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MXPA05006567A - Derivados de benzazepina para el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents

Derivados de benzazepina para el tratamiento de trastornos neurologicos.

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Publication number
MXPA05006567A
MXPA05006567A MXPA05006567A MXPA05006567A MXPA05006567A MX PA05006567 A MXPA05006567 A MX PA05006567A MX PA05006567 A MXPA05006567 A MX PA05006567A MX PA05006567 A MXPA05006567 A MX PA05006567A MX PA05006567 A MXPA05006567 A MX PA05006567A
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MX
Mexico
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tetrahydro
cyclobutyl
benzo
oxy
yloxy
Prior art date
Application number
MXPA05006567A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Witherington
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from GB0312607A external-priority patent/GB0312607D0/en
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de benzazepina que tienen actividad farmacologica, a procedimientos para su preparacion, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos.

Description

DERIVADOS DE BENZAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE ^ TRASTORNOS NEUROLOGICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzazepina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los documentos JP 2001226269 y WO 00/23437 (Takeda Chem.
Ind. Ltd) describen una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. Los documentos DE 2207430, US 4.210.749 y FR 2171879 (Pennwalt Corp) y el documento GB 1268243 (Wallace and Tiernan Inc.) describen todos ellos una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son antagonistas de narcóticos (como morfina o codeína), y también antihistaminas y agentes anticolinérgicos. El documento WO 02/14513 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina con actividad GPR12 que se afirma que son útiles en el tratamiento del trastorno del déficit en la atención, la narcolepsia o la ansiedad. El documento WO 02/02530 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de GPR14 que se afirma que son útiles en el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis y el infacto cardíaco. El documento WO 01/03680 (Isis Innovation Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son agentes eficaces en la preparación de células para el transplante, además de la inhibición de enfermedades como la diabetes. El documento WO 00/21951 (SmithKIine Beecham pie) describe una serie de derivados de tetrahidrobenzazepina como moduladores de los receptores de dopamina D3 que se afirma que son útiles como agentes antipsicóticos. El documento WO 01/87834 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de MCH que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. El documento WO 02/15934 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas del receptor de urotensina II que se afirma que son útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. El receptor de histamina H3 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con una expresión mínima en tejidos periféricos, excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al. (1998), Trends Pharmacol. ScL, 19, 177-183). La activación de los receptores de H3 por agonistas selectivos o histamina produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores de una diversidad de diferentes poblaciones de nervios, incluyendo neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al. (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Además, estudios in vitro e in vivo han demostrado que antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro como la corteza cerebral y el hipocampo, importantes para la cognición (Onodera et al. (1998), en: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs y Timmerman, pp. 255-267, Elsevier Science B.V.). Además una serie de informes en la bibliografía han demostrado las propiedades potenciadoras de la cognición de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifano y GT-2331 ) en modelos de roedor incluyendo la tarea de cinco elecciones, reconocimiento de objetos, laberinto más complicado, adquisición de nuevas tareas y evitación pasiva (Giovanni et al. (1999), Behav. Brain Res., 104, 147-155). Estos datos sugieren que nuevos antagonistas de H3 y/o agonistas inversos, como la serie actual, puede ser útiles para el tratamiento de deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos. La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable: en la cual: R1 representa -cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-3; R2 representa hidrógeno, -alquilo Ci-6> -X-cicloalquilo C3.8, -X-arilo, -X-heterociclilo, -X-heteroarilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-cicloalquilo C3.8, -X-cicloalquil C3-8-Y-arilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-heteroariio, -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo, -X-aril-Y-cicloalquilo C3.8, -X-aril-Y-arilo, -X-aril-Y-heteroarilo, -X- aril-Y-heterocicliio, -X-heteroaril-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heteroaril-Y-arilo, -X-heteroaril-Y-heteroarilo, -X-heteroaril-Y-heterociclilo, -X-heterociclil-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heterociclil-Y-arilo, -X-heterociclil-Y-heteroarilo, -X-heterociclil-Y-heterociclilo; X representa un enlace o alquilo C-i.6; Y representa un enlace, alquilo Ci-6, CO, CO(alquenilo C2-6), O o S02; R3 representa halógeno, alquilo d-6, alcoxi C1-6, ciano, amino o trifluorometilo; n es 0, 1 ó 2; en la que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 , 2 ó 3) que pueden ser los mismo o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, alquilo Ci-6, pentafluoroetilo, alcoxi C1-6, aril(alcoxi Ci-6), (alquil Ci_6)tio, (alcoxi C -6)alquilo d-6, (cicloalquil C3-7)alcoxi C -5, alcanoílo Ci-6, (alcoxi (alquil Ci-6)sulfonilo, (alquil Ci-6)sulfinilo, (alquil Ci-6)sulfoniloxi, (alquil d. 6)sulfonil(alquilo Ci.6), sulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo Ci-ß), ariloxi, (alquil C -6)sulfonamido, (alquil Ci-6)amino, (alquil C1-6)amido, -R4, -CO2R4, -COR4, (alquil Ci,6)sulfonamido(alquilo C1-6), (alquil C1-6)amido(alquilo d-6), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido(alquilo d-6), arilcarboxamido(alquilo d-6), aroílo, aroíl(alquilo Ci-6), aril(alcanoílo C -6), o un grupo -NR5R6, -alquil C1-6-NR5R6, -cicloalquil C3-8-NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5S02R6, -OCONR5R6, -NR5C02RS, -NR4CONR5R6 o -SÜ2NR5R6 (en los que R4, R5 y Re representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -alquil C1-6-cicloalquilo C3-8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, o -NR5R6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, en los que dichos grupos R4, R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, ciano, amino, =0 o trifluorometilo); o sus solvatos. En un aspecto concreto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en el que: R2 representa -alquilo Ci-6, -X-cicloalquilo C3-8, -X-arilo, -X-heterociclilo, -X-heteroarilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-cicloalquilo C3-8, -X-cicloalquil C3-8-Y-arilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-heteroarilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo, -X-aril-Y-cicloalquilo C3-8, -X-aril-Y-arilo, -X-aril-Y-heteroarilo, -X-aril-Y-heterociclilo, -X-heteroaril-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heteroaril-Y-arilo, -X-heteroaril-Y-heteroarilo, -X-heteroaril-Y-heterociclilo, -X-heterociclil-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heterocidil-Y-arilo, -X-heterociclil-Y-heteroarilo, -X-heterociclil-Y-heterociclilo; y Y representa un enlace, alquilo Ci-6) CO, O o S02; y R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo C-1-6, -cicloalquilo 03.3, arilo, heterociclilo o heteroarilo, o -NR5R6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno. Un grupo específico de compuestos de fórmula (I) que pueden mencionarse son aquellos en los que R2 representa -X-heterociclilo, -X-heterociclil-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heterociclil-Y-arilo, -X-heterociclil-Y-heteroarilo o -X-heterociclil-Y-heterociclilo, y dichos grupos heterociclilo están unidos a X mediante un átomo de carbono. Los grupos alquilo, por sí solos o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados, y los grupos alcoxi y alcanoílo se interpretarán de forma similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C1-4, por ejemplo metilo o etilo. El término "halógeno" se utiliza en la presente para describir, a menos que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo. Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo naftilo) o anillos benzocondensados carbocíclicos (por ejemplo cicloalquilo C3-8 condensado con un anillo de fenilo, como dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo). El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4-7 miembros, o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros condensado con un anillo de benceno que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo, azepanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, pirrolidinona y tetrahidrooxazepinilo. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, ¡soindolinilo, benzodioxolilo, dihidroisoindol, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiopiranilo y dihidroisoquinolinilo. La expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo según se definió anteriormente, que contiene un átomo de nitrógeno. El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolllo, triazolilo, imidazolllo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, ¡sotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridaziniio, pirazinilo, piridilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Preferiblemente, R1 representa -cicloalquilo C3-7 no sustituido (por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo). También preferiblemente, R1 representa -cicloalquilo C3-7 (por ejemplo ciclopentilo) sustituido con un grupo alquilo C-i-3 (por ejemplo metilo). Más preferiblemente, R representa ciclobutilo o ciclopentilo no sustituido, en especial ciclobutilo no sustituido. Preferiblemente, R2 representa: hidrógeno; -alquilo C-i-6 (por ejemplo metilo o propilo) opcionalmente sustituido con un grupo -C02R4 o -CONR5R6; -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-ciclohexil-Y-morfolinilo); -X-arilo (por ejemplo -X-fenilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo flúor, yodo o cloro), alquilo C1-6 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi), -C02R4, -CONR5R6, -NR5COR6, -S02NR5R6 o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-fenil-Y-piperazinilo, -X-fenil-Y-pirrolidinilo o -X-fenil-Y-morfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, halógeno (por ejemplo flúor) o R4; -X-heteroar¡lo (por ejemplo -X-piridinilo, -X-pirazinilo, -X-pirimidinilo, -X-piridazinilo, -X-quinolinilo, -X-pirrolopiridinilo, -X-furopiridinilo, -X-naftiridinilo, -X-tiazolilo o -X-tienilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo bromo o yodo), alquilo C-i-6 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi o etoxi), ciano, nitro, -OR4, -COR4, -C02R4, -NR5R6, -NR5COR6, -CONR5R6 o =0; -X-heteroaril-Y-arilo (por ejemplo -X-pirazinil-Y-fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo (alquil C -6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me) o -NR5COR6; -X-heteroaril-Y-heteroarilo (por ejemplo -X-piridinil-Y-pirazol, -X-piridinil-Y-oxadiazolilo, -X-piridinil-Y-oxazolilo o -X-piridinil-Y-pirazinilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo); -X-heteroaril-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-piridinil-Y-morfolinilo, -X-piridinil-Y-pirrolidinilo, -X-piridinil-Y-piperidinilo, -X-piridinil-Y-tiomorfolinilo, -X-piridinil-Y-tetrahidropiranilo, -X-piridinil-Y-imida-zolidinilo, -X-piridinil-Y-tetrahidrooxazepinilo, -X-piridinil-Y-azetidinilo, -X-piridinil-Y-oxazolidinilo, -X-piridinil-Y-isotiazolidinilo, -X-pirazinil-Y-morfolinilo, -X-pirazinil-Y-piperidinilo, -X-pirazinil-Y-pirrolidinilo, -X-pirazinil-Y-tiomorfolinilo, -X-pirazinil-Y-oxazolidinilo, -X-pirazinil-Y-azetidinilo, -X-pirazinil-Y-tetrahidro-piranilo o -X-piridazinil-Y-morfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo), -OR4 o halógeno (por ejemplo cloro o bromo); -X-heterociclilo (por ejemplo -X-piperidinilo o -X-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un grupo (alquil Ci-6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me), (alcoxi C1-6)carbonilo (por ejemplo -CO-CH2CH2OMe), -C02R4, -COR4 o -COR5R6; -X-heterociclil-Y-arilo (por ejemplo -X-piperidinil-Y-fenilo o -X-pirrolidinil-Y-fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo halógeno (por ejemplo flúor), ciano, (alquil Ci-6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me), R4 o -CONR5R6; -X-heterociclil-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-piperidinil-Y-tetrahidropiranilo, -X-pirrolidinil-Y-tetrahidropiranilo, -X-piperidinil-Y-dihidrobenzofuranilo, -X-pirrolidinil-Y-morfolinilo, -X-piperidinil-Y-morfo-linilo, -X-piperidinil-Y-tiomorfolinilo, -X-piperidinil-Y-dihidroisoindol, -X-piperidinil-Y-piperazinilo, -X-piperidinil-Y-pirrolidinilo, -X-piperidinil-Y-piperidinilo o -X-piperidinil-Y-dihidrobenzotiopiranilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o R4; -X-heterociclil-Y-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -X-piperidinil-Y-ciclohexilo, -X-piperidinil-Y-ciclopropilo, -X-piperidinil-Y-ciclobutilo o -X-piperidinil-Y-ciclopentilo); o -X-heterociclil-Y-heteroarilo (por ejemplo -X-piperidinil-Y-isoquinolinilo, -X-piperidinil-Y-quinolinilo, -X-piperidinil-Y-isoxazolilo, -X-piperidinil-Y-benzo-tiazolilo, -X-piperidinil-Y-tiofenilo, -X-piperidinil-Y-furanilo, - X-piperidinil-Y-pirazinilo, -X-piperidinil-Y-piridilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo), =0, ciano o -CONR5R6. Preferiblemente, X representa un enlace o -CH2-, más preferiblemente X representa un enlace. Preferiblemente, Y representa un enlace, CO, S02 o -CO- CH=CH-, más preferiblemente Y representa un enlace o CO, en especial un enlace.
Preferiblemente, R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo C-i.6 (por ejemplo metilo, etilo o t-butilo), -alquil d-6-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -CH2-ciclopropilo), arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo flúor), heterociclilo (por ejemplo morfolínilo) o heteroarilo (por ejemplo piridinilo o pirazinilo) opcionalmente sustituido con un halógeno (por ejemplo flúor) o alcoxi C-i-6 (por ejemplo metoxi). Preferiblemente, R5 y R6 representan independiente-mente hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, isopropllo o propilo), -cicloalquilo C3.8 (por ejemplo ciclobutilo o ciclopentilo), -alquil C-i-6-cicloalquilo C-3-8 (por ejemplo -CH2-ciclopropilo), heterociclilo (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolínilo o tetrahidropiranilo) o arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con un halógeno (por ejemplo flúor), ciano o alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi), o -NR5R6 representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo, morfolínilo, pirrolidinilo o piperidinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0. Más preferiblemente, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo metilo o etilo), -cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclobutilo o ciclopentilo) o -alquil Ci_6-c¡cloalquilo C3-8 (por ejemplo -CH2-ciclopropílo). De forma particularmente preferible, R2 representa hidrógeno; -alquilo C1.6 (por ejemplo metilo o propilo) opcionalmente sustituido con un grupo -C02R4 (por ejemplo -C02Et o -C02H) o -CONR5R6 (por ejemplo -CON(Me)2, -CON(H)(Me), -CON(H)(ciclopentilo), -CON(H)(fenilo), -CO-pirroiidinilo, -CO-piperidinilo o -CO-morfolinilo); -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo (por ejemplo -ciclohexil-CO-morfolinilo); -X-arilo (por ejemplo -fenilo o -CH2-fenilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo flúor, yodo o cloro), alquilo d-6 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi), -CO2R4 (por ejemplo -C02H o -C02Me), -CONR5R6 (por ejemplo -CON(H)Me), -CON(Et)2 (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(Me)(Pr) sustituido con un grupo ciano) o -CON(HX-CH2-cic[opropilo), -NR5COR6 (por ejemplo -NHCOMe), -S02NR5R6 (por ejemplo -S02N(Et)2) o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo (por ejemplo -fenilpirrolidinilo, -fenil-CO-pirrolidinilo, -fenil-CO-morfolinilo, -fenil-S02-morfolinilo, -CH2-fenil-CO-pirrolidinilo, -CH2-fen¡l-CO-morfolinilo o -CH2-fenil-CO-piperazinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, halógeno (por ejemplo flúor) o R4 (por ejemplo fenilo (opcionalmente sustituido con un átomo de flúor) o piridilo); -X-heteroarilo (por ejemplo -piridinilo, -Ch^-pírídinilo, -pirazinilo, -pirimidinilo, -piridazinilo, -quinolinilo, -CH2-quinolinilo, -pirrolopiridinilo, -furopiridinilo, -naftiridinüo, -tiazolilo o -tienilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo bromo o yodo), alquilo C-i-6 (por ejemplo metilo), alcoxi C-i-s (por ejemplo metoxi o etoxi), ciano, nitro, -OR4 (por ejemplo hidroxi), -C02R4 (por ejemplo C02H o C02Me), -COR4 (por ejemplo COMe), - NR5R6 (por ejemplo -NH2 o -N(H)(Me)), -NR5COR6 (por ejemplo NHCOMe, NHCO-i-Pr, -NHCO-pirrolidinilo, -NHCO-piperidinilo, -NHCO-morfolinilo o -NHCO-tetrahidropiranilo), -CONR5R6 (por ejemplo -CONH2, -CON(Me)2, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)2 (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(H)(Et) (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(H)(-CH2-cicloprop¡lo), -CON(H)(ciclobutilo), CON(H)(ciclopentilo), -CON(H)(ciclopropilo) o -CON(H)(tetrahidropiranilo) o =0; -X-heteroaril-Y-arilo (por ejemplo -pirazinilfenilo) opcionalmente sustituido con un grupo (alquil Ci-6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me) o -NR5COR6 (por ejemplo -NHCOMe); -X-heteroaril-Y-heteroarilo (por ejemplo -piridinilpirazol, piridiniloxadiazolilo, -piridiniloxazolilo o -piridinilpirazinilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo); -X-heteroaril-Y-heterociclilo (por ejemplo -piridinil-CO-morfolinilo, -piridinil-CO-pirrolidinilo, -piridinil-CO-piperidinilo, -piridinil-CO-tiomorfolinilo, -piridinilimidazolidinilo, -piridinil-CO-tetrahidro-oxazepinilo, -piridinil-CO-azetidinilo, -piridin iloxazol id i n i lo , -piridinilisotiazolidinilo, -pirazinilmorfolinilo, -pirazinil-CO-morfolinilo, -pirazinil-CO-piperidinilo, -pirazinil-CO-pirrolidinilo, -piraziniltiomorfolinilo, -piraziniloxazolidinilo, -pirazinil-CO-azetidinilo, pirazinilpiperidinilo, -pirazinilpirrolidinilo, -piridinilpirrolidinilo, piridinilpiperidinilo, -piridinil-S02-morfoiinilo o -piridazinil-CO-morfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, alquilo C1-6 (por ejemplo metilo), -OR4 (por ejemplo hidroxi) o halógeno (por ejemplo cloro o bromo); -X-heterociclilo (por ejemplo -piperidinilo, -CH2-piper¡dinilo, -pirrolidinilo o -CH2-pirrolid¡nilo) opcionalmente sustituido con un grupo (alquil Ci-6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me), (alcoxi (por ejemplo -CO-CH2CH2OMe), -C02R4 (por ejemplo -C02-t-Bu), -COR4 (por ejemplo -COCH2-ciclopropilo) o -COR5R6 (por ejemplo -CON(i-Pr)2, -CON(Et)2, -CON(i-Pr)(Et) (sustituido con un grupo metoxi), -CON(H)(i-Pr) o -CON(H)(4-fluorofenilo)); -X-heterociclil-Y-arilo (por ejemplo -plperidinil-CO-fenilo, -pirrolidinii-CO-fenilo, -piper¡dinil-CO-CH=CH-fen¡lo, -piperidinil-S02-fenilo, pirrolindil-S02-fenilo, -CH2-piperidinil-CO-fenilo, -CH2-pirrolidinil-CO-fenilo, -CH2-piperidinil-S02-fenilo o -CH2-pirrolidinil-S02-fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo halógeno (por ejemplo flúor), ciano, (alquil Ci. 6)sulfonilo (por ejemplo -S02Me), R4 (por ejemplo fenilo o morfolinílo) o -CONR5R6 (por ejemplo -CO-pirrolidinilo sustituido con un grupo =0); -X-heterociclil-Y-heterociclilo (por ejemplo -piperidinil-CO-tetrahidropiranilo, -CH2-piperidinil-CO-tetrahidropiranilo, -pirro! id in il-CO-tetrahidropiranilo, -CH2-pirrolidinil-CO-tetrahidropiranilo, -piperidinil-CO-dihidrobenzofuranilo, -pirrolidinil-CO-morfolinilo, -CH2-pirrolidinil-CO-morfolinílo, -piperidinil-CO-morfolinilo, -CH2-piper¡d¡nil-CO-morfolinilo, piperidinil-CO-tiomorfolinilo, -piperidinil-CO-dihidroisoindol, -piperidinil-CO-piperazinilo, -piperidinil-CO-pirrolidinilo, -piperidinil-CO-piperidinilo o piperidinil-CO-dihidro-benzotiopiranilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o R4 (por ejemplo pirazinilo); -X-heterociclil-Y-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -piperidinil-CO-ciclohexilo, -piperidinil-CO-ciclopropilo, -piperidinil-CO-ciclobutilo o -piperidinil-CO-ciclopentilo); o -X-heterociclil-Y-heteroarilo (por ejemplo -piperidinil-CO-isoquinolinilo, -piperidinil-CO-quinolinilo, -piperidinil-CO-isoxazolilo, -piperidinil-S02-isoxazolilo, -piperidinil-CO-benzotiazolilo, -piperidinil-CO-tiofenilo, piperidinil-CO-furanilo, -piperidinil-CO-pirazinilo, -piperidinilpirazinilo, piperidinil-CO-piridinilo o -piperinidilpiridinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C -6 (por ejemplo metilo), =0, ciano o -CONR5R6 (por ejemplo -CON(H)(Me), -CON(H)(-CH2-ciclopropilo), -CO-azetidinilo o -CO-morfolinilo). Más preferiblemente, R2 representa -X-arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo CONR5R6; -X-aril-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-fenil-Y- morfolinilo o -X-fenil-Y-pirrolidinilo); -X-heteroarilo (por ejemplo pirazinilo o piridinilo) opcionalmente sustituido con un grupo CONR5R6; -X-heteroaril-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-piridinil-Y-morfolinilo, -X-piridinil-Y-pirrolidinilo, -X-piridinil-Y-piperidinilo, -X-piridinil-Y-tiomorfolinilo, - X-pirazinil-Y-morfolinilo, -X-pirazinil-Y-piperidinilo o -X-pirazinil-Y-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0; o -X-heterociclil-Y-heterociclilo (por ejemplo -X-piperidinil-Y-tetrahidropiranilo, -X-piperidinil-Y-morfolinilo o -X-pirrolidinil-Y-morfolinilo). Aún más preferiblemente, R2 representa -X-arilo (por ejemplo -fenilo o -CH2-fenilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo flúor, yodo o cloro), alquilo Ci-6 (por ejemplo metilo), alcoxi Ci-6 (por ejemplo metoxi), -C02R4 (por ejemplo -C02H o -C02 e), -CONR5R6 (por ejemplo -CON(H) e), -CON(Et)2 (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(Me)(Et) sustituido con un grupo ciano) o -CON(H)(-CH2-ciclopropilo), -NR5COR6 (por ejemplo -NHCOMe), -S02NR5R6 (por ejemplo -S02N(Et)2) o ciano; -X-arü-Y-heterociclilo (por ejemplo -fenilpirrolidinilo, -fenil-CO-pirrolidinilo, -fenil-CO-morfolinilo, -fen¡l-S02-morfolin¡lo, -CH2-fenil-CO-pirrolidinilo, -CH2-fenil-CO-morfolinilo o -CH2-fenil-CO-piperaz¡nilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, halógeno (por ejemplo flúor) o R4 (por ejemplo fenilo (opcionalmente sustituido con un átomo de flúor) o piridilo); -X-heteroarilo (por ejemplo -piridinilo, -CH2-pir¡din¡lo, -pirazinilo, -pirimidinilo, -piridazinilo, -quinolinilo, -CH2-qu¡nollnilo, -pirroloplrldinilo, -furopiridinilo, -naftiridinilo, -tiazoliio o -tienilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo bromo o yodo), alquilo C -6 (por ejemplo metilo), alcoxi d-6 (por ejemplo metoxi o etoxi), ciano, nitro, -OR4 (por ejemplo hidroxi), -C02R4 (por ejemplo C02H o C02Me), -COR4 (por ejemplo COMe), -NR5R6 (por ejemplo -NH2 o -N(H)(Me)), -NR5COR6 (por ejemplo NHCOMe, NHCO-i-Pr, -NHCO-pirrolidinilo, -NHCO-piperidinilo, -NHCO-morfolinilo o -NHCO-tetrahidropiranilo), -CONR5R6 (por ejemplo -CONH2, -CON(Me)2, -CON(Me)(Et), -CON(H)(Me), -CON(H)(i-Pr), -CON(Et)2 (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(H)(Et) (opcionalmente sustituido con un grupo metoxi), -CON(H)(-CH2-ciclopropilo), -CON(H)(ciclobutilo), CON(H)(ciclopentilo), -CON(H)(ciclopropilo) o -CON(H)(tetrahidropiranilo) o =0; -X-heteroaril-Y-heterociclilo (por ejemplo -piridinil-CO-morfolinilo, -plridinil-CO-pirrolidinilo, -plridinil-CO-piperidlnilo, -piridinil-CO-tiomorfolinilo, -piridinilimidazolidinilo, -piridinil-CO-tetrahldro-oxazepinilo, -piridinil-CO-azetidinilo, -piridiniloxazolidinilo, -piridinilisotiazolidinilo, -pirazinilmorfolinilo, -pirazinil-CO-morfolinilo, -piraz¡nil-CO-piper¡dinilo, -pirazinil-CO-pirrolidinilo, -piraziniltiomorfolinilo, -piraziniloxazolidinilo, -pirazinil-CO-azetidinilo, pirazinilpiperidinilo, -pirazinilpirrolidinilo, -piridinilpirrolidinilo, piridinilpiperidinilo, -p¡ridinil-S02-morfolinilo o -piridazinil-CO-morfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, alquilo C-i-6 (por ejemplo metilo), -OR4 (por ejemplo hidroxi) o halógeno (por ejemplo cloro o bromo); o -X-heterociclil-Y-heterociclilo (por ejemplo -piperidinil-CO-tetrahidropiranilo, -CH2-piperidinil-CO-tetrahidropiranilo, -pirrolidinil-CO-tetrahidropiranilo, -CH2-pirrol¡dinil-CO-tetrahidropiranilo, -piperidinll-CO-dihidrobenzofuranilo, -pirrolidinil-CO-morfoliniio, -CH2-pirrolidin¡l-CO- morfolinilo, -piperidinil-CO-morfolinilo, -CH2-pipendinil-CO-morfolinilo, piperidinil-CO-tiomorfolinilo, -piperidinil-CO-dihidroisoindol, -piperidinil-CO-piperazinilo, -piperidinil-CO-pirrolidinilo, -piperid¡nil-CO-p¡perid¡n¡lo o -piperidinil-CO-dihidro-benzotiopiranilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o R4 (por ejemplo pirazinilo). Lo más preferible, R2 representa -X-arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno (por ejemplo flúor), alcoxi C-i-6 (por ejemplo metoxi), -CONR5R6 (por ejemplo -CON(H)Me)), -NR5COR6 (por ejemplo -NHCOMe) o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo (por ejemplo -fenilpirrolidinilo) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o halógeno (por ejemplo flúor); -X-heterociclil-Y-heterociclilo no sustituido (por ejemplo -piperidinil-CO-morfolinilo); -X-heteroarilo (por ejemplo -2-piridinilo o -2-pirazinilo) opcionalmente sustituido con un grupo -CONR5R6 (por ejemplo CON(H)(Me)); o -X-heteroaril-Y-heterociclilo (por ejemplo -2-piridinilo-N-pirrolidinilo) en el que dicho dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con un grupo =O (por ejemplo -2-piridinil-N-pirrolidinona).
