231)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 411 [M+H]+.
실시예 232
이나트륨 6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-2,3-피리딘디카르복실레이트 (E232)
Figure 112007060088867-pat00100
물 (3 ml) 중 수산화나트륨 (0.66 g)을 에탄올 (20 ml) 중 디메틸 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2,3-피리딘디카르복실레이트 (E231)(1.69 g, 4.12 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하고, 생성된 침전물을 여과 제거하여 표제 화합물 (E232)을 무색 고체로서 수득하였다; MS(ES+) m/e 383 [M+H]+.
실시예 233
2-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-5H- 피롤로[3,4b]피리딘-5,7(6H)-디온 (E233)
Figure 112007060088867-pat00101
아세트산 무수물 (2 ml) 중 이나트륨 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2,3-피리딘디카르복실레이트 (E232)(0.2 g, 0.52 mmol)의 현탁액을 교반하고, 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축하고, 아세트아미드 (0.1 g)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 담황색 고체를 에테르 (5 ml)로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물 (E233)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 364 [M+H]+.
실시예 234
2-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (E234)
Figure 112007060088867-pat00102
마그네슘 퍼클로레이트 (0.89 g)를 클로로포름:메탄올의 혼합물 (1:1; 20 ml) 중 2-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-디온 (E233)(0.72 g, 1.98 mmol)의 용액에 아르곤하에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 보로히드리드 (113m g)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2M)로 pH 2까지 조정하고, 추가 0.5 시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 (2N)으로 pH 11이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E234)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 366 [M+H]+.
실시예 235
2-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-6,7- 디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (E235)
Figure 112007060088867-pat00103
트리플루오로아세트산 (0.1 ml) 중 2-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-온 (E234)(90 mg, 0.25 mmol)과 트리에틸실란 (0.1 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다; MS(ES+) m/e 350 [M+H]+.
실시예 236
6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 피리딘아민 (E236)
Figure 112007060088867-pat00104
3-시클로부틸-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E208)(100 mg, 0. 29 mmol)을 에탄올 (10 ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐(20 mg, 차콜 페이스트 상 10％)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 (1 기압)하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (E236)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 310 [M+H]+.
실시예 237
모르폴린-4- 카르복실산 [6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d] 아제핀-7-일옥시-피리딘-3-일-아미드 (E237)
Figure 112007060088867-pat00105
모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (0.15 ml, 1.38 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘아민 (E236)(77 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 ml, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+) m/e 423 [M+H]+.
실시예 238 내지 240
실시예 237 (E237)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘아민 (E236) 및 하기 표에 나타낸 적절한 카르보닐 클로라이드 또는 산 클로라이드로부터 실시예 238 내지 240을 제조하였다:
실시예 카르보닐 클로라이드/ 산 클로라이드 LC/MS (M+H+)
피페리딘-1-카르복실산 [6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시-피리딘-3-일]-아미드 (E238) 피페리딘-1-카르보닐 클로라이드 421
피롤리딘-1-카르복실산 [6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드 (E239) 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 407
N-[6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]이소부티르아미드 (E240) 이소부티릴 클로라이드 380
실시예 241
테트라히드로 -피란-4- 카르복실산 [6-(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드 (E241)
Figure 112007060088867-pat00106
테트라히드로-피란-4-카르복실산 (252 mg, 1.94 mmol), 1-히드록시 벤조트리아졸 수화물 (262 mg, 1.94 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드 N'-메틸 폴리스티렌 (1.7 mmol/g, 2.3 g, 3.88 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (10 ml) 중에 15분 동안 교반하였다. 6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-피리딘아민 (E236)(300 mg, 0.97 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 5 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표 제 화합물 (E241)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 422 [M+H]+.
실시예 242
3- 시클로부틸 -7-[5-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E242)
Figure 112007060088867-pat00107
3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(125 mg, 0. 58 mmol), 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-4,6-디메톡시-피리미딘 (145 mg, 0.58 mmol), 탄산칼슘 (720 mg, 2.2 mmol) 및 디메틸포름아미드 (4 ml)을 180℃에서 마이크로파 반응기 중 900 초 동안 300W에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 다음 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 433 [M+H]+.
실시예 243 내지 249
실시예 242 (E242)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 아릴 클로라이드로부터 실시예 243 내지 249 (E243 내지 E249)를 제조하였다.
실시예 아릴 클로라이드 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-피라진-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E243) 2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메탄술포닐-피라진 450
N-{4-[5-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피라진-2-일]-페닐}-아세트아미드 (E244) N-[4-(5-클로로-피라진-2-일)-페닐]-아세트아미드 429
3-시클로부틸-7-(3,5-디메틸-피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E245) 2-클로로-3,5-디메틸-피리딘 323
3-시클로부틸-7-[5-(모르폴린-4-술포닐)-피리딘-2-일옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E246) 4-(6-클로로-피리딘-3-술포닐)-모르폴린 444
3-시클로부틸-7-(2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘-7-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E247) 7-클로로-2-메틸-푸로[2,3-c]피리딘 349
2-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-4-에톡시-니코티노니트릴 (E248) 2-클로로-4-에톡시-니코티노니트릴 364
6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-11H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-2-메틸-니코티노니트릴 (E249) 6-클로로-2-메틸-니코티노니트릴 334
실시예 250
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-5-메틸-2-피롤리디논 (E250)
Figure 112007060088867-pat00108
3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(294 mg, 0.7 mmol), 1,10-페난트롤린 (38 mg, 0.2 mmol), 5-메틸-2-피롤리디논 (139 mg 1.4 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 구리(I) 요오디드 (39 mg, 0.2 mmol) 및 탄산세슘 (479 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 중 175℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 셀라 이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 조물질을 디클로로메탄 내지 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (137 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 392 [M+H]+.
