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KR100811100B1 - 벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR100811100B1
KR100811100B1 KR1020060094131A KR20060094131A KR100811100B1 KR 100811100 B1 KR100811100 B1 KR 100811100B1 KR 1020060094131 A KR1020060094131 A KR 1020060094131A KR 20060094131 A KR20060094131 A KR 20060094131A KR 100811100 B1 KR100811100 B1 KR 100811100B1
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KR
South Korea
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phenoxymethyl
carboxylic acid
benzoxazole
adamantan
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KR1020060094131A
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English (en)
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이현선
이경
이정준
김영국
노문철
이정형
홍영수
박혜란
Original Assignee
한국생명공학연구원
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 벤즈아졸 유도체는 지질대사 과정에서 비만, 당뇨병 등과 같은 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절함으로써 비만, 당뇨병 등의 질환을 포함하는 대사성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112006070355235-pat00001
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 명세서에 정의된 바와 같다.)
벤즈아졸 유도체, 아실 코에이: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제, DGAT, 비만 및 당뇨병 치료제

Description

벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of metabolic disorder containing benzazole derivatives as an active ingredient}
도 1은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체의 농도에 따른 DGAT 효소 저해활성을 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체를 35 일간 경구투여한 실험동물을 해부한 복부사진이고,
도 3은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체의 경구투여에 의한 혈중 내 총중성지방, 총콜레스테롤, 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤의 혈중 농도를 측정한 결과 그래프이며,
도 4는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체의 경구투여에 의한 총지방무게, 복부지방무게, 부고환의 지방무게 및 복막 후 지방무게 변화 그래프이다.
본 발명은 DGAT 저해 활성이 우수한 벤즈아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병 등의 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아실 코에이: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase; 이하 "DGAT")는 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate) 경로의 마지막 과정을 촉매하는 효소로서, 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 페티아실코에이(Fatty acyl CoA)를 기질로 사용하여 중성지방을 합성하는 역할을 한다. 중성지방의 생합성은 글리세롤 3-포스페이트 경로(간과 지방조직 등) 및 모노아실글리세롤 경로(소장의 장 상피세포)를 통해 이루어진다.
최근, 미국의 글래드스톤 심장질환연구소에서는 DGAT-1 유전자 결핍 마우스를 이용한 DGAT 기능 연구를 통해 DGAT-1 결핍 마우스에서는 고지방식이를 투여하여 유도된 체중 증가(diet-induced obesity)가 효과적으로 억제되었고 인슐린(insulin)과 렙틴(leptin)에 대한 감수성이 증대되어 당대사(glucose metabolism)가 개선된다는 증거를 제시하고 있으며, 후속 연구 결과로부터 인슐린에 민감한 조직인 지방조직, 골격근, 간, 췌장의 베타세포(beta-cell) 등에서의 중성지방 생합성 과정을 촉매하는 효소인 DGAT의 선택적 저해가 비만과 제2형 당뇨의 예방 및 치료에 효과적인 것으로 부상되고 있다(Chen HC, et al., Trends Cardiovasc. Med ., 10, 188-192, 2000; Farese Jr. et al., Curr . Opin . Lipidol ., 11, 229-234, 2000; A. Subauste et. al., Currunt Drug Target - Immun , Endocrine & Metabol Disorders , 3, 263-270, 2003; Y. Yu et. al. Anals of Medicine , 36. 252-261).
DGAT의 활성을 저해시키면 DGAT가 중성지방을 합성하는 효소 촉매 반응이 차단 또는 합성 효율이 감소된다. 중성지방 합성에 관여하는 최종 단계의 효소인 DGAT를 저해하여 중성지방의 생합성을 억제할 경우, 지방 조직 내의 지방의 축적이 억제되고 지방세포의 크기가 감소되고, 운동량의 증가와 짝풀림(uncoupling) 단백질의 발현증가에 의해 에너지 소비가 증가함으로써, 고지방식이에 의해 유도된 체중 증가가 억제된다.(Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000; Chen et al., J Clin Invest ., 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., J Clin Invest ., 111, 1715-1722, 2003; Chen et al. Am . J. Physiol . Endocronol . Metab ., 284, E213-218, 2003).
또한, DGAT 저해는 골격근, 간, 췌장 등의 비 지방조직(non-adipose tissue)에서 지방의 축적을 억제함으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
즉, 세포가 인슐린에 의해 자극받으면 IRS-1(insulin receptor substance-1)의 세린(serine)부위의 인산화(inhibitory phosphorylation)가 감소되고 타이로신(tyrosine)부위의 인산화가 증가됨으로써, PI-3K(phosphatidylinositol-3 kinase), PKB(protein kinase B, Akt), PKCλ(protein kinase Cλ) 등을 거치는 인슐린 신호전달의 활성화를 통하여 당 수송체인 GLUT-4의 수가 늘어난다.
