KR100853371B1

KR100853371B1 - 약제용 다형체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR100853371B1
Application number: KR1020067022587A
Authority: KR
Inventors: 존 에프 바우어; 아지타 살레키-게르하르트; 빅샨다코일 에이 나라야난; 산제이 알 쳄버카; 케탄 페이텔; 해리 오 스피웩; 필립 이 바우어; 킴벌리 에이 알렌
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-19
Publication date: 2008-08-22
Also published as: HUP0103823A3; WO2000004016A3; SI1097148T1; EP1418174B1; ATE261947T1; SI1418174T1; NZ509125A; IL187181A; JP4815050B2; CZ307116B6; CY1111600T1; NO327320B1; SK287586B6; CA2674800A1; JP2010270135A; KR20060118022A; JP5732212B2; AR059764A2; BG66140B1; WO2000004016A2

Abstract

본 발명은 리토나비르의 신규한 결정성 다형체, 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.

리토나비르, 결정성 다형체

Description

약제용 다형체 및 이의 제조 방법{Polymorph of a pharmaceutical and a process for the preparation thereof}

도 1은 리토나비르의 실질적으로 순수한 제I형 결정성 다형체의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 2는 리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 3은 실질적으로 순수한 무정형 리토나비르의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 4는 리토나비르의 실질적으로 순수한 제I형 결정성 다형체의 400MHz 고형 상태의 ¹³C 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한다.

도 5는 리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체의 400MHz 고형 상태의 ¹³C 핵자기 공명 스펙트럼을 도시한다.

도 6은 리토나비르의 실질적으로 순수한 제I형 결정성 다형체의 FT 근적외선 스펙트럼을 도시한다.

도 7은 리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체의 FT 근적외선 스펙트럼을 도시한다.

도 8은 리토나비르의 실질적으로 순수한 제I형 결정성 다형체의 FT 중간 적외선 스펙트럼을 도시한다.

도 9는 리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체의 FT 중간 적외선 스펙트럼을 도시한다.

도 10은 실질적으로 순수한 무정형의 리토나비르의 시차 주사 열량측정 써모그램을 도시한다.

본 발명은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산의 신규한 결정성 다형체, 이의 제조 방법, 약제학적 제제로서 이를 사용하는 방법, 및 이러한 신규한 결정성 다형체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 무정형의 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제의 억제제가 수 년간 HIV 감염의 치료용으로 승인되어왔다. 특히 효과적인 HIV 프로테아제 억제제는, NORVIR^®이라는 상표명으로 시판되고 있는 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산 (리토나비르)이다. 리토나비르는 HIV 프로테아제의 억제, HIV 감염의 억제, 사이토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, 및 사이토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 화합물의 약동학의 증가에 있어 유용성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 리토나비르는 단독으로 또는 하나 이상의 역전사효소 억제제 및/또는 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제와 배합되는 경우, 특히 HIV 감염의 억제에 효과적이다.

리토나비르 및 이의 제조 방법은 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호에 기술되어 있다. 상기 특허는, 제I형 결정으로 명명된 리토나비르의 결정성 다형체를 생성하는 리토나비르의 제조 방법을 기술한다. 실질적으로 순수한 제I형은 각각 도 1, 4, 6 및 8에 나타낸, X-선 분말 회절 패턴, ¹³C 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼, FT 근적외선 스펙트럼, 및 FT 중간 적외선 스펙트럼을 갖는다. 도 1에 도시된 실질적으로 순수한 제I형의 X-선 분말 회절 패턴에서 특징적 피크의 각도 위치(2θ)는 3.33˚ ± 0.1˚, 6.76˚± 0.1˚, 8.33˚± 0.1˚, 14.61˚± 0.1˚, 16.33˚± 0.1˚, 16.76˚± 0.1˚, 17.03˚± 0.1˚, 18.02˚± 0.1˚, 18.62˚± 0.1˚, 19.47˚± 0.1˚, 19.86˚± 0.1˚, 20.25˚± 0.1˚, 21.46˚± 0.1˚, 23.46˚± 0.1˚ 및 24.36˚± 0.1˚이다.

리토나비르의 또 다른 제조 방법이 1996년 10월 22일에 허여된 미국 특허 제5,567,823호에 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 방법은 결정성 제I형과 같은 리토나비르를 생성한다.

리토나비르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 1996년 7월 30일에 허여된 미국 특허 제5,541,206호; 1996년 1월 16일에 허여된 미국 특허 제5,484,801호; 1998년 3월 10일에 허여된 미국 특허 제5,725,878호; 및 1996년 9월 24일에 허여된 미국 특허 제5,559,158호; 및 1998년 5월 28일에 공개된 국제출원 제WO98/22106호( 1997년 11월 7일에 출원된 미국 특허원 제08/966,495호에 상응) 에 기술되어 있다.