실시예 251
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-3-메틸-2-이미다졸리딘 (E251)
Figure 112007060088867-pat00109
3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(294 mg 0.7 mmol), 1-메틸-2-이미다졸리디논 (90 mg, 0.9 mmol), 탄산세슘 (364 mg 1.1 mmol) 및 크산트포스 (12 mg, 0.02 mmol)를 톨루엔 (10 ml) 중에 현탁시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6 mg, 0.007 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안, 5 g)에 직접 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 감소시키고, 조물질을 자동 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (104 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 393 [M+H]+.
실시예 252
(4R)-1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-3-피리디닐}-4-히드록시-2-피롤리디논 (E252)
Figure 112007060088867-pat00110
E251에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207) 및 (4R)-4-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-2-피롤리디논 (문헌[테트라hedron, 2000, 56(39), 7705-7713])으로부터 실시예 252 (E252)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 394 [M+H]+.
실시예 253
N- 메틸 -6-{[3-(3- 메틸시클로펜틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일]옥시}-3-피리딘카르복스아미드 (E253)
Figure 112007060088867-pat00111
실시예 223에 기재된 방법을 이용하여 N-메틸-6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (D40) 및 3-메틸 시클로펜타논으로부터 실시예 253 (E253)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 380 [M+H]+.
실시예 254
5-[(3- 시클로펜틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N- 메틸-2-피라진카르복스아미드 (E254)
Figure 112007060088867-pat00112
실시예 223에 기재된 방법을 이용하여 N-메틸-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-2-피라진카르복스아미드 (D49) 및 시클로펜타논으로부터 실시예 254 (E254)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 367 [M+H]+.
실시예 255
N- 메틸 -5-{[3-(3- 메틸시클로펜틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일]옥시}-2-피라진카르복스아미드 (E255)
Figure 112007060088867-pat00113
실시예 223에 기재된 방법을 이용하여 N-메틸-5-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)-2-피라진카르복스아미드 (D49) 및 3-메틸 시클로펜타논으로부터 실시예 255 (E255)를 제조하였다; MS(ES+) m/e 381 [M+H]+.
실시예 256
1-{3-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2-피라지닐}-2-피롤리디논 (E256)
Figure 112007060088867-pat00114
3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(103 mg, 0.47 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60％, 20 mg, 0.49 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 40 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 무수 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-피롤리디논 (D46)(103 mg, 0.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 80℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SCX 컬럼에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (86 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 379 [M+H]+.
실시예 257
7-[(5- 클로로 -2- 피라지닐 ) 옥시 ]-3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (E257)
Figure 112007060088867-pat00115
3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(184 mg, 0.85 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (광유 중 60％, 36 mg, 0.89 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 무수 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 2,5-디클로로피 라진 (D47)(139 mg, 0.94 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SCX 컬럼에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (268 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 330 [M+H]+.
실시예 258
1-{5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2-피라지닐}-2-피롤리디논 (E258)
Figure 112007060088867-pat00116
7-[(5-클로로-2-피라지닐)옥시]-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E257)(132 mg, 0.40 mmol), 피롤리디논 (0.06 ml, 0.80 mmol), 탄산칼륨 (200 mg, 1.45 mmol), 구리(I) 요오디드 (23 mg, 0.12 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.01 ml, 0.12 mmol)을 무수 디옥산 (3 ml) 중에 함께 첨가하고, 마이크로파 반응기 중 175℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, SCX 컬럼에 적용하고, 메탄올 다음 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 379 [M+H]+.
실시예 259
7-[(5- 브로모 -2- 피라지닐 ) 옥시 ]-3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (E259)
Figure 112007060088867-pat00117
실시예 257 (E257)의 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 2,5-디브로모피라진 (D48)으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 375 [M+H]+.
실시예 260
3-{5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2-피라지닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E260)
Figure 112007060088867-pat00118
실시예 258 (E258)의 방법을 이용하여 7-[(5-브로모-2-피라지닐)옥시]-3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E259) 및 옥사졸리디논으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 381 [M+H]+.
실시예 261
3- 시클로부틸 -7-[5-(1,1- 디옥소 -2- 이소티아졸리딘 -2-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E261)
Figure 112007060088867-pat00119
3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207)(200 mg, 0.48 mmol), 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (116 mg, 0.96 mmol)(문헌[Evans, Brian J.; Takahashi Doi, Joyce; Musker, W. Kenneth; J. Org. Chem.; 55; 9; 1990; 2580-2586]), 탄산칼륨 (238 mg, 1.73 mmol), 구리(I) 요오디드 (27 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.02 ml, 0.14 mmol)을 무수 디옥산 (3 ml)에 함께 첨가하고, 마이크로파 반응기 중 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 SCX 컬럼에 적용하였다. 염기성 분획을 합치고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (145 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 414 [M+H]+.
실시예 262
1-{6-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-피리디닐}-2-이미다졸리디논 (E262)
Figure 112007060088867-pat00120
실시예 261의 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-[(5-요오도-2-피리디닐)옥시 ]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E207) 및 2-이미다졸리디논으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 379 [M+H]+.