세포 내에서 DGAT의 활성이 저해될 경우, PI-3K, PKB 및 PKCλ의 활성이 증가하게 되면서 막으로 엑소사이토시스되는 GLUT-4 수가 증가하게 되고 최종적으로 세포 내로 유입되는 포도당의 수가 증가된다. 즉, DGAT의 활성 억제는 인슐린 민감성을 증가시킨다(Chen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol . 25(3), 482-486, 2005; Chen et al., J Clin Invest . 111(11), 1715-22, 2003; Chen et al., J Clin Invest . 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., Diabetes . 51(11), 3189-3195, 2002; Subauste and burant ., Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord . 3(4), 263-270, 2003). DGAT 저해와 인슐린 저항성 극복의 직접적인 관련성이 밝혀지면서, DGAT 저해가 인슐린 분비량은 정상이나 인슐린 저항성을 가지게 되면서 포도당 흡수가 장애를 받는 제2형 당뇨병의 치료 타겟으로 작용하는 것을 알 수 있다.
DGAT 효소 저해제의 합성물로는 바이페닐-4-일-카보닐아미노에시드 유도체(WO2006044775, Bayer Pharmaceuticals Corp), 유래아 유도체(WO2006019020, WO2006004200, Sankyo Co), 피롤카복실릭에시드 유도체(JP05213985A, Mitsubishi Kasei Corp, Japan) 및 포스포닉에시드에스터 유도체(JP2004067635A, Otsuka Pharmaceut Factory INC, Japan) 등이 알려져 있다. 한편, 천연물로부터 DGAT 효 소 저해제로 인삼의 폴리아세틸렌계(대한민국 등록특허 제0460438호, Lee et al. Planta Med . 70, 179-200, 2004), 오수유, 단삼, 고삼으로부터 분리한 퀴놀론 알칼로이드(Quinolone alkaloid), 탄시논계(tanshinones), 플라보노이드계(Prenylflavonoids) 물질 등이 알려져 있다 (대한민국 등록특허 제0577320호, Ko et al., Arch . Phar . Res . 25, 446-448, 2002, 대한민국 등록특허 제0507989호).
그 외, 일본의 기타사토 연구소의 오무라(Omura) 그룹에서 보고한 저해제로 로셀리핀(roselipins)(US6432682(2002), US6608185(2003)), 코클리오퀴논 에이 및 에이원(cochlioquinone A and A1, J. Antibiot ., 56, 967, 2003; J. Antibiot ., 57, 59, 2004), 아미뎁신(amidepsines) 및 크산토후몰(xanthohumols), 그 외 에이코사펜타에노익에시드(eicosapentaenoic acid), 2-브로모옥타노에이트(2-bromooctanoate), 나이아신(niacin) 등이 보고되어 있다(Rustan et al., J. Lipid . Res., 29, 1417-1426, 1988, Ganji et al. J. Lipid . Res ., 45, 1835-1845).
이에, 본 발명자들은 DGAT를 억제하는 활성물질을 탐색하는 과정에서 벤즈아졸 유도체가 세포 내의 중성지방의 생합성 저해활성이 있음을 밝히고, 이들 유도체들이 우수한 체중감소 효능, 혈중 지질 개선효과, 조직 내의 지방축적 저해 효능을 가지고 있어, 비만, 당뇨병 등 대사성 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 벤즈아졸 유도체를 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Figure 112006070355235-pat00002
상기 식에서, R1는 벤즈옥사졸 또는 벤즈이미다졸의 C5 또는 C6 위치의 치환체로서, COORa, CONRbRc 및 SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 Rb 및 Rc는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로사이클기 및 C1~C3 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1~C5 알킬기; H; 아미노기; 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 C1~C10 알킬기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 O 또는 NH이다.
본 발명에 따른 비만, 당뇨병 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 상기 화학식 1의 유도체는
1) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
2) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
3) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
4) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
5) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
6) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
7) 2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
8) 2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
9) 2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
10) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-설포닉 산 아마이드;
11) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산;
12) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산;
13) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
14) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
15) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
16) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
17) 2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
18) 2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
19) 2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
20) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 아마이드;
21) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 디메틸아마이드;
22) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
23) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
24) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
25) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드;
26) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
27) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 (퓨란-2-일메틸-아마이드;
28) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
29) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 아마이드;
30) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 디메틸아마이드;
31) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
32) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
33) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드;
34) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 히드라자이드; 및
35) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드를 포함한다.
하기 표 1에는 상기 화학식 1의 유도체의 구조 및 R1, R2, R3 및 X를 정리하여 나타내었다.