HIV 감염을 억제하는 리토나비르의 용도는 1996년 7월 30일자로 허여된 미국 특허 제5,541,206호에 기술되어 있다. HIV 감염을 억제하기 위해 하나 이상의 역전사효소 억제제와 배합된 리토나비르의 용도는 1997년 6월 3일자로 허여된 미국 특허 제5,635,523호에 기술되어 있다. HIV 감염을 억제하기 위해 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제와 배합된 리토나비르의 용도는 1997년 10월 7일자로 허여된 미국 특허 제5,674,882호에 기술되어 있다. 사이토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하고 사이토크롬 P450에 의해 대사되는 화합물의 약동학을 증가시키는 리토나비르의 용도가 1997년 1월 16일자로 공개된 국제출원 제WO97/01349호(1996년 6월 26일에 출원된 미국 특허원 제08/687,774호에 상응함)에 기술되어 있다.

본원에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허원은 참조로서 본원에 인용된다.

본 발명에 이르러, 예기치 않게도 리토나비르가 제II형 결정으로 명명되는 새로운 결정성 다형체로서 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비르)의 신규하며 실질적으로 순수한 결정성 다형체에 관한 것이다. 동정하기위하여, 상기 결정성 다형체는 리토나비르의 제II형 결정성 다형체로서 지칭된다.

실질적으로 순수한 제II형은 각각 도 2, 5, 7 및 9에 나타낸 바와 같이, X-선 분말 회절 패턴, ¹³C 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼, FT 근적외선 스펙트럼 및 FT 중간 적외선 스펙트럼을 갖는다. 도 2에 도시된 실질적으로 순수한 제II형의 X-선 분말 회절 패턴에서 특징적 피크의 2θ 각도 위치는 8.67˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚ 및 25.38˚ ± 0.1˚이다.

더욱 바람직하게는, 실질적으로 순수한 제II형은 도 2에 나타낸 바와 같은 2θ 각도 위치를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에서 하기와 같은 피크를 특징으로 한다: 8.67˚ ± 0.1˚, 9.51˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 10.97˚ ± 0.1˚, 13.74˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 19.52˚ ± 0.1˚, 19.80˚ ± 0.1 ˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.49˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚, 22.23˚ ± 0.1˚, 25.38˚ ± 0.1˚, 26.15˚ ± 0.1˚ 및 28.62˚ ± 0.1˚.

리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체는 무정형 리토나비르와 C_1-3 알콜을 접촉시킴으로써, 무정형 리토나비르로부터 제조될 수 있다. 접촉 방법은 주위 온도에서 용매중에 무정형 화합물을 포화시킨 다음, 혼합물을 장기간(예: 밤새) 정치시키거나, 승온에서, 바람직하게는 환류하에 용매중에 무정형 화합물을 용해시킨 다음, 용액을 실온으로 냉각시켜 제II형을 분리하는 방법일 수 있다.

공정의 하나의 양태에서, 리토나비르의 실질적으로 순수한 제II형 결정성 다형체는 실온에서 C_1-3 알콜중에 무정형 리토나비르의 포화 용액을 제조하고 생성되는 제II형을 분리시킴으로써 무정형 리토나비르로부터 제조할 수 있다. 실제적으로, 이것은 승온(환류 이하)에서 C_1-3 알콜중에 충분한 양의 무정형 리토나비르를 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시는 경우 수득되는 포화 용액으로부터 제II형 침전물을 분리함으로써 성취할 수 있다. 제II형의 제조에 있어서 바람직한 용매는 무수 에탄올이다. 생성된 고체를 분리하여 제II형을 수득한다.

실질적으로 순수한 무정형 리토나비르는 제I형 리토나비르를 용융시키고, 즉시 용융물을 냉각시킴으로써, 리토나비르 제I형 결정성 다형체로부터 제조된다. 생성된 고체를 분리하여 무정형 리토나비르를 수득한다.

또한, 실질적으로 순수한 무정형 리토나비르는, 적합한 용매(메틸렌 클로라 이드 등; 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)중의 리토나비르 제I형 용액을 바람직하게는 용매 약 1.5 내지 2.0㎖ 당 리토나비르 약 1g(바람직하게는 리토나비르 약 1g/메틸렌 클로라이드 약 1.5㎖)의 농도로 항용매(예를 들면, 헥산 또는 헵탄 등; 바람직하게는 헥산)로 리토나비르 g당 항용매 약 60 내지 110㎖, 바람직하게는 리토나비르 g당 헥산 약 85 내지 90㎖의 농도로 서서히 가한 다음, 생성된 고체를 분리(예를 들면, 여과에 의해)함으로써 제조할 수 있다.

유사하게, 실질적으로 순수한 무정형 리토나비르는 메탄올 등과 같은 적합한 용매중의 리토나비르 제I형 용액을 바람직하게는 용매 약 1.5 내지 2.0㎖당 리토나비르 약 1g의 농도(바람직하게는 리토나비르 약 1g/메탄올 약 1.5㎖)로 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)와 같은 항용매로 리토나비르 g당 항용매 약 60 내지 150㎖, 바람직하게는 리토나비르 g당 MTBE 약 90 내지 110㎖, 가장 바람직하게는 리토나비르 g당 MTBE 약 100㎖의 농도로 서서히 가한 다음, 생성된 고체를 분리(예를 들면, 여과에 의해)함으로써 제조할 수 있다.