실시예 263
5-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-2- 피라진카르복스아미드 (E263)
Figure 112007060088867-pat00121
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피라진카르복실산 (E123a)(168 mg, 0.47 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (230 mg, 1.42 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 .880 암모니아 (0.14 ml, 2.84 mmol)로 처리하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+) m/e 339 [M+H]+.
실시예 264
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N- 메틸-3-(메틸옥시)벤즈아미드 (E264)
Figure 112007060088867-pat00122
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 7-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (2.0 g, 5.06 mmol)(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556]), 비스(피나콜라토)디보론 (1.41 g, 5.57 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 착체 (0.22 g, 0.30 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.17 g, 0.30 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.49 g, 15.2 mmol)를 무수 디옥산 중에 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.60 g)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 274 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 2: (3-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산
1,1-디메틸에틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E264, 단계 1)(1.60 g, 4.29 mmol)를 아세톤 (25 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 퍼요오데이트 (2.75 g, 12.9 mmol), 암모늄 아세테이트 (0.73 g, 9.44 mmol) 및 물 (25 ml)로 처리하고, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세톤을 진공하에 증발에 의해 제거하고, 잔류한 수층을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.06 g); MS(ES+) m/e 192 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-({2-( 메틸옥시 )-4-[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 } 옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산 (E264, 단계 2)(500 mg, 1.72 mmol)을 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중에 용해시키고, 메틸 바닐레이트 (313 mg, 1.72 mmol), 분자 체 (4Å, 1.0 g), 구리 아세테이트 (467 mg, 2.58 mmol) 및 트리에틸아민 (1.20 ml, 8.60 mmol)으로 순서대로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 (0.1:9.9)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 328 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 4: 4-[(3-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-(메틸옥시)벤조산
1,1-디메틸에틸 7-({2-(메틸옥시)-4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E264, 단계 3)(240 mg, 0.56 mmol)를 에탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 (1 ml)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합치고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (0.15 g)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 314 [(M+H)-C02 tBu]+.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 7-{[4-[( 메틸아미노 )카르보닐]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
4-[(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-(메틸옥시)벤조산 (E264, 단계 4)(145 mg, 0.35 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (85 mg, 0.53 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸아민 (0.53 ml, 1.05 mmol, THF 중 2M)으로 처리하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1:1 에틸 아세테이트:펜탄) 표제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 327 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 6: N- 메틸 -3-( 메틸옥시 )-4-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시)벤즈아미드
1,1-디메틸에틸 7-{[4-[(메틸아미노)카르보닐]-2-(메틸옥시)페닐]옥시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E264, 단계 5)(100 mg, 0.23 mmol)를 무수 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 SCX 컬럼에 적용하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (78 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 327 [M+H]+.
단계 7: 4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-N-메틸-3-(메틸옥시)벤즈아미드
N-메틸-3-(메틸옥시)-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)벤즈아미드 (E264, 단계 6)(78 mg, 0.24 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, 시클로부타논 (0.04 ml, 0.48 mmol) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (102 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 용출하면서 SCX 컬럼에 적용하였다. 염기성 분획을 합치고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 381 [M+H]+.
실시예 265
2-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ] 벤조니트릴 (E265)
Figure 112007060088867-pat00123
3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3)(300 mg, 1.38 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 아르곤하에서 수소화나트륨 (광유 중 60％)(66 mg, 1.66 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 구리(I) 브로마이드 (277 mg, 1.93 mmol)로 처리하고, 실온으로 30 분에 걸쳐 가온하였다. 피리딘 (2 ml) 중 2-요오도벤조니트릴 (948 mg, 4.14 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.2:1.8:98)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 319 [M+H]+.
실시예 266
3-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N- 메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드 (E266)
Figure 112007060088867-pat00124
단계 1: 1,7-({2-( 메틸옥시 )-5-[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5- 테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 3의 방법을 이용하여 (3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산 (E264, 단계 2) 및 메틸-3-히드록시-4-메톡시벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 328 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 2: 3-[(3-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-4-(메틸옥시)벤조산
실시예 264, 단계 4의 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-(메틸옥시)-5-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E266, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 314 [(M+H)-C02 tBu]+.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-{[5-[( 메틸아미노 )카르보닐]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 옥 시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 5의 방법을 이용하여 3-[(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-4-(메틸옥시)벤조산 (E266, 단계 2) 및 메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 327 [(M+H)-CO2 tBu]+.
단계 4: N- 메틸 -4-( 메틸옥시 )-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일옥시)벤즈아미드
실시예 264, 단계 6의 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-{[5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-(메틸옥시)페닐]옥시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E266, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 327 [M+H]+.
단계 5: 3-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-N-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드
실시예 264, 단계 7의 방법을 이용하여 N-메틸-4-(메틸옥시)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)벤즈아미드 (E266, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 381 [M+H]+.
실시예 267
3- 클로로 -4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥 시]-N-메틸벤즈아미드 (E267)
Figure 112007060088867-pat00125
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-({2- 클로로 -4-[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 3에 설명된 방법을 이용하여 메틸 3-클로로-4-히드록시 벤조에이트 (320 mg, 1.72 mmol) 및 (3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산 (E264, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (211 mg, 29％);
Figure 112007060088867-pat00126
단계 2: 3- 클로로 -4-[(3-{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]벤조산
실시예 264, 단계 4에 설명된 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-클로로-4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 산 (E267, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES-), m/e 416 & 418 [M-H].