De forma especialmente preferible, R2 representa -X-heteroarilo (por ejemplo -2-piridinilo) sustituido con un grupo -CONR5R6 (por ejemplo 4-metilaminocarbonilpiridin-2-ilo). Preferiblemente, n representa 0 ó 1 , más preferiblemente 0. Cuando n representa 1 , R3 es preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo yodo) o un grupo ciano. Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E288 como se muestra a continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos más preferidos según la invención incluyen: metilamida del ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[of]azep¡n-7-iloxi)piraz¡n-2-carboxílico; y 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o su sal farmacéuticamente aceptable. Un compuesto especialmente preferido según la invención es 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-iloxi)-A/-met¡ln¡cotinamida o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con ácidos, como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico. Por tanto, las sales, solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I) forman un aspecto de la invención. Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se comprenderá que la invención incluye todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención. La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R3 y n son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R2'-L1, en la que R2' es como se definió anteriormente para R2 o un grupo convertible en éste, y L1 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) o un grupo hidroxilo opcionalmente activado; (¡II) (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en la que R2, R3 y n son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R1'-L2, en la que R1 ' es como se definió anteriormente para R o un grupo convertible en éste, y L2 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo, yodo o tosilato); o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió anteriormente, con una cetona de fórmula R1 =0, en la que R1 es como se definió anteriormente para R o un grupo convertible en éste; o (d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y (e) la interconversión a otros compuestos de fórmula (I). Cuando el grupo saliente L1 está unido a un carbono hibridado mediante sp3, por ejemplo, R2-L1 es un haluro de alquilo, el procedimiento (a) comprende, de forma típica, el uso de una base adecuada, como carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, como 2-butanona, opcionalmente en presencia de un catalizador como yoduro de potasio a una temperatura apropiada, como el reflujo. Cuando el grupo saliente L1. está unido a un carbono hibridado mediante sp2, por ejemplo, R2'-L1 es un haluro de arilo, el procedimiento (a) comprende, de forma típica, el uso de una sal de cobre(l), como yoduro de cobre(l), en presencia de una base como hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, como piridina, a una temperatura apropiada, como el reflujo.
Cuando el grupo saliente l_ está unido a un carbono hibridado mediante sp2 activado, por ejemplo R2-L1 es un haluro de heteroarilo, como 2-cloropiridina o 2-cloropirazina, el procedimiento (a) comprende, de forma típica, el uso de una base adecuada, como hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, como dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura apropiada. Como alternativa, también puede emplearse terc-butóxido de potasio en terc-butanol a una temperatura apropiada. Cuando el grupo saliente L1 está unido a un carbono hibridado mediante sp2 activado, por ejemplo R2-L1 es un haluro de arilo, como 3,4-difluorobenzonitrilo, el procedimiento (a) comprende, de forma típica, el uso de una base adecuada, carbonato de potasio, en un disolvente apropiado, como sulfóxido de dimetilo, a una temperatura apropiada. Cuando L1 es un grupo hidroxilo unido a un carbono hibridado mediante sp3, por ejemplo R2'-L1 es un alcohol, el procedimiento (a) comprende, de forma típica, el uso de una fosfina, como trifenilfosfina, en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, seguido de la adición de un azodicarboxilato, como dietilazodicarboxilato a una temperatura apropiada, como la temperatura ambiente. El procedimiento (b) comprende, de forma típica, el uso de una base adecuada, como carbonato de potasio en un disolvente apropiado, como 2-butanona, opcionalmente en presencia de un catalizador como yoduro de potasio a una temperatura apropiada, como el reflujo.
El procedimiento (c) comprende, de forma típica, el uso de condiciones reductoras (como el tratamiento con un borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio), opcionalmente en presencia de un ácido, como ácido acético, en un disolvente apropiado, como diclorometano, a una temperatura adecuada, como la temperatura ambiente. En el procedimiento (d), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su retirada en T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991 ). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxi-carbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que pueden retirarse mediante hidrólisis (por ejemplo utilizando un ácido como ácido clorhídrico en dioxano, o ácido trifluoroacético en diclorometano) o de forma reductora (por ejemplo hidrogenolisis de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando cinc en ácido acético) como resulte apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF3) que puede retirarse mediante hidrólisis catalizada por una base o una resina en fase sólida unida a un grupo bencilo, como una resina Merrifield unida a un grupo 2,6-dimetoxibencilo (conector Ellman), que puede retirarse mediante una hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. El procedimiento (e) puede realizarse utilizando procedimientos de interconversión convencionales, como epimerización, oxidación, reducción, alquilaci'ón, sustitución aromática nucleofílica o electrofílica, hidrólisis de éster, formación de enlaces amida o reacciones de acoplamiento mediadas por un metal de transición. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento mediadas por un metal de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen las siguientes: reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, como haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo ácidos borónicos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); reacciones de aminación y amidación catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, como haluros de arilo, y nucleófilos, como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas por cobre entre electrófilos orgánicos (como haluros de arilo) y nucleófilos como amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos borónicos. Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden prepararse según el siguiente esquema en el que R1, R2, R2', R3, n y L1 son como se definió anteriormente, y P1 representa un grupo protector adecuado, como Boc. La etapa (i) comprende, de forma típica, una reacción de desprotección, por ejemplo, cuando P1 representa Boc, la reacción de desprotección comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico en dioxano, o ácido trifluoroacético en diclometano. La etapa (ii) puede realizarse bajo condiciones reductoras de una manera análoga a la descrita para el procedimiento (c).
La etapa (¡i¡) puede realizarse de una manera análoga a la descrita para el procedimiento (a). La etapa (iv) comprende, de forma típica, una reacción de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (III) y puede realizarse como se describe en la etapa (i). Los compuestos de fórmula (VI) en la que R2 representa -X-arilo, -X- heteroarilo, -X-aril-Y-cicloalqu¡lo C3-8, -X-ar¡l-Y-ar¡lo, -X-aril-Y-heteroarilo, -X- aril-Y-heterociclilo, -X-heteroaril-Y-cicloalquilo C3-8, -X-heteroaril-Y-arilo, -X- heteroaril-Y-heteroarilo o -X-heteroaril-Y-heterociclilo, y X representa un enlace también pueden prepararse según el siguiente esquema en el que R2, R2', R3 y n son como se definió anteriormente, y P representa un grupo protector adecuado, como Boc.
La etapa (i) puede realizarse bajo condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, por ejemplo, utilizando un complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno como sistema catalizador, junto con una base adecuada, como acetato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano, a una temperatura adecuada, por ejemplo el reflujo. La etapa (ii) puede realizarse bajo condiciones de oxidación, por ejemplo utilizando peryodato de sodio en presencia de acetato de amonio, en un sistema disolvente adecuado, como acetona y agua, a una temperatura adecuada, por ejemplo la temperatura ambiente. La etapa (iii) puede realizarse en presencia de una sal de cobre, por ejemplo acetato de cobre, junto con una base adecuada, como trietílamina, junto con tamices moleculares, en un disolvente apropiado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse de una manera análoga a los descritos en la descripción 3 del documento WO 02/40471. Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse como se explica en términos generales en Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 22, 2000, 2553-2556. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tiene afinidad por el receptor de histamina H3 y son antagonistas y/o agonistas inversos de éste, y se cree que tienen un uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurologicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo suave, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia; trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia (en particular el déficit cognitivo de (a esquizofrenia), trastorno de déficit de atención por hiperactividad, depresión y adicción; y otras enfermedades incluyendo obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales. Por tanto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable para utilizar como sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de los anteriores trastornos, en particular los deterioros cognitivos en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados. La invención proporciona además un método para el tratamiento o la profilaxis de los anteriores trastornos, en mamíferos incluyendo seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para utilizar en el tratamiento de los anteriores trastornos. Cuando se usan en terapia, los compuestos de fórmula (I) se formulan, normalmente, en composiciones farmacéuticas convencionales. Estas composiciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de los anteriores trastornos, que comprende el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse junto con otros agentes terapéuticos, por ejemplo antagonistas de la histamina H1 o medicamentos de los cuales se afirma que son útiles como tratamiento sintomático o modificador de la enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes conocidos por modificar la transmisión colinérgica, como antagonistas de 5-HT6, agonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de acetilcolinesterasa. Cuando los compuestos se utilizan junto con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse de forma secuencial o simultánea mediante cualquier vía convencional.
Por tanto, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con otro agente o agentes terapéuticos. Las combinaciones indicadas anteriormente pueden presentarse, de forma conveniente, para utilizar en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación según se definió anteriormente, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de estas combinaciones pueden administrarse de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o su derivado farmacéuticamente aceptable se utiliza se utiliza junto con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la utilizada cuando el compuesto se utiliza por sí solo. Un experto en la técnica apreciará con facilidad las dosis apropiadas. Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse mediante mezcla, de forma adecuada a temperatura ambiente y presión atmosférica, está adaptada normalmente para la administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infusionables, o supositorios. Las composiciones administrables por vía oral se prefieren en general. Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en una forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, como agentes ligantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden revestirse según métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes suspensores, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración utilizados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Para preparar disoluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirse en un vial o ampolla adecuado y sellar. De forma ventajosa, se disuelven adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de introducirse en el vial, y el agua se puede eliminar al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que ei compuesto se suspende en el vehículo, en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede realizarse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. La composición puede contener desde 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente desde 10% a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, unas dosis unitarias adecuadas pueden ser desde 0.05 a 1000 mg, de forma más adecuada desde 1.0 a 200 mg, y estas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez diaria, por ejemplo dos o tres veces diarias. Esta terapia puede extenderse durante una serie de semanas o meses. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
DESCRIPCION 1 Ester ferc-butílico del ácido 7-benciloxi-1 ,2 ,4,5-tetrahidro- benzort/lazepin-3-carboxílico (D1) Se suspendieron éster erc-butílico del ácido 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azepin-3-carboxílico (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/40471 ) (790 mg, 3 mmol), carbonato de potasio (1.24 g, 9 mmol) y yoduro de potasio catalítico, en 2-butanona (20 mi). Se añadió bromuro de bencilo (536 µ?, 4.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Los sólidos se filtraron y después se lavaron con acetona. El filtrado se concentró al vacío y el aceite bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :4) para producir el compuesto del título (D1 ) (1.06 g, 00%), RMN de 1C (CDCI3) 7.44 (5H, m), 7.03 (1 H, d, J 8.1 Hz), 6.77 (1 H, s), 6.74 (1 H, dd, J 8.1 y 2.4 Hz), 3.49 (4H, m), 2.84 (4H, m), 1.48 (9H, s).
DESCRIPCION 2 7-benciloxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzofcnazepina (D2) Se disolvió el éster ferc-butílico del ácido 7-bencilox¡-1 , 2,4,5-tetrahidro-benzo[c/]azepin-3-carboxílico (D1 ) (1.06 g, 3 mmol) en diclorometano (15 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (15 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío y después se coevaporó dos veces con diclorometano. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol. Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (D2) (702 mg, 93%), EM (ES+) m/e 254 [ +H]+.
DESCRIPCION 3 Ester terc-butílico del ácido 7-(4-metoxicarbonil-benciloxi)-1, 2,4,5- tetrahidro-benzorrflazepin-3-carboxílico (D3) Se suspendieron el éster terc-butílico del ácido 7-hidrox¡-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-3-carboxílico (documento WO 02/40471) (5.27 g, 20.0 mmol), carbonato de potasio (8.30 g, 60.0 mmol) y yoduro de potasio catalítico, en butanona (100 mi). Se añadió gota a gota (4-bromometil)benzoato de metilo (5.5 g, 24.0 mmol) disuelto en butanona (50 mi), después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, los sólidos se filtraron y después se lavó con acetona. El filtrado se concentró al vacío y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1 :4) para producir el compuesto del título (D3), EM (ES+) m/e 344 [(?+?)-002*??_]+.
DESCRIPCION 4 Ester metílico del ácido 4-(2,3A5-tetrahidro-1H-benzoFcnazepin-7- iloximetiDbenzoíco (D4) Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 7-(4-metoxicarbonilbenciloxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azepin-3-carboxíl¡co (D3) (6.35 g) en diclorometano (30 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (30 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío y después se coevaporó dos veces con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuoso al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (D4).
DESCRIPCION 5 1 -(6-cloropiridin-3-il)-1 -morfolin-4-ilmetanona (D5) Se añadió morfolina (0.2 mi, 2.2 mmol) a una solución agitada de cloruro de 6-cloronicotinoílo (250 mg, 1.4 mmol) en diclorometano (10 mi). Después de 2 horas se dejó que la reacción se enfriase y la mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol. Las fracciones metanólicas se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (D5).
DESCRIPCIONES 6-31 Las descripciones 6-31 (D6-D31 ) se prepararon y utilizaron sin mayor caracterización utilizando el método descrito para la descripción 5 (D5) a partir del haluro de arilo y la amina apropiados indicados en el cuadro: Descripción Haluro de arilo Amina 1 -(6-cloropiridin-3-il)-1 -pirrolidin-1 - Cloruro de 6- Pirrolidina ilmetanona (D6) cloronicotinoílo 6-cloronicotinamida (D7) Cloruro de 6- Amoniaco cloronicotinoílo 6-cloro-/V,/V-dimetilnicotinamida (D8) Cloruro de 6- Dimetilamina cloronicotinoílo 6-cloro-A -etil-A/-metilnicotinam¡da Cloruro de 6- N-etilmetilamina (D9) cloronicotinoílo 6-cloro-N-metilnicotinamida (D10) Cloruro de 6- etilamina cloronicotinoílo 6-cloro-A/-ciciopentil-nicotinamida Cloruro de 6- Ciclopentilamina (D11 ) cloronicotinoílo 1 -(6-cloropiridin-3-il)-1-piperidin-1 - Cloruro de 6- Piperidina ilmetanona (D12) cloronicotinoílo 1-(2-cloropiridin-4-il)-1-piperidin-1 - Cloruro de 2- Piperidina ilmetanona (D13) cloroisonicotinoilo 1 -(2-cloropiridin-4-il)-1 -pirrolidin-1 - Cloruro de 2- Pirrolidina ilmetanona (D14) cloroisonicotinoílo 1 -(2-cloropiridin-4-il)-1-morfolin-4- Cloruro de 2- orfolina ilmetanona (D15) cloroisonicotinoílo 1 -(6-cloropiridín-2-il)-1-p¡peridin-1- Cloruro de 6-cloro- Piperidina ilmetanona (D16) piridin-2-carbonilo 1 -(6-cloropiridin-2-il)-1 -(1 ,1- Cloruro de 6-cloro- 1 ,1 -dióxido de dioxotiomorfolin-4-il)metanona (D17) piridin-2-carbonilo tiomorfolina 1 -(6-cloropiridin-2-il)-1 -pirrolidin-1 - Cloruro de 6-cloro- Pirrolidina ilmetanona (D18) piridin-2-carbonilo 1 -(6-cloropiridin-2-il)-1-morfolin-4- Cloruro de 6-cloro- Morfolina ilmetanona (D19) piridin-2-carboniio 1 -(2-cloropiridin-3-il)-1 -morfolin-4- Cloruro de 2- Morfolina ilmetanona (D20) cloronicotinoilo 1 -(2-cloropiridin-3-il)-1 -piperidin-1 - Cloruro de 2- Piperidina ilmetanona (D21 ) cloronicotinoílo 1-(4-yodofenil)-1-morfolin-4- Cloruro de 4- Morfolina ilmetanona (D22) yodobenzoílo 4-yodo-N-ciclopropilmetii-benzamida Cloruro de 4- Ciclopropil-metilamina (D23) yodobenzoílo 1-(4-yodofenil)-1-pirrolidin-1- Cloruro de 4- Pirrolidina ilmetanona (D24) yodobenzoílo 4-yodo-N-ciclobutil-benzamida (D25) Cloruro de 4- Ciclobutilamina yodobenzoílo 4-yodo-A/,A/-dietilbenzamida (D26) Cloruro de 4- Dietiiamina yodobenzoílo 4-yodo-N-(2-cianoetil)-N- Cloruro de 4- 3-metilamino-metilbenzamída (D27) yodobenzoílo propionitrilo 1-(3-yodofenil)-1-morfolin-4- Cloruro de 3- Morfolina ilmetanona (D28) yodobenzoílo 3-yodo-N-ciclopropilmetil-benzamida Cloruro de 3- Ciclopropil-metilamina (D29) yodobenzoílo 4-(4-yodobencensulfonil)-morfolina Cloruro de 4- Morfolina (D30) yodobencensulfonilo 4-yodo-N,/\/-diet¡lbencen-sulfonamida Cloruro de 4- Dietiiamina (D31 ) yodobencensulfonilo DESCRIPCION 32 5-bromo-2-(1 -piperidiniQpirimidina (D32) Se añadió piperidina (5.1 mi, 51.6 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25.8 mmol) y trietilamina (9.0 mi, 64.5 mmol) en tolueno (30 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 N, salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título (D32).
DESCRIPCIONES 33-35 Las descripciones 33-35 (D33-D35) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la descripción 32 (D32), sustituyendo la piperidina por la amina apropiada indicada en el cuadro: Descripción Amina 5-bromo-2-(1-pirrolidinil)pir¡midina (D33) Pirrolidina 1 ,1 -dióxido de 4-(5-bromo-2-pirimidinil)tiomorfolina (D34) 1 ,1 -dióxido de tiomorfolina 5-bromo-A -metil-2-pir¡midinamina (D35) Metilamina DESCRIPCIONES 36-37 Las descripciones 36-37 (D36-D37) se prepararon utilizando método análogo al descrito para la descripción 5 (D5), sustituyendo morfolina por la amina apropiada indicada en el cuadro: DESCRIPCION 38 5-bromo-2-pirimidincarbonitrilo (D38) Se disolvió cianuro de sodio (2.30 g, 46.6 mmol) en dimetilformamida (60 mi) y se trató con 5-bromo-2-cloropirimidina (6.0 g, 31.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano se reunieron, se lavaron con agua, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1 :4) para producir el compuesto del título (D38).
DESCRIPCION 39 7-({5-[(metilamino)carbonill-2-piridinil oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3fí-3- benzazepín-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D39) Se disolvió éster íerc-butílico del ácido 7-hidrox¡-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c jazepin-3-carboxílico (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/40471 ) (8.7 g, 33 mmol) en terc-butanol y se trató con terc-butóxido de potasio (4 g, 36 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 6-cloro-/V-metilnicotinamida (D10) (5.1 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadió hielo/agua al residuo bruto, produciéndose un precipitado que se recogió mediante filtración. El precipitado sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1 :1 ) para producir el compuesto del título (D39). RMN (CDCI3) 8.5 2 (1 H, d, J = 2.4), 8.12 (1 H, dd, J = 8.8), 7.16 (1H, m), 6.95-6.81 (3H, m), 6.02 (1 H, a), 3.57 (4H, a), 3.02 (3H, d, J = 2.4), 2.89 (4H, a), 1 .49 (9H, s).
DESCRIPCION 40 V-metil-e-^.S^.S-tetrahidro-IH-S-benzazepin- -iloxD-S- piridincarboxamida (D40) Se disolvió 7-({5-[(met¡lamino)carbonil]-2-pírid¡nil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazep¡n-3-carbox¡lato de 1 ,1 -dimetiletilo (D39) (3.98 g, 10 mmol) en dioxano (40 ml) y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (35 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título (D40), EM (ES+) m/e 298 [M+H]+.