또한, 실질적으로 순수한 무정형 리토나비르는 적합한 용매(예를 들면, 메탄올 등; 바람직하게는 메탄올) 중의 리토나비르 제I형 용액을 용매 1.5 내지 2.0㎖ 당 리토나비르 약 1g의 농도(바람직하게는 리토나비르 약 1g/메탄올 약 1.6㎖)로 약 0℃에서 물중에 리토나비르 g당 물 약 400 내지 500㎖의 농도(바람직하게는 리토나비르 g당 물 약 400㎖)로 서서히 가한 다음, 생성된 고체를 분리(예를 들면, 여과에 의해)하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다.

또한, 실질적으로 순수한 무정형 리토나비르는 리토나비르 제I형 용액을 동 결건조시킴에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 용매는 C_1-6 알콜이다. 더욱 바람직한 용매는 이소부탄올이다.

대안적으로, 바람직한 공정에서, 실질적으로 순수한 제II형은 적합한 용매(바람직하게는, C_1-3 알콜; 가장 바람직하게는 에탄올)중의 리토나비르 제I형 용액을 비용해된 (2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)-카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드를 사용하여 씨딩시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 방법에서, 리토나비르 제I형을 에탄올(바람직하게는, 200 표준강도 에탄올)중에 약 150g/ℓ 내지 약 200g/ℓ, 바람직하게는 약 160g/ℓ의 농도로 용해시킨다. 상기 용액에 (2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)-아미노)-3-메틸부탄아미드의 씨드 결정을 리토나비르 g당 씨드 결정 약 0.02g 내지 약 0.10g의 양으로 가한다. 가해진 씨드 결정의 양은 사용되는 용매중의 포화량을 초과하여, 리토나비르 용액 중에 용해되지 않은 씨드 결정이 존재하도록 하는 양이다. 혼합물을 약 0℃ 내지 약 15℃(바람직하게는 약 5℃)의 온도에서 약 12시간 내지 약 48시간(바람직하게는 약 24시간)동안 정치시킨다. 생성된 결정성 리토나비르 제II형을 여과에 의해 분리한다.

또다른 바람직한 양태에서, 실질적으로 순수한 제II형은 적합한 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 또는 클로로포름 및 유사한 유 전체 상수를 갖는 기타 용매; 바람직하게는 에틸 아세테이트)중의 용액으로부터 제II형 결정을 사용하여 씨딩하면서 제I형 또는 제I형과 제II형의 혼합물을 재결정화시킨 다음, 항용매(예를 들면, 헵탄, 헥산, 톨루엔, 페트롤륨 에테르 및 유사한 유전체 상수를 갖는 기타 항용매; 바람직하게는 헵탄)를 가함으로써 제조할 수 있다. 첨가되는 씨드 결정의 양은 사용되는 용매중의 포화량을 초과하여, 리토나비르 용액중에 용해되지 않은 씨드 결정이 존재하도록 하는 양이다. 바람직한 방법에서, 리토나비르(제I형 또는 제I형과 제II형의 혼합물)를 에틸 아세테이트(리토나비르 kg당 약 4.0ℓ 내지 약 6.0ℓ)중에 가열(약 65℃ 내지 약 70℃)하면서 용해시킨다. 용액을 약 55℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 52℃로 서서히 냉각시킨다. 리토나비르 제II형의 씨드 결정(리토나비르 kg당 제II형 씨드 결정 약 0.5g 내지 약 10.0g, 바람직하게는 리토나비르 kg당 제II형 씨드 결정 약 1.25g)을 가하고, 혼합물을 약 55℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 52℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 첨가된 씨드 결정의 양은 사용되는 용매중의 포화량을 초과하여, 리토나비르 용액중에 용해되지 않은 씨드 결정이 존재하도록 하는 양이다. 헵탄(리토나비르 kg당 약 1.0ℓ 내지 약 4.0ℓ, 바람직하게는 리토나비르 kg당 약 2.8ℓ)을 혼합하면서 가하고, 혼합물을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 다음, 약 25℃에서 12시간 이상 교반한다. 생성물을 여과/원심분리에 의해 분리하고, 가열하면서 진공하에 건조시킨다. 제조 규모(300 내지 400kg 배치)상에서, 여과/원심분리에 의한 분리는 제II형이 상응하는 양의 제I형보다 상당히 신속함이 관찰되었다(16시간 대 24 내지 30시간).