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-({2- 클로로 -4-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 5에 설명된 방법을 이용하여 3-클로로-4-[(3-{[(1,1-디메 틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]벤조산 (E267, 단계 2) 및 메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (82 mg, 52％); MS(ES+), m/e 431 & 433 [M+H]+.
단계 4: 3- 클로로 -N- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시)벤즈아미드
실시예 264, 단계 6에 설명된 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-클로로-4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E267, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (54 mg, 94％); MS(ES+), m/e 331 & 333 [M+H]+.
단계 5: 3- 클로로 -4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일)옥시]-N-메틸벤즈아미드
실시예 264, 단계 7에 설명된 방법을 이용하여 3-클로로-N-메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)벤즈아미드 (E267, 단계 4) 및 시클로부타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (36 mg, 57％); MS(ES+), m/e 385 & 387 [M+H]+.
실시예 268
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-N,3- 디메틸벤즈아미드 (E268)
Figure 112007060088867-pat00127
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-({2- 메틸4 -[( 메틸옥시 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 128에 설명된 방법을 이용하여 7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 출원 (2002), WO 02/40471호) 및 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다 (211 mg, 29％);
Figure 112007060088867-pat00128
단계 2: 4-[(3-{((1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-메틸벤조산
실시예 264, 단계 4에 설명된 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-메틸-4-[(메틸옥시)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E268, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (247 mg, 94％); MS(ES-), m/e 396 [M-H].
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-({2- 메틸 -4-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 5에 설명된 방법을 이용하여 4-[(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-메틸벤조산 (E268, 단계 2) 및 메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다 (136 mg, 53％); MS(ES+), m/e 411 [M+H]+.
단계 4: N,3-디메틸-4-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시 ) 벤즈아미드
실시예 264, 단계 6에 설명된 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-메틸-4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E268, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하였다 (90 mg, 88％); MS(ES+), m/e 311 [M+H]+.
단계 5: 4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-N,3-디메틸벤즈아미드
실시예 264, 단계 7에 설명된 방법을 이용하여 표제 화합물을 N,3-디메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)벤즈아미드 (E268, 단계 4)(90 mg, 0.29 mmol) 및 시클로부타논 (50 ㎕, 0.58 mmol)으로부터 제조하였다 (71 mg, 67％); MS(ES+), m/e 365 [M+H]+.
실시예 269
3- 시클로부틸 -8-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-카르보니트릴 (E269)
Figure 112007060088867-pat00129
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 3-시클로부틸-7-요오도-8-[(페닐메틸)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E226)(250 mg, 0.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(33 mg, 0. 029 mol), 구리(I) 요오디드 (11 mg, 0.058 mmol) 및 나트륨 시아니드 (56 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+) m/e 333 [M+H]+.
실시예 270
3- 시클로부틸 -7-[(2- 플루오로페닐 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 (E270)
Figure 112007060088867-pat00130
실시예 128에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 2-플루오로 요오도벤젠으로부터 실시예 270 (E270)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 312 [M+H]+.
실시예 271
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 플루오로벤조니트릴 (E271)
Figure 112007060088867-pat00131
디메틸술폭시드 (2 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 (E3)(100 mg, 0.46 mmol), 3,4-디플루오로벤조니트릴 (70 mg, 0.51 mmol) 및 탄산칼륨 (159 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (E271)을 수득하였다. MS(ES+) m/e 337 [M+H]+.
실시예 272
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 플루오로벤조산 (E272)
Figure 112007060088867-pat00132
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-플루오로벤조니트릴 (E271)(150 mg, 0.45 mmol)을 에탄올 (1 ml)와 물 (1.5 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (150 mg, 4.5 mmol)으로 처리하고, 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 아세트산 (0.39 ml, 6.75 mmol)으로 처리하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메 탄 (2:18:80)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 356 [M+H]+.
실시예 273
4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3- 플루오로-N-메틸벤즈아미드 (E273)
Figure 112007060088867-pat00133
디메틸포름아미드 (2 ml) 중 4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-3-플루오로벤조산 (E272)(164 mg, 0.36 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (438 mg, 1.15 mmol)의 용액을 디이소프로필 에틸아민 (0.40 ml, 2.3 mmol)으로 처리한 다음 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 2M 메틸아민 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, SCX 이온 교환 컬럼 (배리안 결합-용출, 10 g)에 적용하고, 메탄올에 이어 .880 암모니아/메탄올의 혼합물로 세척하고, 염기성 분획을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 369 [M+H]+.
실시예 274
3- 시클로부틸 -7-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 3-벤즈아제핀 (E274)
Figure 112007060088867-pat00134
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-[(2- 플루오로 -4- 니트로페닐 ) 옥시 ]-1,2,4,5- 테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
3,4-디플루오로니트로벤젠 (664 mg, 4.18 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (WO 02/40471호)(1 g, 3.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.49 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 물:염수 (1:1)의 혼합물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:10)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 303 [M-COOtBu]+.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 7-[(4-아미노-2- 플루오로페닐 ) 옥시 ]-1,2,4,5- 테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
에탄올 (25 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(2-플루오로-4-니트로페닐)옥시]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E274, 단계 1)(1.37 g, 3.40 mmol)의 용액에 차콜 상의 팔라듐 (팔라듐 10 중량％)(300 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 수소 (1 기압) 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 273 [M-M-COOtBu]+.