DESCRIPCION 41 7-hidroxi-8-vodo-2,3,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1 - dimetiletilo (D41 ) Una solución de éster terc-butílico del ácido 7-hidroxi-1 , 2,4,5-tetrahidro-benzo[cf]azep¡n-3-carboxíIico (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/40471 ) (5.2 g, 20 mmol) en metilamina al 33% en etanol (30 mi) se agitó a 0°C. Una solución de yoduro de sodio (4.6 g, 30 mmol) y yodo (5.2 g, 20 mmol) en agua (30 mi) se añadió por debajo de la superficie de la mezcla de reacción. Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (D41 ), (7.0 g, 90%), RMN de 1H (d6-DMSO) 10.0 (1 H, sa), 7.41 (1 H, s), 6.65 (1 H, s), 3.40 (4H, m), 2.70 (4H, m), 1.40 (9H, s).
DESCRIPCION 42 7-vodo-8-({5-r(met¡lamino)carbon¡n-2-piridinil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3tf-3- benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D42) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 240 mg, 6 mmol) a una solución agitada de 7-hidrox¡-8-yodo-2,3,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D41 ) (1 .94 g, 5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi). Después de 10 minutos, se añadió 6-cloro-N-metilnicotinamida (D10) (850 mg, 5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 20 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:hexanos 1 :1 ) para producir el producto del título (D42).
DESCRIPCION 43 A/-metil-6-(8-vodo-2,3A5-tetrahidro-1fí-3-benzazepin-7-¡lox¡)-3- piridincarboxamida (D43) La descrición 43 (D43) se preparó a partir de 7-yodo-8-({5-[(metilamino)carbonil]-2-piridinil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/- -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D42) utilizando un método análogo al descrito en la descripción 2 (D2), EM (ES+) m/e 424 [ +H]+.
DESCRIPCION 44 7-vodo-8-f(fenilmetil)oxi1-1 ,2A5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D44) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 576 mg, 14.4 mmol) a una solución agitada de 7-hidroxi-8-yodo-2,3,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D41 ) (4.67 g, 12 mmol) en dimetilformamida (30 mi). Después de 15 minutos, se añadió bromuro de bencilo (2.04 g, 1 .4 mi, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexanos (1 : 0) para producir el producto del título (D44).
DESCRIPCION 45 y-vodo-S- feniimetiDoxn^^^^-tetrahidro-IH-S-benzaze ina (D45) La descripción D45 (D45) se preparó a partir de 7-yodo-8-[(feniImetil)ox¡]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D44) utilizando un método análogo al descrito para la descripción 2 (D2), EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
DESCRIPCION 46 1 -(3-cloro-2-piraziniD-2-pirrolid¡nona (D46) Etapa 1 : 1 -óxido de 3-cloropirazina Una mezcla de cloropirazina (9.6 g, 83.3 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (al 30%, 16 mi) en ácido acético glacial (26 mi) se calentó hasta 70°C durante 18 horas. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua (250 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos de diclorometano se reunieron, se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 70 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La porción orgánica se secó bajo sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir un sólido blanco que se recristalizó en etanol absoluto para producir el compuesto del título (0.45 g), RMN de 1H (CDCI3) 8.27-8.26 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.03-8.02 (1 H, dd).
Etapa 2: 2,3-dicloropirazina Se añadió 1 -óxido de 3-cloropirazina (D46, etapa 1 ) (2.2 g, 16.9 mmol) lentamente a oxicloruro de fósforo (10 ml) a 60°C. Cuando se terminó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos. Se dejó que la mezcla se enfriase y se vertió en hielo y acetato de sodio sólido (5 g). Esto se agitó hasta que se fundió el hielo y después se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano se reunieron, se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio saturada, agua y salmuera. La porción orgánica se secó bajo sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexnao (1 :20) para producir el compuesto del título (0.86 g), RMN de H (CDCI3) 8.32 (2H, s).
Etapa 3: 1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-pirrolidinona Se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 67 mg, 1 .62 mmol) a una solución de pirrolidinona (0.12 mi, 1.54 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi) bajo una atmósfera de argón a 0°C. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió una solución de 2,3-dicloropirazina (D46, etapa 2) (250 mg, 1.69 mmol) en dimetilformamida seca (2 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos de acetato de etilo se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :1 ) para producir el compuesto del título (0.10 g), EM (ES+) m/e 198 [M+H]+.
DESCRIPCION 47 2,5-dicloropirazina (D47) Etapa 1 : 5-cloro-2-pirazinamina Se disolvió aminopirazina (10 g, 10.5 mmol) en dimetilformamida seca (60 mi) y se trató con N-clorosuccinimida (15.36 g, 11.5 mmol) bajo una atmósfera de argón a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Las capas de éter dietílico se reunieron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :9) para producir el compuesto del título (1 .40 g), RMN de 1H (CDCI3) 8.02 ( H, s), 7.76 (1 H, s), 4.61 (2H, s).
Etapa 2: 2,5-dicloropirazina Se disolvió 5-cloro-2-pirazinamida (D47, etapa 1 ) (2.41 g, 18.6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (24 mi), se enfrió en un baño de hielo-acetona y se trató con una solución de nitrito de sodio (2.63 g, 38.1 mmol) en agua (18 mi) gota a gota durante un periodo de 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se dejó en agitación durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, se neutralizó mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio (2 M) y se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano se reunieron, se secaron bajo sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo.pentano (1 :9) para producir el compuesto del título (0.33 g), RMN de H (CDCI3) 8.40 (2H, s).
DESCRIPCION 48 2,5-dibromopirazina (D48) Etapa : 5-bromo-2-pirazinamina Se disolvió aminopirazina (5.0 g, 52.6 mmol) en cloroformo (150 mi) y se añadió piridina (5. 1 mi, 63.2 mmol). Se añadió gota a gota una solución de bromo (3.24 mi, 63.2 mmol) en cloroformo (50 mi) durante 1 hora. Se dejó la mezcla en agitación durante 30 minutos, se diluyó con agua (50 mi) y se dejó en agitación durante 10 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 mi), se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :4) para producir el compuesto del título (0.32 g), EM (ES+) m/e 175 [M+H]+.
Etapa 2: 2,5-dibromopirazina Se añadió 5-bromo-2-pirazinamina (D48, etapa 1 ) (317 mg, 1.82 mmol) a una solución enfriada (baño de hielo-acetona) de ácido bromhídrico (al 48% acuoso) (2 mi). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió bromo (0.28 mi, 5.46 mmol), seguido de una solución de nitrito de sodio (314 mg, 4.55 mmol) en agua gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de hidróxido de sodio (2.6 g) en agua (7 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas de diclorometano se reunieron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (60 mg), RMN de 1H (CDCI3) 8.49 (2H, s).
DESCRIPCION 49 /V-metil-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iloxi)-2- pirazincarboxamida (D49) Etapa 1 : 7-({5-r(metiloxi)carbonill-2-pirazinil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carbox¡lato de 1 ,1-dimetíletilo Se añadió de forma discontinua hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (6.4 g, 0.16 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azep¡n-3-carboxílico (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/40471 ) (40 g, 0.15 mmol) en dimetilformamida seca (200 mi) y se enfrió hasta 5°C durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se añadió de forma discontinua 5-cloro-2-pirazincarboxilato de metilo (31.2 g, 0.18 mol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (500 mi) y hielo (500 mi) y se agitó hasta que el hielo se fundió. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se disolvió en acetato de etilo (1500 mi). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (200 mi), se secó bajo sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1 :2) para producir el compuesto del título (35.07 g).
Etapa 2: Ácido 5-r(3-{i(1 ,1-dimetiletinoxilcarbonil>-2,3.4.5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxn-2-pirazincarboxílico Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (1 10 mi) a una solución de 7-({5-[(metiloxi)carboniI]-2-pirazinil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D49, etapa 1) (29.38 g, 73.6 mmol) en acetona (480 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y después se vertió en agua (2 I). El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se disolvió en acetato de etilo (1 I). Esta solución se secó bajo sulfato de sodio y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título (27.3 g), E (ES+) m/e 384 [ +H]+.
Etapa 3: 7-({5-f(metilamino)carbonill-2-pirazinil)oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3AY-3-benzazepin-3-carboxilato de ,1-dimetiletilo Se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (16.6 g, 102 mmol) a una solución de ácido 5-[(3-{[( ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrah¡dro- W-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazincarboxílico (D49, etapa 2) (37.5 g, 97 mmol) en diclorometano seco (400 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metilamina (solución 2 M en tetrahidrofurano) (100 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilorcloroformo (1 :1) para producir el compuesto del título (25.8 g), EM (ES+) m/e 399 [M+Hf.
Etapa 4: N-metil-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ilox0-2-pirazincarboxamida Una solución de 7-({5-[(metilamino)carbonil]-2-pirazinil}ox¡)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (D49, etapa 3) (44.26 g, 0.11 mol) en diclorometano (800 mi) se añadió gota a gota a una solución en agitación de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (270 mi, 1.1 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió más cantidad de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (30 mi, 0.12 mol) y la mezcla se agitó durante 60 minutos. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración y se lavó con diclorometano. El sólido se disolvió en agua (2 I) y se basificó mediante la adición de una solución de carbonato de sodio saturada. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos se filtraron a través de celite. El celite se lavó con metanol y los lavados de diclorometano y metanol reunidos se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (25.1 g), EM (ES+) m/e 299 [M+H]+.
DESCRIPCIONES 50-52 Las descripciones 50-52 (D50-D52) se prepararon y utilizaron sin mayor caracterización utilizando el método descrito para la descripción 5 (D5) a partir del haluro de arilo y la amina apropiados indicados en el cuadro: Descripción Haluro de arilo Amina W-etil-4-yodo-W-[2-(metil- Cloruro de 4- 2-metoxietiletilamina oxi)etil]benzamida (D50) yodobenzoílo 4-yodo-W-metilbenzamida (D51 ) Cloruro de 4- Metilamina yodobenzoílo 1 -[(3-yodofeniI)carbonil]- Cloruro de 3- Pirrolidina pirrolidina (D52) yodobenzoilo DESCRIPCION 53 (2a-1-í6-r(3-ciclobutil-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-3- pir¡dinil)-3-(dimetilamino)-2-propen-1 -ona (D53) Una mezcla de 1-{6-[(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-¡l)oxi]-3-piridinil}etanona (E214) (186 mg, 0.55 mmol), dimetilformamidadimetilacetilo (0.25 mi) y xileno (4 mi) se calentó a reflujo durante 8 horas. El residuo se diluyó con tolueno y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (D53), EM (ES+) m/e 392 [M+H]+.
DESCRIPCION 54 6-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1fí-3-benzazepin-7-ii)oxil-3- piridincarbohidrazida (D54) Una mezcla de cloruro de tionilo (2 mi) y ácido 6-[(3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-p¡r¡dincarboxílico (E196b) (200 mg, 0.59 mmol) se agitó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir un residuo bruto. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (1 .5 mi) en tetrahidrofurano (1 .5 mi). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio, agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (D54), EM (ES+) m/e 361 [M+H]+.
DESCRIPCION 55 c/s-4-(4-morfolinilcarbonil)ciclohexanol (D55) Una solución de ácido c/s-4-hidroxicicIohexan-carboxílico (720 mg, 0.5 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.33 g, 6 mmol) y 1-h¡droxi-7-azabenzotr¡azol (816 mg, 6 mmol) en diclorometano (6 mi) se trató con morfolina (1.3 mi, 15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, la reacción bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron a! vacío, y el residuo, resultante se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (D55), EM (ES+) m/e 214 [M+H]+.
DESCRIPCION 56 2-cloro-6-r4-(metilsulfonil)feninpirazina (D56) Se calentaron hasta 80°C durante 16 horas 2,6-dicloropirazina (2.98 g, 20.0 mmol), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borónico (2 g, 10.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.15 g, 1.0 mmol), fosfato de potasio (10.2 g, 48 mmol) y dimetilformamida (90 mi). El disolvente se eliminó al vacío y el producto se disolvió en cloroformo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua y después se separó. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (4:6) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 270 [M+H]+.
EJEMPLO 1 y-benciloxi-S-ciclobutil^^^.S-tetrahidro-IH-benzorcnazepina (E1) Se disolvió 7-benc¡Ioxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azepina (D2) (25.3 g, 100 mmol) en ácido acético al 2.5% en diclorometano (400 mi) a 0°C y se trató gota a gota con ciclobutanona (11.2 mi, 150 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió de forma discontinua triacetoxiborohidruro de sodio (31.8 g, 150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se basificó con una solución de carbonato de sodio saturada y se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo bruto se trituró con hexano y se filtró para producir el producto del título (E1 ), EM (ES+) m/e 308 [M+H]+.
EJEMPLO 2 7-benciloxi-3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 fí-benzorcnazepina (E2) El compuesto del título (E2) se preparó a partir de 7-benciloxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[cf]azepina (D2) y ciclopentanona utilizando el método descrito para el ejemplo 1 , EM (ES+) m/e 322 [M+H]+.
EJEMPLO 3 3-ciclobutil-2,3 A5-tetrahidro-1 H-benzoFcnazepin-7-ol (E3) Se disolvió 7-benciloxi-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[d]azepina (E1) (9.22 g, 30 mmol) en etanol (150 mi) y tetrahidrofurano (50 mi). Se añadió paladio (1.5 g, al 10% sobre pasta de carbón) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el producto del título (E3), EM (ES+) m/e 218 [M+Hf.
EJEMPLO 4 3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzorcflazepin-7-ol f E4) El compuesto del título (E4) se preparó a partir de 7-benciloxi-3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -benzo[ ]azepina (E2) utilizando el método descrito para el ejemplo 3 (E3), RMN de 1H (DMSO, d6) 9.08 (1 H, sa), 6.70 (1 H, d), 6.53-6.47 (2H, m), 3.31 -2.50 (9H, m).
EJEMPLO 5a Ester ferc-butílico del ácido 4-(3-ciclopentil-2,3A5-tetrahidro-1fí- benzorc/Iazepin-7-iloxi)piperidin-1 -carboxíiico (E5a) Se agitaron 3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[<¾azepin-7-ol (E4) (1.1 g, 4.8 mmol), éster ferc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (1.15 g, 5.7 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (1.31 g, 5.7 mmol) y trifenilfosfina (1.5 g, 5.7 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla se acidificó con ácido acético y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanoi:diclorometano (1 :9:90) para producir el producto del título (E5a), EM (ES+) m/e 415 [M+H]+.
EJEMPLO 5 3-ciclopentil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzor- lazepina ÍE51 Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cf]azep¡n-7-iloxi)piperidin-1-carboxílico (E5a) (593 mg, 1.43 mmol) en diclorometano (5 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (3 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró al vacío y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:díclorometano (1 :9:90) para producir el producto del título (E5), EM (ES+) m/e 315 [M+Hf.
EJEMPLOS 6-12 Los ejemplos 6-12 (E6-E12) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c |azep¡n-7-ol (E3) o 3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[cfjazepin-7-ol (E4), y el alcohol apropiado indicado en el cuadro utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 5a (E5a), seguido del método descrito para la preparación del ejemplo 5 (E5).
Ejemplo Material de Alcohol LC/EM partida (M+H+) 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)- E3 éster terc-butíüco del ácido 4- 301 2,3,4,5-tetrahidro-1H- hidroxipiperidin-1-carboxílico benzo[d]azepina (E6) 3-cicIobut¡l-7-(piperidin-4- E4 éster íerc-butílico del ácido 4- 315 ¡Imetoxi)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H- hidroximetil-piperidin-1- benzo[tf¡azep¡r)a (E7) carboxílico 3-ciclobutil-7-((R)-1 -pirrolidin- E3 éster íerc-butílico del ácido 301 2-¡lmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro- (R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1- 1 H-benzo[c/]azepina (E8) carboxílico 3-c¡clobutil-7-((R)-pirrolidin-3- E3 éster ferc-butílico del ácido 287 iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 - benzo[c/]azep¡na (E9) carboxílico 3-cicIobutil-7-((S)-pirrolidin-3- E3 éster íerc-butílico del ácido 287 iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- (S)-3-hidroxi-p¡rrolidin-1- benzo[d]azepina (E10) carboxílico 3-ciclobutil-7-((S)-1-p¡rrol¡din- E3 éster íerc-butílico del ácido 301 2-il m etoxi)-2 , 3 ,4 ,5-tetrah id ro- (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 - 1 H-benzo[d]azepina (E11 ) carboxílico 3-cic!opentil-7-(piperid¡n-4- E4 éster íerc-butílico del ácido 4- 329 ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- hidroximetil-piperidin-1- benzo[d]azepina (E12) carboxílico EJEMPLO 13 4-(1 -f4-(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzorcnazepin-7-iloxi)piperídin- 1 -¡nmetanoil>benzonitrilo (E13) Se agitaron ácido 4-cianobenzoico (147 mg, 1 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (154 mg, 1 mmol) y poli(N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metilestireno) (1.8 mmol/g, 555 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano (5 mi) durante 15 minutos. Se añadió 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azep¡na (E6) (150 mg, 0.5 mmol) y se continuó la agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con diclorometano, y después con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el producto del título (E13), EM (ES+) m/e 430 [M+H]+.
EJEMPLOS 14-42 Los ejemplos 14-42 (E14-E42) se prepararon utilizando un método análogo ai descrito para el ejemplo 13 (E13) a partir de la amina y el ácido apropiados según se indica en el cuadro: EJEMPLO 43 1 -r4-(3-ciclobutil-2,3 A5-tetrahidro-1 H-benzof cnazepin-7-¡loxi)píperidin-1 - ¡?-1 -ciclopentilmetanona (E43) Se agitó 3-c¡clobutil-7-(p¡peridin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ /]azep¡na (E6) (150 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (5 ml) con poli(dietilaminometilestireno) (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol). Se añadió cloruro de ciclopentacarbonilo (80 µ?, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtró, se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano, y después con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E43), EM (ES+) m/e 397 [M+H]+.
EJEMPLOS 44-51 Los ejemplos 44-51 (E44-E51 ) se prepararon utilizando método análogo al descrito para el ejemplo 43 (E43) a partir de la amina cloruro de carbonilo adecuados, según se indica en el cuadro: EJEMPLO 52 4-(1 -r4-(3-ciclobutíl-2,3,4,5-tetrahidro- H-benzofcnazepln-7-iloxi)piper¡din- 1 -illmorfolin-4-ilmetanona (E52) Se agitó 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina (E6) (150 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (5 ml) con poli(dietilaminometilestireno) (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol). Se añadió cloruro de morfolincarbamoílo (70 µ?, 0.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtró, se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano, y después con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E52), EM (ES+) m/e 414 [M+H]+.
EJEMPLOS 53-60 Los ejemplos 53-60 (E53-E60) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 52 (E52) a partir de la amina y el cloruro de carbonilo adecuados, según se indica en el cuadro: Ejemplo Amina Cloruro de LC/EM carbonilo (M+H+) 1 -[4-(3-c¡cIobutil-2,3,4,5- 3-ciclobut¡l-7-(piperidin-4- Cloruro de 428 tetrahidro- /-/-benzofí jazepin-7- ilmetoxi)-2,3,4,5- morfolin-4-¡loximetil)piper¡din-1-il]morfoln-4- tetrahidro-1 /-/- carbonilo ilmetanona (E53) benzo[rf]azepina (E7) 1 -[(R)-2-(3-ciclobut¡l-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-((R)-1- Cloruro de 414 tetrahidro-1 -/-benzo[ ]azepin-7- pirrolid in-2-ilm etoxi)- morfolin-4-¡!oximet¡l)pirrolidin-1-¡l]-1- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H- carbonilo morfoIin-4-ilmetanona (E54) benzo[d]azep¡na (E8) 1 -[(R)-3-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-c¡clobutil-7-((R)- Cloruro de 400 tetrahidro-1 /-/-benzo[cQazep¡n-7- pirrolidin-3-iloxi)-2, 3,4,5- morfol¡n-4-¡lox¡)pirrolidin-1-iI]-1-morfolin-4- tetrahidro-1 /-/- carbonilo ilmetanona (E55) benzo[c ]azep¡na (E9) 1-[(S)-3-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-((S)- Cloruro de 400 tetrahidro-1 H-benzo[c/jazepin-7- pirrolidin-3-iloxi)-2,3,4,5- morfolin-4-iloxi)pirroIidin-1-il]-1-morfolin-4- tetrahidro-1H- carbonilo ilmetanona (E56) benzo[cf]azepina (E10) Düsopropilamida del ácido 4-(3- 3-ciclobutil-7-(piperidin-4- Cloruro de 428 ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- diisopropil-benzo[<¾azepm-7-iloxi)piperidin- 1 -/-benzo[tf]azepina (E6) carbonilo 1-carboxílico (E57) 1-[4-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-(piperidin-4- Cloruro de 398 tetrahidro-1 H-benzo[d]azep¡n-7- ¡loxi)-2,3,4,5-tetrahidro- pirrolidin-1-¡loxi)piperidin-1 -il]-pirrolidin-1 - 1 /-/-benzo[c ]azep¡na (E6) carbonilo ilmetanona (E58) 1-[4-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-(piperidin-4- Cloruro de 412 tetrahidro-1 H-benzo[c]azep¡n-7- iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- piperidin-1-iloxi)piperidin-1-il]-1-piperidin-1- 1 H-benzo[d]azep¡na (E6) carbonilo ilmetanona (E59) 1-[(S)-2-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-((S)-1- Cloruro de 414 tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7- p i rrol id in -2-i I m etox ¡ )- morfolin-4-iloximetil)pirrolidin-1 -il]-1 - 2,3,4,5-tetrahidro-1 H- carbonilo morfolin-4-ilmetanona (E60) benzo[ /]azepina (E11 ) EJEMPLO 61 Dietilamida del ácido 4-(3-ciclobutil-2,3,415-tetrahidro-1H-benzofcnazepin- 7-iloxi)piperidin-1-carboxílico (E61) añadió lentamente 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-¡lox¡)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina (E6) (1.5 g, 5 mmol) disuelto en tolueno (40 mi) a una solución de fosgeno al 20% en tolueno (12.5 mi, 25 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío para producir un residuo bruto (1.91 g). El producto bruto (300 mg, 0.75 mmol) se añadió entonces a una suspensión agitada de dietilamina (207 µ?, 2 mmol) y poli(dietilaminometilestireno) (3.2 mmol/g, 1.41 g, 4.5 mmol) en diclorometano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el producto del título (E61 ), EM (ES+) m/e 400 [M+H]+.
EJEMPLOS 62-65 Los ejemplos 62-65 (E62-E65) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 61 (E61 ) a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[a]azepina (E6) y la amina adecuada, según se indica en el cuadro: EJEMPLO 66 IsopropUamida del ácido 4-(3-cíclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzofd1azepin-7-iloxi)piperidin-1 -carboxílico (E66) Una solución de 3-ciclobutil-7-(piper¡din-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ jazepina (E6) (150 mg, 0.5 mmol) e isocianato de isopropilo (60 µ?, 0.6 mmol) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el producto del título (E66), EM (ES+) m/e 386 [M+Hf.
EJEMPLO 67 (4-fluorofen¡l)amida del ácido 4-(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzofcflazepirt-7-iloxi)piperidin-1 -carboxílico (E67) El ejemplo 67 se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina (E6) e isocianato de 4-fiuorofenilo utilizando el método descrito para el ejemplo 66 (E66), EM (ES+) m/e 438 [M+Hf.
