KR100782918B1

KR100782918B1 - 지연 방출성 제형

Info

Publication number: KR100782918B1
Application number: KR1020067005515A
Authority: KR
Inventors: 아너드 알. 배치월; 폴 우드콕; 레이몬드 히긴스; 재클린 콥
Original assignee: 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2007-12-07
Also published as: US8389008B2; KR20060070565A; EP1670442A4; CA2539051A1; NZ545921A; MXPA06003100A; CA2539051C; BRPI0414311A; AU2004273956A1; EA200600598A1; IL174343A0; US20050112201A1; EP1670442A1; WO2005027878A1; AP2006003585A0; CN1882316A; JP2007505921A

Abstract

본 발명은 활성 물질(예를 들면, 약물) 및 코어의 표면 위에 장착된 천연 또는 합성 검을 포함하는 지연방출성 압축 코팅을 포함하는 지연 방출성 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

지연 방출성 제형{Delayed release dosage forms}

본 발명은 대장(colon)에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 경구용 제형에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이러한 제형의 제조방법, 및 이러한 제형을 활용한 처치 방법에 관한 것이다.

대장으로의 특정 약물 및 약학 조성물의 전달은 다양한 질병 및 질환의 처치에 있어서 중요하다. 대장 질환은 크론병(Crohn's disease), 대장염(colitis)(특히 궤양성 대장염), 과민성 장증후군(irritable bowel syndrome) 등과 같은 질환을 포함한다. 이러한 질환들은 병인학(etiology)으로 한정되지 않고, 임상학적, 의생태학(epidemiologic)적 및 병리학적(pathologic) 발견과 중복되어 염증성 대장 질환의 범위로 포함된다. 상기 크론병과 궤양성 대장염은 위장 계통, 일반적으로 대장(colon)(즉, 맹장에서 직장까지의 장 부분)의 다양한 부위에서 만성 염증에 의한 것임에 특징이 있다. 상기 크론병은 주로 맹장에 의해 영향을 주는 데 반해, 궤양성 대장염은 대장에서 2회 회전을 지나 비장 주름부(splenic flexure)에 영향을 주는 것으로 보인다.

대장으로의 약물 전달의 목표는 광범위한 대장 질환을 국부적으로 치료함으로써 전신으로의 약물의 효과, 또는 대장을 통과하는 약물 투여의 불편함이나 고통을 회피하거나 감소시키기 위함이다. 또한, 약물을 대장으로 전달하는 데 있어서의 필요성은 필요한 유효 도스를 감소시킬 수 있고, 처치 효능을 증가시킬 수 있는 것으로서, 스테로이드와 같은 대장에서 흡수되기 쉬운 것으로 보고 되고 있다. Godbillon, J., et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 19:113S(1985); Antonin, K. H. et al., Br. J. Clin. Pharmacal. 19:137S(1985); Fara, J. W., 3rd International Conference on Drug Absorption, Edinburgh(1988); for a review see Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11:465-475(1990).

십이지장, 공장(jejunum), 및 회장(ileum)을 포함하는 소장의 거의 모든 관(tract)을 통과할 수 있는 경구용 서방성 전달 시스템을 제공하여 만일 이러한 부위에서 특정의 전달이 이루어져 활성 약물을 대장에서 직접 방출할 수 있도록 하기 위하여 이전에 많은 노력들이 있어왔다. 그러나, 소화관(alimentary canal)에서 원하는 위치로의 약물 표적화는 매우 복잡하다. 소화관으로부터 멀리 떨어져 있는 그 위치 때문에, 대장은 특히 접근하기가 어렵다. 경구 투여용 대장의 전달 시스템의 설계는 반드시 소화관의 pH와 위와 소장에서의 효소의 존재와 같은 인자들을 고려하여 이루어져야 한다. 위장관의 높은 산성도와 그 내부에서의 단백질 분해 효소 및 다른 효소들의 존재는 높은 소화 환경을 생성시켜, 위-저항 프로텍션의 어떤 형태도 가지지 못하여 약물 제형을 빠르게 분해시킨다. 일반적으로 이러한 분해는 활성 약물의 지연방출성에 이롭지 못한 효과를 낳게 될 것이다.

본 발명의 참고자료로 반영된 PCT 공개 WO 02/72033 및 WO 02/72034에서 활성 성분(예를 들면, 약물)을 포함하는 코어 및 상기 코어의 표면 상에 적용된 천연 또는 합성 검을 포함하는 지연방출성 압축 코팅을 포함하는 변시치료의 약학 조성물을 제시하고 있다.

이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게는 인간의 대장에 전달된 약물은 약물의 방출을 지연시키기에 적합한 경구용 서방성 전달 시스템을 제공할 수 있는 데 바람직한 것으로 고려될 수 있을 것이다.

본 발명의 목적은 제형의 경구 섭취 후에 인간의 대장으로 약물을 방출시킬 수 있는 경구용 약학 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 인간의 위장관 속으로 약물의 지연방출성을 제공할 수 있는 경구용 약학 제형을 제공하는 데 있는 바, 이러한 상기 제형은 대장에서 방출된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 약물을 포함하는 코어를 가진 제형으로서, 상기 코어는 제형을 인간에게 경구 투여한 후 제형으로부터 약물이 지연 방출성을 제공할 수 있는 코팅으로 압축 코팅된 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 제형을 인간 환자에게 경구 투여했을 때, 약물의 지연성 방출을 제공할 수 있는 코팅으로 압축 코팅된 코어를 포함하는 약물을 함유한 경구용 약학 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 광범위한 다양한 질환을 위한 대장-표적성 투약(colon-specific dosing)이 가능한 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 일반적으로 하부 위장관에서 더 징후를 나타내는 궤양성 대장염, 크론병 또는 다른 질환들과 같은 질환을 위한 대장-표적성 투약이 가능한 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 제형으로부터 약물의 지연 방출성을 제공하며, 상기 약물은 대장에서 방출되고, 그 다음 약물의 서방성 방출을 따르는 제형을 제공하는 데도 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 제형으로부터 동일하거나 또는 다른 약물의 지연 방출성을 제공하는 압축코팅된 코어를 보호코팅하는 즉방성 약물층; 그 다음 약물의 서방성을 제공하는 임의의 코어를 포함하는 압축코팅된 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 부위-표적성(site-specific)(예를 들면, 대장으로) 약물 전달을 제공하는 경구용 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 약물이 전신으로의 방출을 제공하는 경구용 제형을 제공하는 데 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 약물의 박동성 방출(pulsatile release)을 제공할 수 있는 경구용 제형을 제공하는 데도 있다.

상기 언급한 바와 같은 본 발명의 목적들에 부합되도록, 본 발명은 경구용 고형 제형에도 관련되는 바, 상기 제형은 대장에서 흡수될 수 있는 치료유효량의 약물 및 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들면, 희석제)를 포함하는 코어; 및 상기 코어의 표면 상에 압축 코팅된 지연 방출성 물질을 포함하는 방출 지연성 경구용 고형 제형으로서, 상기 방출 지연성 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며; 상기 제형은 15 dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)에서 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험을 시작한 후, 적어도 6시간까지 또는 적어도 8시간 까지 약물이 실제적으로 방출되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에서, 추가로 지연 방출성 경구용 고형 제형에 관련된 것으로, 이는 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 압축 코팅 물질을 포함하며, 상기 압축 코팅 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 상기 제형으로부터 상기 약물의 방출을 지연시킴으로써, 인간에게 경구 투여한 후 적어도 소장의 중간부에 주입될 때까지 상기 제형으로부터 상기 약물의 초기 방출이 발생되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에서, 추가로 지연 방출성 경구용 고형 제형에 관한 것인 바, 이는 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출성 물질을 포함하며, 상기 지연 방출성 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 상기 제형으로부터 상기 약물의 방출을 지연시킴으로써, 인간에게 경구 투여한 후 적어도 소장의 중간부에 주입될 때까지 상기 제형으로부터 상기 약물의 초기 방출이 발생되지 않으며, 상기 제형이 대장에 도달될 때까지 완전 방출되지 않는다.

본 발명의 일 실시예는 추가로 지연 방출성 경구용 고형 제형에 관한 것으로서, 상기 제형은 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출성 물질을 포함하며, 상기 지연 방출성 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 15 dpm(dips per minute), pH 1.5의 250mL 용액(pH 1.5)에서 USP 기구 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험에 의해 측정된 제형의 시험관내 용출 속도는 3시간에서 약물이 방출되지 않으며, 4시간 후에 방출된 약물의 양은 5 내지 40중량%이며, 5시간 후에 방출된 약물의 양은 30 내지 90중량%이며, 6시간 후에 방출된 약물의 양은 60중량%를 초과하는 바, 이는 인간에게 경구 투여한 후 상기 제형으로부터 상기 약물의 초기 방출은 인간에게 투여한 후 적어도 소장의 중간부까지 진입하기 전까지는 발생되지 않는 것이다.

본 발명의 일 실시예는 추가로 방출 지연성 경구용 고형 제형과 관련된 것으로서, 상기 제형은 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출성 물질을 포함하며, 상기 지연 방출성 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 상기 제형으로부터 상기 약물의 방출을 지연시킴으로써 인간에게 경구 투여한 후 상기 제형은 대장에서 상기 약물의 적어도 50%를 방출시킨다.

본 발명의 일 실시예는 추가로 방출 지연성 경구용 고형 제형과 관련된 것으로서, 상기 제형은 치료 유효량의 약물로서 약 5 내지 20%의 붕해제를 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출성 물질을 포함하며, 상기 지연 방출성 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 상기 제형을 인간에게 경구 투여한 후 상기 약물이 적어도 소장의 중간부에 도달될 때까지 상기 제형으로부터 상기 약물의 방출을 지연시킨다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 붕해제는 상기 코어 내에 봉합된 치료 유효량의 초붕해제로서, 약물의 약 50%가 지연 방출을 위한 시간 주기가 완성되는 1시간 내에 대장 속으로 방출되도록 유인한다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 압축 코팅은 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 및 약학적으로 용인된 당류, 예를 들면, 단당류, 이당류, 다당류, 또는 이들의 어떤 조합 등의 혼합물(예를 들면, 메트릭스)을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 코어는 약물과 함께 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 부형제를 포함하는 즉방성 코어이다.

본 발명의 일 실시예는 추가로 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 집적된(agglomerated) 지연 방출 물질을 포함하는 지연 방출성 경구용 고형 제형에도 관련되는 바, 상기 집적된 지연 방출 물질은 호모다당류, 헤테로다당류, 및 상기 호모다당류와 헤테로다당류의 혼합물로부터 선택된 검과 함께 약학적으로 용인된 부형제를 포함하며, 상기 압축 코팅은 인간에게 경구 투여한 후, 약물을 대장에서 방출시킨다.

본 발명은 추가로 치료 유효량의 약물과 붕해제를 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출 물질을 포함하는 지연 방출성 경구용 고형 제형에도 관련되는 바, 상기 지연 방출 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검이며, 상기 압축 코팅은 소정의 시간 주기 동안(예를 들면, 경구 투여 후 약물이 인간의 대장에 도달할 때까지) 제형으로부터 약물의 방출을 지연시킴으로써, 상기 코어 내에 포함된 상기 붕해제는 상기 약물이 대장에 주입된 후 1시간 이내에 상기 대장속으로 약물의 적어도 약 50%가 방출된다.

본 발명은 추가로 지연 방출성 경구용 고형 정제에도 관련되는 것으로서, 이는 치료 유효량의 약물을 포함하는 정제 코어 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 방출 지연 물질을 포함하며, 상기 지연 방출 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검으로서, 상기 검은 상기 정제 중 약 5 내지 83중량%로 포함되며, 상기 압축 코팅은 상기 제형으로부터 약물의 방출을 지연시킴으로써, 인간에게 경구 투여한 후 상기 약물의 적어도 50%를 대장 내에서 방출시킨다.

본 발명은 추가로 소량 도스 약물용 지연 방출성 경구용 고형 제형과도 관련되는 바, 상기 제형은 약 0.01 내지 40mg의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출 물질을 포함하며, 상기 지연 방출 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검을 포함하며, 상기 압축 코팅은 상기 경구용 고형 제형 중 약 75 내지 94중량%로 포함되며, 상기 압축 코팅 내의 검에 대한 코어의 비율은 약 1:0.37 내지 약 1:5 중량비이며, 상기 압축 코팅은 상기 제형으로부터 상기 약물의 방출을 지연시킴으로써 인간에게 경구 투여된 후, 상기 약물의 적어도 50%를 대장 내에서 방출시킨다.

본 발명은 추가로 비교적 다량 도스 약물용 방출 지연성 경구용 고형 제형과도 관련되는 바, 상기 제형은 약 41 내지 약 300mg의 약물을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 압축 코팅된 지연 방출 물질을 포함하며, 상기 지연 방출 물질은 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성검을 포함하며, 상기 경구용 제형은 전체 중량 약 500 내지 약 1000mg이며, 상기 압축 코팅 내의 검에 대한 코어의 비율은 1:0.3 내지 약 1:3 중량비이다.

본 발명은 추가로 지연 방출성 경구용 고형 제형의 약물을 제조하는 방법에도 관련되는 바, 이는 치료 유효량의 약물과 전체 코어 중 약 5 내지 20중량%의 붕해제를 포함하는 코어를 제조하는 단계, 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검을 포함하는 지연 방출 물질을 과립화(granulate)시키고, 상기 과립을 상기 코어 상에 압축 코팅시키는 단계를 포함하며, 상기 압축 코팅은 인간에게 경구 투여한 후 상기 약물이 적어도 소장의 중간 부위에 도달할 때까지 상기 제형으로부터 약물의 방출을 지연시킨다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가로 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성 검과 적어도 1종 이상의 약학적으로 용인된 부형제를 습식 과립화에 의하여 지연 방출 물질을 과립화하는 단계, 및 상기 지연 방출 물질의 집적 입자들을 얻기 위하여 상기 과립화된 결과물을 건조시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가로 당생성코르티코스테로이드(glucocorticosteroid), 부형제 및 약학적으로 용인된 불활성 희석제를 압축 코팅단계 이전에 과립화시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 붕해제는 지연 방출을 위한 시간 주기가 완성되는 1시간 이내에 대장 속으로 상기 약물의 적어도 약 50%를 방출시킬 수 있는 유효량으로 상기 코어 내에 봉합된 초붕해제이다.

본 발명은 추가로 본 발명에서 기재한 제제를 이용하여 질환을 처치하는 방법에도 관련된다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 본 발명에서 제시하고 있는 제제를 이용하여 크론병 및/또는 궤양성 대장염을 치료하는 방법과도 관련된다.