단계 3: 1,1-디메틸에틸 7-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-1,2,4,5- 테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (1O ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(4-아미노-2-플루오로페닐)옥시]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E274, 단계 2)(0.5 g, 1.34 mmol) 및 요오도포름 (1 g, 2.69 mmol)의 용액에 tert-부틸 니트리트 (0.32 ml, 2.69 mol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 환류에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:10)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 384 [M-COOtBu]+.
단계 4: 7-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀
설명 2 (D2)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-[(2-플루오로-4-요오도페닐)옥시]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E274, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) m/e 384 [M+H]+.
단계 5: 3- 시클로부틸 -7-[(2- 플루오로 -4- 요오도페닐 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
실시예 1 (E1)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 7-[(2-플루오로-4-요오도페닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E274, 단계 4)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) m/e 438 [M+H]+.
실시예 275
1-{4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]-3-플루오로페닐}-2-피롤리디논 (E275)
Figure 112007060088867-pat00135
실시예 258 (E258)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 3-시클로부틸-7-[(2-플루오로-4-요오도페닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E274)으로부터 제조하였다. MS(ES+) m/e 395 [M+H]+.
실시예 276
N-{4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시 ]- 3플루오로페닐}아세트아미드 (E276)
Figure 112007060088867-pat00136
단계 1: 1,1-디메틸에틸 7-{[4-( 아세틸아미노 )-2- 플루오로페닐 ] 옥시 }-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 7-[(4-아미노-2-플루오로페닐)옥 시]-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E274, 단계 2)(250 mg, 0.67 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.34 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (50 ㎕, 0.74 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 시트르산의 3N 수성 용액 다음 포화 중탄산나트륨 다음 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄 (1:1)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/e 413 [M-H]-.
단계 2: N-{4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일)옥시]-3-플루오로페닐}아세트아미드
실시예 274, 단계 4 내지 5에 기재된 유사한 2 단계 절차를 통해 1,1-디메틸에틸 7-{[4-(아세틸아미노)-2-플루오로페닐]옥시}-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E276, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) m/e 369 [M+H]+.
실시예 277
실시예 128 (E128)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 하기 표에 나타낸 적절한 방향족 요오디드로부터 실시예 277 (E277)을 제조하였다:
실시예 방향족 요오디드 LC/MS [M+H]+
1-[3-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-페닐]-1-피롤리딘-1-일-메타논 (E277) 1-[(3-요오도페닐)카르보닐]피롤리딘 (D52) 391
실시예 278
실시예 177 (E177)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-2-피리딘카르복실산 (E187a) 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 278 (E278)을 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS [M+H]+
5-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딘카르복스아미드 (E278) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 422
실시예 279
3- 시아노 -4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]-N-메틸벤즈아미드 (E279)
Figure 112007060088867-pat00137
단계 1: 3- 시아노 -4-( 메틸옥시 ) 벤조산
실시예 264, 단계 4의 방법을 이용하여 메틸 3-시아노-4-(메틸옥시) 벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다; 1H NMR (CDCl3) 8.32 (1 H, d), 8.29-8.27 (1 H, dd), 7.06-7.04 (1H, d), 4.03 (3H, s).
단계 2: 3- 시아노 -N- 메틸 -4-( 메틸옥시 ) 벤즈아미드
실시예 264, 단계 5의 방법을 이용하여 3-시아노-4-(메틸옥시) 벤조산 (E279, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 191 [M+H]+.
단계 3: 3- 시아노 -4-히드록시-N- 메틸벤즈아미드
3-시아노-N-메틸-4-(메틸옥시)벤즈아미드 (E279, 단계 2)(346 mg, 1.82 mmol)를 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 보론 브로마이드 (디클로로메탄 중 1M 용액)(9.11 ml, 9.11 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 적가 처리한 다음 실온으로 가온하였다. 혼합물을 2M 염산 (10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합치고, 황산마그네슘하에 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 디클로로메탄 (1:1)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (86 mg)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 177 [M+H]+.
단계 4: 1,1-디메틸에틸 7-({2- 시아노 -4-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트
실시예 264, 단계 3의 방법을 이용하여 3-시아노-4-히드록시-N-메틸벤즈아미드 (E279, 단계 3) 및 (3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)보론산 (E264, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 322 [(M+H)-C02 tBu]+.
단계 5: 3- 시아노 -N- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7- 일옥시)벤즈아미드
실시예 264, 단계 6의 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 7-({2-시아노-4-[(메틸아미노) 카르보닐]페닐}옥시)-1,2,4,5-테트라히드로-3H-3-벤즈아제핀-3-카르복실레이트 (E279, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 322 [M+H]+.
단계 6: 3- 시아노 -4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일)옥시]-N-메틸벤즈아미드
실시예 264, 단계 7의 방법을 이용하여 3-시아노-N-메틸-4-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일옥시)벤즈아미드 (E279, 단계 5)로부터 표제 화합물을 제조하였다; MS(ES+) m/e 376 [M+H]+.