Figure 112006070355235-pat00003
화합물 R1 R1의 위치 R2 R3 X
1 COOCH3 C5 Cl Cl O
2 COOCH3 C5
Figure 112007087805694-pat00004
 H O
3 COOCH3 C6
Figure 112007087805694-pat00005
 H O
4 COOCH3 C6
Figure 112007087805694-pat00006
 H NH
5 COOCH3 C6 Cl Cl O
6 COOCH3 C6 Cl Cl NH
7 COOCH3 C6
Figure 112007087805694-pat00007
 H O
8 COOCH3 C6
Figure 112007087805694-pat00008
 H NH
9 COOCH3 C6 NO2 H NH
10
Figure 112007087805694-pat00009
 C5 Cl Cl O
11 COOH C5 Cl Cl O
12 COOH C5
Figure 112007087805694-pat00010
 H O
13 COOH C5
Figure 112007087805694-pat00011
 H O
14 COOH C5
Figure 112007087805694-pat00012
 H NH
15 COOH C5 Cl Cl O
16 COOH C5 Cl Cl NH
17 COOH C5
Figure 112007087805694-pat00013
 H O
18 COOH C5
Figure 112007087805694-pat00014
 H NH
19 COOH C5 NO2 H NH
20 CONH2 C5
Figure 112007087805694-pat00015
 H O
21
Figure 112007087805694-pat00016
 C5
Figure 112007087805694-pat00017
 H O
22
Figure 112007087805694-pat00018
 C5
Figure 112007087805694-pat00019
 H O
23
Figure 112007087805694-pat00020
 C5
Figure 112007087805694-pat00021
 H O
24
Figure 112007087805694-pat00022
 C5
Figure 112007087805694-pat00023
 H O
25
Figure 112007087805694-pat00024
 C5
Figure 112007087805694-pat00025
 H O
26
Figure 112007087805694-pat00026
 C5 Cl Cl O
27
Figure 112007087805694-pat00048
 C5
Figure 112007087805694-pat00028
 H O
28
Figure 112007087805694-pat00049
 C5 Cl Cl O
29 CONH2 C5
Figure 112007087805694-pat00030
 H NH
30
Figure 112007087805694-pat00050
 C5
Figure 112007087805694-pat00032
 H NH
31
Figure 112007087805694-pat00051
 C5
Figure 112007087805694-pat00034
 H NH
32
Figure 112007087805694-pat00052
 C5
Figure 112007087805694-pat00036
 H NH
33
Figure 112007087805694-pat00053
 C5
Figure 112007087805694-pat00038
 H NH
34 CONHNH2 C5 Cl Cl NH
35
Figure 112007087805694-pat00054
 C5 Cl Cl NH
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 부가염이 유용하다. 적합한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 조제될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도에 사용되는 상기 화학식 1의 벤즈아졸 유도체는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다. 이를 개략적으로 살펴보면 다음과 같다. 하기 반응식에서 화합물 1a, 1b 및 1c는 상기 화학식 1의 유도체에 해당한다.
Figure 112006070355235-pat00040
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 X는 상기 화학식 1에서 정한 바와 같다.)
구체적으로는 구매가능하거나 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 페녹시 아세트산(3)과 공지의 방법으로 합성된 에스테르(2)를 트리에틸실릴 폴리포스페이트(triethylsilyl polyphosphate) 존재하에서 당량비로 140~160℃에서, 2~4 시간 동안 축합 반응시켜 화합물(1a)를 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 R1이 COORa인 경우에는 하기 반응식 2를 추가로 수행할 수 있다.
Figure 112006070355235-pat00041
(상기 식에서, R2, R3, Ra, Rb, Rc 및 X는 상기 화학식 1에서 정한 바와 같다.)
구체적으로는
1) 에스테르 화합물(1a)과 알루미늄 브로마이드를 메틸렌클로라이드 용매에서 디메틸설파이드 존재하에 상온에서 2~3시간 반응시켜 상응하는 카복시산 화합물(1b)을 제조할 수 있다. 다른 방법으로는, 상기 에스테르 화합물(1a)을 산 존재하에서 환류시켜 화합물(1b)을 제조할 수 있다.
2) 에스테르 화합물(1a) 또는 카르복시산(1b)으로부터 상응하는 아마이드 화합물(1c)을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 구매가능한 알킬아민을 트리에틸알루미늄(2M 헥산 용액) 존재하에 무수 톨루엔을 용매로 하여 상온에서 30분 정도 교반시킨다. 상기 혼합액에 화합물(1a)의 톨루엔 용액을 주입한 후 80 ℃에서 1~2시간 동안 환류하면 아마이드 화합물(1c)을 합성할 수 있다. 또한, 카복시산 화합 물(1b)을 디메틸포름아마이드(DMF) 용매 하에 실온에서 암모늄 클로라이드, 히드라진 수화물 및 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 축합시약 및 염기와 반응시켜 카복시산 화합물(1c)을 제조할 수 있다. 상기 축합시약은 에틸렌디클로라이드(EDC), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), Ｏ-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 Ｏ-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되고, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다.