본 발명의 일 실시예의 경구용 제형은 지연 시간(lag time)(약물의 방출 지연)을 제공하는 바, 상기 약물은 인간에게 경구 투여한 후 적어도 인간 소장의 중간 지점에서 방출된다.

본 발명의 일시예에서, 제형으로부터 약물의 초기 방출은 상기 제형이 소장 말단까지 주입된 후에야 방출된다. 선택적인 일 실시예에서, 상기 제형으로부터 약물의 초기 방출은 회장점(ileocaecal junction) 내로 약물이 주입된 후에야 방출된다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 제형으로부터 약물의 초기 방출은 상행 대장(ascending colon) 내로 약물이 주입된 후에야 방출된다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 제형으로부터 약물의 초기 방출은 간 만곡부(hepatic flexure) 내로 약물이 주입된 후에야 방출된다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 제형으로부터 약물의 초기 방출은 횡행 대장(transverse colon) 내로 약물이 주입된 후에야 방출된다.

본 발명의 일시예의 지연 방출성 경구용 고형 제형은 15 dpm(dips per minute), pH 1.5의 250mL 용액에서 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험 측정시, 3시간 후까지 약물이 방출되지 않으며, 4시간 후에 방출된 약물의 양은 10 내지 40중량%이며, 5시간 후에 방출된 약물의 양은 60 내지 90중량%이며, 6시간 후에 방출된 약물의 양은 85중량%를 초과하는 시험관내 용출 속도를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서의 지연 방출성 경구용 고형 제형은 15 dpm(dips per minute), pH 1.5의 250mL 용액에서 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험 측정시, 6시간까지 실제로 약물이 방출되지 않는 시험관내 용출 속도를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서의 지연 방출성 경구용 고형 제형은 15 dpm(dips per minute), pH 1.5의 250mL 용액에서 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험 측정시, 4시간까지 실제로 약물이 방출되지 않는 시험관내 용출 속도를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서의 지연 방출성 경구용 고형 제형은 경구 투여 후 약 2시간 내지 10시간에서 평균 Tmax를 제공하며, 바람직하기로는, 경구 투여 후 2시간 내지 8시간에서 평균 Tmax를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 약물의 적어도 75%가 대장에서 제형으로부터 방출된다. 또한 일 실시예에서, 상기 약물의 적어도 90%가 대장에서 제형으로부터 방출된다.

바람직한 일 실시예에서, 지연 방출성 경구용 고형 제형은 인간 환자에게 경구 투여 후 약 4.91±1.44 시간에서 약물의 초기 방출이 일어나며, 인간에게 경구 투여한 후 약 6.05±3.31 시간에서 완전 방출이 일어난다.

바람직한 일 실시예에서, 지연 방출성 경구용 고형 제형은 인간 환자에게 경구 투여 후 약 3.34±0.89 시간에서 약물의 초기 방출이 일어나며, 인간에게 경구 투여한 후 약 3.71±0.94 시간에서 완전 방출이 일어난다.

바람직한 일 실시예에서, 지연 방출성 경구용 고형 제형은 인간 환자에게 경구 투여 후 약 3.10±0.69 시간에서 약물의 초기 방출이 일어나며, 인간에게 경구 투여한 후 약 3.28±0.71 시간에서 완전 방출이 일어난다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 지연 방출성 경구용 고형 제형은 국부적인 치료 효과를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 지연 방출성 경구용 고형 제형은 전신의 치료 효과를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 지연 방출성 경구용 고형 제형은 국부적이고, 전신의 치료 효과를 제공한다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 압축 코팅에 의한 제공된 지연 시간의 종말점을 지난 후, 코어 내에 포함된 약물의 적어도 약 50%가 약 1시간 이내에 방출되며, 바람직하기로는 1시간 또는 2시간 내에 코어에 포함된 약물의 적어도 약 80%가 방출된다.

본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 경구용 제형은 포유동물에게 상기 경구용 제형의 경구 투여한 후 지연 시간을 제공함으로써, 상기 경구용 제형을 인간에게 경구 투여 후 적어도 소장의 중간에서 약물이 방출된다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 상기 제형을 경구 투여한 후 약 2시간 내지 6시간의 지연 시간을 제공한다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 상기 제형을 경구 투여한 후 약 6시간 내지 7시간의 지연 시간과 약 8시간 내지 9시간에서 완전 방출을 제공한다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 상기 제형을 경구 투여한 후 약 6시간 내지 7시간의 지연 시간을 제공하며, 이어 약 7시간 내지 8시간에서 완전 방출된다.

추가의 다른 실시예에서, 제제는 경구 투여한 후 약 9시간 내지 12시간의 지연 시간과 약 11시간 내지 13시간에서 완전 방출을 제공하며, 바람직하기로는 상기 제형을 경구 투여한 후 약 10시간 내지 11시간의 지연 시간을 제공하며, 이어 약 11시간 내지 12시간에서 완전 방출된다.

추가의 다른 실시예에서, 상기 제제는 약 3시간 내지 12시간의 지연시간과 24시간 내에 또는 (선택적으로) 24시간 후에 상기 제형으로부터 약물의 완전 방출을 제공한다.

본 발명의 "지연 방출(delayed release)"은 약물의 방출이 지연되거나 또는 제형 내에 포함된 약물이 특정의 시간 주기 후까지 제제로부터 실제적으로 방출되지 않는 것을 의미하는 바, 예를 들면, 인간이 정제를 섭취함에 따라 어느 정도의 특정의 시간 주기 후에까지, 예를 들면, 제형이 대장에 도달될 때까지 즉각적으로 인간의 혈관 속으로 약물이 방출되지 않는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 목적에 부합되도록, 지연 방출은 "timed delay" 또는 지연 시간 후의 약물의 방출, 또는 전신의 방출을 포함한다.

또한, 본 발명의 "적어도 소장의 중간 지점에서 방출된 약물(the drug is released in at least the mid small bowel)"은 소장의 중간 지점에 주입되기 전까지는 약물이 방출되지 않는 것을 의미하며(예를 들면, 상기 약물은 위나 소장의 인접된 곳에서는 방출되지 않는다), 다만, 소장의 중간 지점에서 또는 소장의 중간 지점을 지나서는 방출된다는 것을 의미한다.(예를 들면, 상기 약물은 상행 대장, 횡행 대장 등에서는 방출될 수 있다)

본 발명의 "서방성 방출(sustained release)"은 약물이 제제로부터 한번 방출되면, 그 방출 속도가 조절된 속도로 방출되어 약물의 치료학적으로 유효한 혈중 농도(그러나, 독성 농도보다 낮은)로 약물이 방출되기 시작한 시점으로부터 확장된 시간 주기에 걸쳐서 유지하는 것을 의미하며, 시간 주기에 걸쳐서 방출을 제공하는, 예를 들면, 지연 시간 후 약물의 방출 시점으로부터 약 4시간 내지 24시간에 걸쳐서 이루어지는 것을 의미한다.

본 발명의"Cmax" 이라는 용어는 본 발명에 부합되는 제형을 단일 도스로 투여한 후 수행된 약물의 최대 플라즈마 농도를 의미한다.

본 발명의"Tmax" 이라는 용어는 약물을 투여한 시간으로부터 Cmax에 도달하는 데 까지 경과된 시간을 의미한다.

본 발명의 "평균(mean)"이라는 용어는 환자 집단을 통해 측정된 수학적 평균값을 나타내는 약물동력학적 수치(예를 들면, Tmax)를 정의하는 데 사용된다.

본 발명의 "환경 유동액(environmental fluid)" 이라는 용어는 수용액(예를 들면, 시험관내 용출 베쓰) 또는 위장관액을 포함한다.

본 발명의 "실제적으로 방출되지 않는다(substantially no release)" 라는 용어는 약 5% 미만으로 방출되는, 바람직하기로는 2% 미만으로 방출되는, 더욱 더 바람직하기로는 1% 미만으로 방출되는, 또한 바람직하기로는 0.5% 미만으로 방출되는, 또는 가장 바람직하기로는 방출되지 않는 것을 의미한다.

본 발명의 "초기 방출(initial release)"이라는 용어는 적어도 약 5%가 방출되는, 바람직하기로는 적어도 약 2%가 방출되는, 보다 바람직하기로는 적어도 약 1%가 방출되는, 또한 바람직하기로는 적어도 약 0.5%가 방출되거나 또는 가장 바람직하기로는 0%를 초과하여 방출되는 것을 의미한다.

본 발명의 "완전 방출(complete release)"이라는 용어는 적어도 약 95%가 방출되는, 바람직하기로는 적어도 약 98%가 방출되는, 보다 바람직하기로는 적어도 약 99%가 방출되는, 또한 바람직하기로는 적어도 약 99.5%가 방출되거나 또는 가장 바람직하기로는 100%가 방출되는 것을 의미한다.

본 발명에서 사용한 USP 장치 타입 Ⅲ는 미국약전 ⅩⅩⅤ(2002)에 기술된 것을 의미한다.

본 발명은 약학적으로 활성 성분의 지연 방출을 수행하는 데 적용될 수 있는 바, 일 실시예에서는 소정의 시간 주기에 걸쳐서 바람직하게 방출될 수 있는 약학적으로 활성 성분을 위한 서방성 약학 제제를 제공하는 데 있다. 본 발명의 제제는 약학적으로 활성 성분의 지연 방출성을 제공하는 것으로, 지연된 약물 전달 메카니즘을 통하여 바람직하게 처리될 수 있는 질병의 처치에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 크론병 및 궤양성 대장염, 대장에 영향을 줄 수 있는 증후군과 같은 질병, 질환 또는 다른 병들과 같은 대장 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환들은 본 발명에 따른 지연 방출성 제제를 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있는 바, 약학적으로 활성 성분의 전달은 바람직하기로는 대장에서 이루어지거나, 또는 바람직하기로는 상기 약학적으로 활성 성분은 상기 제형(대장으로부터 흡수된)으로부터 치료 효과를 수행할 수 있는 지역까지 전달되어, 질병의 징후들을 경감시킨다.

본 발명의 제제는 활성 성분을 포함하는 코어와 1종 또는 그 이상의 천연 또는 합성의 약학적으로 용인된 검류를 포함하는 상기 코어를 둘러싼 압축 코팅을 포함한다. 특별히 바람직한 실시예에서, 압축 코팅은 헤테로다당류 검(예를 들면, 잔탄 검) 및 호모다당류 검(예를 들면, 로커스트 빈 검)의 조합과 함께 약학적으로 용인된 당류(예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 등)를 포함한다. 어떤 바람직한 실시예에서, 상기 검은 임의의 다당류와 함께 습식 과립화되는 바, 이는 잔탄 검, 로커스트 검 및 덱스트로스와 같은 것들의 혼합물을 포함하는 집적된 입자들을 형성하기 위한 것이다.

본 발명 압축 코팅의 목적은 종래 기술에서는 "지체 시간(lag time)" 으로 언급하고 있는 소정의 시간 주기 동안 활성 성분의 방출을 지연시키기 위한 것이다. 본 발명의 일 실시예에서, 활성 성분의 방출은 제형의 투여 후 지연 시간을 가지거나, 또는 약 2 내지 18시간 동안 지연된다. 바람직하기로는, 상기 지연 시간은 경구 투여 후 포유동물(예를 들면, 인간)의 대장에서 상기 제형으로부터 약물을 방출시키는 것이다.

상기 활성 성분을 포함하는 상기 코어는 즉방성 또는 서방성 활성 성분을 위하여 제제화될 수 있다. 상기 활성 성분의 즉방성 및 서방성을 위한 제제들은 이 분야의 당업자에게는 잘 알려져 있다.

본 발명에서, 상기 활성 성분을 포함한 코어가 즉방성 용으로 제제화 될 경우, 상기 코어는 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려져 있는 어떠한 적절한 정제 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 약물학적 활성 성분은 부형제와 혼합되거나, 종래 정제와 프레스 또는 종래 습식 과립화 기술을 이용하여 정제 코어 속으로 형성시킬 수도 있다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 코어용 성분은 V-블렌더 내에서 건조 블렌드되고, 로터리 정제 프레스 위에서 정제 코어 속으로 압축시켜 넣는다. 선택적으로, 일 실시예에서, 코어용 성분은 습식 과립화된 다음에 건조되고, 그 다음 정제 코어 속으로 압축될 수 있다. 바람직하기로는, 코어는 어떤 정도까지의 경도가 되도록 압축시킴으로써, 코팅 공정과 같은 추가 공정시 분리되거나 깨지지 않도록 한다. 일 실시예에서, 코어는 무게 50mg, 경도 2 내지 8kP, 바람직하기로는 4 내지 8kP, 가장 바람직하기로는 4 내지 5 kP의 경도까지 압축시킬 수 있다. 추가로, 정제 코어 크기는 1/8 내지 5/8 인치, 바람직하기로는 1/8 내지 1/2인치, 더욱 바람직하기로는 3/16 내지 1/4 인치 범위이다.

본 발명의 일 실시예에서의 코어는 습식 과립화 단계없이 제조되고, 최종 혼합물은 정제 코어 내로 압축된 것으로, 코어 내의 부형제의 전부 또는 일부는 예비-제조된 직접 압축 희석제(pre-manufactured direct compression diluent)를 포함할 수 있다. 이러한 예비-제조된 직접 압축 희석제의 예로는 Emcocel®(미세결정성 셀룰로즈, N.F.), Emdex®(dextrate, N.F.), 및 Tab-Fine®(자당, 과당 및 포도당을 포함한 다수의 직접-압축 당류)를 포함한다. 다른 직접 압축 희석제로는 쉐필드 화학사(Union, N.J. 07083)의 무수 젖당(젖당 N.F., 무수 직접 정제화); 데구사(Degussa)사의 Elcems® G-250(파우더 형태의 셀룰로즈, N.F.), 독일 프랑크프르트의 D-600; Foremost Whey Product사의 Fast-Flo Lactose®(젖당, N.F., 분무 건조된); Grain 프로세싱사의 Maltrin®(집적화된 말토덱스트린); Neosorb 60®(소비톨, N.F., Roquet 사로부터 직접 압축된); 원료기술사의 Nu-Tab®(압축한 당류, N.F.); GAF 사의 Polyplasdone XL®(Crospovidone, N.F., 가교된 폴리비닐피롤리돈); Generichem 사의 Primojel®(소듐 스타치 글리코레이트, N.F., 카르복시메틸 스타치); Solka Floc®(셀룰로즈 floc); Foremost Whey Product 및 DMV 사의 분무-건조된 젖당®(젖당 N.F., 분무 건조된); 및 Colorcon 사의 Sta-Rx 1500®(전분 1500)을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 코어 내에 사용되는 직접적으로 압축가능한 불활성 희석제는 미국 특허 제 5,585,115호(1996년 12월 17일에 등록되고, "개선된 압축성을 가지는 약제 부형제" 라는 제목의 특허로, 이는 본 발명의 참고자료로 그대로 반영되었다)에 기술된 것과 같은 미세결정성 셀룰로즈로 보강될 수 있다. 여기에서 기술된 보강된 미세결정성 셀룰로즈는 Prosolv® 라는 상품명을 가진 것으로, JRS Pharma 로부터 입수가능하다.