실시예 280
3- 시클로부틸 -7-{[6-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-3- 피리다지닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E280)
Figure 112007060088867-pat00138
단계 1: 4-[(6- 클로로 -3- 피리다지닐 )카르보닐]모르폴린
인 옥시클로라이드 (2 ml) 중 6-옥소-1,6-디히드로-3-피리다진카르복실산 (문헌[A. E Mourad et al J. Het. Chem 1992; 29(6), 1583-1592]; 0.5 g)의 혼합물 을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 잉여의 인 옥시클로라이드를 증발시키고, THF (5 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (1.1 ml)을 첨가한 다음, 모르폴린 (1.87 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (1O ml)로 희석하고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+) m/e 228 [M+H]+.
단계 2: 3- 시클로부틸 -7-{[6-(4- 모르폴리닐카르보닐 )-3- 피리다지닐 ] 옥시 }-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
무수 아세톤 (3 ml) 중 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 (E3)(84 mg, 0.385 mmol), 4-[(6-클로로-3-피리다지닐)카르보닐]모르폴린 (E280, 단계 1)(70 mg, 0.308 mmol) 및 탄산칼륨 (85 mg, 0.616 mmol)의 혼합물을 (300W) 마이크로파 반응기 중 140℃에서 2 x 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:190)의 혼합물로 용출하면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; MS(ES+) m/e 409 [M+H]+.
실시예 281 내지 282
실시예 280에 기재된 2 단계 절차를 이용하여 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올 (E3) 및 6-옥소-1,6-디히드로-3-피리다진카르복실산 및 하기 표에 나타낸 적절한 아민으로부터 실시예 281 내지 282 (E281 내지 282)를 제조하였다:
실시예 아민 LC/MS (M+H+)
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-메틸-3-피리다진카르복스아미드 (E281) 메틸아민 363
6-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]-N-에틸-N-메틸-3-피리다진카르복스아미드 (E282) 에틸(메틸)아민 381
실시예 283
3- 시클로부틸 -7-{[4-(4- 모르폴리닐 )-4- 옥소부틸 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E283)
Figure 112007060088867-pat00139
단계 1: 4-[(3- 시클로부틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-3- 벤즈아제핀 -7-일) 옥시]부탄산
에틸 4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]부타노에이트 (E167a)(2.2 g, 6.6 mmol)를 메탄올 (40 ml) 중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 (10.0 ml)으로 처리하였다. 1 시간 동안 환류 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 조혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출)에 적용하고, 물 다음 메탄올로 세척하였다. 유기 분획을 진공하에 농축하여 표제 화합물 (E283)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 304 [M+H]+.
단계 2: 3- 시클로부틸 -7-{[4-(4- 모르폴리닐 )-4- 옥소부틸 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
4-[(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-일)옥시]부탄산 (E283, 단계 1)(0.15 g, 0.50 mmole)을 무수 디클로로메탄 (5 ml) 및 무수 디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.14 g, 1.0 mmole) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 HL (0.53 g, 1.O mmol, 1.7 mmol/g)로 처리하고, 45 분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.056 ml, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 SCX 이온 교환 카트리지 (배리안 결합-용출)에 적용하고, 물, 메탄올에 이어 .880 암모니아:메탄올 (1:9)의 혼합물로 세척하였다. 합친 염기성 분획을 진공하에 환원시켰다. 생성된 잔류물을 .880 암모니아:메탄올:디클로로메탄 (0.5:4.5:95 내지 1:9:90)의 혼합물로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (E283)을 수득하였다; MS(ES+) m/e 373 [M+H]+.
실시예 284 내지 285
실시예 13 (E13)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 하기 표에 나타낸 적절한 산으로부터 실시예 284 내지 285 (E284 내지 285)를 제조하였다:
실시예 산 LC/MS (M+H+)
3-시클로부틸-7-[(1-{[4-(4-모르폴리닐)페닐[카르보닐}-4-피페리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E284) 4-(4-모르폴리닐)-벤조산 490
3-시클로부틸-7-{[1-(시클로프로필아세틸)-4-피페리디닐]옥시}-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E285) 시클로프로필아세트산 383
실시예 286
3- 시클로부틸 -7-[(1{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ]카르보닐}-4- 피페리디닐)옥시]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E286)
Figure 112007060088867-pat00140
실시예 61 (E61)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 실시예 286 (E286)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 442 [M+H]+.
실시예 287
3- 시클로부틸 -7-{[트랜스-4-(4- 모르폴리닐카르보닐 ) 시클로헥실 ] 옥시 }-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E287)
Figure 112007060088867-pat00141
실시예 5a (E5a)에 기재된 방법을 이용하여 3-시클로부틸-7-(피페리딘-4-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (E6) 및 시스-4-(4-모르폴리닐카르 보닐)-시클로헥산올 (D55)로부터 실시예 287 (E287)을 제조하였다; MS(ES+) m/e 413 [M+H]+.
개개의 문헌을 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 경우 전체로 언급된 것처럼 본원에 참고로 포함되는 것과 같이, 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 모든 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
실시예 288
3- 시클로부틸 -7-{(6-(4- 모르폴리닐 )-2- 피라지닐 ] 옥시 }-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (E288)
Figure 112007060088867-pat00142
실시예 242 (E242)에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 (E288)을 3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-올 (E3) 및 4-(6-클로로-2-피라지닐)모르폴린 (문헌[Zagulyaeva, O.A., J. Org. Chem. USSR, EN, 14; 1978; 377-380])으로부터 제조하였다; MS(ES+) m/e 381 [M+H]+.
생물학적 데이타
히스타민 H3 수용체를 함유한 막 제제를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.