또한, 제II형 또는 제II형과 제I형의 혼합물은 제II형 또는 제II형과 제I형의 혼합물을 적합한 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 등; 바람직하게는 에틸 아세테이트)중에 리토나비르 약 1kg/용매(바람직하게는 에틸 아세테이트) 4ℓ의 농도에서 가열하면서 용해시킴으로써 실질적으로 순수한 제I형으로 전환될 수 있음이 밝혀졌다. 리토나비르의 뜨거운 용액을 항용매(예를 들면, 헵탄 또는 헥산 등; 바람직하게는 헵탄)중의 리토나비르 제I형의 씨드 결정 슬러리(리토나비르 제II형 또는 제II형과 제I형의 혼합물의 양에 대해 약 0.5 내지 약 10중량%; 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1중량%)에 항용매 약 4 내지 8ℓ당 리토나비르(제II형 또는 제II형과 제I형의 혼합물) 약 1kg(바람직하게는, 리토나비르(제II형 또는 제II과 제I형의 혼합물) 약 1kg/헵탄 약 4ℓ)의 농도로 서서히 가한다(바람직하게는 여과기를 통해). 혼합물을 약 20℃까지 냉각시키고, 3시간 이상 교반한다. 생성된 고체의 분리(예를 들면, 여과에 의해) 및 건조로 리토나비르 제I형을 수득한다.

하기 실시예는 본 발명의 리토나비르의 신규한 형태의 제조 및 제II형의 제I형으로의 전환을 더욱 상세하게 설명하기 위해 제공된다.

실시예 1

무정형 리토나비르의 제조

리토나비르의 제I형 결정성 다형체(100g)을 제I형을 가열하여 125℃에서 용융시킨다. 용융물을 125℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 용융물을 용융물이 담긴 용기를 액체 질소를 함유하는 데와(Dewar) 플라스크에 위치시켜 즉시 냉각시킨다. 생성된 유리를 막자 사발과 막자를 사용하여 분쇄하여 무정형 리토나비르(100g)를 수득한다. X-선 분말 회절 분석으로 생성물이 무정형임을 확인하였다. 시차 주사 열량 측정 분석으로 측정한 유리 전이점은 약 45℃ 내지 약 49℃이었다(45.4℃의 개시점, 49.08℃의 종점 및 48.99℃의 중점이 측정되었다).

실시예 2

결정성 리토나비르(제II형)의 제조

무정형 리토나비르(40.0g)을 비등 무수 에탄올(100㎖)중에 용해시킨다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켜, 포화 용액을 수득한다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 생성된 고체를 여과에 의해 혼합물로부터 분리하고, 통기건조시켜 제II형(약 24.0g)을 수득하였다.

실시예 3

(2S)-N-((1S)-1-벤질-2-((4S,5S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)에틸)-2-((((2-이소프로필-1,3-티아졸-4-일)메틸)아미노)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미드의 제조

실시예 3a

(4S,5S)-5-((2S)-2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조

(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐헥산 숙시네이트염(30g, 63mmol; 미국 특허 제5,654,466호), ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트 하이드로클로라이드(22.2g; 미국 특허 제5,597,926호) 및 중탄산나트륨(16.2g)을 물 300㎖ 및 에틸 아세테이트 300㎖과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반한다. 이어서, 유기층을 분리하고, 약 60℃로 12시간 동안 가열한 다음, 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반한다. 수산화암모늄(물중의 29% 암모니아) 3㎖를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨 200㎖씩으로 4회 세척하고, 유기층을 분리하고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 헵탄 약 250㎖중에 현탁시킨다. 헵탄을 진공하에 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 황색 고체를 THF 300㎖중에 용해시키고, 10% 수성 수산화나트륨 25㎖를 가한다. 약 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4N HCl(약 16㎖)을 가하여 pH 7로 조정한다. THF를 진공하에 증발시켜 수성 잔사를 잔류시키고, 여기에 증류수 약 300㎖를 가한다. 상기 혼합물을 교반한 후, 고체의 미세 현탁액을 수득한다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 여과된 고체를 물(1400㎖)로 수회 세척하여 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 3b

(4S,5S)-5-((2S)-2-아미노-3-페닐프로필)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조

실시예 3a의 미가공된, 습윤 생성물을 1N HCl(192㎖)중에 슬러리화시키고, 슬러리를 교반하에 70℃로 가열한다. 1시간 후, THF(100㎖)를 가하고, 65℃에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 20 내지 25℃에서 밤새 교반한다. 진공하에 증발에 의해 THF를 제거하고, 생성된 수용액을 약 5℃까지 냉각시켜, 침전물을 발생시킨다. 수성 혼합물을 50% 수성 수산화나트륨 (약 18.3g)을 가하여 pH 7로 조정한다. 생성된 혼합물을 약 15℃에서 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수 100㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨(5g) 및 Darco G-60(3g)과 함께 교반한다. 상기 혼합물을 열 플레이트에서 45℃에서 1시간 동안 가온시킨다. 이어서, 뜨거운 혼합물을 규조토 베드를 통해 여과시키고, 여과물 패드를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한다. 여과물을 진공하에 증발시켜, 오일을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드(300㎖)중에 재용해시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일을 진공하에 실온에서 건조시켜, 유리형 시럽으로서 목적하는 생성물(18.4g)을 수득하였다.