선택적으로, 본 발명의 일 실시예의 활성 성분을 포함하는 코어는 활성 성분의 서방성을 위해 서방성 코어로서 제제화될 수 있다. 활성 성분을 포함하는 코어가 서방성으로 제제화될 경우에는, 코어는 이 분야에 잘 알려진 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분은 서방성 메트리스 내에 봉해지고, 그 후 코어 내로 압축되거나, 서방성 재료는 활성 성분의 서방성을 제공하기 위하여 즉방성 코어 상에 코팅될 수 있거나, 압축된 서방성 메트리스와 코어 상에 서방성 코팅을 조합하여 사용할 수도 있다. 추가로, 활성 성분을 포함하는 타원체, 또는 서방성 코팅 및 활성 성분을 포함하는 다수의 미립자 형태로 임의의 바인더 및 다른 부형제를 서방성 코어 내로 압축시킬 수 있다.

본 발명은 코어가 서방성 메트리스를 포함할 경우에, 일반적으로 메트리스 제제는 이 분야에 잘 알려진 표준 기술을 이용하여 제조된다. 통상, 서방성 재료, 희석제, 활성 성분 및 임의의 다른 부형제를 건조 블렌딩시킨 다음, 혼합물을 적절한 과립의 상태로 될 때까지 과립화시킴으로써 제조할 수 있다. 과립화 방법은 이 분야에 잘 알려진 방법으로 수행된다. 일반적으로, 습식 과립화의 경우에는, 습식 과립들을 유체 베드 건조기 내에서 건조시키고, 체에 친 다음, 적절한 크기로 분쇄시킨다. 최종 코어 제제를 얻기 위해서 건조된 과립과 함께 윤활제를 섞는다.

본 발명의 참고자료로 반영된 본 출원인의 미국 특허 제 4,994,276호; 5,128,143호; 5,135,757호; 5,455,046호; 5,512,297호; 5,554,387호; 5,667,801호; 5,846,563호; 5,773,025호; 6,048,548호; 5,662,933호; 5,958,456호; 5,472,711호; 5,670,168호; 및 6,039,980호에서는 모두 방출 조절성 부형제에 대해 제시하고 있는 바, 상기 부형제는 불균일하게 분산된 상승작용을 하는 다당류(synergistic heterodisperse polysaccharide)(예를 들면, 잔탄 검과 같은 헤테로다당류)와 같은 겔화제를 포함하며, 바람직하기로는 헤테로다당류(예를 들면, 로커스트 빈 검)와 가교 가능한 다당류 검과 조합하여 직접 압축법을 이용하거나, 이에 이어 약물과 윤활제 파우더, 종래 습식 과립, 또는 두가지를 조합해서 첨가하는 것으로 경구용 고형 제형 내로 처리할 수 있다. 이러한 시스템(서방성 부형제)은 본 발명의 출원인인 Penwest 약제사로부터 TIMERx® 라는 상품명으로 상업적으로 구입가능하다.

본 발명의 일 실시예에서의 코어는 활성 성분의 서방성을 위하여 제공되는 것으로, 상기 코어는 상기 특허들에 기술된 것과 같은 서방성 메트리스를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 일 실시예에서, 활성 성분에 덧붙여, 상기 코어는 환경 유동액 및 불활성 약물 희석제에 노출될 때, 상기 헤테로다당류 검과, 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검을 포함하는 겔화제를 포함하는 서방성 부형제를 포함한다. 바람직하기로는, 호모다당류 검에 대한 헤테로다당류 검의 비율은 약 1:3 내지 3:1이며, 겔화제에 대한 활성 성분의 비율은 약 1:3 내지 1:8이다. 바람직하기로, 코어 결과물은 약 적어도 4시간 동안 활성 성분의 치료 유효량의 혈중 농도를 제공하는 것이며, 바람직한 일 실시예에서는, 약 24시간 동안이다.

바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 추가로 이후에 기술되는 것과 같은 유효량의 약학적으로 용인된 이온화 겔 강도 증진제를 포함하여 코어가 환경 유동액에 노출될 때 활성 성분의 서방성을 제공할 수 있다. 상기 서방성 부형제(임의의 이온화 겔 강도 증진제를 포함하거나 포함하지 않거나)는, 추가로 친수성 메트리스를 붕괴시키지 않으면서 검의 수화반응(hydration)을 낮출 수 있는 친수성 재료의 병합에 의해 변형시킬 수 있다. 추가로, 일 실시예에서, 서방성 부형제는 약학적으로 용인된 계면활성제 또는 습윤제를 포함함으로써 활성 성분의 2상(bi-phase) 또는 다상(multi-phase)의 방출 프로파일을 제공하기 위하여 개질시킬 수도 있다. 선택적으로, 서방성 부형제는 전술한 검 중의 하나만을 포함한다. 그러나, 어떤 구현예에서 서방성 부형제는 약학적으로 용인된 다른 검을 포함한다.

상기에 덧붙여, 본 발명 제제의 서방성 메트리스 코어용으로 다른 서방성 재료들을 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 서방성 메트리스 내에 포함될 수 있는 적절한 서방성 재료로는 친수성 및/또는 소수성 재료들을 포함하는 것으로, 예를 들면, 서방성 고분자, 검, 아크릴계 수지, 단백질 유래 재료, 왁스, 셸락(shellac), 및 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물성 오일과 같은 오일들을 포함하는 바, 이에 한정되지 않는다. 상기 바람직한 서방성 고분자로는 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체; 및 셀룰로즈 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로즈(특히 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및 카르복시알킬셀룰로즈이다. 왁스는, 천연 및 합성 왁스, 지방 산, 지방 알콜, 및 이같은 것들의 혼합물(예를 들면, 밀랍, 카나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아릴 알콜)과 같은 예를 포함한다. 본 발명의 일 실시예서는 상기 코어의 메트릭스 내에 상기 언급된 서방성 물질들 중의 어떤 것의 조합을 이용할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 서방성을 공급할 수 있는 것이라면 약학적으로 용인된 어떤 친수성 및 소수성 서방성 재료들이라도 본 발명에 부합되도록 사용할 수 있다.

선택적으로, 본 발명의 일 실시예에서, 코어는 즉방성 코어로부터 활성 성분의 서방성을 제공하기 위하여 충분한 양의 소수성 코팅을 한 즉방성 코어(이미 기술한 바와 같이)를 사용함으로써 활성 성분의 서방성을 제공하기 위하여 제제화시킬 수 있다. 상기 소수성 코팅은 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 방법과 기술을 이용하여 코어에 적용시킨다. 적합한 코팅 디바이스의 예로는 유동액 베드 코터, 팬 코터(pan coater) 등이 있다. 또한, 이러한 소수성 코팅시 사용될 수 있는 소수성 재료의 예로는 알킬셀룰로즈(예를 들면, 에틸셀룰로즈), 아크릴산 및 메타크릴산 에스터의 공중합체, 왁스, 셸락, 제인, 수소화된 식물성 오일, 이들의 혼합물 등이 있다.

추가로, 상기 코어는 서방성 메트리스와 서방성 코팅의 조합을 사용하여 활성 성분의 서방성을 위하여 제제화될 수 있다. 상기 서방성 코어(예를 들면, 서방성 메트리스, 서방성 코팅된 또는 이들의 조합)와 즉방성 코어는 적절한 양의 추가의 부형제, 예를 들면, 윤활제, 바인더, 과립화 보조제, 희석제, 착색제, 향미제(flavorant) 및 활택제(glidant)와 같은 종래 약제학 분야에서 잘 알려진 것들을 포함할 수도 있다.

상기 코어를 제제화하는 데 사용될 수 있는 약학적으로 용인된 희석제 및 부형제의 구체적인 예는 미국약학회에서 편찬한 Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986) 에 기술되어 있으며, 이 자료 또한 본 발명의 참고자료로 반영된 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서의 코어, 특별히 즉방성 코어는 제형으로부터 활성 성분의 방출에 기여할 수 있는 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 일 실시예에서, 계면활성제는 제형이 수용액에 노출시 상기 제형으로부터 약물의 방출을 촉진시킬 수 있는 유효량으로 포함된다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 계면활성제는 상기 제형이 수용액에 노출시 상기 제형의 코어로부터 약물이 즉방성 방출을 촉진시킬 수 있는 양으로 포함된다. 예를 들면, 일 실시에에서, 상기 제형이 수용액에 노출된 후, 상기 제형의 코팅은 수용액이 코어에 노출된 다음, 수용액에 코어의 노출로 지연됨으로써 상기 제형으로부터 약물의 방출이 지연되는 바, 이러한 코어 내에 계면활성제의 포함은 코어로부터 약물의 방출을 촉진시킨다. (수용액으로 약물의 용출을 촉진시킴으로써)

바람직한 일 실시예에서, 상기 제형의 코어 내에 계면활성제의 함유는 초기 방출 후 4시간 미만 내에, 바람직하기로는 초기 방출 후 3시간 미만 내에, 더 바람직하기로는 초기 방출 후 2시간 미만 내에, 가장 바람직하기로는 초기 방출 후 1시간 미만 내에 상기 제형으로부터 약물의 완전 방출을 촉진시킨다.

본 발명에서 사용될 수 있는 계면활성제는 약학적으로 용인된 음이온계 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 비이온성 게면활성제를 포함한다. 상기 약학적으로 용인된 음이온계 계면활제의 예를 들면, 1가 알킬 카르복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, N-아실 사코시네이트(N-acyl sarcosinates), 다가 알킬 카보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩타이드 축합물, 황산 에스터, 알킬 설페이트(소듐 라우릴 설페이트를 포함한), 에톡시화 알킬 설페이트, 에스터 결합된 설포네이트(docusate 소듐 또는 디옥틸 소듐 석시네이트 포함), α-올레핀 설포네이트 및 포스페니이트 에톡시화 알콜을 포함한다.

약학적으로 용인된 적합한 양이온성 계면활성제의 예를 들면, 모노알킬 4차 암모늄염, 다이알킬 4차 암모늄 화합물, 아미도아민 및 아민이미드를 포함한다.

약학적으로 용인된 적합한 양쪽성 계면활성제의 예를 들면, N-치환된 알킬 아미드, N-알킬 베타인, 설포베타인, 및 N-알킬 β-아미높로피오네이트를 포함한다.

본 발명에서 함께 사용할 수 있는 적합한 다른 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 이의 에스터 또는 이의 에테르를 포함한다. 구체적인 예를 들면, 폴리에톡시화된 캐스터 오일, 폴리에톡시화 수소화 캐스터 오일, 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산, 또는 수소화된 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산을 포함한다. 상업적으로 구입가능한 계면활성제로는, 상품명 Cremophor, Myrj, polyoxyl 40 스테아레이트, Emerest 2675, Lipal 395, 및 PEG 3350으로 알려진 것들을 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 언급한 계면활성제의 특정 조합을 본 발명 제형의 코어 내에 사용할 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 계면활성제는 2종 또는 그 이상의 계면활성제의 조합(PEG 및 소듐 라우릴 설페이트)을 포함한다. 일 실시예에서, 계면활성제를 포함하지 않을 때 치료 활성 약물은 직방성을 위하여 제제화되는 바, 이 경우 서방성 프로파일을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서, 코어 내에 포함된 1종 또는 그 이상의 계면활성제는 코어 중량 중 약 5 내지 50중량%, 바람직하기로는 약 10 내지 30중량%의 함량으로 포함된다. 전체 정제 무게로 환산하면(예를 들면, 코어 + 압축 코팅), 코어 내에 포함되는 1종 또는 그 이상의 계면활성제는 정제(전체 제제) 무게 중 1 내지 20중량%, 바람직하기로는 2 내지 10중량%인 것이다.

바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 코어 내에 병합될 수 있는 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 이러한 성분이 코어 내에 포함될 때, 약물의 방출 속도(압축 코팅에 의해 발생된 초기 지연 후)는 즉시 펄스 효과(immediate pulse effect)를 나타낸다. 일 실시예에서, 붕해제를 포함하지 않을 경우, 조절된 프로파일(controlled profile)을 나타낼 것이다. 적절한 붕해제는 당업자에게는 잘 알려진 것으로, 예를 들면 소듐 스타치 글리콜레이트(JRS Pharma LP 사의 Explotab® 이라는 상품명으로 상업적으로 구입가능함)를 포함한다.

붕해 작용의 메카니즘은 팽윤, 심지(wicking) 및 붕해제의 변형에 기초로 한다. 압축된 정제가 수용액에 처해지게 될 경우에는, 물이 빠르게 흡수되어, 붕해제의 팽윤으로 정제로부터 빠르게 쪼개져서 떨어진다. 즉방성을 위하여 제제화된 치료 활성 성분에 대한 일 실시예에서는, 붕해제가 정제의 코어 내에 존재할 때에, 활성 성분의 방출 속도는 즉방성 펄스 효과(immediate pulse effect)를 나타낸다. 즉방성을 위하여 제제화된 치료 활성 성분에 대한 일 실시예에서, 붕해제가 존재하지 않을 경우에는 조절된 프로파일을 나타낸다.

본 발명에 사용된 이러한 붕해제의 예로는, 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(veegum), 크로스포비돈(crospovidone), 셀룰로즈, 고령토(kaolin), 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, Avicel PH101 & PH102), 가교된 폴리비닐 피롤리돈(예를 들면, Kollidon CL), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 붕해제는 칼륨 크로스카멜로즈(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 가교된 카르복시 메틸 셀룰로즈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물과 같은 초붕해제이다. 초붕해제는 수분 함량을 증가시키기 위하여 통상의 붕해제보다 낮은 수준으로 포함된다. 본 발명에서 사용할 수 있는 몇몇 초붕해제로는 Ac-Di-Sol®, Primojel®, Explotab®, 및 Crospovidone® 등의 상표명을 가진 제품을 포함한다.