(i) 히스타민 H3 세포주의 생성
인간 히스타민 H3 유전자를 코딩하는 DNA (문헌[Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107])를 홀딩 벡터(holding vector) (pCDNA3.1 TOPO (인비트로젠(InVitrogen)))에 클로닝하고, 그의 cDNA를 플라스미드 DNA를 효소 BamH1 및 Not-1로 제한 절단함으로써 상기 벡터로부터 단리하고, 동일한 효소로 절단한 유도성 발현 벡터 pGene (인비트로젠)에 라이게이션시켰다. 진스위치 시스템™(GeneSwitch system) (유도인자가 없을 때는 전이유전자를 발현시키지 않고, 유도인자가 존재할 때는 발현시키는 시스템)을 미국 특허 번호 제5,364,791호; 동 제5,874,534호; 및 동 제5,935,934호에 기재된 바와 같이 수행하였다. 라이게이션된 DNA를 감응성 DH5α 이. 콜라이(E. coli) 숙주 박테리아 세포 내로 형질전환시키고, 50 ㎍ ml-1의 제오신(Zeocin)™(pGene 및 pSwitch 상에 존재한 내성(sh ble) 유전자가 발현한 세포를 선택하게 하는 항생제)을 함유한 루리아 브로쓰 (LB) 한천 배지상에 플레이팅하였다. 재라이게이션된 플라스미드를 함유한 콜로니는 제한 분석으로 식별하였다. 포유동물 세포로의 형질감염을 위한 DNA는 pGeneH3 플라스미드를 함유한 숙주 박테리아 배양액 250 ml로부터 준비하고, 제조자 지침 (퀴아젠(Qiagen))에 따라 DNA 정제 키트 (퀴아젠 미디-프렙(Midi-Prep))를 사용하여 단리하였다. pSwitch 조절 플라스미드 (인비트로젠)로 미리 형질감염된 CHO K1 세포를 완전 배지 (10％ v/v 투석된 소 태아 혈청, L-글루타민 및 히그로마이신 (100 ㎍ ml-1)를 보충한 Hams F12 (GIBCOBRL, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 배지를 함유함) 중 T75 플라스크 당 2 x 10e6 개의 세포를 시딩하고 24 시간 후에 사용하였다. 리포펙타민 플러스(Lipofectamine plus)를 제조자 지침 (인비트로젠)에 따라 사용하여 플라스미드 DNA를 세포 내로 형질감염시켰다. 형질감염 48 시간 후에, 세포를 제오신™ 500 ㎍ ml-1이 보충된 완전 배지에 넣었다.
선택 10 내지 14 일 후에, 10 nM 미페프리스톤(Mifepristone) (인비트로젠)을 배양 배지에 첨가하여 수용체의 발현을 유도하였다. 유도 18 시간 후에, 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA; 1:5000; 인비트로젠)을 사용하여 세포를 플라스크로부터 떼어낸 후, 포스페이트 완충된 염수 (pH 7.4)로 수회 세척하고, 최소 필수 배지 (MEM)(페놀 레드를 함유하지 않고, 얼(Earle) 염 및 3％ 포에탈 클론(Foetal Clone) II (히클론(Hyclone))이 보충됨)를 함유한 선별 배지 중에 재현탁시켰다. 히스타민 H3 수용체의 N-말단 도메인에 대해 생성된 토끼 폴리클로날 항체 (4a)로 염색하고, 얼음 상에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 선별 배지로 2회 세척함으로써 대략 1 x 10e7개의 세포를 수용체 발현에 대해 시험하였다. 알렉사(Alexa) 488 형광 마커 (Molecular Probes)를 접합시킨 염소-항-토끼 항체와 함께 60분 동안 얼음 상에서 인큐베이션함으로써 수용체 결합 항체를 검출하였다. 선별 배지로 2회 더 세척한 후에, 세포를 50 ㎛ 필론(Filon)™ (BD 바이오사이언시스(Biosciences))를 통해 여과한 다음, 자동 세포 부착 장치(Automatic Cell Deposition Unit)에 장착된 FACS 밴티지(Vantage) SE 유세포 분석기 상에서 분석하였다. 대조군 세포는 유사한 방식으로 처리된 비유도성 세포였다. (+)로 염색된 세포를 제오신™ 500 g ml-1을 함유한 완전 배지를 함유한 96-웰 플레이트내로 단일 세포로서 선별하고 증식시킨 후에, 항체 및 리간드 결합 연구를 통해 수용체 발현 을 재분석하였다. 한 클론(3H3)이 막 제제로 선택되었다.
( ii ) 배양된 세포로부터의 막 제제
프로토콜의 모든 단계를 4℃에서 수행하고 미리 냉각시킨 시약을 사용하였다. 10e-4 M 류펩틴 (아세틸-류실-류실-아르기날이 보충된 50 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES)(pH 7.40); 시그마(Sigma) L2884), 25 ㎍/ml 바시트라신(bacitracin) (시그마 B0125), 1 mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA), 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 2 x 10e-6M 펩스타인 A (시그마)를 함유한 10 부피의 완충액 A2 중에 세포 펠렛을 재현탁시켰다. 이어서, 1 리터 들이 유리제 워닝(Waring) 블렌더기에서 2 x 15 초의 비스트에 의해 세포를 균질화한 후, 20 분 동안 500 g로 원심분리하였다. 이어서 상층액을 30 분 동안 48,000 g로 회전시켰다. 상기 펠렛을 4 부피의 완충액 A2 중에 5초 동안 볼텍스함으로써 재현탁시키고, 그후 다운스(Dounce) 균질화기 (10 내지 15회의 스트로크(stroke))에서 균질화하였다. 이 시점에서, 상기 제제를 폴리프로필렌 튜브에 분취하고 -70℃에서 저장하였다.