EJEMPLO 68 2-f3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1Ay-benzoronazepin-7-iioxi)- A/- dimetílacetamida (E68) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepin-7-ol (E3) (200 mg, 0.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi). Después de 0.5 horas, se añadió 2-cloro-A/,N-dimetilacetamida (0.3 mi, 2.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 6 horas. Se dejó que la reacción se enfriase, la mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío para producir el compuesto del título (E68), EM (ES+) m/e 303 [M+H]+.
EJEMPLOS 69-71 Los ejemplos 69-71 (E69-E71 ) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 69 (E68) a partir de 3-ciclobutiI- 2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c/]azepin-7-ol (E3) y el cloruro adecuado indicado en el cuadro: EJEMPLO 72 3 iclobutil-7-(1-metansu[fonilpiperidin-4-¡loxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzordlazepina (E72) Se agitó 3-ciclobut¡l-7-(p¡peridin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c/]azepina (E6) (150 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (5 mi) con poli(dietilaminometilestireno) (3.2 mmol/g, 625 mg, 2 mmol). Se añadió cloruro de metansulfonilo (43 µ?, 0.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtró, se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanoi:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E72), EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.
EJEMPLOS 73-78 Los ejemplos 73-78 (E73-E78) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 72 (E72) a partir de la amina y el cloruro de sulfonilo apropiados indicados en el cuadro: Ejemplo Amina Cloruro de LC/EM sulfonilo (M+H+) 4-[4-(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro- 3-ciclobutil-7-(piperidin-4- Cloruro de 4- 466 1 H-benzo[(¾azepin-7-iloxi)piperid¡n- iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- cianobencen- 1-sulfonil]benzonitrilo (E73) 1 H-benzo[d]azep¡na (E6) sulfonilo 3- ciclobutil-7-[1 -(3,5-dimetilisoxazol- 3-ciclobutil-7-((R)-1 -3- Cloruro de 460 4- sulfonil)piperidin-4-¡loxi]-2,3,4,5- c¡clobutil-7-(piperid¡n-4- 3,5- tetrahidro-1 W-benzo[£/]azepina ¡loxi)-2,3,4,5-tetrah¡dro- dimetilisoxazo (E74) 1 H-benzo[d]azepina (E6) l-4-sulfonilo 4-[4-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- 3-c¡clobutil-7-(piperidin-4- Cloruro de 4- 480 1 H-benzo[d]azepin-7- ilmetoxi)-2,3,4,5- cianobencen- iloximetil)piperidin-1- tetrahidro-1 /-/- sulfonilo sulfoniljbenzonitrilo (E75) benzo[ Jazepina (E7) 4-[(R)-2-(3-ciclobutil-2,3,4,5- pirrolidin-2-ilmetoxi)- Cloruro de 4- 466 tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7- 2,3,4,5-tetrah¡dro-1W- cianobencen- iloximetil)pirrol¡d¡n-1- benzo[d]azepina (E8) sulfonilo sulfonil]benzon¡tr¡Io (E76) 4-[(R)-3-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-ciclobutil-7-((R)- Cloruro de 4- 452 tetrah¡dro-1 H-benzo[a]azepin-7- pirrolid¡n-3-ilox¡)-2, 3,4,5- cianobencen- ¡loxi)pirrolidin-1-sulfonil]benzonitriIo tetrahidro-1 - - sulfonilo (E77) benzo[ /]azep¡na (E9) 4-[(S)-3-(3-ciclobutil-2,3,4,5- 3-c¡clobutil-7-((S)- Cloruro de 4- 452 tetrahidro-1 H-benzo[a]azep¡n-7- p¡rrol¡din-3-iloxi)-2, 3,4,5- cianobencen- ¡loxi)pirrolidin-1-sulfonil]benzonitrilo tetrah¡dro-1 H- sulfonllo (E78) benzo[c ]azep¡na (E10) EJEMPLO 79 3-c¡clobutil-7-(2,4-difluorobencíloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzofc lazepina (E79) Se añadió carbonato de potasio (778 mg, 5.6 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-ol (E3) (868 mg, 4.0 mmol), bromuro de 2,4-difluorobencilo (0.25 mi, 2.1 mmol) y yoduro de potasio (25 mg) en butanona (9 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (0.25:2.25:97.5, y después 1 :9:10) produjo el compuesto del título (E79), EM (ES+) m/e 344 [M+H]+.
EJEMPLOS 80-87 Los ejemplos 80-87 (E80-E87) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-ol (E3) y el haluro adecuado, según se indica en el cuadro, utilizando el método general descrito para el ejemplo 80 (E80): EJEMPLO 88 Ester metílico del ácido 4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzor<-flazep¡n-7-iloximet¡l)benzoico (E88) El éster metílico del ácido 4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ /]azepin-7-iloximetil)benzoico (D4) (2.83 g, 9.1 mmol) y ciclopentanona (1.6 mi, 18.2 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 mi) y ácido acético (0.5 mi). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3.85 g, 18.2 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de carbonato de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E88), EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
EJEMPLO 89 Ácido 4-(3-c¡clopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-rcnazepin-7- iloximetiObenzoico (E89) Se disolvió el éster metílico del ácido 4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-benzo[o azepin-7-iloximetil)benzoico (E88) (3.1 g, 8.1 mmol) en una mezcla de metanol (90 mi), hidróxido de sodio 2 N (12 mi) y agua (30 mi). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para eliminar los disolventes orgánicos y después se acidificó hasta pH 6 (ácido clorhídrico 2 N). Los precipitados resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (E89), EM (ES+) m/e 366 [M+H]+.
EJEMPLO 90 1 -r4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1^ 1 -pirrolidinilmetanona (E90) Se disolvieron él ácido 4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c ]azepin-7-iloximetil)benzoico (E89) (0.201 mg, 0.55 mmol), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida (44 µ?, 0.6 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0.6 mmol) en una mezcla de diclorometano (2 mi) y dimetilformamida (1 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas, se añadió pirrolidina (41 µ?, 0.5 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante 16 horas. La reacción bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanoi y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E90), EM (ES+) m/e 419 [M+H]+.
EJEMPLOS 91-93 Los ejemplos 91-93 (E91-935) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 90 (E90) a partir del ácido 4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c ]azepin-7-iloximetil)benzo¡co (E89) y la amina adecuada indicada en el cuadro: EJEMPLO 94 Ester metílico del ácido 3-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzofcnazepin-7-iloximetil)benzoico (E94) El ejemplo 94 (E94) se preparó de una manera análoga al ejemplo 88 (E88) a partir del éster terc-butílico del ácido 7-hidrox¡-1 , 2,4,5-tetrahidro-benzo[ /]azepin-3-carboxíl¡co (documento WO 02/40471 ) y el éster metílico del ácido 3-bromometilbenzoico utilizando los métodos indicados la descripción 3 (D3), descripción 4 (D4) y ejemplo 88 (E88), EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
EJEMPLO 95 Acido 3-(3-ciclopentií-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzo-rc ]azepin-7- iloximetiDbenzoico (E95) El ejemplo 95 (E95) se preparó a partir del éster metílico del ácido 3-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloximetil)benzoico del ejemplo 94 (E94) utilizando el procedimiento indicado para el ejemplo 89 (E89), EM (ES+) m/e 366 [M+H]+.
EJEMPLO 96 1 -f3-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzofonazepin-7-iloximetil)fenin- 1 -pirrolidinilmetanona (E96) El ejemplo 96 (E96) se preparó a partir de pirrolidina y ácido 3-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo-[c ]azepin-7-iloximetil)benzoico (E95) utilizando el procedimiento indicado para el ejemplo 90 (E90), EM (ES+) m/e 419 [M+H]+.
EJEMPLOS 97-99 Los ejemplos 97-99 (E97-E99) se prepararon a partir del ácido 3-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[c]azepin-7-iloximetil)benzoico (E95) y la amina adecuada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 96 (E96): EJEMPLO 100 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzorcnazepin-7-iloxi)nicotinonitrilo (E100) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahídro-1/-/-benzo[d]azepin-7-ol (E3) (200 mg, 0.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi). Después de 0.5 horas, se añadió 6-cloronicotinilnitrilo (250 mg, 1.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 6 horas. Se dejó que la reacción se enfriase y la mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío para producir el compuesto del título (E100), EM (ES+) m/e 320 [M+H]+.
EJEMPLOS 101 -120 Los ejemplos 101-120 (E101-E120) se prepararon utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 100 (E100) a partir de 3-ciclobutil- 2,3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzo[ /]azep¡n-7-ol (E3) y el cloruro aromático apropiado indicado en el cuadro: 1-[6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1 -(6-cloropiridin-2-il)-1- 408 benzo[d]azepin-7-iloxi)piridin-2-il]-1-morfolin-4- morfolin-4-ilmetanona (D19) ¡Imetanona (E115) 1 -[2-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-(2-clorop¡r¡din-3-¡!)-1- 408 benzo[c]azepin-7-iloxi)piridin-3-il]-1-morfolin-4- morfolin-4-ilmetanona (D20) ilmetanona (E116) 1 -[2-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-(2-cloropiridin-3-il)-1 - 406 benzo[c |azepin-7-iloxi)piridin-3-il]-1-piperidin-1- piperidin-1-ilmetanona (D21) ¡Imetanona (E117) 3-ciclobutil-7-(pirazin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- 2-cloropirazina 296 1 H-benzo[c(]azepina (E1 18) 3-ciclobutil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2,3,4,5- 2-cloropirimidina 296 tetrahidro-1 H-benzo[d]azep¡na (E119) 7-(5-bromopirimidin-2-iloxi)-3-ciclobutil-2, 3,4,5- 5-bromo-2-cloropirimidina 375 tetrah¡dro-1 H-benzo[ /]azepina (E120) EJEMPLO 121 6-(3-ciclobutil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-benzord1azepin-7-iloxi)-A/- metilnicotinamida (E121) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahuidro-1 r/-benzo[o azepin-7-ol (E3) (200mg, 0.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (10 mi). Después de 0.5 horas, se añadió 6-cloro-N-metilnicotinamida (D10) (400 mg, 2.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 6 horas. Se dejó que la reacción se enfriase y la mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute, 10 m) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío para producir el compuesto del título (E121 ), RMN de 1H (DMSO-d6) d 8.56 ( H, dd, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.48 (1 H, ma), 8.20 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.4, 04 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 2.87-2.77 (8H, m), 2.36 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.58 (2H, m), EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
EJEMPLO 121 (PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO 1) 6-(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzorcnazepin-7-iloxi)-A - metilnicotinamida (E121) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.331 g, 8.28 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c azepin-7-ol (E3) (1.5 g, 6.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (15 mi). Después de 0.5 horas, se añadió 6-cloro-/V-metilnicotinamida (D10) (2.34 g, 13.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 18 horas. Se dejó que la reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se lavó con más volúmenes de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas entonces se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2S04) y después se filtraron. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanoi:diclorometano (0.5:4.5:9.5, después 1 :9:90) para producir el compuesto del título (E121), que después se recristalizó en tolueno, RMN de H (DMSO-d5) d 8.56 (1 H, dd, J = 2.4, 0.4 Hz), 8.48 (1 H, ma), 8.20 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 2.87-2.77 (8H, m), 2.36 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.58 (2H, m), EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
EJEMPLO 121 (PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO 2) 6-(3-ciclobutil-2,3A5-tetrahidro-1 -ben2off |a2epin-7-iloxi)-A/- metilnicotinamida (E121) Una mezcla de /V-metil-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-iloxi)-3-piridincarboxamida (D40) (1.04 g, 3.5 mmol) en diclorometano (12 mi) que contiene ácido acético (240 µ?) a 0°C se trató gota a gota con ciclobutanona (400 µ?, 5.3 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se enfrió hasta 0°C y se trató de forma discontinua con triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 1 g, 5.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se basificó cuidadosamente con hidróxido de sodio 2 N, se agitó durante 30 minutos, y después se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano, y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E121 ), EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
EJEMPLO 122 Ester metílico del ácido 5-(3-ciclobuti)-2,3A5-tetrah¡dro- H- benzof lazepin-7-iloxi)pirazin-2-carboxnico CE122) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 332 mg, 8.3 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzo[d]azepin-7-ol (E3) (1.64 g, 7.5 mmol) en dimetilformamida (4 mi). Después de 0.5 horas, se añadió una solución del éster metílico del ácido 5- cloropirazin-2-carboxílico (1.95 g, 11.3 mmol) en dimetilformamida (8 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E122), EM (ES+) m/e 354 [M+H]+.
EJEMPLO 123A Acido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahSdro-1H-benzoronazepin-7-iloxi)pirazin- 2-carboxílico (E123a) .j oa cK> Se disolvió el éster metílico del ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c(]azepin-7-iloxi)pirazin-2-carboxílico (E122) (880 mg, 2.5 mmol) en una mezcla de etanol (15 mi) e hidróxido de sodio 2 N (4 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 y después se concentró al vacío para eliminar los disolventes orgánicos. La mezcla de reacción entonces se acidificó hasta pH 5 (ácido clorhídrico 2 N) y los precipitados resultante se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacío para producir el compuesto del título (E123a), EM (ES+) m/e 340 [M+H]+.
EJEMPLO 123 1 -r5-(3-ciclobutil-2,3,4,5 etrah¡dro-1 H^en2orc |azepin-7-¡loxi)pirazin-2-in- 1 -morfolin-4-ilmetanona (E123) Etapa 1 : Cloruro de S-P-ciclobutil^.SAS-tetrahidro-l /-/-benzor<J1azepin-7-iloxi)p¡razin-2-carbon¡lo Se añadió cloruro de tionilo (5 mi) lentamente al ácido 5-(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 f/-benzo[ ]azepin-7-iloxi)pirazin-2-carboxíl¡co (E123a) (485 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó a reflujo durante otra hora más. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con tolueno y se concentró al vacío para producir el compuesto del título, que se utilizó sin mayor caracterización.
Etapa 2: 1-r5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1fy-benzorc lazepin-7-iloxi)pirazin-2-in-1-morfolin-4-ilmetanona Se añadió morfolina (0.17 mi, 2.0 mmol) a una solución agitada del producto de la etapa 1 (394 mg, 1 mmol) y poli(dietilaminometilestireno) (1.88 g, 3.2 mmol/g, 6 mmol) en diclorometano (10 mi). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo bruto resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E123), EM (ES+) m/e 409 [M+H]+.
EJEMPLOS 124 y 126-127 Los ejemplos 124 y 126-127 (E124 y E126-E127) se prepararon a partir del producto del ejemplo 123, etapa 1 , y la amina adecuada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 123, etapa 2: EJEMPLO 125 Metilamida del ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/lazepin- 7-iloxi)pirazin-2-carboxílico (E125) El producto del ejemplo 123, etapa 1 (1.59 mmol) en diclorometano seco (10 mi) se trató con metilamina (5 mi, 10 mmol, solución 2 M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se redujo al vacío y el material bruto resultante se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas entonces se redujeron y el producto bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (0.2:1.8:98, y después 0.4:3.6:96) para producir el compuesto del título (E125), RMN de 1H (CDCI3) d 8.91 (1 H, d, 1.3 Hz), 8.26 (1 H, d, 1.3 Hz), 7.61 (1 H, cuadruplete a, 4.8 Hz), 7.15 (1 H, m), 6.92 (2H, m), 3.03 (3H, d, 5.1 Hz), 2.93 (4H, m), 2.79 (1 H, m), 2.47 (4H, m), 2.08 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.70-1.62 (2H, m).
EJEMPLO 128 S-ciclobutil- -fenoxi^^AS-tetrahidro-l y-benzorc lazepina (E128) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 96 mg, 2.4 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutll-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 -/-benzo[o azepin-7-ol (E3) (435 mg, 2.0 mmol) y bromuro de cobre(l) (402 mg, 2.8 mmol) en piridina (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se añadió yodobenceno (0.45 mi, 4.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Se dejó que la reacción se enfriase, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (0.25:2.25:97.5 a 1 :9:90) para producir el compuesto del título (E128), EM (ES+) m/e 294 [M+H]+.
EJEMPLOS 129-138 Los ejemplos 129-138 (E129-E138) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ |azepin-7-ol (E3) y el haluro aromático apropiado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 128 (E128): EJEMPLO 139 7-bencilox¡-3-diclohexil-1.2 ,4,5-tetrahidro-1 H-benzorcflazepina (E139) El ejemplo 139 (E139) se preparó a partir de la descripción 2 (D2) y ciclohexanona utilizando el método descrito para el ejemplo 1 , EM (ES+) m/e 336 [M+H]+.
EJEMPLO 140 3-ciclobutil-7-{í2-(1 ^iperidinil)-5-pir^ benzazepina (E140) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-ol (E3) (200 mg, 0.92 mmol) y bromuro de cobre(l) (184 mg, 1.3 mmol) en piridina (10 mi) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se añadió 5-bromo-2-(1-piperidinil)pirimidina (D32) (0.669 g, 2.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriase, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (0.25:2.25:97.5 a 1 :9:90) produjo el compuesto del título (E140), EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.
EJEMPLOS 141-143 Los ejemplos 141-143 (E141 -E143) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c ]azepin-7-ol (E3) y los bromuros apropiados indicados en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito en el ejemplo 140 (E140): EJEMPLO 144 3-ciclobutil-7-(f2-(metiloxi)-5-pirimi benzazepina (E144) El ejemplo 144 (E144) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[ /]azepin-7-ol (E3) y 5-bromo-2-(metiloxi)pirim¡dina (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/62423) utilizando el método descrito para el ejemplo 140 (E140), EM (ES+) m/e 326 [M+H]+.
EJEMPLOS 145-147 Los ejemplos 145-147 (E145-E147) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina (E6) y el ácido apropiado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito en el ejemplo 13 (E13): EJEMPLOS 148-150 Los ejemplos 148-150 (E148-E150) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[ lazepin-7-ol (E3) y el alcohol apropiado indicado en el cuadro, utilizando el método para la preparación del ejemplo 5a (E5a), seguido por el método descrito para la preparación del ejemplo 5 (E5): EJEMPLOS 151-153 Los ejemplos 151-153 (E151-E153) se prepararon a partir de la amina apropiada indicada en el cuadro, y cloruro de morfolincarbamoílo utilizando el método descrito para el ejemplo 52: EJEMPLOS 154-156 Los ejemplos 154-156 (E154-E156) se prepararon a partir de la amina apropiada indicada en el cuadro, y cloruro de 4-cianobenzoílo utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 43 (E43): EJEMPLOS 157-159 Los ejemplos 157-159 (E157-E159) se prepararon a partir de la amina apropiada indicada en el cuadro, y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 13 (E 3): EJEMPLO 160 6-{4-r(3-cjclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/ -3-benzazepin-7-»l)oxn-1 - p¡peridinil}-3-piridincarbonitrilo (E160) Se disolvieron 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c]azepina (E6) (60 mg, 0.2 mmol), 6-cloronicotinonitrio (31 mg, 0.22 mmol) y trietilamina (0.03 mi, 0.22 mmol) en acetonitrilo (2 mi) y se calentaron hasta 180°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó (sulfato de magnesio). La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (0.25:2.25:975 a 1 :9:90) para producir el compuesto del título (E160), EM (ES+) m/e 403 [M+H]+.
EJEMPLOS 161-166 Los ejemplos 161-166 (E161-E166) se prepararon a partir de ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c/]azepina (E6) y cloruro apropiado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito en el ejemplo 160 (E160): EJEMPLO 167a 4-r(3-ciclobutil-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxnbutanoato de etilo (E167a) Se añadió 4-bromobutirato de etilo (2 mi; 13.8 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 V-benzo[c ]azepin-7-ol (E3) (2.00 g, 9.2 mmol) y carbonato de potasio (3.8 g, 27.6 mmol) en 2-butanona (50 mi). Después de agitar a reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de metanol:d¡clorometano (5:95) para producir el compuesto del título (E167a), EM (ES+) m/e 332 [M+H]+.
EJEMPLO 167b Acido 4-r 3-ciclobutil-2,3,4.5-tetrahidro-1 y-3-benzazepin-7- ¡Doxilbutanoico (E167b) Se diluyó 4-[(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 A7-3-benzazepin-7-il)oxi]butanoato de etilo (E167a) (1.5 g, 4.5 mmol) en etanol (30 mi) y se trató con hidróxido de sodio 2 N (7.9 mi). Después de agitar a reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute) y se lavó con agua, metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío para producir el compuesto del título (E167b) como la sal de amonio, EM (ES+) m/e 303 [M+H]+.
EJEMPLO 167 3-ciclobutil-7- r4-oxo^-(1-piperidininbutil1oxi)-2,3A5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina (E167) Etapa 1 : 3-ciclobutil-7-{r4-( 1 •/-imidazol-1 -il)-4-oxobut¡noxi)-2,3,4, 5-tetrahidro- H-3-benzazepina disolvió el ácido 4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-¡I)oxi]butanoico (E167b) (0.90 g, 2.8 mmol) en dimetilformamida (10 mi) y se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.59 g, 3.6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo bruto se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se secó (sulfato de sodio). La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, y el residuo bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin mayor purificación.
Etapa 2: 3-ciclobutil-7-fí4-oxo-4-M-PÍperidinil)butin-oxi)-2.3.4.5-tetrahidro- ?-3-benzazepina (E 67) Se añadió piperidina (0.1 mi, 1.1 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-7-{[4-(1 H-imidazol-1 -il)-4-oxobutil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E167, etapa 1) ( 50 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (5 mi).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:etanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E167), EM (ES+) m/e 371 [M+H]+.
EJEMPLOS 168-170 Los ejemplos 168-170 (E168-E170) se prepararon a partir del ejemplo 167, etapa 1 , utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 167, etapa 1 , sustituyendo la piperidina por la amina apropiada indicada en el cuadro: EJEMPLOS 171-176 Los ejemplos 171-176 (E171-E176) se prepararon a partir del ejemplo 123, etapa 1 , y la amina apropiada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 123, etapa 2 (E123): EJEMPLO 177a 5-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1tf-3-benzazepin-7-il)oxn-2- pirimidincarbonitrilo (E177a) Se disolvió 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ol (E3) (1.81 g, 8.33 mmol) en piridina (40 ml) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.4 g, 10.0 mmol) con agitación bajo una atmósfera de argón a 0°C. Se dejó la mezcla en agitación durante 5 minutos. Se añadió bromuro de cobre(l) (1.68 g, 11.7 mmol) y se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 5-bromo-2-pirimidincarbonitrilo (D38) (2.30 g, 12.5 mmol) en piridina (8 ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.2:1.8:98) para producir el compuesto del título (E177a), EM (ES+) m/e 321 [M+H]+.
EJEMPLO 177b Acido 5-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-2- pirimidincarboxílico (E177b) Se disolvió 5-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-¡l)oxi]-2-p¡rimidincarbonitrilo (E177a) (1.22 g, 3.81 mmol) en etanol (20 mi), se trató con una solución de hidróxido de sodio al 10% (20 mi) y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se aplicó a una columna de Intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g), eluyendo con agua, metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanoi (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (E177b), EM (ES+) m/e 340 [M+H]+.
EJEMPLO 177 3-ciclobutil-7 r2-(4-morfolinilcarbonil)-5-pirinriid¡ninoxi}-2,3,4,5- tetrahidro-1fí-3-benzazepina (E177) Se disolvió ácido 5-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 --3- benzazepin-7-il)oxi]-2-p¡rim¡dincarboxílico (E177b) (130 mg, 0.37 mmol) en dimetilformamida (4 mi), se trató con 1 ,1'-carbonildiimidazol (180 mg, 1.11 mmol) y se dejó en agitación bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se trató con morfolina (0.19 mi, 2.22 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:1.5:95) para producir el compuesto del título (E177), EM (ES+) m/e 409 [M+H]+.