일 실시예에서, 본 발명의 코어는 추가로 또는 붕해제의 대안으로서 심지제(wicking agent)를 포함한다. 심지제는 만일 필요하다면 물의 흡수 속도를 증가시키기 위하여 붕해제(예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈)로 포함될 수 있는 이미 언급한 재료와 같은 것을 포함할 수 있다. 심지제로 작용할 수 있는 다른 적합한 재료로는, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 고령토, 티타늄 다이옥사이드, 흄드 실리콘 다이옥사이드, 알루미나, 니아신아마이드(niacinamide), 소듐 라우릴 설페이트, 저분자량의 폴리비닐 피롤리돈, m-파이롤(m-pyrol), 벤토나이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에스터, 폴리에틸렌 및 이들의 혼합물 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

일 실시예에 따르면, 코어 내의 1종 또는 그 이상의 상기 붕해제는 코어 무게 중 약 5 내지 20 중량%, 바람직하기로는 약 6 내지 10 중량%, 가장 바람직하기로는 약 8 중량%로 포함된다. 정제 전체 무게(코어 + 압축 코팅)에 의하여, 코어 내의 1종 이상의 붕해제는 정제 무게(제제 전체) 중 약 0.1 내지 5 중량%, 바람직하기로는 0.3 내지 2 중량%이다.

본 발명에 따르면, 활성 약물을 포함하는 코어는 압축 코팅에 의해 완전히 둘러싸이거나 또는 대체로 둘러싸여진다. 바람직하기로는, 압축 코팅은 소정의 시간 주기 동안 약물학적 활성 약물의 방출을 지연시키며, 상기 시간은 코팅 제제와 코팅층 두께에 의존한다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 활성 약물의 방출을 위한 적절한 시간 주기는 제제로 제조하기 이전에 측정할 수 있으며, 제제는 활성 약물의 방출 이전에 소정의 시간 지체와 시간 지체에 이어 활성 약물의 소정의 방출 속도를 수행하기 위하여 적용하는 고유의 두께와 코팅 조성에 의해 설계될 수 있다.

바람직하기로는, 상기 압축 코팅은 겔화제로 작용할 수 있는 천연 또는 합성 검류를 포함하는 바, 여기서 겔화제는 압축 코팅된 정제가 환경 유동액(예를 들며, 수분 또는 위장액)에 노출됐을 때, 겔에 의해 둘러싸여지는 코어를 생성시키고, 그것에 의해 압축 코팅, 환경 유동액으로의 약물의 용출 및 용출된 약물이 압축 코팅된 정제를 둘러싼 유동액 속으로 배출되는 것을 통해 환경 유동액이 침투된 후 약물이 방출될 수 있게 한다.

본 발명의 일 실시예에서, 압축 코팅에 사용되는 검(gum)류로는 잔탄 검과 같은 헤테로다당류, 로커스트 빈 검(locust bean gum)과 같은 호모다당류, 갈락탄(galactan), 만안(mannan), 알지네이트와 같은 식물성 검, 검 카라야(gum karaya), 펙틴, 한천(agar), 트래거컨스(tragacanth), 아카시아, 카라기난, 키토산, 알긴산(alginic acid), 다른 다당류 검류(예를 들면, 하이드로콜로이드) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 압축 코팅에 사용될 수 있는 구체적인 검류의 추가의 예를 들면, 아카시아 지사제(acacia catechu), 살라이 구갈(salai guggal), 인도의 보델륨(indian bodellum), 코파이바 검(copaiba gum), 아위(asafetida), 캠비 검(cambi gum), 엔테로로비움 사이클로카품(enterolobium cyclocarpum), 유향수 검(mastic gum), 벤조인 검(benzoin gum), 샌드락(sandarac), 아선약 검(gambier gum), 부테아 프론도사(butea frondosa)(숲속의 검의 화염), 몰약(myrrh), 콘작 만안(konjak mannan), 웰란 검(welan gum), 구아 검(guar gum), 겔란 검(gellan gum), 타라 검(tara gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 카라기난 검(carageenan gum), 글루코만안(glucomanan), 갈락탄 검(galactan gum), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 트래거캔스(tragacanth), 키토산(chitosan), 잔탄 검(xanthan gum), 탈아세틸화된 잔탄검(deacetylated xanthan gum), 펙틴(pectin), 소듐 폴리펙테이트(sodium polypectate), 글루텐(gluten), 카라야 검(karaya gum), 타마린드 검(tamarind gum), 과티 검(ghatti gum), 아카로이드/야카/레드 검(Accaroid/Yacca/Red gum), 다머 검(dammar gum), 로뎀나무 검(juniper gum), 에스터 검(ester gum), 이필-이필 시드 검(ipil-ipil seed gum), 검 탈하(아카시아 세얄(gum talha(acacia seyal)), 및 아카시아, 액티니디아(actinidia), 엡테니아(aptenia), 카보브로터스(carbobrotus), 칙코리움(chickorium), 쿠쿠미스(cucumis), 글리신(glycin), 히비스커스(hibiscus), 호데움(hordeum), 레투카(letuca), 라이코퍼시콘(lycopersicon), 말루스(malus), 메디카고(medicago), 메셈브라이언테뭄(mesembryanthemum), 오리자(oryza), 페니쿰(panicum), 파라리스(phalaris), 플레움(phleum), 폴리아터스(poliathus), 폴리카보필(polycarbophil), 시다(sida), 솔라눔(solanum), 트리폴리움(trifolium), 트리고넬라(trigonella), 아프젤리아 아프리카 시드 검(Afzelia africana seed gum), 트레쿨리아 아크리카 검(Treculia africana gum), 데타리움 검(detarium gum), 계피나무 검(cassia gum), 카롭 검(carob gum), 프로소피스 아프리카 검(Prosopis africana gum), 콜로카시아 에술렌타 검(Colocassia esulenta gum), 하케아 기보사 검(Hakea gibbosa gum), 카야 검(khaya gum), 스켈로글루칸(scleroglucan), 지아(zea), 및 이들의 혼합물과 같은 류(genera)의 식물을 포함한 배양된 식물 세포 검류를 포함하는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.

특별히 바람직한 일 실시예에서, 압축 코팅은 잔탄검과 같은 헤테로다당류, 로커스트 빈 검과 같은 호모다당류 또는 1종 이상의 헤테로- 및 1종 이상의 호모다당류의 혼합물을 포함한다. 헤테로분산 부형제(hegerodisperse excipient)는, 본 출원인의 미국특허 제 4,994,276, 5,128,143 및 5,135,757 호에서 서방성 정제 메트리스로 기술된 것과 같이 본 발명의 압축 코팅에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일 실시예에서, 상승작용을 나타내는 헤테로- 및 호모- 다당류 모두의 겔화제, 예를 들면, 검 단독으로 기대될 수 있는 것보다 더 높은 점도와 빠른 수화 작용을 나타내는 2종 이상의 다당류 검의 조합, 겔 결과물은 더 빠르게 생성되고 더 견고함, 을 본 발명의 압축 코팅에 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 "헤테로다당류(heteropolysaccharide)"라는 용어는 2종 또는 그 이상의 당 단위 종류를 함유한 수용성 다당류를 의미하는 것으로, 헤테로다당류는 가지형태 또는 나선형으로, 우수한 수분 심지 특성(water wicking property) 및 훌륭한 농후 특성(thickening property)을 갖는다.

특히 바람직한 헤테로다당류는 잔탄 검으로, 이는 고분자량(>10⁶)의 헤테로다당류이다. 다른 바람직한 헤테로다당류는 탈아세틸화 잔탄 검, 카르복시메틸 에테르 및 프로필렌 글리콜 에스터와 같은 잔탄 검 유도체를 포함한다.

본 발명에서 사용된 호모다당류 재료들은 갈락토만난을 포함한 헤테로다당류와 가교가능한 것이다. 즉, 다당류는 만노스 및 갈락토스 단독으로 구성된다. 갈락토만난과 헤테로다당류 사이의 가능한 반응 메카니즘은 헤테로다당류의 나선형 부분과 갈락토만난의 치환되지 않은 만노스 부분의 반응을 수반한다. 갈락토만난은 높은 함량의 치환되지 않은 만노스 부분을 가지므로, 헤테로다당류와의 반응을 더 잘 수행할 수 있도록 하는 것으로 알려졌다. 따라서, 갈락토스에 대한 만노스 비율이 더 높은 로커스트 빈 검이 구아 및 하이드록시프로필 구아와 같은 다른 갈락토스만난과 비교했을 때 더 바람직하다.

바람직한 일 실시예에서, 압축 코팅 중량 중 상기 헤테로다당류는 1 내지 50 중량%, 또한 상기 호모다당류 재료는 50 내지 1 중량%를 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 호모다당류 재료에 대한 헤테로다당류 재료의 비율은 약 1:3 내지 3:1 중량비, 바람직하기로는 약 2:3 내지 3:2 중량비 또는 1:1 중량비이다.

바람직한 일 실시예에서, 상기 압축 코팅은 친수성 재료 중 약 5 내지 70 중량% 또는 그 이상을(예를 들면, 검) 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 압축 코팅에서 검의 함량이 더 높아지면, 활성 성분의 방출이 지연되거나 또는 활성 성분의 지연 시간이 더 길어진다.

일 실시예에서, 압축 코팅 내의 검의 백분율(%)은 pH에 독립적인 활성 성분의 지연 방출성에 따른다. 예를 들면, 바람직한 일 실시예에서, 압축 코팅에서 약 25% 미만, 바람직하기로는 약 5 내지 15%의 검을 포함할 경우, 지연 방출성은 25% 검보다 높은 함량(예를 들면, 30%, 40%, 또는 50%의 검)을 포함하는 압축 코팅보다 pH에 더 독립적이다.

바람직한 일 실시예에서, 상기 압축 코팅은 또한 약학적으로 용인된 부형제를 포함하는 바, 예를 들면, 단당류, 이당류 또는 폴리하이드릭 알콜 및/또는 이들의 혼합물과 같은 당류, 또는 미세결정성 셀룰로즈 또는 전분이다. 이러한 부형제로 적합한 예를 들면, 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 과당, 자일리톨, 소비톨, 만니톨, 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 일 실시예에서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 이들의 혼합물과 같은 수용성 약제 부형제는 압축 코팅 내에 사용될 수 있는 재료 내에 포함된다. 바람직한 일 실시예에서, 검은 본 발명의 내부 코어의 표면 위에 압축 코팅으로 사용하기에 앞서, 약학적으로 용인된 부형제와 습식 과립화된다. 압축 코팅은 약학적으로 용인된 부형제를 95 중량%까지 포함할 수 있다.

일 실시예에서, 압축 코팅 내에 포함된 검의 함량은 정제 총 함량 중 1 내지 90 중량%, 바람직하기로는 약 6.5 내지 83 중량%로 포함된다.

일 실시예에서, 습식 과립화 단계를 이용하지 않고 압축(지연 방출) 코팅 성분을 건조 혼합시키는 것도 가능하다. 만일 혼합물이 습식 과립화 단계 없이 제조된다면, 최종 혼합물은 예비-제조된 정제 코어 상에 압축 코팅될 것이다. 약학적으로 용인된 부형제의 전부 또는 일부를 약학적으로 용인된 제품으로 제공하기 위하여 충분한 압축성을 가지는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 제조된 특정의 부형제 시스템의 물성과 특성은 호모 및 헤테로다당류 성분, 고분자 용해도, 유리 전이 온도와 같은 각각의 특성 뿐만 아니라, 서로 다른 호모 및 헤테로다당류 사이 및 호모 및 헤테로다당류 및 유동액-부형제의 용출 반응을 조절시키는 불활성 다당류 요소간의 상승작용에 의존한다.

본 발명의 일 실시예에서 압축 코팅은 헤테로다당류, 호모다당류 또는 이들 모두, 방출조절제를 포함하는 바, 이는 압축 코팅에서 사용될 수 있는 서방성 재료에서 이러한 재료들의 사용에 관련된 우리의 이전 특허에서 기술한 것과 같다. 이러한 방출 조절제와 예비-제조된 부형제는 본 출원인의 미국 특허 제 5,455,046호; 제 5,512,297호; 제 5,554,387호; 제 5,667,801호; 제 5,846,563호; 제 5,773,025호; 제 6,048,548호; 제 5,662,933호; 제 5,958,456호; 제 5,472,711호; 제 5,670,168호 및 제 6,039,980호에 기술되어 있으며, 본 발명의 압축 코팅에서도 이를 사용할 수 있다.

따라서, 예를 들면, 상기 방출-조절제는 이온화 겔 강도 증진제를 포함할 수 있다. 본 발명과 관련하여 선택적으로 사용되는 이온화 겔 강도 증진제는 1가 또는 다가의 금속 양이온이다. 바람직한 염으로는 다양한 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 설페이트, 염화물, 붕산염, 구연산염, 아세테이트, 젖산염 등의 무기염이다. 이온화 겔 강도 증진제의 구체적인 예로는, 칼슘 설페이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플로라이드, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트 및 소듐 플로라이드를 포함한다. 다가 금속 양이온 또한 사용할 수 있다. 그러나, 바람직한 이온화 겔 강도 증진제는 2가의 것이다. 특별히 바람직한 염으로는, 칼슘 설페이트와 소듐 클로라이드이다. 본 발명의 이온화 겔 강도 증진제는 겔화제(예를 들면, 헤테로다당류 및 호모다당류)의 가교로 인하여 원하는 겔 강도 수준을 얻을 수 있는 유효량으로 첨가된다. 선택적인 실시예에서, 이온화 겔 강도 증진제는 지연 방출성 부형제 중 약 1 내지 20 중량%, 최종 제형 중 약 0.5 내지 16 중량%의 함량으로 본 발명의 지연 방출성 부형제 내에 포함된다. 일 실시예에서, 이온화 겔 강도 증진제를 함유함으로써 활성 성분의 방출을 지연시킬 뿐만 아니라, 활성 성분의 서방성을 제공할 수 있다.

본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 코어 위에 코팅되는 압축 코팅은 헤테로다당류 검과 호모다당류 검을 포함하는 겔화제 1 내지 90 중량%, 이온화 겔 강도 증진제 20 중량% 이내, 약학적으로 용인된 부형제 10 내지 95 중량%를 포함한다. 다른 일 실시예에서, 압축 코팅 재료는 겔화제(검) 5 내지 75 중량%, 이온화 겔 강도 증진제 15 중량% 이내, 약학적으로 용인된 부형제(예를 들면, 불활성 희석제) 30 내지 95 중량%를 포함한다. 또한 다른 일 실시예에서, 압축 코팅 재료는 겔화제(검) 7.5 내지 50 중량%, 이온화 겔 강도 증진제 10 중량% 이내, 약학적으로 용인된 부형제 30 내지 95 중량%를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 계면활성제는 일반적으로 약학적으로 용인된 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 양쪽성(양극성/호양성) 계면활성제 및 비-이온계 계면활성제를 포함한다. 약학적으로 용인된 음이온계 계면활성제의 적합한 예로는, 예를 들면, 1가 알킬 카르복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, N-아실 사코시네이트(N-acyl sarcosinate), 다가 알킬 카보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩티드 축합물, 황산 에스터, 알킬 설페이트(소듐 라우릴 설페이트(SLS)를 포함하는), 에톡시화 알킬 설페이트, 에스터-결합된 설페이트(도쿠세이트 소듐 또는 다이옥틸 소듐 석시네이트(DSS)를 포함하는), 알파 올레핀 설포네이트 및 인산화 에톡시화 알콜(phosphated ethoxylated alcohol)을 포함한다.