하기 분석법에 따라 본 발명의 화합물의 시험관내 생물학적 활성을 시험할 수 있다.
(I) 히스타민 H3 결합 분석
백색-벽의 투명 바닥을 갖는 96 웰 플레이트에 있는 분석하고자 하는 각 화합물에 대해
(a) 10％ DMSO 중 요구되는 농도로 희석시킨 시험 화합물 10 ㎕ (또는 최종 농도 10 mM의 요오도펜프로핏 10 ㎕ (공지된 히스타민 H3 길항제));
(b) 분석 완충액 (50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액 (TRIS) pH 7.4, 0.5 mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산 (EDTA)) 중 200 pM로 희석되어 최종 농도가 20 pM인 125I 4-[3-(4-요오도페닐메톡시)프로필]-1H-이미다졸륨 10 ㎕ (요오도프록시판)(아머샴(Amersham); 1.85 MBq/㎕ 또는 50 μCi/ml; 특이 활성 약 2000 Ci/mmol); 및
(c) 분석 완충액 중 신틸레이션 프록시미티 어세이(Scintillation Proximity Assay)(SPA) 비드 유형 WGA-PVT를 100 mg/ml로 현탁시킨 후 막 (상기 기재된 방법에 따라 제조됨)과 혼합하고 분석 완충액 중에 희석하여 최종 부피가 80 ㎕ (웰 당 단백질 7.5 ㎍ 및 비드 0.25 mg 함유)인 비드/막 믹스 80 ㎕
를 첨가하고, 혼합물을 롤러 상에서 60분 동안 실온에서 미리 혼합하였다.
상기 플레이트를 5 분 동안 진탕 시킨 후에 실온에서 3 내지 4 시간 동안 유지하고, 그후 1 분 표준화된 트리튬 카운트 프로토콜에 따라 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta) 카운터에서 판독하였다. 4-파라미터 로그지스틱식을 이용하여 데이타를 분석하였다.
( III ) 히스타민 H3 기능성 길항제 분석
백색-벽의 투명 바닥을 갖는 96 웰 플레이트에 있는 분석하고자 하는 각 화합물에 대해
(a) 분석 완충액 (20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) + 100 mM NaCl + 1O mM MgCl2, pH7.4 NaOH) 중에 요구되는 농도로 희석된 시험 화합물 10 ㎕ (또는 비특이적 결합 대조군으로서의 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP)(시그마) 10 ㎕);
(b) 분석 완충액 중 맥아 응집소-폴리비닐톨루엔 (WGA-PVT) 신틸레이션 프록시미티 어세이(SPA) 비드를 100 mg/ml로 현탁시킨 후 막 (상기 기재된 방법에 따라 제조됨)과 혼합하고 분석 완충액으로 희석하여 최종 부피가 60 ㎕ (웰 당 단백질 10 ㎍ 및 비드 0.5 mg 함유)인 비드/막/GDP 믹스 60 ㎕
를 첨가하고, 플레이트에 첨가하기 직전에 혼합물을 롤러 상에서 30분 동안 4℃에서 미리 혼합하고, 최종 농도 10 μM의 구아노신 5' 디포스페이트 (GDP)(시그마; 분석 완충액으로 희석됨)를 첨가하였다.
상기 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고 30 분 동안 진탕함으로써 길항제를 수용체/비드와 평형이 되게 한 후,
(c) 최종 농도 0.3 μM의 히스타민 10 ㎕ (토크리스(Tocris)); 및
(d) 분석 완충액 중 1.9 nM로 희석되어 최종 농도가 0.38 nM인 구아노신 5'[γ35-S]티오트리포스페이트, 트리에틸아민 염 20 ㎕ (아머샴; 방사활성 농도 = 37 kBq/㎕ 또는 1 mCi/ml; 비활성 1160 Ci/mmol)
를 첨가하였다.
이어서, 상기 플레이트를 실온에서 30 분 동안 진탕기 상에서 인큐베이션한 후에, 5 분 동안 1500 rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 완료 후 3 내지 6 시간 사이에 플레이트를 1 분 표준화된 트리튬 카운트 프로토콜에 따라 월락 마이크로베타 카운터에서 판독하였다. 4-파라미터 로그지스틱식을 이용하여 데이타를 분석하였다. 히스타민을 웰에 첨가하지 않은 것을 최소 기저 활성으로 사용하였다.
결과
실시예 E1 내지 3, E5 내지 149, E151 내지 230, E233 내지 235, E237 내지 256, E258, E260 내지 270, E273 및 E275 내지 288의 화합물을 히스타민 H3 기능성 길항제 분석에서 시험하였고, 이들은 6.5 내지 10.5 pKb 범위로 길항작용을 나타냈다. 보다 구체적으로, 실시예 1, 52, 121, 125 및 217의 화합물이 9.0 내지 10.5 pKb 범위로 길항작용을 나타냈다. 보다 더 구체적으로, 실시예 121의 화합물이 9.5 pKb 초과의 길항작용을 나타냈다.

Claims (1)

  1. 6-(3-시클로부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-N-메틸-니코틴아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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