실시예 3c

N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발린(10.6g, 33.9mmol; 미국 특허 제5,539,122호 및 국제 특허 출원 제WO98/00410호), 실시예 3b의 생성물(10.0g, 32.2mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(5.2g, 34mmol)을 THF(200㎖)중에 용해시킨다. 이어서, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 7.0g, 34mmol)을 THF 혼합물에 가하고, 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반한다. 시트르산(10% 수용액 25㎖)을 가하고, 30분 동안 교반한다. 이어서, 진공하에 THF를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖)중에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액(175㎖)으로 세척한다. NaCl(5g)을 가하여, 층의 분리를 촉진시킨다. 이어서, 유기층을 10% 수성 탄산나트륨(200㎖)으로 2회 세척하고 물(200㎖)로 세척한다. 이어서, 유기층을 황산나트륨(20g)으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 생성된 생성물(발포체 20.7g)을 뜨거운 에틸 아세테이트(150㎖) 중에 용해시킨 다음, 헵탄(75㎖)을 가한다. 냉각시키면서 추가의 헵탄 75㎖를 가하고, 혼합물을 환류가열한다. 실온으로 냉각시키면서 어떠한 침전물도 형성되지 않았다. 진공하에 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 200㎖/헵탄 100㎖의 혼합물중에 재용해시킨다. 소량의 비용해된 고체를 여과에 의해 제거한다. 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 100㎖/헵탄 50㎖의 혼합물에 용해시켜, 투명 용액을 수득한다. 용액을 -10℃로 냉각시켜, 백색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 -15℃에서 24시간 동안 정치시킨다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(24㎖)으로 2회 세척하고, 진공 오븐중에 55℃에서 건조시켜, 베이지색 고체로서 목적하는 생성물(16.4g)을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.84(1H, 이중선 J=8.6), 7.71(1H, 단일선), 7.32-7.11(11H, 다중선), 6.09(1H, 다중선 J=8.5), 4.51(1H AB J=16.2), 4.43(1H AB J=16.2), 4.22(1H, 다중선), 4.07(1H, 다중선), 3.96(1H, 이중선의 이중선 J=7.3, 7.4), 3.65(1H, 다중선), 3.23(1H, 7중선 J=6.9), 2.89(3H, 단일선), 2.84-2.60(4H, 다중선), 1.94(1H, 다중선), 1.76-1.49(2H, 다중선), 1.30(6H, 이중선 J=6.9), 0.80(3H, 이중선 J=5.8), 0.77(3H, 이중선 J=5.8).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 177.2, 171.5, 157.6, 157.5, 152.8, 138.3, 136.5, 129.5, 129.2, 128.2, 128.0, 126.4, 126.0, 114.0, 77.2, 59.9, 57.6, 48.2, 46.2, 40.4, 40.1, 39.1, 34.5, 32.4, 30.3, 22.8, 22.8, 19.4, 18.3.

실시예 4

결정성 리토나비르(제II형)의 제조

200 표준 강도의 에탄올 10㎖중의 리토나비르 제I형 1.595g의 용액에, 가해지는 실시예 3c의 생성물이 더이상 용해되지 않을 정도의 양으로 실시예 3c의 생성물(약 50μg)을 가한다. 상기 혼합물을 24시간 동안 약 5℃에서 정치시킨다. 생성된 결정을 0.45마이크론의 나일론 여과기를 통한 여과에 의해 분리하고, 통기건조시켜, 리토나비르 제II형을 수득하였다.

실시예 5

결정성 리토나비르(제II형)의 대안적인 제조

에틸 아세테이트(리토나비르 kg당 6.0ℓ)를 반응 용기중에서 리토나비르(제I형 또는 제I형과 제II형의 혼합물)에 가한다. 혼합물을 교반하고, 모든 고체가 용 해될 때까지 70℃로 가열한다. 용액을 여과(원심분리 펌프 및 1.2마이크론의 공극을 갖는 5X20인치 카트리지 여과기를 사용하여)하고, 여과물을 52℃까지 시간당 2 내지 10℃의 속도로 냉각시킨다. 상기 용액에, 씨드 결정이 더이상 용해되지 않는 정도의 양으로 리토나비르 제II형 씨드 결정(리토나비르 kg당 제II형 씨드 결정 약 1.25g)을 가하고, 혼합물을 15RPM의 회전 속도로 52℃에서 1시간 이상동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 시간당 10℃의 속도로 40℃까지 냉각시킨다. 헵탄(리토나비르 kg당 2.8ℓ)을 분당 7ℓ의 속도로 혼합하면서 가한다. 혼합물을 분당 10℃의 속도로 혼합하면서 25℃까지 냉각시킨다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 12시간 이상동안 교반한다. 생성물을 하인켈(Heinkel)형 원심분리를 사용한 여과에 의해 분리한다(작동 시간 약 16시간). 생성물을 진공(50mmHg)하에 55℃에서 16 내지 25시간 동안 건조시켜, 리토나비르 결정성 제II형을 수득하였다.

실시예 6

무정형 리토나비르의 제조

리토나비르 제I형(40g)을 메틸렌 클로라이드(60㎖)중에 용해시킨다. 상기 용액을 상단 교반기가 장착된 헥산(3.5ℓ)을 함유하는 환저 플라스크에 15분동안 서서히 가한다. 생성된 슬러리를 10분 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 실온에서 진공 오븐중에 건조시켜, 무정형 리토나비르(40g)를 수득하였다.