약학적으로 용인된 양이온계 계면활성제의 적합한 예를 들면, 모노알킬 4급 암모늄 염, 다이알킬 4급 암모늄 화합물, 아미도아민 및 아민이미드를 포함한다.

약학적으로 용인된 양쪽성(양극성/호양성) 계면활성제의 적합한 예를 들면, N-치환 아킬 아미드(N-substituted alkyl amide), N-알킬 베타인(N-alkyl betaines), 설포베타인(sulfobetaines) 및 N-알킬 β-아미노프로프리오네이트(N-alkyl β-aminoproprionate)를 포함한다.

본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 다른 적합한 계면활성제로는 에스터 또는 에테르로서 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 또한, 폴리에톡시화된 캐스터 오일, 폴리에톡시화된 수소화된 캐스터 오일, 또는 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산 또는 수소화된 캐스터 오일로부터 얻어진 폴리에톡시화된 지방산을 포함한다. 상업적으로 구입가능한 계면활성제로는 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 스테아레이트, Emerest 2675, Lipal 395 및 PEG 3350 이라는 상품명으로 알려진 것들을 사용할 수 있다.

용출 속도를 조절하기 위한 특정의 능력을 가진 약학적으로 용인된 다른 방출-조절제를 적절한 양으로 첨가할 수 있는 바, 예를 들면, 스테아린산, 금속성 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 수소화된 코튼 시드 오일(hydrogenated cotton seed oil), 소듐 클로라이드 및 하기에 기술된 정해진 붕해제이다.

이러한 방출-조절제의 양은 요구되는 방출 특성과 약물 고유의 특성에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 지연 방출성 제제에 있어서, 방출-조절제의 수준은 총 조성물 중 약 0.1 내지 25 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 10 중량%로 사용된다.

본 발명의 일 실시예에서의 압축 코팅은 pH-조절제를 포함한다. H-조절제는 압축 코팅 내에 존재하는 것으로, 최종 제형 중 1 내지 10 중량%로 포함된다. 바람직한 일 실시예에서, pH-조절제는 구연산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 글루타르산 또는 젖산과 같은 유기산이다.

바람직한 일 실시예에서, 약물의 방출은 제형의 압축 코팅을 통해 수성의 환경 유동액(예를 들면, 수분 또는 위장액 등으로 제형을 둘러싸고 있음)으로 확산될 때 일어나, 코어의 수화작용을 일으켜 약물의 용출은 코어를 둘러싼 유동액 속으로 전달된다.

바람직한 일 실시예에서, 약물의 지연 방출성(지체 시간)은 압축 코팅의 두께가 증가되거나(증가된 지체 시간) 또는 압축 코팅의 두께가 감소됨(감소된 지체 시간)에 따라 달라진다. 지연 방출성은 또한 지연 방출 압축 코팅 내에 포함된 검의 종류가 달라지거나, 특정의 검 조합을 선택하거나 하는 것에 의하여, 또한 압축 코팅 내의 당류(다당류를 포함하는) 또는 당류의 조합(또는 다당류)과 같이 약학적으로 용인된 부형제를 포함하느냐 않느냐 하는 것에 의하여, 또는 압축 코팅(예를 들면, 메트리스)을 통해 내부 코어 내로 수분의 침투를 더 지연시키기 위하여, 압축 코팅을 유발하는 압축 코팅으로 추가의 약물을 추가시키거나 또는 변화시키는 것 등에 의해 달라질 수 있다. 추가로, 압축 코팅에 적용하기 위하여 사용될 수 있는 압축력(compression force)은 활성 약물의 방출 속도를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 압축 코팅에 임의과립의 부형제를 사용함으로써도 방출을 조절할 수 있다. 이러한 약물로는, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.

약물의 지연 방출성은 추가의 1)코어와 압출 코팅 사이의 코팅; 2)압출 코팅을 둘러싼 코팅; 3)코어와 압출코팅, 압출 코팅을 둘러싼 코팅 양쪽 모두의 코팅을 통해서 변경시킬 수 있다. 이러한 코팅은, 친수성 고분자(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및/또는 소수성 고분자(아크릴계 고분자, 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체, 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈 등과 같은)를 포함한다. 이러한 상황에서, 제형으로부터 약물의 방출은 압출 코팅을 통하여 침투된 유동액으로서 수행될 뿐만 아니라, 이번 단락에서 기술된 것과 같은 추가 코팅의 붕괴로 약물의 지연된 방출을 나타낼 수 있다.

본 발명의 용출 속도(상기 언급된 임의의 방출 조절제를 함유하든 안하든)는 압축 코팅 내에 소수성 재료를 포함시킴으로써도 조절할 수 있는 바, 이는 친수성 메트리스를 붕괴시키지 않고 검의 수화속도를 지연시킨다. 이는 본 발명의 선택적인 실시예에서 코어를 압축 코팅하기 전, 소수성 재료의 분산액 또는 용액과 지연 방출형 부형제를 과립화시킴으로써 수행된다. 상기 소수성 고분자는 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 다른 소수성 셀로로즈 재료, 아크릴산 또는 메타크릴산 에스터로부터 유래된 중합체 또는 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스터의 공중합체, 제인(zein), 왁스, 셸락, 수소화된 식물성 오일, 및 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 약학적으로 용인된 다른 소수성 재료 중에서 선택된 것이다. 상기 소수성 재료의 용매로는 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 지연 방출형 부형제 내로 혼합시킬 수 있는 소수성 재료의 함량은 환경 유동액에 노출됨으로써 생성된 친수성 메트리스를 붕괴시키지 않으면서 검(gum)의 수화작용을 지연시키는 데 효과적인 양으로 포함된다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 소수성 재료는 약 1 내지 20 중량%로 압출 코팅 내에 포함된다.

압축 코팅은 또한 이후에 기술되는 적합한 양의 윤활제, 바인더, 과립화 보조제, 희석제, 착색제, 풍미제 및 활색제를 포함하는 바, 이러한 것들은 약학 분야에서 잘 알려진 것이다.

바람직한 일 실시예의 압축 코팅에 포함될 수 있는 재료로는 예비-제조된 검 겔화제(예를 들면, 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 혼합물)와 약물학적 부형제의 조합, 방출조절제를 포함하거나 또는 포함하지 않는 것으로, 이는 소정의 지연 방출형 제형을 제공할 수 있도록, 압출 코팅에 의해 코어 상에 재료를 적용시킬 때의 처방 필요로 사용준비된 압출 코팅 제품을 제공한다. 비록, 압출 코팅을 사용하여 지연된 방출 부형제를 제조하기 위하여 검을 약학적으로 용인된 평평한 부형제(즉, 결정성)(수크로스, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 등)와 과립화시키거나 집적화하는 것이 바람직하다 할지라도, 압출 코팅은 압출가능한 수크로스, 락토스, 덱스트로스와 같은 가용성 부형제와 함께 검을 물리적으로 혼합시키는 것을 포함한다. 과립 형태는 유동성 및 압축성용으로 최적화 할 수 있다는 사실을 포함하는 잇점들을 가지고 있다.

압출 코팅에서 사용되는 검류들과 임의의 약학 부형제는 허용가능한 부형제 제품을 제조하기 위한 특정의 집적 기술에 따라 제조되는 것이 바람직하다. 습식 과립화 기술에서는, 소정의 친수성 재료(예를 들면, 헤테로다당류 검 및/또는 호모다당류 검)와 불활성 희석제를 같이 혼합한 다음, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 알콜 등과 같은 습윤제를 첨가하여 축축한 덩어리로 만든다. 그 다음, 축축한 덩어리를 건조시킨다. 건조된 덩어리를 종래의 장비를 이용하여 과립으로 분쇄시킨다. 그렇게 함으로써 사용 준비된 부형제 제품을 만들게 된다.

예비-제조된 지연 방출성 부형제는 바람직하기로는 자유-유동성 (free-flowing) 및 직접 압출가능한 것이다. 따라서, 부형제는 치료 활성 약물의 예비-제조된 내부 코어 위에 직접 압출되어 코팅된 정제를 형성하게 된다. 지연 방출형 코팅 혼합물은 예비-제조된 정제 코어를 균일하게 코팅할 수 있는 충분한 양을 가하여 정상의 압출 압력, 즉, 약 2000 내지 1600 lbs/sq in에서 종래 제조 스케일의 정제화 기계를 이용하여 정제화시키도록 가한다. 그러나, 장액에 노출됐을 때 그 수화작용에 어려움을 수반하므로 혼합물을 이러한 정도로 압출시키지는 않는다.

본 발명의 과립화된 지연 방출형 부형제의 평균 입자 크기는 약 50 내지 400μ, 바람직하기로는 185 내지 265μ이다. 과립의 입자 크기는 그리 결정적이지는 않지만, 중요한 인자는 과립의 평균 입자 크기가 약제 활성 정제 코어에 코팅을 형성하는 직접 압출가능한 부형제의 형성을 가능케 해야 된다는 것이다. 본 발명의 과립의 바람직한 탭(tap) 및 용적 밀도는 일반적으로 0.3 내지 0.8g/ml이고, 평균 밀도는 0.5 내지 0.7g/ml이다.

본 발명의 압출 코팅은 다른 입자 크기 분포 범위에 걸쳐 균일한 패킹 특성을 가지며, 윤활체 첨가에 이어, 직접 압출법을 이용하여 예비-제조된 정제 코어로 가공 가능한 것이 바람직하다.

정제 코어에 사용되는 데에 더하여, 일 실시예에서는 상기 혼합물을 코어 표면상에 압출 코팅하기에 앞서, 1종 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 윤활제를 압출 코팅 재료(바람직하기로, 예비-집적화된)에 첨가시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 코어와 압출 코팅에 사용되는 적합한 윤활제의 예를 들면, 탈크, 스테아린산, 식물성 오일, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하기로, 칼슘 또는 마그네슘 지방산 금속염을 포함하는 약물학적 윤활제라면 어떤 것이든지 가능하며, 고형의 예비-제조된 정제 코어로 혼합물을 압출시키기 전에 이러한 윤활제의 유효량을 성분의 혼합물에 첨가시키는 것이 바람직하다. 특별히 바람직한 윤활제로는 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF 등이 있으며, JRS Pharma LP 사의 상품명 Pruv® 는 상업적으로 구입가능하다.

본 발명의 일 실시예에서는 추가로 지연 방출형 경구용 고형 제형(예를 들면, 정제)의 제조방법과도 관련된다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 지연 방출형 경구용 고형 제형을 제조하는 단계는 다음을 포함한다:

내부 코어 제제의 제조:

1. (A)활성 성분(예를 들면, 약물)과 임의의 부형제를 습식 과립화시킨 다음, 과립으로 얻기 위하여 건조 및 분쇄시키는 단계; 또는

(B)과립을 얻기 위하여 활성 성분과 임의의 부형제를 기하학적 희석법(geometric dilution)을 이용하여 건조 블렌드시키는 단계;

2. 선택적으로, 적절한 블렌드를 이용하여 상기 제 1단계에서 제조된 재료에 가외과립상으로(extragranularly) 부형제를 가하는 단계;

3. 바람직하기로, 1 단계 또는 2단계에서 제조된 파우더 블렌드를 윤활 처리하는 단계;

4. 적절한 프레스를 이용하여 상기 제 3단계에서 제조된 파우더 블렌드를 이용하여 코어를 압출 코팅하는 단계;

5. 선택적으로, 4단계에서 제조된 정제 코어에 기능성 필름 코팅을 가하는 단계;

지연 방출형(압출) 코팅의 제조방법은 다음과 같은 단계를 이용하여 수행될 것이다:

6. (A) 검(예를 들면, 헤테로다당류 검과 호모다당류 검)과 임의의 부형제를 습식 과립화켜 지연 방출 물질(집적된 입자)을 만든 다음, 지연 방출 물질을 건조시키는 단계; 또는

(B) 검과 임의의 부형제를 건조 블렌드시켜 지연 방출 물질(집적된 입자)을 제조하는 단계;

7. 바람직하기로, 6단계에서 제조된 지연 방출 물질을 분쇄시키는 단계;

8. 바람직하기로, 상기 6단계 또는 7단계에서 제조된 지연 방출 물질을 윤활제로 처리하는 단계;

내부 코어의 코팅:

9. 상기 1단계 내지 5단계에서 제조된 정제 코어에 상기 6단계 내지 8단계에서 제조된 지연 방출 물질로 압출 코팅시키는 단계;

10. 선택적으로, 최종 제형(만일 필요하다면)에 필름코팅을 가하는 단계.

본 발명의 일 실시예에서, 4단계와 10단계는 이하에서 기술된 것과 같은 Dry-Cota 프레스를 이용할 때, 하나의 단위 공정으로 합해질 수 있다. 만일 코어 정제 급유 시스템을 추가한 프레스에서 변형된다면 정제 코어의 기능성 코팅은 Dry-Cota 프레스를 이용하여 가능하다.

Manesty Dry-Cota 프레스는 나란히 서로 연결된 두개의 정제 프레스로 구성된 것으로, 여기서 코어는 하나의 프레스 상에서 만들어진 다음, 압출 코팅을 위해서 다음 프레스로 기계적으로 이동된다. 각각의 "프레스"는 독립된 파우더 급유 메카니즘을 가지므로, 하나의 기계 위에는 코어 블렌드가, 다른 하나의 기계 위에는 코팅 블렌드가 놓여지게 된다. 기계적 이동 기구는 코어를 제거하기 위하여 기계 사이를 회전하여 한쪽의 프레스로부터 그것들을 코팅 프레스로 이동시킨다. 사용될 수 있는 프레스의 다른 최신의 형태(예를 들면, Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C, Killian RUD, Fetter PT 4090)는 코팅 블렌드와 예비-제조된 코어를 위해 이중의 급유 시스템을 가진다. 이러한 변형은 보다 유연한 것으로, 코어는 압출 코팅 전 기능성 또는 미용상의 코팅을 위해 팬(pan) 코팅될 수 있다. 또한, 이는 압출 코팅된 재활용 정제에 의해 수행될 수 있는 다수의 압출 코팅층을 가능케 한다. 두 가지 형태의 프레스는 모두 수직 및 방사상으로 코팅 내의 정제가 중앙에 놓이도록 하는 메카니즘을 가진다. 이 분야의 능숙한 기술자들은 본 발명의 최종 제형을 제공하기 위하여 다른 정제 프레스를 사용할 수도 있는 것을 이해할 수 있을 것이다.