EJEMPLOS 178-186 Los ejemplos 178-186 (E178-E186) se prepararon a partir del ejemplo 177b (E177b) y la amina apropiada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 177 (E177): EJEMPLO 187a Acido 5-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepín-7-il)oxn-2- piridincarboxílico (E187a) El compuesto del título (E187a) se preparó a partir de 5-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirid¡ncarbonitriIo (E206) utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 177b (E17b), EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.
EJEMPLOS 187-195 Los ejemplos 187-195 (E187-E195) se prepararon a partir del ácido 5-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-piridincarboxílico (E187a) y la amina apropiada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 177 (E 77): EJEMPLO 196a Ester metílico del ácido 6-f(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepin-7-il)oxi1-3-piridincarboxílico f E196a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 r/-benzo[cf|azep¡n-7-ol (E3) y 6-cloro-3-piridincarboxilato de metilo de una manera análoga a la descrita para E122, EM (ES+) m/e 353 [M+H]+.
EJEMPLO 196b Acido 6-rf3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi1-3- piridincarboxílico (E196b) El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 196a (E196a) utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 123a (E123a), EM (ES+) m/e 339 [M+H]+.
EJEMPLO 196 6-r(3-ciclobutil-2 ,4,5 etrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi1- V-ciclopropH- 3-piridincarboxamida (E196) Se añadió carbonildiimidazol (142 mg, 0.88 mmol) a una solución agitada del ácido 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridincarboxílico (E 96b) (150 mg, 0.44 mmol) en diclorometano (5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se añadió ciclopropilamina (0.15 mi, 2.2 mmol) y se dejó la mezcla en agitación durante 18 horas más. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (E 96), EM (ES+) m/e 378 [M+H]+.
EJEMPLOS 197-202 Los ejemplos 197-202 (E197-E202) se prepararon a partir del ácido 6-[(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3- piridincarboxílico (E196b) y la amina apropiada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 196 (E196): EJEMPLOS 203-205 Los ejemplos 203-205 (E203-E205) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 - -benzo[í lazepin-7-ol (E3) y el haluro aromático adecuado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 128 (E128): EJEMPLO 206 5-r(3-ciclobutil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benza2epin-7-il)oxn-2- piridincarbonitrilo (E206) El compuesto del título (E206) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-1 /-3-benzazepin-7-ol (E3) y 5-yodo-2-piridincarbonitrilo (Biochemical Journal, 1973, 131(4), 625), según el método indicado para E177a, EM (ES+) m/e 320 [M+H]+.
EJEMPLOS 207-208 Los ejemplos 207-208 (E207-E208) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-ol (E3) y el cloruro aromático apropiado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 100 (E100): EJEMPLO 209 yy-{6-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-3- piridinilTacetamida (E209) Se añadieron limaduras de hierro (451 mg, 8.07 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-7-[(5-nitro-2-pirid¡nil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (E208) (550 mg, 1.62 mmol) en una solución mezcla de ácido acético:anhídrido acético (1 :1 , 10 mi) y se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo y se llevó a pH 8 con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo y el extracto orgánico entonces se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (E209), EM (ES+) m/e 352 [M+H]+.
EJEMPLO 210a 3-ciclobutil-7-r(5-nitro-1 ,3-tiazoN2-il)oxn-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (E2 0a) Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 150 mg, 3.66 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 /- -benzo[d]azepin-7-ol (E3) (530 mg, 2.43 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a 5°C. Después de 0.5 horas, se añadió una solución de 2-bromo-5-nitro-1 ,3- tiazol (1.0 g, 4.78 mmol) en dimetilformam.ida (5 ml) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. Una purificación mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.25:2.25:97.5) produjo el compuesto del título (E210a), E (ES+) míe 346 [M+H]+.
EJEMPLO 210 -(2 (3 iclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi1-1 ,3-tiazol-5- ¡Dacetamida (E210) Se añadió polvo de hierro (162 mg, 2.9 mmol) a una solución agitada de 3-ciclobutil-7-[(5-nitro-1 ,3-tiazol-2-¡l)oxi]-2,3A5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E210a) (162 mg, 0.47 mmol) en ácido acético (1 mi) y anhídrido acético (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, después se enfrió y se vertió en hielo. La solución se basificó hasta pH 8 (bicarbonato de sodio), y la mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (sulfato de sodio). Una concentración al vacío y una posterior purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.3:2.7:97) produjo el compuesto del título (E210), EM (ES+) m/e 358 [M+H]+ EJEMPLO 211 3-ciclobutil-7-f(5-nitro-2-tienil)oxi1-2,3,4,5-tetrahidro-1A/-3-benzazepina (E211) Una mezcla de 2-bromo-5-nitrotiofeno (478 mg, 2.3 mmol), 3-c¡clobut¡I-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-benzo[d]azep¡n-7-ol (E3) (500 mg, 2.3 mmol) y carbonato de potasio (765 mg, 5.5 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, y se secó (sulfato de sodio). Una concentración al vacío y la purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna con amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :8:300) produjo el compuesto del título (E211 ), EM (ES+) m/e 345 [M+H]+.
EJEMPLO 212 A -{5-r(3-ciclobutil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi1-2- tieniDacetamida (E212) El ejemplo 212 (E212) se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-[(5-nitro-2-tienil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (E211 ) utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 210 (E210), EM (ES+) m/e 357 [M+H]+.
EJEMPLO 213a 3-ciclobutil-7-ff6-fmetiloxi)-3-piridininoxi>-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (E213a) El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[tf]azepin-7-ol (E3) y 5-bromo-2-metoxipiridina utilizando el protocolo indicado para el ejemplo 128 (E128), EM (ES+) m/e 325 [M+H]+ EJEMPLO 213 S-rO-ciclobutit^.S^.S-tetrahidro-lfí-S-benzazepin-r-inoxn- dfíl- piridinona (E213) Se disolvió 3-cicIobutil-7-{[6-(metiloxi)-3-pir¡dinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E213a) (69 mg, 0.21 mmol) en una solución de etanol saturada con cloruro de hidrógeno (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1:9:90) produjo el compuesto del título (E213), EM (ES+) m/e 3 1 [M+H]+.
EJEMPLO 214 1 -(6-r(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahldro-1tf-3-benzazepin-7-il)oxn-3- piridiniDetanona (E214) El ejemplo 214 (E214) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-ol (E3) y 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona, utilizando el método descrito para el ejemplo 100 (E100), EM (ES+) m/e 337 [M+H]+.
EJEMPLO 215 3-ciclobutil-7^r5-(1H-pirazol-5-il)-2-piridininoxi>-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (E215) Una mezcla de (2E)-1 -{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 r -3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-3-(dimetilamino)-2-propen-1 -ona (D53) (195 mg, 0.5 mmol) e hidrato de hidrazina (0.4 ml) en metanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E215), EM (ES+) m/e 361 [ +H]+.
EJEMPLO 216 3-ciclobutil-7-{f5-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piridinil1oxi>-2,3,4,5- tetrahidro-1 ?-3-benzazepína (E216) Una mezcla de trietilortoacetato (3 mi) y 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridincarboh¡draz¡da (D54)(185 mg, 0.52 mmol) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diciorometano (0.1 :5:95) para producir el compuesto del título (E216), EM (ES+) m/e 377 [M+H]+.
EJEMPLO 217 2-pirrol¡dinona (E217) Una mezcla de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E207) (252 mg, 0.6 mmol), 2-pirrolidinona (153 mg, 1.8 mmol), carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol), polvo de cobre (126 mg, 1.2 mmol) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 1 minuto. La mezcla de reacción se diluyó con 2-pirrolidinona (1 g, 12 mmol) y se calentó durante 20 minutos más a 200°C. La mezcla de reacción se enfrió y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E217), EM (ES+) m/e 378 [M+H]+.
EJEMPLO 218 1^6-r(3-ciclobut¡l-2,3 ,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-3^iridiníl)- 2-piperidinona (E218) El ejemplo 218 (E2 8) se preparó a partir de 3-ciclobut¡l-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (E207) y 2-piperidinona, utilizando el método descrito para el ejemplo 217 (E217), EM (ES+) m/e 392 [M+H]+.
EJEMPLO 219 6-r(3-ciclobuti -2,3A5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-3-piridinil>- 2-azetidinona (E2 9) Se añadió carbonato de cesio (678 mg, 1.04 mmol) a una solución de 2-azetidinona (308 mg, 4.3 mmol) en dioxano (1 mi). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 1 minuto, y después se añadió una mezcla de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E207) (294 mg, 0.7 mmol), trans- ,2-diaminociclohexano (0.02 mi) y yoduro de cobre(l) (126 mg, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se aplicó a un cartucho SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna (0.5:2.5:97.5) para producir el compuesto del título (E219), EM (ES+) m/e 364 [ +H]+.
EJEMPLO 220 3^6-r(3-ciclobutil-2,3A5-tetrahidro-1/y-3-benzazepin-7-inoxn-3-piridinil - 1 ,3-oxazolidin-2-ona (E220) El ejemplo 220 (E220) se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepina (E207) y 1 ,3-oxazolidin-2-ona utilizando el método descrito para el ejemplo 219 (E219), EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
EJEMPLO 221 3-ciclobutil-7^f5-(1H-pirazol-1-N)-2-pir¡d¡ninoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1A -3- benzazepina (E221) Una mezcla de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzazepina (E207) (294 mg, 0.7 mmol), pirazol (58 mg, 0.84 mmol), carbonato de cesio (479 mg, 1.5 mmol), yoduro de cobre(l) (7 mg, 0.04 mmol) y ,10-fenantrolina ( 3 mg, 0.07 mmol) en dioxano (2 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, agua, salmuera, y se secó (sulfato de magnesio). La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metano!:d¡clorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (E221 ), EM (ES+) m/e 361 [M+H]+.
EJEMPLO 222 3-ciclobutH-7-(r5-f3,5-dimetil-4-isoxa20lil)-2-piridinilloxi>-2,3,4,5- tetrahidro-1 ?-3-benzazepina (E222) Una mezcla de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-pir¡dinil)ox¡]-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-3-benzazepina (E207) (252 mg, 0.6 mmol), ácido 3,5-dimetil-4-isoxazolborónico (168 mg, 1.2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en una solución de carbonato de sodio 2 M (5 mi) y etilenglicol dimetil éter (10 mi) se agitó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, y se secó (sulfato de sodio). La capa orgánica se filtró, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (E222), EM (ES+) m/e 390 [M+H]+.
EJEMPLO 223 6-r(3-ciclopentil-2 ,4,5-tetrahidro-1tf-3-benzazepin-7Hl)oxi1-/V-metil-3- piridincarboxamida (E223) Se disolvió N-metil-6-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-iloxi)-3-píridincarboxamida (D40) (150 mg, 0.5 mmol) en ácido acético al 2.5% en metanol (5 mi) y se trató gota a gota con ciclopentanona (0.09 mi, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió cianoborohidruro de poli(estirilmetil)trimetilamonio (2.04 mmol/g, 490 mg, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se aplicó a un cartucho SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.25:2.25:97.5) para producir el compuesto del título (E223), EM (ES+) m/e 366 [M+H]+.
EJEMPLO 224 -met» -6-(r3-(2-metilciclopentil)-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep»n-7- illoxi}-3-piridincarboxamida (E224) El ejemplo 224 (E224) se preparó a partir de /V-metil-6-(2,3,4,5 tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iloxi)-3-piridincarboxamida (D40) y 2 metilciclopentanona utilizando el método descrito para el ejemplo 223, EM (ES+) m/e 380 [M+H]+.
EJEMPLO 225 e-rfS-ciclopentil-S-vodo^^^.S-tetrahidro-l f-S-benzazepin-y-iDoxn-A - metil-3-piridincarboxamida (E225) Se disolvió A/-metil-6-(8-yodo-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-3- benzazepin-7-iloxi)-3-piridincarboxamida (D43) (423 mg, 1.0 mmol) en ácido acético al 2.5% y metanol (5 mi), y se trató gota a gota con ciclobutanona (0.11 mi, 1.5 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió cianoborohidruro de poli(estirilmetil)trimetilamonio (2.0 mmol/g, 1 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:2.25:97.5) para producir el compuesto del título (E225), EM (ES+) m/e 478 [M+Hf.
EJEMPLO 226 3-ciclobutil-7-yodo-8-r(fenilmetil)oxn-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E226) El ejemplo 226 (E226) se preparó a partir de 7-yodo-8- [(fenilmetil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (D45) y ciclobutanona utilizando el método descrito para el ejemplo 225 (E225), EM (ES+) m/e 434 [M+H]+.
EJEMPLO 227 3-ciclobutil-7^r6-metiM-(metiloxn^^ 3-benzazepina (E227) Una mezcla de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-benzo[cf]azepin-7-ol (E3) (58 mg, 0.267 mmol), 2-cloro-6-metil-4-(met¡lox¡)qu¡noleína (documento WO 99/55677) (56 mg, 0.027 mmol) y carbonato de cesio (260 mg, 0.801 mmol) en DMF seca (3 mi) se calentó a 150°C durante 2 x 30 minutos (300 W) en un reactor de microondas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (3 x 20 mi) y agua (30 mi). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo resultante mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:d¡clorometano (0.5:4.5:95) produjo el compuesto del título (E227), EM (ES+) m/e 389 [M+H]+.
EJEMPLOS 228-230 Los ejemplos 228-230 (E228-E230) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-ol (E3) y el haluro aromático adecuado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 227: EJEMPLO 231 e-rO-ciclobutil^.S^.S-tetrahidro-IH-S-benzazepin-y-iDoxn^^- piridirtdicarboxilato de dimetilo (E231) Una mezcla de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[<^azepin-7-ol (E3) (1.5 g), 6-cloro-2,3-piridindicarbox¡iato de dimetilo (1.58 g, Kenji Niiyama et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 21 , 2002, 3041-3054) y carbonato de cesio (4.4 g) en DMF seca (30 mi) se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua (20 mi) y acetato de etilo (3 x 100 mi), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2 x 100 mi) y se secaron (Na2S04). El disolvente se evaporó para producir un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (E231 ), EM (ES+) m/e 411 [M+Hf.
EJEMPLO 232 6-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/ -3-benzazep¡n-7-»l)oxn-2,3- piridindicarboxilato de disodio (E232) Se añadió hidróxido de sodio (0.66 g) en agua (3 mi) a una solución de 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡n-7-il)ox¡]-2,3-piridindicarboxilato de dimetilo (E231 ) (1.69 g, 4.12 mmol) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h y el precipitado resultante se eliminó mediante filtración para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (E232), EM (ES+) m/e 383 [ +H]+.
EJEMPLO 233 2-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1f -3-benzazepin-7-il)oxn-5H-pirrolor3,4- ib1piridin-5,7(6H)-diona (E233) suspensión de 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-3-benzazep¡n-7-il)oxi]-2,3-piridindicarboxilato de disodio (E232) (0.2 g, 0.52 mmol) en anhídrido acético (2 mi) se agitó y se calentó a 120°C durante 20 min. La mezcla enfriada se concentró al vacío y se añadió acetamida (0.1 g) al residuo y la mezcla se calentó a 160°C durante 0.5 h. La mezcla enfriada entonces se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95). El sólido amarillo pálido resultante se trituró con éter (5 mi) y se filtró para producir el compuesto de! título (E233), E (ES+) m/e 364 [M+H]+.
EJEMPLO 234 2-r(3-ciclobutil-2,3^,5-tetrahidro-1 H-3-ben2azepin-7-il)oxn-7-hidroxi"6,7- dihidro-SH-pirrolore^-ftlpiridin-S-ona (E234) Se añadió perclorato de magnesio (0.89 g) a una solución de 2-p-ciclobutil^.S^^-tetrahidro-IH-S-benzazepin-y-i oxiJ-SH-pirrolop^-jb]piridin-5,7(6H)-diona (E233) (0.72 g, 1.98 mmol) en una mezcla de cloroformo: metanol (1 :1 , 20 mi) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se anadió borohidruro de sodio (1 3 mg) y la mezcla se agitó durante 0.5 h. La mezcla se ajustó a pH 2 con HCI (2 M), se agitó durante 0.5 h más, después se llevó a pH 1 1 con hidróxido de sodio (2 N). La mezcla entonces se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (E234), EM (ES+) m/e 366 [M+H]+.
EJEMPLO 235 2-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-^ pirrolor3,4-fc1p¡ridin-5-ona (E235) Una mezcla de 2-[(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 V-3-benzazepin-7-il)ox¡]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[3,4-j ]piridin-5-ona (E234) (90 mg, 0.25 mmol) y tnetilsilano (0.1 mi) en ácido trifluoroacético (0.1 mi) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90), E (ES+) m/e 350 [M+H]+.
EJEMPLO 236 e-fCS-ciclobutil^^AS-tetrahidro-IH-S^enzazepin-T-inoxn-S-piridinamina (E236) Se disolvió 3-c¡clobutil-7-[(5-nitro-2-pir¡dinil)oxi]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1tf-3-benzazepina (E208) (100 mg, 0.29 mmol) en etanol (10 mi). Se añadió paladio (20 mg, al 10% sobre pasta de carbón) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título (E236), EM (ES+) m/e 310 [M+H]+.
EJEMPLO 237 r6-(3-ciclobutU-2,3,4,5-tetrahídro-1fí-benzofc/lazepin-7-iloxnpiridin-3- ¡llamida del ácido morfolin-4-carboxílico (E237) Se añadió cloruro de morfolin-4-carbonilo (0.15 mi, 1.38 mmol) a una solución agitada de 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinamina (E236) (77 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (0.04 mi, 0.30 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 423 [M+H]+.
EJEMPLOS 238-240 Los ejemplos 238-240 se prepararon a partir de 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinamina (E236) y el cloruro de carbonilo o cloruro de ácido apropiados indicados en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 237 (E237): EJEMPLO 241 re-fS-cicíobutil^^^^-tetrahidro-I -benzofcnazepin-y-iloxQpiridin-S- Wamida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílíco (E241 ) Se agitaron ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (252 mg, 1.94 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotr¡azol (262 mg, 1.94 mmol) y poli(N-cidohexilcarbodiimida-N'-metilestireno) (1.7 mmol/g, 2.3 g, 3.88 mmol) . a temperatura ambiente en diclorometano (10 mi) durante 15 minutos. Se añadió 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinamina (E236) (300 mg, 0.97 mmol) y se continuó la agitación durante 6 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoníaco 0.880/metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:díclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (E241), EM (ES+) m/e 422 [M+H]+.
EJEMPLO 242 3-ciclobutil-7 5-(4,6 limetoxipir¡midin-2-il)pirid¡n-2-iloxn-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzordlazepina (E242) Se calentaron 3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1AV-benzo[c ]azepin-7-ol (E3) (125 mg, 0.58 mmol), 2-(6-clorop¡ridin-3-il)-4,6-dimetoxipirimidina (145 mg, 0.58 mmol), carbonato de calcio (720 mg, 2.2 mmol) y dimetilformamida (4 mi) en un reactor de microondas a 180°C durante 900 segundos a 300 W. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.2:1.8:98) para producir el producto del título, EM (ES+) m/e 433 [M+H]+.
EJEMPLOS 243-249 Los ejemplos 243-249 (E243-E249) se prepararon a partir de 3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c/]azepin-7-ol (E3) y el cloruro de arilo indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 242 (E242): EJEMPLO 250 1^6-f(3-ciclobutil-2,3^,54etrahidro-1H-3-benzazepin-7-n)oxi1-3-piridinil>- 5-metil-2-pirrolidinona (E250) Se disolvieron 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E207) (294 mg, 0.7 mmol), 1 ,10-fenantrolina (38 mg, 0.2 mmol), 5-metil-2-p¡rrolidinona (139 mg, 1.4 mmol) en dioxano (2 mi). Se añadió yoduro de cobre(l) (39 mg, 0.2 mmol) y carbonato de cesio (479 mg, 1 .5 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 175°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite, lavando con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano a través de una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (1 :9:90) para producir el compuesto del título (137 mg), EM (ES+) m/e 392 [M+H]+.
EJEMPLO 251 1^6-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benza2epin-7-il)ox¡1-3-p¡ridinil>- 3-metil-2-imidazolid¡na (E251) Se suspendieron 3-c¡clobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina (E207) (294 mg, 0.7 mmol), 1-metil-2-imidazolidinona (90 mg, 0.9 mmol), carbonato de cesio (364 mg, 1.1 mmol), xantfos (12 mg, 0.02 mmol) en tolueno (10 mi). Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6 mg, 0.007 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción entonces se aplicó directamente sobre un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían, 5 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas se redujeron y el material bruto se purificó mediante una cromatografía en fase inversa automática para producir el producto del título (104 mg), EM (ES+) m/e 393 [M+H]+ EJEMPLO 252 (4/?)-1 6-rf3-ciclobutN-2,3l4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepin-7-inoxi1-3- piridinil>-4-hidroxi-2-pirrolidinona (E252) El ejemplo 252 (E252) se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro- H-3-benzazepina (E207) y (4R)-4-{[(1 ,1-dimetiletil)-(dimetil)silil]oxi}-2-pirrolidinona (Tetrahedron, 2000, 56(39), 7705-7713) utilizando el método descrito en E251 , EM (ES+) m/e 394 [M+H]+.
EJEMPLO 253 -metil-6-fr3-(3-metilciclopentil)-2,3.4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepin-7- ¡noxl)-3-piridincarboxamida (E253) El ejemplo 253 (E253) se preparó a partir de /V-metil-6-(2,3,4,5 tetrahidro-1 /- -3-benzazepin-7-iloxl)-3-piridincarboxamida (D40) y 3 metilciclopentanona utilizando el método descrito para el ejemplo 223, EM (ES+) m/e 380 [M+H]+ EJEMPLO 254 5-r(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1tf-3-benzazepin-7-inoxn-A -metH-2- pirazincarboxamida (E254) El ejemplo 254 (E254) se preparó a partir de A/-metil-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-iloxi)-2-pirazincarboxamida (D49) y ciclopentanona utilizando el método descrito para el ejemplo 223, EM (ES+) m/e 367 [M+H]+.
EJEMPLO 255 A/-metil-5-ff3-f3-metilciclopentil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Ay-3-benzazep¡n-7- ¡noxi}-2-pirazincarboxam¡da (E255) El ejemplo 255 (E255) se preparó a partir de A/-metil-5-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡n-7-ilox¡)-2-pirazincarboxamida (D49) y 3-metilciclopentanona utilizando el método descrito para el ejemplo 223, EM (ES+) m/e 381 [M+H]+.
EJEMPLO 256 1-{3 (3-ciclobutil-2,314,5-tetrahidro-1H-3-benza2ep¡n-7-il)oxn-2-pirazinil}- 2-pirrolidinona (E256) Se disolvió 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ /]azepin-7-ol (E3) (103 mg, 0.47 mmol) en dimetilformamida seca (3 mi), enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 20 mg, 0.49 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente a lo largo de 40 minutos. Se añadió una solución de 1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-pirrolidinona (D46) (103 mg, 0.52 mmol) en dimetilformamida seca (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a 80°C durante 2.5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, se aplicó a una columna SCX, y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.2:1.8:98) para producir el compuesto del título (86 mg), EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.