이하, 상술한 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사설 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하다.
또한, 본 발명은 대사성 질환의 하나인 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 대사성 질환의 하나인 당뇨병의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 대사성 질환의 하나인 고지혈증의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 대사성 질환의 하나인 동맥경화증의 예방 및 치료용 약학 적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 DGAT 효소 활성 저해제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중성지방의 생성 억제제를 제공한다.
DGAT는 1,2-디아실글리세롤(sn-1,2-diacylglycerol)과 페티아실코에이(Fatty acyl CoA)를 기질로 사용하여 중성지방을 합성하는 역할을 하는 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate) 경로의 마지막 과정을 촉매하는 효소로서, 중성지방의 생합성은 글리세롤 3-포스페이트 경로(간과 지방조직 등) 및 모노아실글리세롤 경로(소장의 장 상피세포)를 통해 이루어진다. 따라서, 상기 DGAT의 활성이 저해되면, DGAT가 중성지방을 합성하는 효소 촉매 반응이 차단 또는 합성 효율이 감소된다.
중성지방의 합성이 저해되면, 지방조직 내의 지방의 축적이 억제되고 지방세포의 크기가 감소되고 지방세포로부터 에디포낵틴의 분비 촉진, 운동량의 증가, 고지방식이에 의해 유도된 체중 증가가 억제된다는 사실이 보고되어 있다(Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000; Chen et al., J Clin Invest ., 109(8), 1049-1055, 2002; Chen et al., J Clin Invest ., 111, 1715-1722, 2003; Chen et al. Am . J. Physiol . Endocronol . Metab ., 284, E213-218, 2003).
또한, DGAT 저해는 근육, 간, 췌장 등의 비 지방조직(non-adipose tissue)에서 지방의 축적을 막아줌으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
세포가 인슐린에 의해 자극받으면 IRS-1(insulin receptor substance-1)의 세린 억제적 인산화(inhibitory phosphorylation)가 감소되면서, PI-3K(phosphatidylinositol-3 kinase), PKB(protein kinase B), PKCλ(protein kinase Cλ) 등을 거치는 신호전달을 통하여 GLUT-4(glucose transporter-4)가 막으로 엑소사이토시스되어 포도당이 세포 내로 유입되게 된다. 세포 내에서 DGAT의 활성이 저해될 경우, PI-3K, PKB 및 PKCλ의 활성이 증가하게 되면서 막으로 엑소사이토시스되는 GLUT-4 수가 증가하게 되고 최종적으로 세포 내로 유입되는 포도당의 수가 증가된다. 즉, DGAT의 활성 억제는 인슐린 민감성을 증가시켜 결과적으로 인슐린의 저항성을 개선시킨다(Chen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol . 25(3): 482-486, 2005; Chen et al., J Clin Invest . 111(11): 1715-22, 2003; Chen et al., J Clin Invest . 109(8): 1049-1055, 2002; Chen et al., Diabetes . 51(11): 3189-3195, 2002; Subauste and burant., Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord . 3(4): 263-270, 2003).
따라서, DGAT 활성을 저해하는 물질은 비만, 당뇨병 등의 대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 이에 대한 다수의 연구 결과가 보고되어 있다(Chen HC, et al., Trends Cardiovasc . Med ., 10, 188-192, 2000; Farese Jr. et al., Curr . Opin . Lipidol., 11, 229-234, 2000; A. Subauste et. al., Currunt Drug Target - Immun , Endocrine & Metabol Disorders , 3, 263-270, 2003; Y. Yu et. al. Anals of Medicine, 36. 252-261; Hubert C. et al., Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol ., 25, 1-5, 2005; Smith SJ. et al., Nature genetics , 25, 87-90, 2000).
본 발명의 화학식 1의 유도체는 랫트에서 분리한 마이크로좀 단백질을 효소원으로 사용하고, 기질로서 1,2-디아실글리세롤과 [14C]팔미토일-코에이를 사용하여 효소 반응 후 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정한 실험(실시예 1 참조)에서 농도의존적으로 DGAT의 효소활성이 저해함을 확인할 수 있었다(표 2 및 도 1 참조).