비록 일반적으로 압출 코팅으로 코어를 완전히 둘러싼다 할지라도, 본 발명의 일 실시예에서는, 압출 코팅은 실제적으로 둘러싸는 것이지, 상기 정제 코어를 완전히 둘러싸는 것은 아니다. 이러한 예에서, 정제 코어로부터 약물의 방출은 첫째, 내부 코어의 압출 코팅이 이루어지지 않은 부분으로부터 발생될 것이다. 본 발명의 일 실시예에서, 압출 코팅이 모든 내부 코어 주위에 동일한 두께로 적용되지는 않기 때문에, 압출된 제형의 생성 영역에서의 약물 방출은 다른 영역에서보다 더 빠를 수도 있다(또한, 더 늦을 수도 있다.). 예를 들면, 이는 프레스의 중심에 있지 않도록 하여 가해진 압출 코팅된 코어를 가짐으로 달성된 것이다.

본 발명의 일 실시예의 코어를 압출 코팅하여 제조된 정제의 경도는 약 4 내지 25kP, 바람직하기로는 5 내지 15kP, 가장 바람직하기로는 약 8 내지 9kP 이다.바람직한 일 실시예에서, 원형의 압출 코팅된 정제의 직경은 5/8 인치 또는 이를 초과하며, 캐플릿(caplet) 모양의 압출 코팅된 정제의 직경은 3/4 인치 또는 이를 초과한다. 본 발명에 부합되도록 제조된 코팅(비-압출)의 평균 흐름(average flow)은 약 25 내지 40g/sec 이다.

본 발명의 일 실시예에서, 압출 코팅된 정제는 추가로 장용(enteric) 코팅 재료 또는 소수성 재료로 오버코팅될 수도 있다. 적합한 장용 코팅용 고분자의 예로는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 및 이들의 어떤 조합 등을 포함한다. 상업적으로 구입가능한 장용 코팅 재료의 적합한 예로는, 상품명 Eudragit® L30D55 제품이다.

추가의 실시예에서, 제형은 상기-언급된 장용 코팅 또는 소수성 코팅 대신에 추가로 친수성 코팅으로 코팅될 수 있다. 친수성 코팅에 사용될 수 있는 적합한 재료의 예로는, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예를 들면, Opadry® 라는 상품명의 제품을 Colorcon, West Point, Pennsylvania로부터 상업적으로 구입가능함.)이다.

또한, 추가의 실시예에서, 선택적인 장용 및/또는 소수성 및/또는 친수성 코팅을 코어와 압출 코팅층 사이의 중간층으로서 택일적으로 또는 추가로 적용할 수도 있다.

선택적인 장용 및/또는 소수성 및/또는 친수성 코팅은 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 약학적으로 용인된 일종의 방법을 이용하여 적용시킬 수 있다. 예를 들면, 일 실시예에서, 이러한 코팅은 유동화 베드(fluidized bed) 또는 코팅 팬을 통하여 적용시킬 수 있다. 예를 들면, 코팅된 정제는 약 60 내지 70℃에서 약 3 내지 4시간 동안 코팅 팬에서 건조된다. 소수성 고분자 또는 장용 코팅의 용매로는 유기 용매, 물, 또는 유기용매와 물의 혼합물을 사용할 수 있다. 유기 용매로는, 아이소프로필 알콜, 에탄올 등이 있으며, 물을 포함하거나 포함하지 않을 수도 있다.

본 발명의 추가의 실시예에서, 본 발명에 부합되도록 지지체 단(support platform)을 제조된 정제에 적용시킬 수 있다. 적합한 지지체 단은 이 분야의 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 것들이다. 이러한 지지체 단에 적합한 재료의 예로는, 미국 특허 제 4,839,177호에 기술된 것으로, 이 자료는 본 특허의 참고자료로 반영되었다. 이 특허에서 지지체 단은 정제를 부분적으로 코팅시키며, 수성 매질에 불용성인 고분자 재료로 구성된다. 예를 들면, 지지체 단은 치료 활성 약물이 전달되는 동안 그의 불침투(impermeability) 특성을 유지할 수 있도록 설계된 것이다. 이러한 지지체 단은 정제 표면의 일부분에 압출 코팅하거나, 정제 표면의 전부 또는 일부에 지지체 단을 포함하는 고분자 재료의 분무 코팅하거나, 또는 고분자 재료 용액에 상기 정제를 침지시키는 방법을 통하여 정제에 적용시킬 수 있다.

상기 지지체 단은 압축 코팅시킬 경우 약 2mm의 두께를 가지며, 분무-코팅 또는 침지-코팅의 경우에는 약 10μ의 두께를 가진다. 일반적으로, 본 발명의 실시예들의 소수성 고분자 또는 장용 코팅은 지연 방출형 코팅을 수반하는 정제에 가해지고, 코팅된 정제는 약 1 내지 20%, 일 실시예에서는 약 5 내지 10%의 무게 증가(weight gain)가 된다.

본 발명의 소수성 코팅 및 지지체 단에 유용한 재료로는 아크릴산(아크릴산, 메타크릴산의 에스터 및 이들의 공중합체), 셀룰로즈 및 이의 유도체(에틸셀룰로즈와 같은), 폴리비닐알콜 등을 포함한다.

상기에서 언급한 바와 같이, 코어 및/또는 압출 코팅은 또한 적합한 양의 윤활제, 바인더, 과립화 보조제, 희석제, 착색제, 향미제 및 활색제를 포함할 수 있는 바, 이는 종래 약제학 분야에서 잘 알려진 것이다.

본 발명에 사용되는 적합한 바인더의 예로는, 포비돈; 폴리비닐피롤리돈; 잔탄검; 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 검; 젤라틴; 전분; 및 예비젤라틴화된 전분 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 적합한 활색제의 예로는, 탈크, 실리콘 다이옥사이드 및 옥수수 전분을 포함한다.

본 발명의 일 실시예에서, 정제 코어는 추가의 약물 도스(또는 다른 약물의 치료 유효량의 도스)를 포함하는 바, 여기서 약물은 (임의의) 소수성 또는 장용 코팅 중의 하나를 포함하거나, 또는 추가의 (임의의) 정제 코어(소수성 또는 장용 코팅은 없음) 외표면에 오버 코팅으로 코팅되거나 또는 압출 코팅 및, 만일 적용가능하다면, 소수성 및/또는 장용 코팅 재료를 포함하는 기본 코팅된 표면 위에 코팅된 추가의 코팅층을 포함하는 것이다. 이는 다음과 같은 때에 바람직한 바, 예를 들면, 약물의 도스를 장약(loading)하는 것은 제제가 먼저 장 유동액에 노출됐을 때, 활성 약물이 치료 유효량의 혈중 농도를 제공하기 위하여 필요한 것이다. 약물의 장약 도스는 코팅층을 포함하는 것으로, 예를 들면 제제에서 포함되는 약물 총 함량의 약 10 내지 40%로 포함된다.

본 발명에 포함될 수 있는 적합한 약물의 예로는 다음을 포함한다:

- 항히스타민제(예를 들면, 아자타딘 말레에이트(azatadine maleate), 브롬페니라민 말레에이트(brompheniramine maleate), 카비녹스아민 말레에이트(carbinoxamine maleate), 클로페니라민 말레에이트(chlorpheniramine maleate), 덱스클로페니라민 말레에이트(dexchlorpheniramine maleate), 다이펜하이드라민 하이드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 독실아민 석시네이트(doxylamine succinate), 메트딜라진 하이드로클로라이드(methdilazine hydrochloride), 프로메타진(promethazine), 트리메프라진 타트레이트(trimeprazine tartrate), 트리펠렌아민 시트레이트(tripelennamine citrate), 트리펠렌아민 하이드로클로라이드(tripelennamine hydrochloride), 및 트리프롤리딘 하이드로클로라이드(triprolidine hydrochloride);

- 항생제(예를 들면, 페니실린 V 포타슘(penicillin V potassium), 클록사실린 소듐(cloxacillin sodium), 다이클록사실린 소듐(dicloxacillin sodium), 나프실린 소듐(nafcillin sodium), 옥사실린 소듐(oxacillin sodium), 카베니실린 인다닐 소듐(carbenicillin indanyl sodium), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracycline hydrochloride), 테트라사이클린 하이드로클로라이드(tetracycline hydrochloride), 클린다마이신 포스페이트(clindamycin phosphate), 클린다마이신 하이드로클로라이드(clindamycin hydrochloride), 클린다마이신 팔미테이트 HCL(clindamycin palmitate HCL), 린코마이신 HCL(lincomycin HCL), 노보바이오신 소듐(novobiocin sodium), 나이트로푸란토인 소듐(nitrofurantoin sodium), 메트로니다졸 하이드로클로라이드(metronidazole hydrochloride);

- 항결핵제(antituberculosis)(예를 들면, 아이소니아자이드(isoniazid));

- 콜린효능성제(cholinergic agent)(예를 들면, 엠베노니윰 클로라이드(ambenonium chloride), 베타네콜 클로라이드(bethanecol chloride), 네오스티그민 브로마이드(neostigmine bromide), 피리도스티그민 브로마이드(pyridostigmine bromide);

- 항무스카린제(antimuscarinics)(예를 들면, 언아이소트로핀 메틸브로마이드(anisotropine methylbromide), 클리디니윰 브로마이드(clidinium bromide), 다이사이클로민 하이드로클로라이드(dicyclomine hydrochloride), 글리코파이롤레이트(glycopyrrolate), 헥소사이클리윰 메틸설페이트(hexocyclium methylsulfte), 호마트로핀 메틸브로마이드(homatropine methylbromide), 히오시아민 설페이트(hyoscyamine sulfate), 메탄테린 브로마이드(methantheline bromide), 히오신 하이드로브로마이드(hyoscine hydrobromide), 옥시페노니윰 브로마이드(oxyphenonium bromide), 프로판테린 브로마이드(propantheline bromide), 트리다이헥스에틸 클로라이드(tridihexethyl chloride));

- 교감신경 흥분제(sympathomimetics) (예를 들면, 바이톨터올 메실레이트(bitolterol mesylate), 에페드린(ephedrine), 에페드린 하이드로크로라이드(ephedrine hydrochloride), 에페드린 설페이트(ephedrine sulphate), 오시프레날린 설페이트(orciprenaline sulphate), 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드(phenylpropanolamine hydrochloride), 유사에페드린 하이드로클로라이드(peudoephedrine hydrochloride), 리토드린 하이드로클로라이드(ritodrine hydrochloride), 살부타몰 설페이트(salbutamol sulphate), 터부탈린 설페이트(terbutaline sulphate));

- 교감신경 차단제(sympatholytic agent) (예를 들면, 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드(phenoxybenzamine hydrochloride)); 다방면의 자율신경 약물 (miscellaneous autonomic drug)(예를 들면, 니코틴);

- 철 조제(예를 들면, 글루콘산염 제 1철(ferrous gluconate), 황산염 제 1철(ferrous sulfate));

- 지혈제(예를 들면, 아미노카프로익 산(aminocaproic acid));

- 강심제(cardiac drug)(예를 들면, 아세부톨올 하이드로클로라이드(acebutolol hydrochloride), 다이아이소피라미드 포스페이트(diisopyramide phosphate), 플레카이니드 아세테이트(flecainide acetate), 프로카인아미드 하이드로클로라이드(procainamide hydrochloride), 프로판올올 하이드로클로라이드, 퀴니딘 글루코네이트(quinidine gluconate), 티몰올 말레에이트(timolol maleate), 토카이나이드 하이드로클로라이드(tocainide hydrochloride), 베라파밀 하이드로클로라이드(verapamil hydrochloride));

-항고혈압제(예를 들면, 캡토프릴(captopril), 클로니딘 하이드로클로라이드(clonidine hydrochloride), 하이드랄라진 하이드로클로라이드(hydralazine hydrochloride), 메카밀아민 하이드로클로라이드(mecamylamine hydrochloride), 메토프롤올 탈트레이트(metoprolol tartrate); 혈관확장제(vasodilators)(예를 들면, 파파베린 하이드로클로라이드(papaverine hydrochloride));

- 비-스테로이드계 항-염증성 약물(예를 들면, 살리실레이트(salicylates), 콜린 살리실레이트(coline salicylate), 이부프로펜, 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로펜아메이트 소듐(meclofenamate sodium), 나프록센 소듐(naproxen sodium), 톨메틴 소듐(tolmetin sodium));

- 진정제 작용제(opiate agonist)(예를 들면, 코데인 하이드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 덱스트로몰아미드 탈트레이트(dextromoramide tartrate), 하이드로코돈 바이탈트레이트(hydrocodone bitartrate), 하이드로몰폰 하이드로클로라이드(hydromorphone hydrochloride), 페티딘 하이드로클로라이드(pethidine hydrochloride), 메타돈 하이드로클로라이드(methadone hydrochloride), 몰핀 설페이트(morphine sulphate), 몰핀 아세테이트(morphine acetate), 몰핀 락테이트(morphine lactate), 몰핀 메코네이트(morphine meconate), 몰핀 나이트레이트(morphine nitrate), 몰핀 1염기 포스페이트(morphin monobasic phosphate), 몰핀 탈트레이트(morphine tartrate), 몰핀 발러레이트(morphine valerate), 몰핀 하이드로브로마이드(morphine hydrobromide), 몰핀 하이드로클로라이드(morphine hydrochloride), 프로폭시펜 하이드로클로라이드(propoxyphene hydrochloride));

- 항경련제(anticonvulsant)(예를 들면, 페노바비탈 소듐(phenobarbital sodium), 페니토인 소듐(페니토인 소듐), 트록시돈(troxidone), 에톡수시미드(ethosuximide), 발프로에이트 소듐(valproate sodium));

- 신경안정제(tranquilizer)(예를 들면, 아세토페나진 말레에이트(acetophenazine maleate), 클로프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 플루페나진 하이드로클로라이드(fluphenazine hydrochloride), 프로클로페라진 에디실레이트(prochlorperazine edisylate), 프로메타진 하이드로클로라이드(promethazine hydrochloride), 티오리다진 하이드로클로라이드(thioridazine hydrochloride), 트리플로로페라진 하이드로클로라이드(trifluoroperazine hydrochloride), 리튬 시트레이트(lithium citrate), 모린돈 하이드로클로라이드(molindone hydrochloride), 티오티신 하이드로클로라이드(thiothixine hydrochloride));

- 화학요법제(chemotherapeutic agent)(예를 들면, 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin), 플록수리딘(floxuridine), 메토트렉세이트(methotrexate), 또는 이들의 조합);