EJEMPLO 257 7-r(5-cloro-2-pirazinil)oxn-3-ciclobutií-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E257) Se disolvió 3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 /V-benzo[c ]azep¡h-7-ol (E3) (184 mg, 0.85 mmol) en dimetilformamida seca (3 mi), se enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 36 mg, 0.89 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. Se añadió una solución de 2,5-dicloropirazina (D47) (139 mg, 0.94 mmol) en dimetilformamida seca (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se aplicó a una columna SCX, y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (268 mg), EM (ES+) m/e 330 [M+Hf.
EJEMPLO 258 2-pirrolidinona (E258) Se añadieron juntos 7-[(5-cloro-2-pirazinil)oxi]-3-c¡clobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepina (E257) (132 mg, 0.40 mmol), pirrolidinona (0.06 mi, 0.80 mmol), carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmol), yoduro de cobre(l) (23 mg, 0.12 mmol) y ?,?'-dimetiletilendiamina (0.01 mi, 0.12 mmol) en dioxano seco (3 mi) y se calentaron en un reactor de microondas a 175°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con metanol y se aplicó a una columna SCX, y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.2:1.8:98) para producir el compuesto del título (64 mg), EM (ES+) m/e 379 [M+H]+.
EJEMPLO 259 7-r(5-bromo-2-pira2in8l)oxil-3-ciclobutH-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3- benzazepina (E259) El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ /]azepin-7-ol (E3) y 2,5-dibromopirazina (D48) utilizando el método del ejemplo 257 (E257), EM (ES+) m/e 375 [M+H]+.
EJEMPLO 260 S^S-rfS-ciclobutil^.S^.S-tetrahidro-IH-S-benzazepin^-inoxil^-pirazinil - 1 ,3-oxazolidin-2-ona (E260) El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(5-bromo-2-pirazinil)oxi]-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro-1/-/-3-benzazepina (E259) y oxazolidinona utilizando el método del ejemplo 258 (E258), EM (ES+) m/e 381 [M+H]+.
EJEMPLO 261 tetrahidro-1H-3-benzazep¡na (E261) Se añadieron juntos 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)ox¡] tetrahidro-1 W-3-benzazep¡na (E207) (200 mg, 0.48 mmol), 1 ,1 -dióxido de isotiazolidina (1 16 mg, 0.96 mmol) (Evans, Brian J., Takahashi Doi, Joyce, Musker, W. Kenneth, J. Org. Chem., 55, 9, 1990, 2580-2586), carbonato de potasio (238 mg, 1.73 mmol), yoduro de cobre(l) (27 mg, 0.14 mmol) y ?,?'-dimetiletilendlamina 0.02 mi, 0.14 mmol) en dioxano seco (3 mi) y se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol y se aplicó a una columna SCX, eluyendo con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (145 mg), EM (ES+) m/e 414 [M+H]+.
EJEMPLO 262 1-{6-f(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxn-3-pírid¡nil>- 2-imidazolidinona (E262) El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-[(5-yodo-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E207) y 2-imidazolidinona utilizando el método del ejemplo 261 , E (ES+) m/e 379 [M+H]+.
EJEMPLO 263 5-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)ox¡l-2- pirazincarboxamida (E263) Se disolvió ácido 5-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazincarboxílico (E123a) (168 mg, 0.47 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi), se trató con 1 ,1'-carbonildi¡midazol (230 mg, 1 .42 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla se trató con amoniaco 0.880 (0.14 mi, 2.84 mmol) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título, E (ES+) m/e 339 [M+H]+.
EJEMPLO 264 4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1fí-3-ben2azepin-7-il)oxi1-A/-metil-3- (metiloxQbenzamida (E264) Etapa 1 : 7-(4,4,5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se añadieron juntos 7-{[(trifluorometil)sulfonil]ox¡}-1 , 2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2.0 g, 5.06 mmol) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 22, 2000, 2553-2556), bis(pinacolato)diboro (1.41 g, 5.57 mmol), complejo de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio(ll) (0.22 g, 0.30 mmol), 1 ,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno (0.17 g, 0.30 mmol) y acetato de potasio (1 .49 g, 15.2 mmol) en dioxano seco y la mezcla resultante se calentó hasta 80°C durante 3 horas. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La porción orgánica se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :9) para producir el compuesto del título (1.60 g), EM (ES+) m/e 274 [(?+?)-002???]+.
Etapa 2: Ácido (3-(r(1 ,1-dimetiletinoxi1carbonilV2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)borónico Se disolvió 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E264, etapa 1 ) (1.60 g, 4.29 mmol) en acetona (25 mi), se trató con peryodato de sodio (2.75 g, 12.9 mmol), acetato de amonio (0.73 g, 9.44 mmol) y agua (25 mi), y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La acetona se eliminó mediante evaporación al vacío, y la capa acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron bajo sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (1.06 g), EM (ES+) m/e 192 [(?+?)-002(??]+.
Etapa 3: 7-({2-(metiloxi)-4-r(metiloxi)carbonillfenil)oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvió ácido (3-{[(1 ,1 -dimetiletil)oxi]carbonií}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)borónico (E264, etapa 2) (500 mg, 1.72 mmol) en diclorometano seco (15 mi) y se trató secuencialmente con vanillato de metilo (313 mg, 1.72 mmol), tamices moleculares (4A, 1.0 g), acetato de cobre (467 mg, 2.58 mmol) y trietilamina (1.20 mi, 8.60 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró a través de celite y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La porción orgánica se secó bajo sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de (0.1 :9.9) para producir el compuesto del título (240 mg), EM (ES+) m/e 328 [(M+HJ-CO^Buf.
Etapa 4: Ácido 4-rf3-(rf1.1-dimetiletil)oxricarbonil>-2.3.4.5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi1-3-(metiloxi)benzoico Se disolvió 7-({2-(metiloxi)-4-[(metiloxi)carbonil]-fen¡l}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E264, etapa 3) (240 mg, 0.56 mmol) en etanol (2 mi), se trató con hidróxido de sodio 2 M (1 m!) y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se reunieron, se secaron bajo sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (0.15 g), EM (ES+) m/e 3 4 [(?+?)-002'??]+.
Etapa 5: 7-{r4-f(metilamino)carbonin-2-(metilox¡)feninoxi>-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvió ácido 4-[(3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-(metiloxi)benzoico (E264, etapa 4) (145 mg, 0.35 mmol) en dimetilformamida seca (5 mi), se trató con 1 ,1'-carbonildiimidazol (85 mg, 0.53 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se trató con metilamina (0.53 mi, 1 .05 mmol, 2 M en THF) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo:pentano 1 :1 ) para producir el compuesto del título (0.10 g), EM (ES+) m/e 327 [(M+H)-C02lBu]+.
Etapa 5: A/-metil-3-(metiloxi)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-benzazepin-7-iloxQbenzamida Se disolvió 7-{[4-[(metilamino)carbonil]-2-(metiloxi)fenil]oxi}- 1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E264, etapa 5) (100 mg, 0.23 mmol) en diclorometano seco (2 mi), se trató con ácido trifluoroacético (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se aplicó a una columna SCX, eluyendo con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (78 mg), EM (ES+) m/e 327 [M+H]+.
Etapa 7: 4-|"(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepin-7-¡Ooxfl-N-metil-3-fmetiloxQbenzamida Se disolvió /V-metil-3-(metiloxi)-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida (E264, etapa 6) (78 mg, 0.24 mmol) en diclorometano seco (5 mi), se trató con ciclobutanona (0.04 mi, 0.48 mmol) y ácido acético (1 gota), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (102 mg, 0.48 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con metanol y se aplicó a una columna SCX, eluyendo con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol (1 :9). Las fracciones básicas se reunieron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título (20 mg), EM (ES+) m/e 381 [M+H]+.
EJEMPLO 265 2-r(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1/ -3-benzazep¡n-7-il)ox¡lbenzonitr¡lo (E265) Se disolvió 3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-benzo[c/|azepin-7-ol (E3) (300 mg, 1 .38 mmol) en piridina (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral) (66 mg, 1.66 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, se trató con bromuro de cobre(l) (277 mg, 1.93 mmol) y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2-yodobenzonitrilo (948 mg, 4.14 mmol) en piridina (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Se dejó que la mezcla se enfriase hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco:metanol:diclorometano (0.2:1.8:98) para producir el compuesto del título ( 80 mg), EM (ES+) m/e 319 [M+H]+.
EJEMPLO 266 3 (3-ciclobutil-2,3^.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi1-//-metil-4- (metiloxi)benzamida (E266) Etapa 1 : 7-((2-(metiloxi)-5-r(metiloxi)carbonil1fenil)oxi)- ,2,4,5-tetrahidro-3/- -3-benzazepin-3-carbox¡lato de 1 ,1-dimetíletilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido (3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)borónico (E264, etapa 2) y metil-3-hidroxi-4-metoxibenzoato, utilizando el método del ejemplo 264, etapa 3, EM (ES+) m/e 328 [(M+H)-C02'Bu]+.
Etapa 2: Ácido 3-r(3-(f(1.1-dimetilet¡noxi1carbonil>-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-¡l)oxi1-4-(metilox¡)benzoico El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-(metiloxi)-5-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E266, etapa 1 ), utilizando el método del ejemplo 264, etapa 4, EM (ES+) m/e 314 [(?+?)-002¾?]+.
Etapa 3: 7-([5-[(metilamino)carbonil1-2-(metiloxi)fenin-oxi)-1.2.4.5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-[(3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-4-(metiloxi)benzoico (E266, etapa 2) y metilamina, utilizando el método del ejemplo 264, etapa 5, EM (ES+) m/e 327 [( +HJ-CO^Bu .
Etapa 4: yV-metil-4-(met¡loxi)-3-(2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-{[5-[(metilam¡no)carbonil]-2-(metilox¡)fen¡l]oxi}-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazep¡n-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E266, etapa 3), utilizando el método del ejemplo 264, etapa 6, EM (ES+) m/e 327 [M+H]+.
Etapa 5: 3-[(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 rt-3-benzazepin-7-il)oxi1-A/-metil-4-(metiloxi)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de N-metil-4-(metilox¡)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida (E266, etapa 4), utilizando el método del ejemplo 264, etapa 7, EM (ES+) m/e 381 [M+Hf.
EJEMPLO 267 S-cloro^-rO-ciclobutil^.S^^-tetrahidro-l -S-benzazepin^-iDoxn-A/- metilbenzamida (E267) Etapa 1 : 7-({2-cloro-4-f(metiloxi)carboninfenil)oxi)-1 , 2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (320 mg, 1.72 mmol) y ácido (3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-¡l)borónico (E264, etapa 2), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 3 (211 mg, 29%), RMN (CDCI3) d 1.49 (9H, s), 2.88 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.91 (3H, s), 6.78-6.89 (3H, m), 7.12 (H, m), 7.84 (H, m), 8.14 (H, s).
Etapa 2: Ácido 3-cloro-4-[(3-(f(1 ,1 -dimetiletinoxi1-carbonil -2,3,4, 5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxnbenzoico El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-cloro-4-[(met¡loxi)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (E267, etapa 1 ), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 4, EM (ES-) m/e 416 y 4 8 [M-H].
Etapa 3: 7-({2-cloro-4-r(metilamino)carboninfenil)ox¡)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/- -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetíletilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-cloro-4-[(3- {[(1 ,1-dimetiletil)ox¡]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)ox¡]benzoico (E267, etapa 2) y metilamina, utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 5 (82 mg, 52%), EM (ES+) m/e 431 y 433 [M+H]+.
Etapa 4: 3-cloro-A-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-iloxQbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-cloro-4-[(metilamino)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E267, etapa 3), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 6 (54 mg, 94%), EM (ES+) m/e 331 y 333 [M+H .
Etapa 5: 3-cloro-4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iOoxfl-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-A/-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 7-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida (E267, etapa 4) y ciciobutanona, utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 7 (36 mg, 57%), EM (ES+) m/e 385 y 387 [M+H]+.
EJEMPLO 268 4-r(3-ciclobutil-2.3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepin-7-¡noxn-A ,3- dimetilbenzamida (E268) Etapa 1 : 7-((2-metil-4-r(metiloxi)carbon¡nfenil)oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir del éster ferc-butílico del ácido 7-hidroxi-1 ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c ]azepin-3-carboxílico (solicitud internacional PCT (2002), documento WO 02/40471) y 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo, utilizando el método indicado en el ejemplo 128 (211 mg. 29%), RMN (CDCI3) d 1.49 (9H, s), 2.32 (3H, m), 2.86 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.71-6.81 (3H, m), 7.08 (H, m), 7.80 (H, m), 7.94 (H, s).
Etapa 2: Ácido 4-r(3-(f(1 ,1-dimet¡letinoxncarbonil>-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxi1-3-metilbenzoico El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-metil-4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 -/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E268, etapa 1 ), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 4, (247 mg, 94%), EM (ES-) m/e 396 [M-H].
Etapa 3: 7-((2-metil-4-rfmetilam¡no)carboninfenil)oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 -/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-[(3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-metilbenzoico (E268, etapa 2) y metilamina, utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 5 (136 mg, 53%), EM (ES+) m/e 441 [M+H]+.
Etapa 4: N,3-dimetil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ilox'Obenzamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-metil-4-[(metilamino)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E268, etapa 3), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 6 (90 mg, 88%), EM (ES+) m/e 331 [M+H]+.
Etapa 5: 4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-i0oxi]-N,3-dimetilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de N,3-dimetil-4-(2,3,4 ,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida (E268, etapa 4) (90 mg, 0.29 mmol) y ciclobutanona (50 µ?, 0.58 mmol), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 7 (71 mg, 67%), EM (ES+) m/e 365 [M+H]+.
EJEMPLO 269 3-ciclobutil-8-r(fen¡lmet¡l)oxn-2,314,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazep¡n-7- carbonitrilo (E269) Una mezcla de 3-ciclobutil-7-yodo-8-[(fenilmetil)oxi]-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E226) (250 mg, 0.58 mmol), tetrakis(trifenilfosf¡na)palad¡o(0) (33 mg, 0.029 mmol), yoduro de cobre(l) (11 mg, 0.058 mmol) y cianuro de sodio (56 mg, .15 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celite, se lavó con agua, después con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 333 [M+H]+.
EJEMPLO 270 3-ciciobut¡l-7-r(2-fluorofenil)oxi1-2.3,4,5-tetrahidro-1fí-3-benzazepina (E270) El ejemplo 270 (E270) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c |azepin-7-ol (E3) y 2-fluoroyodobenceno, utilizando el método descrito para el ejemplo 28, EM (ES+) m/e 312 [M+H]+.
EJEMPLO 271 4-r(3-ciclobutil-213,4,5-tetrahidro-1fí-3-benzazepin-7-il)oxil-3- fluorobenzonitrílo (E271) Una mezcla de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ol (E3) (100 mg, 0.46 mmol), 3,4-difluorobenzonitrilo (70 mg, 0.51 mmol) y carbonato de potasio (159 mg, 1.15 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mi) se calentó a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 0 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol. Las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (E271 ), EM (ES+) m/e 337 [M+H]+.
EJEMPLO 272 Acido 4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro- H-3-benzazepin-7-il)oxi1-3- fluorobenzoico (E272) Se disolvió 4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-fluorobenzonitrilo (E271) (150 mg, 0.45 mmol) en una mezcla de etanol (1 mi) y agua (1.5 mi), se trató con hidróxido de sodio (150 mg, 4.5 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se trató después con ácido acético (0.39 mi, 6.75 mmol) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:d¡clorometano (2:18:80) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 356 [M+H]+.
EJEMPLO 273 4-rf3-ciclobutil-2,3A5-tetrahidro-1 -3-ben2azepin-7-il)oxn-3-fluoro-/V- metilbenzamida (E273) Una solución del ácido 4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-fluorobenzoico (E272) (164 mg, 0.36 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,A/,A/',A '-tetrametiluronio (438 mg, 1.15 mmol) en dimetilformamina (2 mi) se trató con diisopropiletilamina (0.40 mi, 2.3 mmol), seguido de una solución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se aplicó a una columna de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute, 10 g) y se lavó con metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880/metanol, y las fracciones básicas reunidas se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:d¡clorometano (0.5:4.5:95) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 369 [M+H]+.
EJEMPLO 274 3-ciclobutil-7-í(2-fluoro-4-vodofenil)oxn-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (E274) Etapa 1 : 7-K2-fluoro-4-nitrofenil)oxn-1 ,2 ,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se añadió 3,4-difluoronitrobenceno (664 mg, 4.18 mmol) a una mezcla del éster ferc-butílico del ácido 7-hidrox¡- ,2,4,5-tetrahidro-benzo[c/]azepin-3-carboxilico (documento WO 02/40471 ) (1 g, 3.8 mmol) y carbonato de potasio (1.3 g, 9.49 mmol) en dimetilformamida (10 mi) y la reacción se calentó a 130°C durante .3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con una mezcla de agua:salmuera (1 :1 ), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eiuyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :10) para producir el compuesto del título. E (ES+) m/e 303 [M-COOtBu .
Etapa 2: 7-r(4-amino-2-fluorofenil)oxn-1.2.4.5-tetrahidro-3 -3-benzazepín-3-carboxilato de ,1-dimetiletilo A una solución de 7-[(2-fluoro-4-nitrofenil)oxi]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E274, etapa 1) (1.37 g, 3.40 mmol) en etanol (25 mi) se le añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso de paladio) (300 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 273 [M-M-COOtBu]+.
Etapa 3: 7-r(2-fluoro-4-yodofen¡noxi1-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de 7-[(4-amino-2-fluorofenil)oxi]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxiiato de 1 ,1-dimetiletilo (E274, etapa 2) (0.5 g, 1.34 mmol) y yodoformo (1 g, 2.69 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió gota a gota nitrito de íerc-butilo (0.32 mi, 2.69 mmol). La reacción entonces se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :10) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 384 [M-COOtBu]+.
Etapa 4: 7-[(2-fluoro-4-vodofenil')oxn-2,3,4,5-tetrah¡dro-1A/-3-benzazepina El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(2-fluoro-4-yodofenil)oxi]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E274, etapa 3) utilizando un método análogo al descrito para la descripción 2 (D2), EM (ES+) m/e 384 [M+Hf.
Etapa 5: 3-c¡clobutil-7-r(2-fluoro-4-yodofen¡l)oxn-2, 3,4.5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina El compuesto del título se preparó a partir de 7-[(2-fluoro-4-yodofenil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (E274, etapa 4) utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 1 (E1 ), EM (ES+) m/e 438 [M+H]+.
EJEMPLO 275 1 -(4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxn-3- fíuorofenil)-2-pirrolid¡nona (E275) El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)oxi]-2,3,4.5-tetrahidro-1 W-3-benzazepina (E274) utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 258 (E258), EM (ES+) m/e 395 [M+H]+.
EJEMPLO 276 /V-f4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxn-3- fluorofenil}acetamida (E276) Etapa 1 : 7-(f4-r(acetilamino)-2-fluorofeninoxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 --3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo A una solución de 7-[(4-amino-2-fluorofenil)oxi]-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E274, etapa 2) (250 mg, 0.67 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió trietilamina (0.19 mi, 1.34 mmol) y cloruro de acetilo (50 µ?, 0.74 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción entonces se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 3 N, después con bicarbonato de sodio saturado, después con agua, y el diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:pentano (1 :1 ) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 413 [M-H]".
Etapa 2: /V-(4-f(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)ox¡1-3-fluorofenil)acetamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-{[4-[(acetilamino)-2-fluorofenil]oxi}-1 ,2,4,5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E276, etapa 1 ) a través de un procedimiento en 2 etapas análogo al descrito en el ejemplo 274, etapas 4-5, EM (ES+) m/e 369 [M+H]+.
EJEMPLO 277 El ejemplo 277 (E277) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 r7-benzo[£ ]azepin-7-ol (E3) y el yoduro aromático apropiado indicado en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 128 (E128): EJEMPLO 278 El ejemplo 278 (E278) se preparó a partir del ácido 5-[(3- ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-piridincarboxílico (E 87a) y la amina apropiada indicada en el cuadro, utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 177 (E177): EJEMPLO 279 3-ciano-4-r(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxil-/V- metilbenzamida (E279) Etapa 1 : Ácido 3-ciano-4-(met¡loxi)benzo¡co El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciano-4-(metoxi)benzoato de metilo utilizando el método del ejemplo 264, etapa 4, RMN de H (CDCI3) 8.32 (1 H, d), 8.29-8.27 (1 H, dd), 7.06-7.04 (1 H, d), 4.03 (3H, s).
Etapa 2: 3-ciano-/V-metil-4-(metiloxi)benzamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-ciano-4- (metiloxi)benzoico (E279, etapa 1 ), utilizando el método del ejemplo 264, etapa 5, EM (ES+) m/e 191 [M+H]+.
Etapa 3: 3-ciano-4-hidrox¡-/V-metilbenzamida Se disolvió 3-ciano-/V-metil-4-(metiloxi)benzamida (E279, etapa 2) (346 mg, 1.82 mmol) en diclorometano seco (10 mi), se enfrió hasta 0°C y se trató con tribromuro de boro (solución 1 en diclorometano) (9. 1 mi, 9.11 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se trató con agua añadida gota a gota y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico 2 M (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se reunieron, se secaron bajo sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:diclorometano (1:1) para producir el compuesto del título (86 mg), EM (ES+) m/e 177 [M+H]+.
Etapa 4: 7-({2-ciano-4-f(metilamino)carboninfenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciano-4-hidroxi- /V-metilbenzamida (E279, etapa 3) y ácido (3-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡n-7-¡l)borónico (E264, etapa 2), utilizando el método indicado en el ejemplo 264, etapa 3, EM (ES+) m/e 322 [(?+?)-002???]+.
Etapa 5: 3-ciano-A/-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilox¡)benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 7-({2-ciano-4-[(metilamino)carbonil]fenil}oxi)-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (E279, etapa 4) utilizando el método del ejemplo 264, etapa 6, EM (ES+) m/e 322 [M+H]+.
Etapa 6: 3-ciano- -r(3-ciclobutil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-iOoxfl-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3-ciano-A/-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-iloxi)benzamida (E279, etapa 5), utilizando el método del ejemplo 264, etapa 7, EM (ES+) m/e 376 [M+Hf.
EJEMPLO 280 3-c¡clobutil-7^G6-(4-morfo^inilcarbon??)-3- iridazini?ox^)-2,3?4,5 etrahidro- 1fí-3-benzazepina (E280) Etapa 1 : 4-[(6-cloro-3-piridazinil)carbonil1morfolina Una mezcla de ácido 6-oxo-1 ,6-dih¡dro-3-piridazincarboxíl¡co (A.E. Mourad et al., J. Het. Chem., 1992, 29(6), 1583-1592, 0.5 g) en oxicioruro de fósforo (2 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. El exceso de oxicioruro de fósforo se evaporó y se añadió THF (5 mi) al residuo. La solución entonces se enfrió hasta 0°C y se añadió tríetilamina (1.1 mi), seguida de morfolina (1 .87 mi). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 228 [M+H]+.