또한, 인간 유래 간세포인 HepG2 세포에 대하여 본 발명의 화학식 1의 화합물이 세포 내에서의 DGAT 활성 처해에 미치는 영향을 측정한 실험(실시예 2 참조)에서, 화학식 1의 유도체는 10 μM의 농도로 HepG2 세포에 처리한 결과 강한 중성 지방 생합성 저해율을 나타내었다(표 3 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 비만억제활성을 검증하기 위해 ICR계 수컷 마우스에 대하여 10 ㎎/㎏로 반복 경구투여한 실험(실시예 3 참조)에서 본 발명의 화합물 22 및 31은 각각 약 68%, 73% 체중 증가 억제를 함으로써 우수한 체중감소 효과를 보였다(표 5 및 도 2 참조). 또한, 혈중 내 총중성지방, 총콜레스테롤, 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤의 혈중 농도는 거의 정상 수준으로 회복되었으며, 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤의 경우도 의미 있는 증가가 관찰되었다(표 6, 7 및 도 3, 4 참조). 조직의 상대적인 무게의 경우, 총지방무게, 복부지방무게, 부고환의 지방무게 및 복막 후 지방무게가 의미 있게 감소하는 경향을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 DGAT의 in vitro 저해 활성과 세포 내의 중성지방의 생합성 저해활성을 강력하게 나타내며 또한 고지방식이로 유도된 동물모델에서 우수한 체중감소 효능, 혈중 지질 개선효과, 조직 내의 지방축적 저해 효능을 나타냄으로써, 비만 및 당뇨병(특히, 제2형 당뇨병) 치료제뿐만 아니라 고지혈증, 동맥경화증을 포함한 대사성 질환을 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 벤즈아졸 유도체는 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 벤즈아졸 유도체는 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이크 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제호는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 벤즈아졸 유도체의 유효 용량은 1~250 mg/kg 이 바람직하며, 하루 1 ~ 3회 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 따라 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> DGAT 효소 활성저해도 실험
본 발명의 화학식 1의 벤즈아졸 유도체에 의한 DGAT 효소 활성 저해 효과를 알아보기 위해 하기의 실험을 수행하였다.
콜만 등의 방법(Coleman et al , Methods Enzymol ., 98-103, 1992)에 따라 랫트에서 분리한 마이크로좀 단백질을 효소원으로 사용하고, 기질로서 1, 2-디아실글리세롤(Sigma사, D0138)과 [14C]팔미토일-코에이(Amersham사, CFA583)를 사용하여 효소 반응 후 생성된 [14C]트리아실글리세롤의 방사능의 양을 측정하였다. 구체적으로, 반응액(175 mM Tris-HCl(pH 8.0), 20 ㎕의 소의 혈청 알부민(10 ㎎/㎖), 100 mM의 MgCl2, 30 μM의 [14C]팔미토일-코에이(0.02 μCi, Amersham사) 및 200μM 1,2-디올레오일 글리세롤)에 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹인 시료액 10.0 ㎕을 가하고, 분리한 마이크로좀 단백질을 100 내지 200 ㎍을 넣은 다음 25 ℃에서 10분간 반응시킨 후, 1.5 ㎖의 반응 종결액 (2-프로판올:헵탄:물 = 80:20:2, v:v:v) 을 가하여 반응을 정지시켰다. 상기 반응으로 생성된 [14C]트리아실글리세롤을 분리하기 위하여 1 ㎖의 헵탄 및 0.5 ㎖의 증류수를 가하여 진탕한 후 상등액 1 ㎖을 취하고 여기에 2 ㎖의 알칼리성 에탄올 용액(에탄올:0.5 N 수산화 나트륨:물 = 50:10:40, v:v:v)을 가하여 진탕하였다. 상기 진탕액의 상층액 0.65 ㎖을 취하여 LSC (liquid scintillation counter)로 방사능의 양을 측정하고 DGAT의 저해활성은 하기 수학식 1로 계산하였다. 또한, 벤즈아졸 유도체의 DGAT 활성 저해 효과를 하기 표 2에 나타내었고, 화합물 22 및 31의 DGAT 저해활성율을 도 1에 나타내었다.
Figure 112006070355235-pat00042
T : 효소반응액에 시료를 넣은 시험구의 cpm 값,
C : 효소반응액에 시료를 넣지 않은 대조구의 cpm 값, 및
B : 효소원을 넣지 않고 시료를 넣은 대조구의 cpm 값.
화합물 DGAT(inhibition% in 5 μM) DGAT(inhibition% in 25 μM)
1 - -2.64
2 - -25.72
3 - -5.34
4 - 60.43
5 - 1.98
6 - 0.63
7 - 34.5
8 - 37.36
9 -5.6 0.61
10 - 17.43
11 - -16.48
12 - -10.43
13 - -18.53
14 - -13.17
15 - -13.03
16 - -7.37
17 - -29.81
18 - -13.05
19 2.0 -5.86
20 - -
21 - 10.49
22 42.8 78.03
23 - 8.59
24 - 52.84
25 - 54.08
26 - 19.75
27 - 13.26
28 - -8.07
29 -1.8 -13.38
30 8.0 41.8
31 62.5 85.4
32 - -3.08
33 - 16.99
34 - 6.74
35 - 28.63
표 2에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화학식 1에 해당하는 화합물들은 랫트의 간 유래 마이크로좀을 효소원으로, 기질로서 1,2-디아실글리세롤 [14C]팔미토일-코에이를 사용했을 때 농도 의존적으로 DGAT 효소 활성을 저해하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물 농도 증가에 따라 DGAT 효소 저해활성율이 증가함을 확인할 수 있다.