실시예 7

무정형 리토나비르의 제조

리토나비르 제I형(5g)을 메탄올(8㎖)중에 용해시킨다. 상기 용액을 상단 교반기가 장착된 증류수(2ℓ)를 함유하는 환저 플라스크에 내부 온도를 0℃에 가깝게 유지시키면서 서서히 가한다. 생성된 고체를 여과하여, 점착성 고체를 수득하고, 진공 오븐중에 20 내지 25℃에서 12 내지 18시간 동안 건조시켜, 무정형 리토나비르(2.5g)를 수득하였다.

실시예 8

리토나비르 제I형의 제조

리토나비르 제II형(1kg)을 반응기 (A)에 가하고, 에틸 아세테이트(4ℓ)를 가한다. 상기 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 환류시킨다.

분리 반응기 (B)에 씨드 결정이 더이상 용해되지 않는 정도의 양으로 리토나비르 제I형의 씨드 결정(5g)을 가한 다음, 헵탄(4ℓ)을 가한다. 상기 혼합물(슬러리)를 23℃ ± 5℃에서 교반한다.

반응기 A로부터의 뜨거운 용액을 0.2마이크론 여과 카트리지를 사용하여, 반응기 B중의 혼합물로 2시간 이상동안 서서히 여과한다. 반응기 B중의 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 3시간 이상동안 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과된 고체를 헵탄으로 세척한 다음, 진공 오븐중에 65℃에서 건조시켜, 리토나비르 제I형을 수득하였다.

리토나비르, 특히 리토나비르 제II형을 포함하는 바람직한 약제학적 조성물 은 하기 조성을 가지며, 연질 탄성 젤라틴 캡슐중에 캡슐화하였다.

리토나비르 제II형	100.0mg
에탄올, 탈수	120.0mg
올레산	709.75mg
부틸화된 하이드록시톨루엔	0.25mg
폴리옥실 35 피마자유(Polyoxyl 35 castor oil)(크레모포르 EL^®)	60.0mg
물	10.0mg

하기 방법에 따라 바람직한 조성물을 제조할 수 있다.

하기 프로토콜이 1000개의 연질 젤라틴 캡슐의 제조에 사용된다:

스케일(mg/캡슐)	명칭	양(g)
Q.S.	질소, N.F.	Q.S.
118.0	에탄올, 탈수, USP, 200 표준 강도	118.0
2.0	에탄올, 탈수, USP, 200 표준 강도	2.0
0.25	부틸화된 하이드록시톨루엔, NF	0.25
704.75	올레산, NF	704.75
100.0	리토나비르 제II형	100.0
10.0	물, 정제, USP(증류)	10.0
60.0	폴리옥실 35 피마자유, NF	60.0
5.000	올레산, NF	5.000

혼합 탱크 및 적합한 용기를 질소로 정화시킨다. 에탄올 118.0g을 칭량하고, 질소를 적용시키고, 나중에 사용하기 위해 저장한다. 이어서, 에탄올 2분취량(2g)을 칭량하고, 투명해질때까지 부틸화된 하이드록시톨루엔 0.25g과 혼합한다. 혼합물에 질소를 적용시키고, 저장한다. 주 혼합 탱크를 28℃(30℃를 초과하지 않도록)까지 가열한다. 이어서, 올레산 704.75g을 혼합 탱크에 충전시킨다. 이어서, 리토나비르 제II형 100.0g을 혼합하면서 올레산에 가한다. 이어서, 에탄올/부틸화된 하이드록시톨루엔을 혼합 탱크에 가한 다음, 미리 측정된 에탄올 118.0g을 가하고, 10분 이상 혼합한다. 이어서, 물 10g을 탱크중에 충전시키고, 용액이 투명해질 때까지 혼합한다(30분 이상). 폴리옥실 35 피마자유 60.0g을 탱크중에 충전시키고, 균질해질 때까지 혼합한다. 용액이 캡슐화될 때까지 2 내지 8℃에서 저 장한다. 국제 특허 출원 제WO98/22106호에 기술된 방법에 따라, 상기 용액 1.0g을 연질 젤라틴 캡슐중에 각각 채우고, 이어서 연질 젤라틴 캡슐을 건조시키고, 2 내지 8℃에서 저장하였다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은, 리토나비르의 다형체에 관해 사용되는 경우, 약 90% 이상의 순도를 갖는 리토나비르, 제I형 또는 제II형의 다형체를 언급한다. 이것은 리토나비르의 다형체가, 약 10% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 10% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 95% 이상의 순도를 갖는 리토나비르, 제I형 또는 제II형의 다형체를 나타낸다. 이것은 리토나비르의 다형체가, 약 5% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 5% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다. 가장 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 97% 이상의 순도를 갖는 리토나비르, 제I형 또는 제II형의 다형체를 나타낸다. 이것은 리토나비르의 다형체가, 약 3% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 3% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 무정형 리토나비르에 관해 사용되는 경우, 약 90% 이상의 순도를 갖는 무정형 리토나비르를 나타낸다. 이것은 무정형 리토나비르가, 약 10% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 10% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 95% 이상의 순도를 갖는 무정형 리토나비르를 언급한다. 이것은 무정형 리토나비르가, 약 5% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 5% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 무정형 리토나비르에 관해 사용되는 경우, 약 97% 이상의 순도를 갖는 무정형 리토나비르를 나타낸다. 이것은 무정형 리토나비르가, 약 3% 이상의 모든 기타 화합물, 특히 약 3% 이상의 리토나비르의 모든 기타 형태를 함유하지 않음을 의미한다.