Etapa 2: 3-c¡clobutil-7-(r6-(4-morfol¡nílcarbonil)-3-pir¡daz¡n¡noxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-ol (E3) (84 mg, 0.385 mmol), 4-[(6-cloro-3-p¡r¡daz¡nil)carbon¡l]morfol¡na (E280, etapa 1 ) (70 mg, 0.308 mmol) y carbonato de potasio (85 mg, 0.616 mmol) en acetona seca (3 mi) se calentó a 140°C durante 2 x 15 minutos (300 W) en un reactor de microondas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:190) para producir el compuesto del título, EM (ES+) m/e 409 [M+H]+.
EJEMPLOS 281-282 Los ejemplos 281-282 (E281-E282) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-ol (E3) y ácido 6-oxo-1 ,6-dihidro-3-piridazincarboxílico utilizando la amina apropiada según se indica en el cuadro, empleando el procedimiento en dos etapas según se describe para el ejemplo 280: EJEMPLO 283 3-ciclobutil-7-^r4-(4-morfol¡nin-4-oxobut¡noxi -2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina (E283) Etapa 1 : Ácido 4-r(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]butanoico Se disolvió 4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]butanoato de etilo (E167a) (2.2 g, 6.6 mmol) en metanol (40 mi) y se trató con hidróxido de sodio 2 N (10.0 mi). Después de agitar a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varían bond-elute) y se lavó con agua y después con metanol. Las fracciones orgánicas se redujeron al vacío para producir el compuesto del título (E283), EM (ES+) míe 304 [M+H]+.
Etapa 2: 3-c¡clobutil-7-(r4-(4-morfolinil)-4-oxobut¡noxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina Se disolvió el ácido 4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-3-benzazepin-7-il)oxi]butanoico (E283, etapa 1 ) (0.15 g, 0.50 mmol) en diclorometano seco (5 mi) y dimetilformamida seca (2 mi) y se trató con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.14 g, 1.0 mml) y N-c¡clohexilcarbodiimida, poli(N'-metilestireno) HL (0.53 g, 1.0 mmol, 1.7 mmol/g) y se agitó durante 45 minutos. Se añadió morfolina (0.056 mi, 0.65 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se aplicó a un cartucho de intercambio iónico SCX (Varian bond-elute) y se lavó con agua, metanol y después con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol (1 :9). Las fracciones básicas reunidas se redujeron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de amoniaco 0.880:metanol:diclorometano (0.5:4.5:95 a 1 :9:90)) para producir el compuesto del título (E283), EM (ES+) m/e 373 [M+H]+.
EJEMPLOS 284-285 Los ejemplos 284-285 (E284-E285) se prepararon a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c]azepina (E6) y el ácido apropiado según se indica en el cuadro, empleando un método análogo al descrito para el ejemplo 13 (E13): EJEMPLO 286 3-ciciobutil-7-r(1-(r(2 6S)-2,6-dimetil-4-morfolin¡ncarboniI -4- piperidinil)oxn-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡na (E286) El ejemplo 286 (E286) se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[£/]azepina (E6) y cis-2,6-dimetilmorfolina utilizando el método descrito para el ejemplo 61 (E61), EM (ES+) m/e 442 [M+H]+.
EJEMPLO 287 3-ciclobutil-7^rfrans^-(4-morfolinilcarbonil)ciclohexin-oxi>-2,3,4,5- tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (E287) OY oCOXK> El ejemplo 287 (E287) se preparó a partir de 3-ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (E6) y c/s-4-(4-morfolinilcarbonil)-ciclohexanol (D55) utilizando el método descrito para el ejemplo 5a (E5a), EM (ES+) m/e 413 [M+H]÷. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente como referencia, como si se indicara que cada publicación individual, de forma específica e individual, se incorporase mediante referencia en la presente, como si se mostrara de manera completa.
EJEMPLO 288 3-ciclobutil-7-{[6-(4-morfo>inii^2-pirazininoxi -2,3,4,5-tetrahidro-1 fí-3- benzazepina (E2881 El ejemplo (E288) se preparó a partir de 3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c Jazep¡n-7-oi (E3) y 4-(6-cloro-2-pirazinil)morfolina [Zagylyaeva, O.A., J. Org. Chem. USSR, EN, 14, 1978, 377-380] utilizando un método análogo al descrito para el ejemplo 242 (E242), EM (ES+) m/e 381 [M+H]+.
Datos biológicos Puede prepararse una preparación de membrana que contiene receptores de histamina H3 según el siguiente procedimiento. (i) Generación de una línea celular de histamina H3 Se clonó ADN que codifica el gen de histamina H3 humano (Huvar, A. ef al. (1999), Mol. Pharmacol., 55(6), 1 101-1 107) en un vector soporte, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y su cADN se aisló a partir de este vector mediante digestión de restricción del ADN del plásmido con las enzimas BamH1 y Not-1 , y se acopló al vector de expresión ¡nducibie pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. El sistema GeneSwitch™ (un sistema en el que la expresión de un transgén se desconecta en ausencia de un inductor y se conecta en presencia de un inductor) se realizó según se describe en las patentes de EEUU n° 5,364,791 , 5,874,534 y 5,935,934. El ADN acoplado se transformó en células bacterianas hospedantes de E. coli DH5a competentes y se colocaron en placas en agar Luria Broth (LB) que contenía Zeocin™ (un antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen sh ble, que está presente en pGene y pSwitch) a 50 pg.ml"1. Las colonias que contenían el plásmido reacoplado se identificaron mediante análisis de restricción. El ADN para la transfección en células de mamífero se preparó a partir de 250 mi de cultivos de la bacteria hospedante que contenía el plásmido pGeneH3, y se aislaron utilizando un kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) según las directrices de los fabricantes (Qiagen). Células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) se sembraron a 2 x 10e6 células por matraz T75 en medio completo, que contenía medio Hams F 2 (GIBCOBRL, Life Technologies) suplementado con suero bovino fetal dializado al 10% v/v, L-giutamina e higromicina (100 µg.m\'1) 24 horas antes de su utilización. El ADN del plásmido se transfectó en las células utilizando Lipofectamine plus, según las directrices del fabricante (InVitrogen). A las 48 horas después de la transfección, las células se colocaron en medio completo suplementado con Zeocin™ 500 µ?.Gt? 1.
De 10-14 días después de la selección se añadió mifepristona 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. A las 18 horas después de la inducción, las células se separaron del matraz utilizando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, 1 :5000, InVitrogen), después de varios lavados con solución salina tamponada con fosfato, pH 7.4, y se resuspendieron en medio de selección que contenía medio esencial mínimo (MEM), sin rojo de fenol, y se suplemento con sales de Earles y clon fetal II al 3% (Hyclone). Se examinaron aproximadamente 1 x 10e7 células para detectar la expresión del receptor mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, producido contra el dominio N-terminal del receptor de histamina H3, se incubó en hielo durante 60 minutos, seguido de dos lavados en medio de selección. Se detectó el anticuerpo unido al receptor mediante la incubación de las células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo de cabra anticonejo, conjugado con el marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados más con medio de selección, las células se filtraron a través de un Filcon™ de 50 µ?? (BD Biosciences) y después se analizaron en un citómetro de flujo FACS Vantage SE equipado con una unidad de depósito de células automática. Las células control eran células no inducidas tratadas de una manera similar. Las células que se tiñeron de modo positivo se seleccionaron como células individuales en placas de 96 pozos, que contenían medio completo que contenía Zeocin™ 500 µ?.??G1 y se dejaron expandir antes del reanálisis para detectar la expresión del receptor mediante estudios de unión de anticuerpo y ligando. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de membranas. (ii) Preparación de membranas a partir de células cultivadas Se realizaron todas las etapas del protocolo a 4°C con reactivos preenfriados. El sedimento celular se resuspendió en 10 volúmenes de tampón A2 que contenía ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES) (pH 7.40) suplementado con leupeptina 10e-4 M (acetü-leucil-leucii-arginal, Sigma L2884), bacitracina 25 µ9/??? (Sigma B0 25), ácido etilendiaminotetraacético 1 mM (EDTA), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF) y pepstatina A 2 x 10e-6 M (Sigma). Las células entonces se homogeneizaron mediante 2 x 15 segundos de golpes en un mezclador Waring de vidrio de 1 litro, seguido de centrifugación a 500 g durante 20 minutos. El sobrenadante entonces se centrifuga a 48.000 g durante 30 minutos. El sedimento se resuspende en 4 volúmenes de tampón A2 mediante la creación de un vórtice durante 5 segundos, seguido de una homogeneización en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes). En este punto se toman partes alícuotas de la preparación en tubos de polipropileno y se conservan a -70°C. Los compuestos de la invención pueden ensayarse para detectar actividad biológica in vitro según los siguientes ensayos.
(I) Ensayo de unión de histamina H3 Para cada compuesto ensayado, en una placa de 96 pozos transparente de paredes blancas, se añade: (a) 10 µ? del compuesto de ensayo (o 10 µ? de yodofenpropit (un conocido antagonista de histamina H3) a una concentración final de 10 mM) diluido hasta la concentración requerida en DMSO al 0% (b) 10 µ? de 125l-4-[3-(4-yodofenilmetoxi)propil]-1 H-imidazolio (yodoproxifan) (Amersham, 1.85 MBq/µ? o 50 µ?????, actividad específica: aproximadamente 2000 Ci/mmol) diluido hasta 20 pM en tampón de ensayo (tampón Tris(hidroximetil)am¡nometano (TRIS) 50 mM, pH 7.4, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.5 mM) para producir una concentración final de 20 pM; y (c) 80 µ? de una mezcla de esferas/membranas preparada suspendiendo esferas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) tipo WGA-PVT a 100 mg/ml en tampón de ensayo, seguido de una mezcla con membranas (preparadas según la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo para producir un volumen final de 80 µ? que contiene 7.5 µg de proteínas y 0.25 mg de esferas por pozo (la mezcla se premezcló a temperatura ambiente durante 60 minutos en un rodillo). La placa se agita durante 5 minutos y después se deja en reposo a temperatura ambiente durante 3-4 horas antes de realizar la lectura en un contador Wallac Microbeta mediante un protocolo de cuentas de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros.
(II) Ensayo de antagonistas funcionales de histamina H3 Para cada compuesto ensayado, en una placa de 96 pozos transparente de paredes blancas, se añade: (a) 10 µ? del compuesto de ensayo (o 10 µ? de guanosina 5'-trifosfato (GTP) (Sigma) como control no específico) diluido hasta la concentración requerida en tampón de ensayo (ácido ?-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES) 20 mM + NaCI 100 m + MgCI2 10 mM, pH 7.4, NaOH); (b) 60 µ? de una mezcla de esferas/membranas/GDP preparada suspendiendo esferas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo-poliviniltolueno (WGA-PVT) a 100 mg/ml en tampón de ensayo, seguido de una mezcla con membranas (preparadas según la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo para producir un volumen final de 60 µ? que contiene 10 µg de proteínas y 0.5 mg de esferas por pozo (la mezcla se premezcló a 4°C durante 30 minutos en un rodillo, y justo antes de la adición a la placa se añade guanosina 5'-dífosfato (GDP, Sigma, diluida en tampón de ensayo) a una concentración final de 10 µ?).
La placa se incuba a temperatura ambiente para equilibrar el antagonista con el receptor/esferas mediante agitación durante 30 minutos, seguido de la adición de: (c) 10 µ? de histamina (Tocris) a una concentración final de 0.3 µ?; y (d) 20 µ? de la sal de trietilamina de guanosina 5'[?35-S]tiotrifosfato (Amersham, concentración de radiactividad = 37 kBq/µ? o 1 mCi/ml, actividad específica: 1160 Ci/mmol) diluida hasta 1.9 nM en tampón de ensayo para producir una concentración final de 0.38 nM. La placa entonces se incuba en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de una centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se lee entre 3 y 6 horas después de terminar la centrifugación en un contador Wallac Microbeta mediante un protocolo de cuentas de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. La actividad basal utilizada como mínimo, es decir, histamina, no se añade al pozo.
Resultados Los compuestos de los ejemplos E1-3, E5-149, E151-230, E233-235, E237-256, E258, E260-270, E273 y E275-288 se ensayaron en el ensayo de antagonistas funcionales de histamina H3 y mostraron antagonismo en el siguiente intervalo: 6.5-10.5 pKb. Más en concreto, los compuestos de los ejemplos 1 , 52, 121 , 125 y 217 mostraron antagonismo en el siguiente intervalo: 9.0-10.5 pKb. Aún más en concreto, el compuesto del ejemplo mostró antagonismo > 9.5 pKt>.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia en donde R representa cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3; R2 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, -X-cicloalquilo de C3-8, -X-arilo, -X-heterociclilo, -X-heteroarilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-c¡cloalquilo de C3- 8, -X-cicloalquil C3-8- Y-arilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-heteroarilo, -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo, -X-aril-Y-cicloalquilo de C3-8, -X-aril-Y-arilo, -X-aril-Y-heteroarilo, -X-aril-Y-heterociclilo, -X-heteroaril-Y-cicloalquilo de C3-8, -X-heteroaril-Y-arilo, -X-heteroaril-Y-heteroarilo, -X-heteroaril-Y-heterociclilo, -X-heterociclil-Y-cicloalquilo de C3-8, -X-heterociclil-Y-arilo, -X-heterociclil-Y-heteroarilo, -X-heterociclil-Y-heterociclilo; X representa un enlace o alquilo de Ci-6; Y representa un enlace, alquilo de Ci-6, CO, CO(alquenilo de C2-6), O o S02; R3 representa halógeno, alquilo de C-i.6, alcoxi de C1-6, ciano, amino o trifluorometilo; n es 0, 1 ó 2; en la que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =0, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, alquilo de Ci-6, pentafluoroetilo, alcoxi de Ci-6, aril(alcoxi Ci-6), (alquil C1-6)tio, (alcoxi Ci-6)alquilo de C-i-6, (cicloalquil C3-7)alcoxi de C1-6, alcanoílo de C1-6, (alcoxi Ci-6)carbonilo, (alquil Ci-6)sulfon¡lo, (alquil Ci-6)sulfinilo, (alquil C-i_ 6)sulfonilox¡, (alquil Ci-6)sulfonil(alquilo de Ci-6), sulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil(alquilo de Ci-6), ariloxi, (alquil Ci-6)sulfonamido, (alquil C1-6)amino, (alquil C1-6)amido, -R4, -C02R4, -COR4, (alquil d. 6)sulfonamido(alquilo de C -6), (alquil Ci-6)amido(alquilo de Ci-6), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonam¡do(alquilo de Ci-6), arilcarboxamido(alquilo de Ci-6), aroílo, aroíl(alquilo de d-6), aril(alcanoílo de Ci,6), o un grupo -NR5R6, -alquil Ci-6-NR5R6, -cicloalquil C3-8-NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5S02R6, -OCONR5R6, -NR5C02R6, -NR CONR5R6 o -S02NR5R6 (en los que R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6> cicloalquilo de C3-8, alquil Ci-6-cicloalquilo de C3.8l arilo, heterocicülo o heteroarilo, o -NR5R6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno, en los que dichos grupos R4, R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 , 2 ó 3) que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-6, alcoxi de C-i-6, ciano, amino, =0 o trifluorometilo).
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
3. - Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
4. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R2 representa -X-heterociclilo, -X-heterociclil-Y-cicloalquilo de C3-8, -X-heterociclil-Y-arilo, -X-heterociclil-Y-heteroarilo o heterociclil-Y-heterociclilo, dicho grupo heterociclilo está unido a X a través de un átomo de carbono.
5. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo no sustituido.
6. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 representa ciclobutilo no sustituido.
7. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque R2 representa: hidrógeno; alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con un grupo -C02R4 o -CONR5R8; -X-cicloalquil C3-8-Y-heterociclilo; -X-aril-Y- cicloalquilo de C3-8; -X-arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, alquilo de C -6, alcoxi de C1-6> -C02R4, -CONR5R6, -NR5COR6, -S02NR5R6 o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, halógeno o R4; -X-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, alquilo de d-6, alcoxi de C1-6, ciano, nitro, -OR4, -COR4, -C02R4, -NR5R6, -NR5COR6, -CONR5R6 o =0; -X-heteroaril-Y-arilo opcionalmente sustituido con un grupo (alquil C -6)sulfonilo o -NR5COR6; -X-heteroaril-Y-heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C-i-6; -X-heteroaril-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, alquilo de C-i. 6, -OR4 o halógeno; -X-heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo (alquil C1-6)sulfonilo, (alcoxi Ci_6)carbon¡lo, -C02R4, -COR4 o -COR5R6; -X-heterociclil-Y-arilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, ciano, (alquil Ci-6)sulfonilo, R4 o -CONR5R6; -X-heterociclil-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o R4; -X-heterociclil-Y-cicloalquilo de C3-s; o -X-heterociclil-Y-heteroar¡lo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de Ci-6, =0, ciano o -CONR5R6.
8.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 representa -X-arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, alquilo de Ci-6) alcoxi de Ci.6> -C02R4, -CONR5R6, -NR5COR6, -S02NR5R6 o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, halógeno o R4; -X-heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, alquilo de C-,-6, alcoxi de C1-6, ciano, nitro, -OR4, -C02R4, -COR4, -NR5R6, -NR5COR6, -CONR5R6 o =0; -X-heteroaril-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0, alquilo de d-6, -OR4 o halógeno; o -X-heterociclil-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o R4
9. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R2 representa -X-arilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno, alcoxi de C-i-6, -CONR5R6, -NR5COR6 o ciano; -X-aril-Y-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o halógeno; -X-heterocidil-Y-heterociclilo no sustituido; -X-heteroarilo opcionalmente sustituido por CON(H)(Me); o -X-heteroaril-Y-heterociclilo, en el que dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con un grupo =0.
10. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 representa: fenilo opcionalmente sustituido sustituido con uno o dos grupos flúor, metoxi, -CON(H)( e), -NHCOMe o ciano; fenilopirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0 o flúor; piperidinil-CO-morfolinilo no sustituido; -2-piridinilo o -2-pirazinilo opcionalmente sustituido con CON(H)(Me); o -2-piridinil-N-pirrolidinilo, en el que dicho grupo pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo =0.
11.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 representa 4-metilaminocarbonilpiridin-2-ilo.
12. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 , caracterizado además porque X representa un enlace o -CH2-.
13. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque X representa un enlace.
14. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado además porque Y representa un enlace, CO, S02 o -CO-CH=CH-.
15. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Y representa un enlace.
16. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, caracterizado además porque R4 representa hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquil Cn-6-c¡cloalquilo de C3-8, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno o alcoxi de Ci-6.
17.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 16, caracterizado además porque R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6) cicloalquilo de C3- 8, alquil Ci.6-cicloalquilo de C3-8, arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo halógeno, ciano o alcoxi de C -6, o -NR5R6 representa un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos =0.