< 실시예 2> 세포 내에서의 DGAT 활성 저해효과 측정
본 발명의 화학식 1의 벤즈아졸 유도체에 의한 세포 내에서의 DGAT 활성을 알아보기 위해 인간 유래 간세포인 HepG2 세포를 이용하여 하기의 실험을 수행하였다.
HepG2 세포는 ATCC에서 분양 받았으며, MEM(Minimum essential medium, 2mM L-글루타민 및 1.5g/L 소듐바이카보네이트, 0.1mM 비 필수아미노산 및 1mM 소듐 피루베이트를 포함하는 얼의 BSS) 배지에 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum; FBS) 및 1% 항생제(100 U/ml penicillin and 100 g/ml streptomycin) 를 첨가하여 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
세포 내에서의 DGAT 활성은 배양된 HepG2 세포에서 생성된 중성지방의 양으로 측정하였으며 효소활성 저해 물질로 화학식 1의 화합물(4, 8, 10, 22, 24, 25, 26, 39 및 31)을 첨가한 후 중성지방의 생성의 감소율에 따라 효소 저해제의 효과를 결정하였다.
24 well 배양 접시에 well 당 1x106 cell/ml의 세포수로 분주하여 24시간 동안 배양한 후 FBS가 존재하지 않는 MEM 배지로 교환하고 시료를 첨가한 후, 1 시간 동안 시료 전 처리를 한다. 1 시간 동안의 시료 전처리 후 세포에 0.2 mCi의 [14C]아세테이트(Amersham사)를 기질로 첨가시키고 1 시간 동안 반응시킨다. 이로써 유도된 중성지방 생성 반응은 DGAT 효소에 의해 촉매 되며, 방사능의 양을 통해 측정된 중성지방의 생성양을 DGAT 효소의 활성으로 결정하였다. 시료는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹여 사용하였으며, 중성지방 생성반응에서의 대조구는 시료를 넣지 않고 DMSO 만으로 반응을 시켰으며, 이로써 생성된 중성지방의 생성율을 100으로 하였다.
중성지방의 생성양은 반응이 끝난 세포를 PBS (phosphate-buffer-saline)로 현탁 하여 세포로 흡수되지 않았거나, 반응에 사용되지 않은 기질 [14C]아세테이트를 제거한 후, 추출용매(헥산:아이소프로판올 = 3:2, v:v) 0.5 ml을 첨가하여 중성지방을 포함하는 전체 지방을 추출하였다. 0.5 ml 추출 용매로 30분씩 2 회 추출 후 얻어진 추출액 1 ml은 질소가스를 통해 농축하였으며, 추출용매를 제거한 후 전체 지방을 유기용매(클로로포름:메탄올 = 2:1)에 녹여 박층 크로마토그래피(TLC; silica gel 60F254, 0.5mm, Merck)에 점적하여 전개용매(헥산:다이에틸에테르:아세틱에시드 = 80:20:1, v:v)상에서 전개하였다. TLC 상에서 중성지방(Rf값: 0.4)을 분리한 후 TLC 판을 방사능 에너지를 감광할 수 있는 필름에 3시간 동안 감광한 후 이미지 분석(BAS-1500, Fuji Photo Film Co. Ltd.)을 통해 중성지방의 [14C] 방사능 양을 측정하였다. 추출 후 남아 있는 세포는 0.1 N 수산화 나트륨 0.3 ml 에 녹여 반응에 이용된 세포의 단백질 농도 측정에 이용한다.
중성지방의 방사능 양을 측정하여 단백질 농도로 나눈 값을 실험값으로 하여 각 시험군 사이의 실험적 오차를 보정하여 화합물의 세포 내에서의 DGAT 활성 저해효과를 표 3에 나타내었다.
화합물(최종농도 10 μM) 중성지방 생성율(%)
화합물 4 72.2±7.5
화합물 8 88.5±5.8
화합물 10 98.7±6.3
화합물 22 67.8±7.2
화합물 24 78.5±6.2
화합물 25 80.2±7.8
화합물 26 91.5±5.2
화합물 30 87.2±7.4
화합물 31 57.8±5.3
표 3에 나타난 바와 같이 화합물을 10 μM의 농도로 HepG2 세포에 처리했을 때 대조군에 비해 세포 내의 중성지방 생성을 저해함을 알 수 있으며, 특히 화합물22 및 31은 각각 32.2%, 42.2%의 강한 중성지방 생합성 저해율을 보였다. 이 화합물들은 세포 내에 들어가 DGAT 효소활성을 저해함으로써 세포 내의 중성지방 생합성을 저해함을 보여주고 있다.