- 지질 저감제(lipid lowering agent)(예를 들면, 젬피브로질(gemfibrozil), 클로피브레이트(clofibrate), 아토바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin)과 같은 HMG-CoA 환원요소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor));

- 수소-길항제(H₂-antagonist)(예를 들면, 제산제(cimetidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 라니티딘 HCl(ranitidine HCl) 등);

- 항-응혈약(anti-coagulant) 및 항-혈소판약(anti-platelet agent)(예를 들면, 워파린(warfarin), 시피리다몰(cipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine) 등);

- 기관지 확장제(bronchodilators) (예를 들면, 알부테롤(albuterol), 아이소프로테레놀(isoproterenol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 터부타린(terbutaline) 등);

- 흥분제(stimulants)(예를 들면, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드(benzamphetamine hydrochloride), 덱스트로암페타민 설페이트(dextroamphetamine sulphate), 덱스트로암페타민 포스페이트(dextroamphetamine phosphate), 다이에틸프로피온 하이드로클로라이드(diethylpropion hydrochloride), 펜플루라민 하이드로클로라이드(fenfluramine hydrochloride), 메타암페타민 하이드로클로라이드(methamphetamine hydrochloride), 메틸페니데이트 하이드로클로라이드(methylphenidate hydrochloride), 펜다이메트라진 탈트레이트(phendimetrazine tartrate), 펜메트라진 하이드로클로라이드(phenmetrazine hydrochloride), 카페인 시트레이트(caffeine citrate));

- 바르비투르약제(barbiturate)(예를 들면, 아밀로바르비탈 소듐(amylobarbital sodium), 부타바르비탈 소듐(butabarbital sodium), 세코바르비탈 소듐(secobarbital sodium));

- 진정제(sedative) (예를 들면, 하이드록시진 하이드로클로라이드(hydroxyzine hydrochloride), 메트프라이런(methprylon)); 거담제(expectorant) (예를 들면, 포타슘 요오다이드(potassium iodide));

- 제토제(antiemetics) (예를 들면, 벤자퀸아미드 하이드로클로라이드(benzaquinamide hydrochloride), 메토클로프로파미드 하이드로클로라이드(metoclopropamide hydrochloride), 트리메토벤자미드 하이드로클로라이드(trimethobenzamide hydrochloride));

- 위장약(예를 들면, 라니티딘 하이드로클로라이드(ranitidine hydrochloride); 중금속 길항제(예를 들면, 페니실아민(penicillamine), 페니실아민 하이드로클로라이드(penicillamine hydrochloride));

- 항갑상선제(antithyroid agent) (예를 들면, 메티마졸(methimazole));

- 요생식기의 근육 진정 이완제(genitourinary smooth muscle relaxant) (예를 들면, 플라보세이트 하이드로클로라이드(flavoxate hydrochloride), 옥시부티닌 하이드로클로라이드(oxybutinin hydrochloride));

- 비타민(예를 들면, 티아민 하이드로클로라이드, 아스크로브산);

- 분류되지 않은 약물(예를 들면, 아만타딘 하이드로클로라이드(amantadine hydrochloride), 콜히친(colchicine), 에티드로네이트 다이소듐(etidronate disodium), 루코보린 칼슘(leucovorin calcium), 메틸렌 블루, 포타슘 클로라이드, 프라리독심 클로라이드(pralidoxime chloride));

- 스테로이드, 특히 당질코르티코이드(glucocorticoid)(예를 들면, 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 포스페이트, 프레드니솔론 메타설포-벤조에이트 소듐, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베클로메타손 발러레이트, 프로드니손(prednisone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 베타메서손(betamethasone), 덱타메서손(dexamethasone), 트리암시놀온(triamcinolone)).

- 설사(diarrhea)를 경감시키는 데 활성이 있는 화합물.

- 변비(constipation)를 완화시키는 데 활성이 있는 화합물.

- 경련을 경감시키고, 운동성(motility)을 개선시키는 데 활성이 있는 화합물로서, 예를 들면, 페퍼민트 오일 및 다른 구풍제 정유(carminative essential oil).

- 콜레스티라민과 같은 지나친 담즙 산(bile acid)을 제거할 수 있는 화합물.

일부의 약물들은 특별히 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 만성적인 대장 질환의 치료를 위하여 특별히 바람직하다. 이러한 약물들은 다이페녹시레이트(diphenoxylate), 로퍼라미드(loperamide), 코데인(codeine) 등과 같은 지사제(antidiarrheal); 메트로니다졸(metronidazole), 엠피실린(ampicillin), 설폰아미드(sulfonamide), 세팔로스포린(cephalosporins), 테트라사이클린(tetracycline), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 등과 같은 항생제(antibiotics); 아자티올프린(azatiorprine) 및 6-머켑토-푸린(6-mercapto-purine)과 같은 면역조절제(immunomodulator); 5-아미노 살리사이클릭산(5-ASA), 설파살라진(sulfasalazine), 올살라진(olsalazine), 메살아민(mesalamine), 및 발살라자이드(balsalazide)와 같은 아미노살리사이클레이트; 메토트레세이트(methotrexate) 및 사이클로스포린(cyclosporine)과 같은 면역억제제; 및 인플릭스맵(infliximab)과 같은 TNF-α와 결합하는 반종양 괴사 인자 물질(anti-tumor necrosis factor substances: anti-TNF)을 포함한다.

급성 대장 질환(IBD), 궤양성 대장염 또는 크론병의 치료용으로 특히 바람직한 것은 당부신피질호르몬(glucocorticosteroid)(또한, 코르티코스테로이드로 알려져 있음)이다. 이러한 것들로는, 하이드로콜티손(hydrocortisone), 베클라메타손(beclamethasone), 베타메타손(betamethasone), 콜티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 메틸프레드니손(methylprednisone), 파라메타손(paramethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 알클로메타손(alclometasone), 암시노나이드(amcinonide), 클로베타솔(clobetasol), 클로콜틸론(clocortilone), 데소나이드(desonide), 데소시메타손(desoximetasone), 디플로라손(diflorasone), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오르메톨론(fluorometholone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 할시논나이드(halcinonide), 메드리손(medrysone), 모메타손(mometasone), 부데소나이드(budesonide), 플루티카손(fluticasone), 및 이들의 염등을 포함한다.

본 발명의 제형에 특히 유용한 다른 약물들로는 자극성 하제(stimulant laxatives)(예를 들면, 도쿠세이트 소듐(docusate sodium), 센나 농축물(senna concentrates), 바이사코딜(bisacodyl), 포타슘 바이탈트레이트(potassium bitartrate) 등)를 포함한다. 조성 내에 포함될 수 있는 상기 활성 약물의 함량은 질환중에 있는 질병과 관련된 약물의 활성에 따라 달라질 수 있다.

또한 상기에서 언급된 약물들의 어떤 조합들도 사용할 수 있다.

상기 약물들은 그것들을 기본 형태로 하거나, 또는 약학적으로 용인된 염 또는 복합체로 사용될 수 있다. 가능한 치료학상 종류와 특정 약물의 리스트를 상기에서 나열한 것일 뿐, 어떤 방법에서도 본 발명의 양상을 한정하기 위한 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서, 본 발명에 사용될 수 있는 약물들은 또한 폴리펩타이드, 프로틴 및 이의 유도체들을 포함할 수 있다. 이러한 약물들의 예를 들면, 인슐린, 칼시토닌(calcitonin), 안기오텐신(angiotensin), 바소프레신(vasopressin), 데스모프레신(desmopressin), LH-RH(luteinizing hornone-releasing hormone), 소마소스타틴(somatostatin), 글루카곤(glucagon), 옥시토신(oxytocin), 가스트린(gastrin), 시클로스포린(ciclosporin), 소마토메딘(somatomedin), 시크리틴(secretin), h-ANP(human artial natriuretic peptide), ACTH(adrenocorticotropic hormone), MSH(melanocyte-stimulating hormone), 베타-엔돌핀(beta-endorphin), 무라밀 다이펩타이드(muramyl dipeptide), 엔케펄린(enkephalin), 뉴로텐신(neurotensin), 범베신(bombesin), VIP(vasoacive intestinal polypeptide), CCK-8(cholecystokinin-8), PTH(parathyroid hormone), CGRP(calcitonin gene-related peptide), TRH(thyrotropin-releasing hormone), 내분비물(endocerine), 인간 성장 호르몬(hGH, human growth hormone), 시토킨(cytokines)(예를 들면, 인터루킨(interleukin), 인터페론(interferon), 콜로니-자극 인자(colony-stimulating factor), 및 종양 괴사 인사(tumor necrosis factor)), 및 이들의 유도체를 포함한다.

일 실시예에서, 본 발명에 사용되는 약물들은 x-선 대조 시약(예를 들면, 바륨 설페이트, 다이아트리조에이트 소듐, 대조 시약을 포함하는 다른 요오드), 초음파 대조 시약(예를 들면, 에어-함유 중심체), 자기 공명 이미지용 대조 또는 개선 시약, 단층촬영용(tomography), 또는 양전자 방출 시약 등과 같은 진단 시약이다.

본 발명의 일 실시예에서 약물을 대장으로 직접 전달함으로써 대장에서 흡수되는 약물의 함량과 대장 세포에 직접적으로 노출되는 약물의 함량을 증가시킨다. 일 실시예에서, 약물의 대장으로의 직접 전달 또는 약물표적화는 약물이 전신으로의 분배를 감소시킴으로써, 원치않는 또는 가능성있는 해로운 부작용을 감소시키게 된다. 또한, 약물의 대장으로의 직접 전달은 필요한 치료 유효 도스를 감소시킬 수도 있다. 예를 들면, 일 실시예에서 스테로이드 계통의 약물들은 다른 위장관들보다도 대장에서 더 효과적으로 흡수된다.

본 발명의 제제는이러한 치료법에 의해 이익이 될 수 있는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려진 어떤 질병을 치료하는 데도 사용될 수 있다. 대장으로의 약물의 표적화는 대장 질환을 국부적으로 치료하는 능력을 제공함으로써, 약물로 인한 전신으로의 영향, 불편함 및 약물의 대장으로 투여시의 고통을 피할 수 있다. 일 실시예에서, 대장의 약물 전달 시스템은 궤양성 대장염, 크론병, 또는 대장암과 같은 대장 질환의 국부적인 치료 및 직접 치료가 가능하여, 약물의 복용량을 감소시키고, 원치않거나 또는 해로운 부작용을 최소화시키는 데 바람직하다.

바람직한 일 실시예에서, 활성 성분이 낮은 도스의 활성 성분인 경우(예를 들면, 단일 도스에서 투여된 약물이 약 0.01 내지 약 40mg일 때), 총 정제의 무게는 약 220 내지 약 900mg이며, 코어 무게는 약 50 내지 170mg인 것이 바람직하다. 바람직하기로는, 상기 코어는 총 정제 무게 중 약 5 내지 23 중량%, 가장 바람직하기로는 총 정제 무게 중 18 내지 20 중량%이다. 일 실시예에서, 활성 성분이 낮은 도스의 활성 성분일 때, 상기 코팅은 약 150 내지 850mg인 것이 바람직하다. 바람직하기로, 상기 코팅은 총 정제 무게 중 약 75 내지 94 중량%, 보다 바람직하기로는 78 내지 80중량%이다. 바람직하기로, 상기 활성 도스가 낮은 도스의 활성 성분일 때, 검(압출 코팅에서)에 대한 코어의 비율은 약 1:0.37 내지 약 1:5이고, 바람직하기로는 1:0.37 내지 약 1:1.12이며, 가장 바람직하기로는 약 1:0.75이다. 여기서 활성 도스가 낮은 도스의 활성 성분일 경우, 압출 코팅 재료(모든 성분)에 대한 코어의 비율은 바람직하기로 약 1:2 내지 1:9이고, 일 실시예에서는 약 1:4인 것이 보다 바람직하다.

활성 성분이 비교적 높은 도스의 활성 성분인 경우(예를 들면, 단일 도스의 함량이 약 41 내지 300mg으로 투여된 약물의 경우), 검(압출 코팅에서)에 대한 코어의 비율은 약 1:0.3 내지 1:3 중량비이고, 바람직하기로는 1:0.6 내지 1:5중량비이다. 일 실시예에서, 바람직하기로는 활성 성분이 높은 도스의 활성 성분일 때, 압출 코팅 재료(모든 성분)에 대한 코어의 비율은 약 1:1 내지 1:5 중량비이고, 바람직하기로는 약 1:2 내지 1:3인 것이다. 활성 성분이 비교적 높은 도스의 활성 성분일 경우에, 총 정제 무게는 약 500 내지 1500mg인 것이 바람직하고, 보다 바람직하기로는 약 750 내지 1000mg이다.

첨부된 실시예에서, 활성 성분을 포함한 코어는 일반적으로 로터리 정제 프레스 위에서 손으로 코팅 제제를 압출 코팅시킨 것이다. 이러한 공정에서, 외부 코어 재료의 대략의 반을 먼저 다이 위로 첨가한다. 내부 코어 정제는 일반적으로 파우더 베드 위의 중심에 위치하도록 하고, 외부 코팅 파우더의 나머지 반으로 씌운다. 그러나, 이 분야의 능숙한 기술자는 상업화를 위해서 자동 정제 프레스를 통하여 압출 코팅을 수행할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 어떤 정제 프레스를 이용하여 압출 코팅을 수행하기 이전에, 바람직하기로는 0.75%의 Pruv®(소듐 스테아릴 푸마레이트, NF) 또는 다른 적절한 윤활제를 압출 코팅 재료에 첨가한다. 일 실시예에서, 상기 코팅은 예를 들면, 50%의 잔탄검(XG)과 같은 검에 의한 것을 나타내고 있는 바, 상기 코팅은 덱스트로스로 희석시킨 잔탄검 50%; 및 예를 들면, 로커스트 빈 검(LBG) 50%을 포함하며, 상기 코팅은 덱스트로스로 희석된 로커스트 빈 검 50% 등을 포함한다.

도 1은 각각 본 발명의 실시예 1, 2 및 3의 지연 방출 물질로 압축 코팅된 실시예 15, 16, 및 17의 제제를 USP 기구 타입 Ⅲ의 용출 방법으로 pH를 1.5 내지 5.5 내지 7.5까지 변화시키면서 측정된 평균 방출 프로파일을 묘사한 그래프이고,

도 2는 각각 본 발명의 실시예 1, 2 및 3의 지연 방출 물질로 압축 코팅된 실시예 15, 16, 및 17의 제제를 USP 기구 타입 Ⅲ의 용출 방법으로 pH 1.5에서측정된 평균 방출 프로파일을 묘사한 그래프이다.