18.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-8, alquil Ci-6-cicloalquilo de C3.8. 9. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 18, caracterizado además porque n representa 0 ó 1 . 20. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque n representa 1 , y R3 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano. 21 . - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque n representa 0. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consta de: 7-Bencilox¡-3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[d]azepina; 7-Bencilox¡-3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[d]azepin-7-ol; 3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-ol; éster ferc-butílico del ácido 4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzo[c |azepin-7-iloxi)-piperidina-1-carboxílico; 3-Ciclopentil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-7-(piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- H-benzo[c/]azepina; 3-C¡clobutil-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c ]azepina; 3-C¡clobutil-7-((R)-1 -pirrolid¡n-2-¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-7-((f?)-pirrolidin-3-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c ]azepina; 3-C¡clobutil-7-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c Iazep¡na; 3-Ciclobutil-7- ((S)-1-pirrol¡din-2-¡lmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[í/]azepina; 3-Ciclopentil-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzo[c ]azep¡na; 4-{1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cí]azep¡n-7-ilox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-metanoil}-benzonitrilo; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[cí]azepin-7-ilox¡)-p¡perid¡n-1-il]-1-(tetrah¡dro-piran-4-il)-metanona; 1-[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c ]azepin-7-iIoxi)-piperidin-1-il]-1-ciclohexil-metanona; 1-[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azep¡n-7-iloxi)-piperidin-1-il]-1-isoqu¡nolin-1-il-metanona; 4-{(E)-3-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c/]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; 1 -[4-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[ |azep¡n-7-ilox¡)-p¡per¡din-1-il]-1-isoquinol¡n-6-il-metanona; 1-[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-ilox¡)-piperidin-1 -il]-1 -(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona; 1-Benzoth¡azol-6-il-1-[4-(3-c¡clobutiI-2,3,4,5-tetrahidro- - -benzo[c ]azepin-7-iloxi)-p¡peridin-1 -il]-metanona; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[cf]azepin-7-iloxi)-piper¡din-1 -N]-1 -piridin-4-il-metanona; 1-[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c ]azep¡n-7-iloxi)-p¡peridin-1-il]-1-[4-(1-p¡rrolidin-1-il-metano¡l)-fenil]-metanona; 1-[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-1 -tiofen-3-il-metanona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c ]azep¡n-7-iloxi)-piperid¡n-1-il]-1-furan-3-¡l-metanona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 f -benzo[ flazepin-7-ilox¡metil)-piperidin-1-il]-1-tetrahidro-piran-4-il)-metanona; 1-[(R)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5 etrah¡dro-1/-/-benzo[<^azepin-7-iloximet¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-il]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; 1-[(R)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1-il]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona^ 1-[(S)-3-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[(^azepin-7-iloxi)-pirrolid¡n-1-iI^ 1 -(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; 1 -[(S)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[(¾azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-1-(tetrahidro-piran-4-il)-metanona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 - (metanosulfonil-fenil)-metanona; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-1-pirazin-2-il-metanona; 5-{1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-metanoil}-1 H-piridona; 1 -[4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-metanona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c^azepin-7-iloxi)-pipendin-1 -il]-3-metoxi-propan-1-ona; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[cf|azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -¡l]-(2,3-dih¡dro-benzofuran-7-il)-metanona; 4-{1-{4-(3-Ciclopentil-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ /]azepin-7-iloximetil)piperidin-1-il]-metanoilj-benzonitrilo; 1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[(^azepin-7-iIoximetil)-piperidin-1-il]-1-[4-(1-pirrolidin-1-il-metanoil)^^^ metanona; 4-{1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-metanoil}-benzonitrilo; 1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c/]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-ii]-1-piridin-4-il-metanona; 1-[4-(3-Cidopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-1-quinolin-6-il-metanona; 1-[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[o(]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-iI]-1-[4-(1-pirrolidin-1-il-metanoil)-feniljmetanona; 1 -Bifenil-4-il-1 -[4-(3-ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-metanona; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[(¾azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-1-ciclopentil-metanona; 4-{1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[<^azepin-7-iloximeti!)-pipendin-1 -il]-metanoil}-benzonitrilo; 4-{1 -[(R)-2-(3-CicIobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloximetil)-pirrolidin-1 -il]-metanoil}-benzonitrilo; 4-{1 -[(R)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[<^azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1-il]-metanoil}-benzonitrilo; 4-{1 -[(S)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[tí]azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1 -il]-metanoil}-benzonitrilo; 4-{1 -[(S)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[a]azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1-il]-metanoil}-benzonitrilo; 1-[4-(S-CiclobutN^.S^.S-tetrahÍdro-I H-benzotdlazepin^-ilox -piperidin-l-il]^^-dimetil-propan-1-ona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -ciclopropil-metanona; 1 -Ciclobutil-1 -[4-(3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro- H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-metanona; 4-{1-{4-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-benzo[c]azepin-7-¡lox¡)-piperidin-1-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloximetil)-piperidin-1-il]-1-morfolin-4-il-metanona; 1-[(R)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloximetil)-pirrolidin-1 -il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1 -[(R)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-benzo[cdazep¡n-7-¡lox¡)-pirrolidin-1-il]-1-morfolin-4-il-metanona; 1-[(S)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-benzo[djazepin-7-iloxi)-p¡rrol¡din-1-¡l]-1-morfol¡n-4-¡l-metanona; diisopropilamida del ácido 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-benzo[d]azepin-7-ilox¡)-piper¡din-1 -carboxílico; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c]azepin-7-¡loxi)-piperidin-1 -¡l]-p¡rrolidin-1-il-metanona; 1- [4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c ]azep¡n-7-iloxi)-piperidin-1 -piperidin-1 -il-metanona; 1 -[(S)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o0azepin-7-iloximetil)-pirrolidin-1 -il]-1 -morfolin-4-il-metanona; dietilamida del ácido 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c/]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-1-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-metanona; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -il]-1 -(2,3,5, 6-tetrahidro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-metanona; isopropil-(2-metoxi-etil) amida del ácido 1-[4-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cflazep¡n-7-iloxi)-piperidin-1-carboxíl¡co; 1-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[a azepin-7-iloxi)-piperidin-1-il]-(1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-metanona; ¡sopropilamida del ácido 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 f -benzo[d]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c/]azepin-7-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; 2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepin-7-iloxi)-/V,A/-dimetil-acetamida; 2-(3-Ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[ /]azepin-7-iloxi)-/\/-fenil-acetamida; 2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 f -benzo[c ]azepin-7-iloxi)-1 -pirrolidin-1 -il-etanona; 2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-1 -morfolin-4-il-etanona; 3-Ciclobutil-7-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[c ]azepina; 4-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepin-7-iloxi)-piperidin-1-sulfonil]-benzonitrilo; 3-CiclobutiI-7-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonil)-piperidin-4-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[c Iazepina; 4-[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[ /]azepin-7-iloximetil)-piperidin-1- sulfonil]-benzonitr¡lo; 4-[(R)-2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c azepin-7-iloximetil)-p¡rrol¡din-1-sulfonil]-benzon¡trilo; 4-[(R)-3-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-pirrolidin-1-sulfon¡l]-benzonitrilo; 4-[(S)-3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c Iazepin-7-ilox¡)-p¡rrolidin-1-sulfon¡l]-benzonitrilo; 3-C¡clobutil-7-(2,4-difluoro-benciloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepina; 3-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-benzo[ Jazepin-7-ilox¡met¡l)-benzonitrilo; 3-Ciclobut¡l-7-(3-metoxi-bencilox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[of]azepina; 3-C¡clobutil-7-(p¡ridin-2-¡lmetox¡)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepina; 3-C¡clobut¡l-7-(pindin-3-ilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidrol H-benzo[c ]azep¡na; 3-Ciclobutil-7-(pir¡din-4-¡lmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1A -benzo[ ]azep¡na; 2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-benzo[<¾azepin-7-iloximetil)-benzonitrilo; 4-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-iIoximetil)-benzonitrilo; 6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cf]azepin-7-ilox¡metil)-1-metil-1H-quinol¡n-2-ona; éster metílico del ácido 4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c Iazep¡n-7-¡loximet¡l)-benzoico; ácido 4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o]azepin-7-iloximetil)-benzoico; 1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[<^azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-pirrolidin-il-metanona; 1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[d]azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-moifolin-4-il-rnetanona; 1-[4-(3-C¡clopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[(¾azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona; 1 -[4-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c¾azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona; éster metílico del ácido 3-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[cí]azepin-7-iloximetil)-benzoico; ácido 3-(3-C¡clopent¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[oQazepin-7-iloximetil)-benzoico; 1-[3-(3-C¡clopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[(^azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-pirrolidin-il-metanona; 1-[3-(3-C¡clopentil-2,3,4, 5-tetrahidro- H-benzo[o0azepin-7-iloximetil)-fenil]-1-morfolin-4-il-metanona; 1 -[3-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[cQazepin-7- ¡loximetil)-fen¡l]-1-(4-p¡ridin-4-¡l-p¡perazin-1-il)-metanona; 1-[3-(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c azepin-7-¡loximet¡l)-fen¡l]-1-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-¡l]-metanona; 6-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepin-7-iIoxi)-n¡cotinonitr¡lo; 3-Ciclobutil-7-(piridin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[cQazep¡na; 1 -[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azep¡n-7-iloxi)-pir¡din-3-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1 -[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[c ]azepin-7-ilox¡)-pirid¡n-3-ii]-1 -pirrolidin-1 -l-metanona; 6-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[í/]azep¡n-7-ilox¡)-nicot¡nam¡da; 6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 V-benzo[(¾azep¡n-7-ilox!)-/V,N-dimetil-n¡cotinam¡da; 6-(3-CiclobutiI-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[cí]azepin-7-ilox¡)-/V-et¡l- \/-met¡l-nicotinamida; 6-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzo[ ]azep¡n-7-ilox¡)-/V-ciclopentil-nicotinamida; 1-[6-(3-CicIobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azep¡n-7-ilox¡)-piridin-3-il]-1-piperidin-1-il-metanona; 1-[2-(3-C¡clobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-benzo[ ]azepin-7-iloxi)-p¡r¡din-4-¡l]-1-piperid¡n-1-¡l-metanona; 1 -[2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azep¡n-7-ilox¡)-p¡ridin-4-il]-1 -pirrolidin-1 -il-metanona; 1-[2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[o azepin-7-iloxi)-p¡ridin-4-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1 -[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c0azepin-7-iloxi)-piridin-2-il]-1-piperidin-1-il- metanona; 1 -[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ Iazepin-7-iloxi)-piridin-2-il]-1-(1 ,1-dioxotiomorfolin-4-il)-metanona; 1-[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[a azepin-7-iloxi)-piridin-2-il]-1-pirrolidin-1-il-metanona; 1-[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[clazepm-7-iloxi)-piridin-2-il]-1-morfoün-4-il-metanona; 1-[2-(3-Ciclobuti!-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c/]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; 1-[2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-1 -piperidin-1 -il-metanona; 3-Ciclobutil-7-(pirazin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c azepina; 3-Ciclobutil-7-(pirimidin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina; 7-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azepina; 6-(3-Ciclobutil-2,3^,5-tetrahidro-1H-benzo[(^azepin-7-iloxi)-/V-metil-nicotinarnida; éster metílico del ácido 5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-¡lox¡)-pirazin-2-carboxílico; ácido 5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[cf]azepin-7-iloxi)-pirazine-2-carboxílico; 1-[5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazin-2-il]-1 -morfolin-4-il-metanona; etilmetil amida del ácido 5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[c]azep¡n-7-iloxi)-pirazin-2-carboxíl¡co; 1 -[5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazin-2-il]-1 -piperidin-4-il-metanona; 1 -[5-(3- Cidobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c azepin-7-ilox!)-p¡razin-2-il]-1-pirroltó 4-¡l-metanona; metil amida del ácido 5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1W-benzo[cf|azepin-7-iloxi)-pirazin-2-carboxílico; 3-Ciclobutil-7-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c ]azepina; l-^-iS-Ciclobutil^^^^-tetrahidro-IW-benzo[c ]azepin-7-iloxi)-fenil]-1-morfolin-4-il-metanona; 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-benzo[ ]azep¡n-7-¡loxi)-/V-c¡clopropilmetil-benzamida; 1 -[4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[(¾azepin-7-ilox¡)-fen¡l]-1-p¡rrol¡d¡n-1-il-metanona; A/-Ciclobutil-4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-benzo[c/|azep¡n-7-¡loxi)-benzam¡da; 4-(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-benzo[c/]azepin-7-iloxi)-A,/V-dietil-benzam¡da; N-(2-C¡ano-et¡l)-4-(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzo[ ]azep!n-7-iloxi)-N-met¡l-benzam¡da; 1-[3-(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c/|azepin-7-iloxi)-fenil]-1 -morfolin-4-¡l-metanona; 3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1r -benzo[<^azepin-7-iIox¡)-N-cicIopropiImetil-benzamida; 3-C¡clobutil-7-[4-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-benzo[d]azepina; 4-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-benzo[ ]azepin-7-iloxi)-?,?-dietil-bencenosulfonamida; 7-Bencilox¡-3-ciclohexil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-benzo[d]azep¡na; 3-C¡clobutil-7-{[2-(1-piperid¡n¡l)-5-pirim¡d¡nil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[2-(1 -pirrol¡d¡nil)-5-pirimidinil]ox¡}-2,3,4,5-tetrahidro-1AV-3-benzazepina; 3-C¡clobutil-7-{[2-(1 ,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-5-pirimidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 5-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-metil-2-pirimidinamina; 3-Ciclobutil-7-{[2-(metilox¡)-5-pirim¡dinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; 1-[4-({4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepin-7-il)oxi]-1-piperidinil}carbon¡l)fenil]-2-pirrolidinona; 3-Ciclobut¡l-7-[(1-{[3-(metilsulfonil)fenil]carbon¡l}-4-piperidin¡l)oxi]-2 ,4,5-tetrahidro-1H-3^ benzazepina; 3-Ciclobutil-7-({1-[(1 ,1-dioxido-3,4-dih¡dro-2H-1-benzotiopiran-6-il)carbonil]-4-piperidinil}oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[(3S)-3-pirrolidin¡lmetil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepina; 3- Ciclobutil-7-{[(3S)-3-piper¡dinilmet¡l]ox¡}-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡na; 3- Ciclobutil-7-[(3S)-3-piper¡diniloxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; 3-C¡clobutil-7-({[(3S)-1-(4-morfol¡nilcarbonil)-3-piperidin¡l] metil}ox¡)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 3-C¡clobutil-7-({[(3S)-1-(4-morfolinilcarbon¡l)-3-pirrolidinil] met¡l}oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 3-Ciclobutii-7-{[(3S)-1 -(4-morfolinil carbonil)-3-piperidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; 4- [((3S)-3-{[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]m piperidinil)carbonil] benzonitrilo; 4-[((3S)-3-{[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡n-7-il)oxi]metil}-1-pirrolidinil)carbonil] benzonitrilo; 4-({(3S)-3-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-1-piperidinil}carbonil)benzonitrilo; 3-Ciclobutil-7-({[(3S)-1-(tetrahidro-2/-/-piran-4-ilcarbonil)-3-p¡rrolidinil]metil} oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-({[(3S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-3-piperid¡nil]metil} oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[(3S)-1-(tetrahidro-2f/-piran-4-ilcarbonil)-3-piperidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 6-{4-[(3-Ciclobutil-2,3,4)5-tetrahidro-1/- -3-benzazepin-7-il)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinecarbonitrilo; 6-{4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-1 -piperidinil}- \/-(cicloprop¡lmetil)-3-piridinocarboxamida; 7-({1 -[5-(1 -Azetidinilcarbonil)-2-piridinil]-4-piperidinil}oxi)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-({1 -[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-piridinil]-4-piperidinil}oxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na; 6-{4-[(3-Ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxi]-1-p¡peridinil}-N-metil-3-piridinocarboxamida; 2-{4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7- il)oxi]-1 -piperidiniI}-4-piridinocarbonitrilo; 3-Ciclobutil-7-{[1 -(2-pirazinil)-4-piperidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-[(3-ciclobutii-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]butanoato de etilo; ácido 4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxi]butanoico; 3-Ciclobutil-7-{[4-oxo-4-(1 -piperidinil)butil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; 3-CiclobutiI-7-{[4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepina; 4-[(3-Ciclobutil-2 ,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]- -ciclopentilbutanamida; 4- [(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-W-metilbutanamida; 5- [(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-(1-metiletil)-2-pirazinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-pirazinacarboxamida; 7-{[5-(1-Azetidinilcarbonil)-2-pirazinil]oxi}-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepina; 5-[(3-Cic!obutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]-/V,A -dietil-2-pirazinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1f -3-benzazepin-7-il)oxi]-A -[2-(metiloxi)etil]-2-pirazinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3>4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-etil-2-pirazinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-N)oxi]-2-pirimidinacarbonitrilo; ácido 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirimidinacarboxilico; 3-Ciclobutil-7-{[2-(4-morfolinilcarbonil)-5-pirimidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]- -(cicIopropilmetil)-2-pirimidinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-etil-2-pirimidinacarboxamida; 7-{[2-(1-Azetidinilcarbonil)-5- pirimidinil]oxi}-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 5-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-etil-/V-metil-2-piritnidinacarboxamida; /V-Ciclobut¡l-5-[(3-c¡clobut¡l-2,3,4,5-teírahidro-1W-3-benzazep¡n-7-il)ox¡]-2-p¡r¡m¡dinacarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-(tetra ¡dro-2H-piran-4-¡l)-2-pirimidinacarboxamida; 3-Cidobutil-7-{[2-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-pirimidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; 3-Ciclobut¡l-7-{[2-(1 -p!peridinilcarbonil)-5-pirimidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina^ 5-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-metil-2-primidinacarboxamida; ácido 5-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-piridincarboxílico; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxi]-A -metil-2-piridincarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-etil-2-piridincarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-etil-/\/-meti!-2-piridincarboxamida; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-/\/,/V-dietil-2-p¡ridincarboxamida; 5-[(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1f/-3-benzazepin-7-il)oxi3-N-etil-N-[2-(meti1oxi)etil]-2-piridincarboxamida; 3-Ciclobutil-7-{[6-(1-pirrolidinilcarb^ benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[6-(4-morfolinilcarbonil)-3-p¡ridinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro- -3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[6-(tetrahidro-1 ,4-oxazepin-4(5 -/)-ilcarbonil)-3-piridinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4, 5-tetrah¡dro-1 W-3-benzazepin-7-i1)oxi]-/V-ciclopent¡l-2-p¡rid¡ncarboxamida; éster metílico del ácido 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -3-benzazepin-7- ¡l)oxí]-3-p¡ridincarboxíl¡co; ácido 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-pirid¡ncarboxílico; 6-[(3-Cic!obuíil-2,3,4,5-teírahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-cicloprop¡I-3-piridincarboxamida; 6-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡n-7-il)ox¡]-/V-(1-metilet¡l)-3-piridincarboxamida; 6-[(3-C¡clobut¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 W-3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-etil-3-piridincarboxamida; A/-Ciclobut¡l-6-[(3-ciclobuti]-2, 3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepin-7-il)ox¡]-3-pirid¡ncarboxamida; 6-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)ox¡]-/V-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3-piridincarboxamida; 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-t6trahidro-1 -3-benzazepin-7-il)oxi]-N,A/-d¡etiI-3-pirid¡ncarboxamida; 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)ox¡]-A/-[2-(metiloxi)etil]-3-pir¡d¡ncarboxamida; 4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzaz8pin-7-il)ox¡]-W-etil-W-[2-(metiloxi)et¡l]benzamida; 4-[(3-C¡clobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 V-3-benzazepin-7-il)oxi]-N-metilbenzam¡da; 3-Ciclobut¡l-7-(3-pir¡diniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro- -3-benzazepina; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-piridincarbonitrilo; 3-Ciclobutil-7-[(5-yodo-2-pindinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1A/-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 W-3-benzazepina; N-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridiniljacetamida; 3-Ciclobutil-7-[(5-nitro-1 ,3-tiazol-2-il)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; A/-{2-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-3-benzazepin-7-il)oxi]-1 ,3-tiazol-5-il}acetamida; 3-Ciclobutil-7-[(5-nitro-2-tien¡l)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E211 ); ^-[(S-Ciclobutil^^^^-tetrahidro-IW-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-tienil}acetamida; 3-Ciclobutil-7-{[6-(metiloxi)-3- pirid¡nil]ox¡}-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzazepina; 5-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro- W-3-benzazepin-7-il)oxi]-2(1 /-/)-piridinona; 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4, 5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-p¡ridinil}etanona; 3-Ciclobutil-7-{[5-(1 /-/-pirazol-5-il)-2-piridinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 3-Ciclobut¡l-7-{[5-(5-met¡l-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il)-2-p¡ridin¡l]ox¡}-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 f -3-benzazep¡na; 1 -{6-[(3-C¡clobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-p¡r¡dinil}-2-pirrolidinona; 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-pir¡dinil}-2-p¡per¡dinona; 1-{6-[(3-Ciclobut¡l-2, 3,4,5-tetrah¡dro-1 /-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-pir¡din¡l}-2-azetid¡nona; 3-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)ox¡]-3-pirid¡n¡l}-1 ,3-oxazolid¡n-2-ona; 3-C¡clobut¡l-7-{[5-(1 H-pirazol-1 -il)-2-p¡r¡dinil]ox¡}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[5-(3,5-dimet¡l-4-¡soxazolil)-2-piridinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1/-y-3-benzazepina; 6-[(3-C¡clopent¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡n-7-il)oxi]-/V-metil-3-pirid¡ncarboxamida; A/-Metil-6-{[3-(2-metilciclopentil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il]oxi}-3-piridincarboxamida; 6-[(3-Ciclobutil-8-yodo-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-3-benzazepin-7-¡l)oxi]- -metil-3-p¡rid¡ncarboxamida; 3-C¡clobutil-7-yodo-8-[(fen¡lmetil)oxi]-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/ -3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[6-metil-4-(metilox¡)-2-quinolinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 3-Ciciobutil-7-{[4-(metilox¡)-1 ,7-naftiridin-2-il]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; 3-Ciclobutil-7-(1 ,5-naft¡ridin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; ?/-{7-[(3-C¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepin-7-¡l)ox¡]-6-metil-1 ,8-naft¡rid¡n-2-¡l}acetam¡da; 6-[(3-ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2,3- piridindicarboxilato de dimetilo; 6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2,3-piridindicarboxilato disódico; 2-[(3-Ciclobutil-2,3,4I5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-5H-piYrolo[3,4-/)]piridin-5,7(6H)-diona; 2-[(3-Ciclobutil-2,3^.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-7-hidroxi-6,7-dihidro-5W-pirrolo[3,4-0]piridin-5-ona; 2-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-i ]piridin-5-ona; 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 r -3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinamina (E236); [6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[d]azepin-7-iloxi-piridin-3-il-amida del ácido morfolina-4-carboxílico; [6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi-piridin-3-il]-amida del ácido piperidin-1-carboxílico; [6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico; A -[6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il] isobutiramida; [6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-piridin-3-il]-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; 3-Cidobutil-7-[5-(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)-piridin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-7-[5-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina; N-{4-[5-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazin-2-il]-fenil}-acetamida; 3-Ciclobutil-7-(3,5-dimetil-piridin-2-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-7-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -benzo[d]azepina; 3-Ciclobutil-7-(2-metil-furo[2,3-c]piridin-7-iloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina; 2-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-4-etoxi-nicotinonitrilo; 6-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-benzo[d] - azepin-7-iloxi)-2-metil-nicotinon'itrilo; 1 -{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-5-metil-2-pirrolidinona; 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-3-metil-2-imidazolidina; (4f?)-1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1W-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-4-hidroxi-2-pirrolidinona; A -Metil-6-{[3-(3-metilciclopentil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il]oxi}-3-piridincarboxamida; 5-[(3-Ciclopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]-/V-metil-2-pirazinacarboxamida; A/-Metil-5-{[3-(3-metilciclopentil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 r -3-benzazepin-7-il]oxi}-2-pirazinacarboxamida; 1-{3-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazinil}-2-pirrolidinona; 7-[(5-Cloro-2-pirazinil)oxi]-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 1-{5-[(3-Ciclobutil-2,3,4>5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazinil}-2-pirrolidinona; 7-[(5-Bromo-2-pirazinil)oxi]-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -3-benzazepina; 3-{5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 V-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazin¡l}-1 ,3-oxazol¡d¡n-2-ona; 3-Ciclobutil-7-[5-(1 ,1-dioxo--2-isothiazolidin-2-il)-pindin-2-iloxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; 1 -{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-imidazolidinone; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-2-pirazinacarboxamida; 4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-m8til-3-(metiloxi)benzamida; 2-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepin-7-il)oxi]benzonitrilo; 3-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-A/-metil-4-(metiloxi)benzamida; 3-Cloro-4-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il )oxiJ-N-metil benza m ida ; 4-[(3-Ciclobutil-2 , 3 ,4 , 5-tetra h idro- 1 H-3- benzazepin-7-il)oxi]-A/,3-d¡metilbenzamida; 3-Ciclobutil-8-[(fen¡lmetil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina-7-carbonitrilo; 3-Ciclobutil-7-[(2-fluorofenil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-[(3-C¡clobuí¡l-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-¡l)ox¡]-3-fluorobenzonitr¡lo; ácido 4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-fluorobenzoico; 4-[(3-C¡clobutiI-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-¡l)oxi]-3-fluoro- -metilbenzamida; 3-Ciclobutil-7-[(2-fluoro-4-yodofenil)oxiJ-2,3,4,5-tetrahidro-1 ry-3-benzazepina; 1-{4-[(3-Ciclobut¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-fluorofenil}-2-pirrolidinona; /\/-{4-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepin-7-¡l)oxi]-3-f!uorofenil}acetamida; 1-[3-(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-fenil]-1-pirrolidin-1 -il-metanona; 5-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)oxi]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-piridincarboxamida; 3-Ciano-4-[(3-cidobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-N-metilbenzamid 3-C¡clobutil-7-{[6-(4-morfolinilcarbon^ benzazepina; 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡n-7-il)oxi]-/V-metil-3-piridazincarboxamida; 6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-i!)oxi]-/V-etil-A/-metil-3-piridazincarboxamida; 3-Ciclobut¡l-7-{[4-(4-morfoIinil)-4-oxobutil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1 - -3-benzazepina; 3-CicIobutil-7-[(1-{[4-(4-morfolinil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)oxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[1-(ciclopropilacetil)-4-piperidinil]oxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-[(1-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]carbonil}-4-piperidinil)oxi]-2,3,4I5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 3-Ciclobutil-7-{[//ans-4-(4-morfolin¡lcarbonM^^ 3-benzazepina; 3-C¡clobutil-7-{[6-(4-morfolinil)-2-p¡razinil]ox¡}-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?-3-benzazepina; o su sal farmacéuticamente aceptable. 23. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque se selecciona de: metilamida del ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1f -benzo[c lazepin-7-¡loxi)piraz¡n-2-carboxílico; y 1-{6-[(3-c¡clobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-pir¡dinil}-2-pirrolidinona; o su sal farmacéuticamente aceptable. 24. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque es 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[c/]azepin-7-iloxi)-A/-metilnicotinamida o su sal farmacéuticamente aceptable. 25. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 24, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R1, R3 y n son como se definió en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula R2'-L1, en la que R2' es como se definió en la reivindicación 1 para R2 o un grupo convertible en éste, y L1 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo opcionalmente activado; (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) (NU en la que R2, R3 y n son como se definió en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula R1 -L2, en la que R es como se definió en la reivindicación 1 para R1 o un grupo convertible en éste, y L2 representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno; o (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se definió en la reivindicación 1 , con una cetona de fórmula R1'=0, en la que R1 es como se definió en la reivindicación 1 para R1 o un grupo convertible en éste; o (d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y (e) la interconversión a otros compuestos de fórmula (I).
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