< 실시예 3> 마우스에서의 in vivo 항 비만 효과 측정
본 발명의 화학식 1의 벤즈아졸 유도체에 의한 설치류 마우스를 이용한 화합물(22 및 31) 시료의 반복 경구투여 시 비만억제 효과를 검증하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사용한 동물은 ICR계 마우스로서 6주령의 동물을 중앙실험동물(주)를 통해 일본 SLC 주식회사에서 입수하여 1 주간 순화시킨 후 사용하였으며 사료는 미국 (Dyets사)에서 구입하여 사용했다. 본 시험은 온도 23±3 ℃, 상대습도 50±10%, 조명시간 12시간 (오전 6시~오후 6시), 환기횟수 10-20 회/시간 및 조도 150~300 룩스(Lux)로 설정된 실험 동물실에서 사육하였다. 사용한 동물의 성은 수컷으로 대조군 6 마리, 시험군(용량군) 6 마리를 사용하였으며, 대조군에는 비히클(vehicle)로 사용된 생리식염수(saline)를, 시험군에는 생리식염수에 녹인 화합물(화학식 1)을 10 ㎎/㎏로 하여 경구로 매일 오후 4시, 하루에 한번 씩 투여하여 35 일간 실험하였다. 양성 대조약물로 현재 임상에서 비만치료제로 사용되고 있는 약물인 리파제 저해제인 제니칼(xenical)을 10 mg/kg로 매일 1 회 경구 투여 비교 관찰하였다. 식이로는 정상식이와 고지방식이를 투여하였으며 그 식이 조성은 하기 표 4과 같다.
조성 정상식이 (g/kg) 고지방식이 (g/kg)
카세인 200 200
옥수수 녹말 450 200
셀룰로오스 50 50
미네랄 믹스 35 35
비타민 믹스 10 10
주석산 콜린 2 2
메티오닌 3 3
자당 200 200
쇠기름 - 250
옥수수 기름 50 50
콜레스테롤 - -
염화 콜린 - -
매주 체중을 측정하고 35 일째 되는 날 실험동물을 희생하여 심장으로부터 혈액을 채취하였으며, 복부 지방, 부고환 지방, 복막 후 지방(retroperitoneal fat)과 간을 적출하여 무게를 측정하였다. 혈액 중의 총중성지방(total triglyceride), 총콜레스테롤(total cholesterol)), 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤 및 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤을 각각의 측정용 키트(kit)를 사용하여 측정하였고, 측정용 키트는 (주)아산제약에서 구입하여 사용하였다.
화합물(22 및 31) 시료의 비만억제활성을 검증하기 위한 목적으로 ICR 계 수컷 마우스를 이용하여 10 ㎎/㎏로 반복 경구투여 하였다. 각 식이 조건에 따른 실험기간 동안의 체중 변화를 표 5에 나타내었고, 실험에 사용한 실험동물을 해부한 복부사진을 도 2에 나타내었다.
투여군/식이 체중 변화 (g)
0 주 1 주 2 주 3 주 4 주 5 주
정상식이 26.34±1.08 32.18±1.77 36.31±3.83 36.58±3.41 39.07±3.17 39.69±1.20
고지방식이 25.29±1.09 35.24±1.57 37.80±3.55 45.90±2.29 49.85±1.24 52.92±1.20
고지방식이+화합물 22 26.30±1.27 34.75±1.75 37.94±2.33 40.34±3.39 42.48±2.90 43.90±1.20
고지방식이+화합물 31 25.08±0.99 35.1±1.99 38.93±2.33 40.75±1.75 42.31±1.57 43.22±1.41
고지방식이+ 제니칼 26.30±1.45 33.63±1.28 37.41±2.02 39.11±0.90 39.95±1.26 41.24±1.60
(Mean ±SD :g)
도 2에 나타난 바와 같이, 화합물(22) 시료 10 ㎎/㎏ 용량군에서 최종일 결과를 보면 대조군 대비 고지방식이 투여군의 지방 증가를 기준으로 할 때, 본 발명의 화합물을 투여한 경우 눈에 띄게 복부의 지방이 감소하였음을 확인할 수 있다. 또한, 표 5에서 체중변화의 경우, 화합물 22 및 31은 68%와 73% 체중 증가 억제를 함으로써 우수한 체중감소 효과를 보였다. 이때 양성대조군으로 사용된 제니칼은 88%의 체중 증가 억제를 보였다.