샘플의 X-선 분말 회절 분석은 하기 방식으로 수행된다. X-선 회절 분석을 위한 샘플은, 샘플 고정기 상에서 박층중에 샘플 분말(미리 분쇄하는 것이 필요없는)을 살포하고, 현미경 슬라이드를 사용하여 샘플을 부드럽게 펴서 제조하였다. Nicolet 12/V X-선 회절 분석 시스템이 하기 파라미터와 함께 사용된다: X-선 공급원: Cu-Kα1; 범위: 2.00 - 40.00˚ 2θ; 주사 속도: 1.00도/분; 단계 크기: 0.02 도; 파장: 1.540562Å.

특징적인 X-선 분말 회절 패턴 피크 위치는 ± 0.1°의 허용 오차를 갖는 각도 위치(2θ)에서 다형체에 대해 기록된다. 허용 오차는 문헌[참조: U.S. Pharmacopeia, pages 1843-1844 (1995)]에 구체화되어 있다. 2개의 X-선 분말 회절 패턴을 비교하는 경우, 오차 범위는 ± 0.1°인 것으로 의도된다. 실질적으로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크는 측정된 피크 위치 ± 0.1°인 각도 위치 범위(2θ)로 할당되며, 다른 패턴으로부터의 회절 패턴 피크는 측정된 피크 위치 ± 0.1°인 각도 위치 범위(2θ)로 할당되어 상기 피크 위치의 범위가 중복되는 경우, 2개의 피크는 동일한 각도 위치(2θ)를 갖는 것으로 사료된다. 예를 들면, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치로 측정되는 경우, 비교 목적의 허용 오차는 5.10° 내지 5.30°의 범위의 피크 위치로 할당된다. 다른 회절 패턴으로부터의 비교 피크가 5.35°의 피크 위치로 측정되는 경우, 비교 목적의 허용 오차는 5.25° 내지 5.45°의 범위의 피크 위치로 할당된다. 피크 위치의 2개의 범위 사이가 중복되기 때문에(즉, 5.10° 내지 5.30° 및 5.25° 내지 5.45°), 비교되는 2개의 피크는 동일한 각도 위치(2θ)를 갖는 것으로 사료된다.

샘플의 고체 상태의 핵 자기 공명 분석은 하기 방식에 의해 수행되었다. Bruker AMX-400 MHz 장치를 하기의 파라미터와 함께 사용한다: CP-MAS(교차 분극 각도 스피닝(cross-polarized magic angle spinning)); ¹³C에 대한 분광 주파수는 100.627952576MHz; 펄스 배열은 cp2lev; 접촉 시간은 2.5밀리초; 온도는 27.0℃; 회전 속도는 7000Hz; 이완 지연은 6.000초; 1차 펄스 폭은 3.8 마이크로초; 2차 펄스 폭은 8.6마이크로초; 획득 시간은 0.034초; 스윕 폭은 30303.0Hz; 2000 스캔이었다.

샘플의 FT 근 적외선 분석은 하기 방식에 의해 수행된다. 샘플을 투명한 유리 1g 바이얼중에서 깨끗하고 희석되지 않은 분말로서 분석한다. Nicolet SabIR 근적외선 섬유 광 프로브가 장착된 Nicolet Magna System 750 FT-IR 분광계를 하기의 파라미터로 사용한다: 공급원은 백색광; 탐지기는 PbS; 빔스플리터는 CaF2; 샘플 간격은 1.0000; 디지타이저 비트는 20; 경면 속도는 0.3165; 창은 50.00; 샘플 획득은 1.0; 고속통과 여과는 200.0000; 저속통과 여과는 11000.0000; 샘플 주사수는 64; 수집 길이는 75.9초; 분리도는 8.000; 주사점의 수는 8480; FFT점의 수는 8192; 레이저 진동수는 15798.0cm^-1; 인터페로그램 피크 위치는 4096; 증명은 Happ-Genzel; 배면 주사수는 64 및 배면 획득은 1.0이었다.

샘플의 FT 중간 적외선 분석은 하기의 방식으로 수행하였다. 샘플을 깨끗하고 희석되지 않은 분말로서 분석한다. Spectra-Tech InspectIR 비디오 미세분석 장치 및 게르마늄 감쇠된 총 반사율(Ge ATR) 결정이 장착된 Nicolet Magna System 750 FT-IR 분광계를 하기의 파라미터와 함께 사용한다: 공급원은 적외선; 검출기는 MCT/A; 빔스플리터는 KBr; 샘플 간격은 2.0000; 디지타이저 비트는 20; 경면 속도는 1.8988; 창은 100.00; 샘플 획득은 1.0; 고속통과 여과는 200.0000; 저속통과 여과는 20000.0000; 샘플 주사수는 128; 수거 길이는 79.9초; 분리도는 4.000; 주사점의 수는 8480; FFT점의 수는 8192; 레이저 진동수는 15798.0cm^-1; 인터페로그램 피크 위치는 4096; 증명은 삼각형; 배면 주사수는 128 및 배면 획득은 1.0이었다.

샘플의 시차 주사 열량 측정 분석은 하기 방식에 따라 수행되었다. 시차 주사 열량계 모듈 2910이 장착된 A.T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100을 조절된 DSC 소프트웨어 버전 1.1A에 따라 사용한다. 분석 파라미터는 다음과 같다: 덮여있으며 주름지지 않은 알루미늄 팬에 놓인 샘플 중량: 2.28mg; 가열 속도: 질소 정화하에 분당 5℃의 실온으로부터 150℃까지.

상기된 바는 단지 본 발명을 설명하는 것이며, 기술된 양태로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당해 업자에게 명백한 변형 및 변화는 청구항에 정의된 본 발명의 범주 및 취지내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 방법에 의해 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산(리토나비르)의 신규하며 실질적으로 순수한 결정성 다형체를 밝혔다

Claims

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제II형 결정 리토나비르로부터 제조된 리토나비르를 포함하는, HIV의 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제II형 결정 리토나비르를 용기에 첨가하고,

당해 리토나비르, 및 에탄올, 올레산, 폴리옥실 35 피마자유 및 물을 포함하는 추가의 성분을 당해 용기내에서 약제학적 조성물로 전환시킴을 포함하는, 리토나비르를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 용기가 혼합 탱크인 방법.
제8항에 있어서, 추가의 성분을 용기에 추가로 첨가함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 전환이, 용기내에서 리토나비르 및 추가의 성분을 혼합함을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 약제학적 조성물이 용액인 방법.
제8항에 있어서, 제II형 결정 리토나비르가 X-선 분말 회절 패턴에서 8.67˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚ 및 25.38˚ ± 0.1˚의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 방법.
제8항에 있어서, 제II형 결정 리토나비르가 8.67˚ ± 0.1˚, 9.51˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 10.97˚ ± 0.1˚, 13.74˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 19.52˚ ± 0.1˚, 19.80˚ ± 0.1˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.49˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚, 22.23° ± 0.1°, 25.38° ± 0.1°, 26.15° ± 0.1° 및 28.62° ± 0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 방법.
제8항의 방법에 따라 제조된, HIV의 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제II형 결정 리토나비르를 용기에 첨가하고,

당해 용기내에서 리토나비르, 및 에탄올, 올레산, 폴리옥실 35 피마자유 및 물을 포함하는 추가의 성분을 혼합함을 포함하는, 리토나비르를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제16항에 따라 제조된, HIV의 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제II형 결정 리토나비르를 포함하는 리토나비르를 용기에 첨가하고,

첨가된 리토나비르, 및 에탄올, 올레산, 폴리옥실 35 피마자유 및 물을 포함하는 추가의 성분을 당해 용기내에서 약제학적 조성물로 전환시킴을 포함하는, 리토나비르를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제18항에 있어서, 용기가 혼합 탱크인 방법.
제18항에 있어서, 추가의 성분을 용기에 추가로 첨가함을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 전환이, 용기내에서 리토나비르 및 추가의 성분을 혼합함을 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 제II형 결정 리토나비르가 X-선 분말 회절 패턴에서 8.67˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚ 및 25.38˚ ± 0.1˚의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 방법.
제18항에 있어서, 제II형 결정 리토나비르가 8.67˚ ± 0.1˚, 9.51˚ ± 0.1˚, 9.88˚ ± 0.1˚, 10.97˚ ± 0.1˚, 13.74˚ ± 0.1˚, 16.11˚ ± 0.1˚, 16.70˚ ± 0.1˚, 17.36˚ ± 0.1˚, 17.78˚ ± 0.1˚, 18.40˚ ± 0.1˚, 18.93˚ ± 0.1˚, 19.52˚ ± 0.1˚, 19.80˚ ± 0.1˚, 20.07˚ ± 0.1˚, 20.65˚ ± 0.1˚, 21.49˚ ± 0.1˚, 21.71˚ ± 0.1˚, 22.23° ± 0.1°, 25.38° ± 0.1°, 26.15° ± 0.1° 및 28.62° ± 0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 방법.
제18항의 방법에 따라 제조된, HIV의 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제II형 결정 리토나비르를 포함하는 리토나비르를 용기에 첨가하고,

당해 용기내에서 리토나비르, 및 에탄올, 올레산, 폴리옥실 35 피마자유 및 물을 포함하는 추가의 성분을 혼합함을 포함하는, 리토나비르를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제25항에 따라 제조된, HIV의 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제II형 결정 리토나비르를 반응기에 첨가하여 약제학적 조성물을 생성시킴을 포함하는, 리토나비르를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.