화합물(22 및 31)의 반복 경구투여에 의한 혈중 내 총중성지방, 총콜레스테롤, 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤, 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤의 혈중 농도를 측정한 결과를 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
투여군/식이 총중성지방 (mg/dl) 총콜레스테롤 (mg/dl) 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤(mg/dl) 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤(mg/dl)
정상식이 46.03±9.89 64.72±10.86 30.09±8.06 26.43±2.69
고지방식이 120.22±11.21 160.00±13.91 118.51±14.34 17.44±2.15
고지방식이+화합물 22 48.33±9.83 68.89±14.95 37.57±15.14 21.66±2.16
고지방식이+화합물 31 41.79±9.26 73.19±10.97 43.62±10.06 21.22±2.19
고지방식이+ 제니칼 40.77±6.06 53.75±12.35 20.45±8.99 30.28±1.52
(Mean ±SD)
표 6 및 도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여한 결과, 고지방식이 투여군의 측정치를 기준으로 혈중 내 총중성지방, 총콜레스테롤, 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤의 혈중 농도는 거의 정상 수준으로 회복되었으며, 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤의 경우도 의미 있는 증가가 관찰되었다.
또한, 화합물(22 및 31)의 반복 경구투여에 의한 총지방무게, 복부지방무게, 부고환의 지방무게 및 복막 후 지방무게 변화를 표 7 및 도 4에 나타내었다.
투여군/식이 (조직무게/체중)×100
총지방 복부지방+부고환지방 복막후지방 간
정상식이 2.77±1.52 2.11±1.09 0.66±0.44 3.88±0.89
고지방식이 6.75±1.18 5.34±1.09 1.41±0.29 4.09±0.37
고지방식이+화합물 22 5.24±0.91 3.97±0.72 1.24±1.31 4.66±0.65
고지방식이+화합물 31 4.1±1.03 3.16±0.84 0.94±0.24 4.48±0.33
고지방식이+ 제니칼 3.20±1.52 2.45±1.03 0.75±0.50 4.31±0.76
(Mean ±SD)
표 7 및 도 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여한 결과, 조직의 상대적인 무게의 경우, 총지방무게, 복부지방무게, 부고환의 지방무게 및 복막 후 지방무게가 의미 있게 감소하는 경향을 나타내었다.
< 실시예 4> 벤즈아졸 유도체의 급성 독성실험
본 발명의 화학식 1의 벤즈아졸 유도체의 급성 독성을 알아보기 위해 마우스(20±5 g, 중앙실험동물)와 랫트(235±10 g, 중앙실험동물)를 사용하여 화합물(22)의 급성 독성 시험을 실시하였다.
ICR계 마우스와 스프라그-도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 화합물(22)을 각각 100, 250 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성 여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 세포 내에서의 DGAT 효소를 저해함으로써 중성지방의 생성을 효과적으로 저해하고 고지방식이로 유도된 마우스에서의 체중감소와 지방조직에서의 지방축적 억제 및 혈중 지질의 개선 효과를 나타냄을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 1을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 DGAT 활성을 저해할 뿐만 아니라 비만, 당뇨병, 고지혈증, 또는 동맥경화증을 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체는 지질대사 과정에서 비만, 당뇨병 등과 같은 대사성 질환을 유발하는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼 라제(diacylglycerol acyltransferase; DGAT)의 활성을 효과적으로 억제하여 지질대사와 에너지대사를 효과적으로 조절함으로써 비만, 당뇨병 등의 질환을 포함하는 대사성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112007087805694-pat00043
    (상기 식에서,
    R1는 벤즈옥사졸 또는 벤즈이미다졸의 C5 또는 C6 위치의 치환체로서, COORa, CONRbRc 및 SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 Ra는 H 및 C1~C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 Rb 및 Rc는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로아릴기, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 C3~C5 헤테로사이클기 및 C1~C3 알킬기로 치환된 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1~C5 알킬기; H; 아미노기; 및 C1~C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R2는 C1~C10 알킬기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 O 또는 NH이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는,
    1) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    3) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    4) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    5) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    6) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    7) 2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 메틸 에스테르;
    8) 2-(2,4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    9) 2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    10) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-설포닉 산 아마이드;
    11) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산;
    12) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산;
    13) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
    14) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
    15) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
    16) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
    17) 2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산;
    18) 2-(4-터트-부틸-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
    19) 2-(4-니트로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산;
    20) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 아마이드;
    21) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 디메틸아마이드;
    22) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    23) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
    24) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아마이드;
    25) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드;
    26) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    27) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-벤즈옥사졸-6-카르복시산 (퓨란-2-일메틸-아마이드;
    28) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-벤즈옥사졸벤즈옥사졸산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    29) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 아마이드;
    30) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 디메틸아마이드;
    31) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    32) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (2-디메틸아미노-에틸)-아마이드;
    33) 2-(4-아다만탄-1-일-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드;
    34) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 히드라자이드; 및
    35) 2-(2,4-디클로로-페녹시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카르복시산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대사성 질환은 고지혈증인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 대사성 질환은 동맥경화증인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 치료용 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중성지방의 생성 억제제.
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