(실시예)

본 발명을 다음 실시예에 따라 더욱 상세히 기술하면 다음과 같은 바, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

본 발명의 압출 코팅에 사용되는 지연 방출 물질을 다음 표 1에 나열된 제형을 가지고 제조하였다:

성분	백분율(%)
1.잔탄검	3
2.로커스트 빈 검	4.5
3.만니톨	92.5
4.물^*	q.s.(20-40)
* : 제조 공정 중 제거됨.

지연 방출 물질의 제조 공정은 다음과 같다:

공정:

1. 규정량의 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 만니톨을 고속 믹서/제립기에서 3분 동안 건조 블렌드시켰다.

2. 물을 상기 건조 블렌드된 혼합물에 가한 다음, 추가로 3분 동안 과립화시켰다.

3. 유동액 베드 건조기(fluid bed dryer) 내에서 건조시킨 과립의 LOD(loss on drying)는 10 중량% 미만이었다. (예를 들면, 4 내지 7%의 LOD)

실시예 2

본 발명의 압출 코팅에 사용되는 지연 방출 물질을 다음 표 2에 나열된 제형을 가지고 제조하였다:

성분	백분율(%)
1.잔탄검	6
2.로커스트 빈 검	9
3.만니톨	85
4.물^*	q.s.(20-40)
* : 제조 공정 중 제거됨.

공정:

상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 이용하여 본 발명의 압출 코팅에 사용될 수 있는 실시예 2의 지연 방출 물질을 제조하였다.

실시예 3

본 발명의 압출 코팅에 사용되는 지연 방출 물질을 다음 표 3에 나열된 제형을 가지고 제조하였다:

성분	백분율(%)
1.잔탄검	20
2.로커스트 빈 검	30
3.만니톨	50
4.물^*	q.s.(20-40)
* : 제조 공정 중 제거됨.

공정:

상기 실시예 1에서와 동일한 공정을 이용하여 본 발명의 압출 코팅에 사용될 수 있는 실시예 3의 지연 방출 물질을 제조하였다.

실시예 4

다음 표 4에 나타낸 성분을 가지고 프레드니손(prednisone) 코어 조성물을 제조하였다.

성분	백분율(%)	함량(mg/tab)
1.프레드니손, USP	11.7	7.5
2.프로솔브 90M^*	67.0	42.9
3.실로이드(Syloid)^**	0.5	0.3
4.탈크	3.8	2.4
5.사마리윰 옥사이드^***	9.4	6.0
6.폴리에틸렌 글리콜 3350	N/A	N/A
7.소듐 라우릴 설페이트	N/A	N/A
8.소듐 크로스카멜로즈^****	1.9	1.2
9.엑스폴로텝(Explotab)^*****	5.6	3.6
10.소듐 스테아릴 푸마레이트	0.2	0.1
총계		64.0
(주) :프로솔브는 증가된 미세결정성 셀룰로즈로서, 상업적으로 구입가능함.(JRS Pharma) :실로이드(Syloid)는 상업적으로 구입가능한 콜로이달 실리콘 다이옥사이드임. :사마리윰 옥사이드는 섬광조영촬영(scintigraphic) 데이터 분석을 위하여 코어 내에 포함된 것으로서, 상기 실시예의 제형은 코어를 포함하는 것을 의미하고, 사마리윰 옥사이드는 포함되지 않음. :소듐 크로스카멜로즈는 붕해제임. ***:소듐 스타치 글리콜레이트로서, Explotab 이라는 상품명으로 상업적으로 구입가능함(JRS Pharma).

다음의 공정에 따라 실시예 4의 코어 조성물을 제조하였다:

공정:

1. (1),(2),(3), 및 (5)를 V-블렌더 내로 시약하고 10분 동안 블렌드시켰다.

2. (8)과 (9)를 V-블렌더 내로 시약하고, 5분 동안 블렌드시켰다.

3. (4)를 V-블렌더 내로 시약하고, 5분 동안 블렌드시켰다.

4. (6) 및/또는 (7)을 V-블렌더 내로 시약하고(적용할 수 있다면), 5분 동안 블렌드시켰다.

5. (10)을 V-블렌더 내로 시약하고, 5분 동안 블렌드시켰다.

6. 3/16인치 S.C. 구형의 경사진 에지 압형을 이용하여 정제로 압축시켰다.

실시예 5

다음 표 5에 나타낸 성분을 가지고, PEG를 포함하는 프레드니손(prednisone) 코어 조성물을 제조하였다.

성분	백분율(%)	함량(mg/tab)
1.프레드니손, USP	11.7	7.5
2.프로솔브 90M	38.9	24.9
3.실로이드(Syloid)	0.5	0.3
4.탈크	3.7	2.4
5.사마리윰 옥사이드	9.4	6.0
6.폴리에틸렌 글리콜 3350	28.1	18.0
7.소듐 라우릴 설페이트	N/A	N/A
8.소듐 크로스카멜로즈	1.9	1.2
9.엑스폴로텝(Explotab)	5.6	3.6
10.소듐 스테아릴 푸마레이트	0.2	0.1
총계		64.0

공정:

상기 실시예 4의 코어 조성물을 제조하는 데 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 5의 코어 조성물을 제조하였다.

실시예 6

다음 표 6에 나타낸 성분을 가지고, SLS(소듐 라우릴 설페이트)와 PEG를 포함하는 프레드니손(prednisone) 코어 조성물을 제조하였다.

성분	백분율(%)	함량(mg/tab)
1.프레드니손, USP	11.7	7.5
2.프로솔브 90M	45.5	29.1
3.실로이드(Syloid)	0.5	0.3
4.탈크	3.7	2.4
5.사마리윰 옥사이드	9.4	6.0
6.폴리에틸렌 글리콜 3350	18.7	12.0
7.소듐 라우릴 설페이트	2.8	1.8
8.소듐 크로스카멜로즈	1.9	1.2
9.엑스폴로텝(Explotab)	5.6	3.6
10.소듐 스테아릴 푸마레이트	0.2	0.1
총계		64.0

공정:

상기 실시예 4의 코어 조성물을 제조하는 데 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 6의 코어 조성물을 제조하였다.

실시예 7 내지 9

실시예 7 내지 9에서는 다음 표 7에 나열된 것과 같은 코팅과, 실시예 5의 코어 제형을 가지고 프레드니손 정제를 제조하였다.

공정 :

1. 실시예 1, 2 또는 3(상기 표 7에서는 2, 3 또는 4임)의 적정량의 지연 방출 물질과 소듐 스테아릴 푸마레이트(5)를 V-블렌더에 시약하고 5분 동안 블렌드시켰다.

2. 5/16인치 S.C. 구형 경사진 에지 압형의 정제 프레스를 준비하였다.

3. 약 125mg의 상기 지연 방출 블렌드를 5/16인치 다이(하부층)에 시약하고, 스페출러(spatula)를 이용하여 상기 블렌드물을 평평하게 섞었다.

4. 내부 코어(1)를 상기 저층의 상부인 다이의 중심에 놓았다.

5. 약 125mg의 적정량의 상기 지연 방출 블렌드를 상기 5/16인치 다이(상부층)에 시약하고, 스페출러(spatula)를 이용하여 상기 블렌드물을 평평하게 섞었다.

6. 상기 하부층, 내부 코어 및 상부층을 정제 속으로 넣어 압축시켰다.

상기 실시예 7 내지 9의 정제를 15dpm, 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 용출 실험을 수행하고, 다음 표 8에 그 결과를 나타냈다.

시간(hours)	실시예 7	실시예 8	실시예 9
0.0	0.0	0.0	0.0
2.0	96.9	0.0	0.0
3.0	98.3	0.0	0.0
4.0	98.6	51.7	0.0
5.0	98.7	69.3	0.0
6.0	98.7	97.3	0.0
7.0	98.7	97.8	0.0
8.0	98.7	97.8	0.8
12.0	98.7	97.8	15.4

실시예 7의 제형(7.5%의 검%)은 실시예 8(15.0%의 검%), 및 실시예 9(50.0%의 검%)의 제형보다 확연히 빠르게 방출되었다. 검 성분의 함량이 압축 코팅 내에서 증가함에 따라, 해당되는 지연 시간(lag time)도 증가하였다.

실시예 10 내지 12

실시예 10 내지 12에서는 다음 표 9에 나열된 코팅 조성과 코어 제형을 가지고 프레드니손 정제를 제조하였다.

공정 :

1. 실시예 2(상기 표 9에서는 4임)의 지연 방출 물질과 소듐 스테아릴 푸마레이트(5)를 V-블렌더에 시약하고 5분 동안 블렌드시켰다.

4. 내부 코어(1), 또는 (2), 또는 (3)을 상기 저층의 상부인 다이의 중심에 놓았다.

상기 실시예 10 내지 12의 정제를 15dpm, 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 용출 실험을 수행하고, 다음 표 10에 그 결과를 나타냈다.

시간(hours)	실시예 10	실시예 11	실시예 12
0.0	0.0	0.0	0.0
3.0	0.0	0.0	0.0
4.0	15.4	35.8	27.8
5.0	66.4	81.8	73.6
6.0	93.8	96.8	104.1
7.0	102.8	97.1	104.1
8.0	103.0	97.1	104.1

실시예 11과 실시예 12의 제형은 코어 내에 계면활성제를 포함하고 있어, 코어 내에 계면활성제를 포함하지 않은 실시예 10의 참고 제형보다 다소 빠르게 방출되었다. 따라서 계면활성제의 첨가는 방출 프로파일을 다소 증가시키는 것을 알 수 있다.

실시예 13 : 계면활성제(분산제)의 영향 : 폴리에틸렌글리콜 3350(PEG 3350)/소듐 라우릴 설페이트(SLS)의 생체분석

실시예 13에서는, 본 발명에 따라 제조된 제형을 이용하여 생체연구를 수행하였다. 이 연구는 다섯 명의 환자를 약 36시간 동안 교차 연구를 수행하였다. 연구 주기 1-4는 도스 간 주기를 72시간의 최소 기간으로 나누었으며, 연구 주기 5는 이전 연구 주기 후 적어도 14일에 투여하였다. 상기 생체 연구에 포함된 환자들은 18-65세의 건강한 남자들로서, 맹장절제술 이외의 스테로이드, 위장관 질환 또는 위장계통의 수술에 대하여 역반응의 경험이 없는 사람들이다. 섬광조영촬영의 이미지와 혈액 샘플들은 도스 후 24시간까지의 주기를 가지고, 약물동력학적인 데이터를 이용하여 제형의 통과 및 분해되는 시간을 비교하여 측정하였다. 10명의 환자로 본 연구를 수행하였다.

연구 계획은 다음과 같다:

1. 환자 수 : 10

2. 처방의 도스(Dosing Regimen)은 다음과 같다:

처방 A(Regimen A) : 실시예 10의 제형(7.5mg 프레드니손)을 표준 아침식사 후 2시간 경인 약 am 9:00에 투여하였다.

처방 B(Regimen B) : 실시예 11의 제형(7.5mg 프레드니손)을 표준 아침식사 후 2시간 경인 약 am 9:00에 투여하였다.

처방 C(Regimen C) : 실시예 12의 제형(7.5mg 프레드니손)을 표준 아침식사 후 2시간 경인 약 am 9:00에 투여하였다.

처방 D(Regimen D) : 7.5mg의 프레드니손 즉방성 제형 USP를 표준 아침식사 후 2시간 경인 약 am 9:00에 투여하였다.

처방 E(Regimen E) : 실시예 11의 제형(7.5mg 프레드니손)을 표준 저녁식사 후 2시간 경인 약 pm 10:30에 투여하였다.

3. 측정된 파라미터들은 다음과 같다:

a. 섬광조영촬영 데이터 분석 : 위로부터 장까지의 정제의 이동을 기록하였다. 섬광조영촬영 데이터는 다음과 같은 항목을 얻기 위하여 분석하였다: 위 배출시간(gastric emptying time); 소장 이동 시간(small intestinal transit time); 회장점(ICJ) 도착 시간; ICJ에 잔류 시간; 정제 코어의 초기 및 완전 분해되는 해부학상의 위치 및 시간.

b. 약물동력학적인 데이터의 분석 : 약물동력학적 데이터는 C_max, T_max, T_lag, AUC_0-24, AUC_0-∞, λz, 및 t_1/2를 얻기 위하여 분석하였다.

섬광조영촬영 결과는 다음과 같다:

실시예 10의 제형의 완전 분해 시간은 실시예 11과 12의 제형의 것보다 더 빨랐다. 실시예 10 제형의 대부분의 정제는 대장에서 분해되었고, 실시예 11과 12제형의 정제의 대부분은 소장에서 분해되었다. 다음 표 11에서는 처방 A, B, C의 정제가 분해되는 것을, 다음 표 12에서는 처방 A, B, C 정제의 분해되는 부위를 나열하였다.

분해	처방A(실시예 10, am)	처방B(CDS 11, am)	처방C(실시예 12,am)
초기 완전	4.91±1.44 6.05±3.31	3.34±0.89 3.71±0.94	3.10±0.69 3.28±0.71

상기 생체연구로부터 얻어진 처방 A, B, C, D 및 E의 약물동력학적인 결과를 다음 표 13에 나타내었다.

처방 B와 C에 비해 처방 A 정제가 완전 용해시의 지연은 처방 B와 C에 비해 처방 A가 다소 높은 Tmax 와 다소 낮은 Cmax 값을 보이는 것을 통해 반영되고 있음을 알 수 있다. 프레드니손의 AUC_0-24 값은 처방 B와 C에 비해 처방 A가 더 낮다. IR정제와 비교한 프레드니손의 Cmax와 AUC_0-24 값은 처방 B에 대해 약 33%가 더 낮고, 처방 C에 비해 약 39%가 더 낮다. 저녁 시간에 투여한 실시예 11의 제형의 경우, Cmax 와 AUC_0-24는 아침에 투여한 실시예 11의 제형의 그 값과 비교했을 때, 약 1.4배 정도 높다.

붕해제(예를 들면, 계면활성제)를 첨가한 경우 Cmax 와 AUC에서 상당히 증가하는 결과를 나타냈다.

저녁시간에 도스는 약간의 변수를 가지지만, Cmax와 AUC값이 더 높은 결과를 나타냈다. 이러한 값들은 IR 제품이 처방 A, B, C에 비해 더 우수한 결과를 나타냈다.

결론

아침 시간에 투여한 지연 방출 전달 시스템의 경우, 완전 분해되는 시간이 실시예 10의 제형이 실시예 11과 12 제형에 비해 더 느린 결과를 나타냈다. 실시예 11과 12의 제형의 분해가 실시예 10의 제형에 비해 위장관에서 더 높게 나타났다. 실시예 10 제형의 대부분의 성분의 분해는 대장에서 일어났고, 실시예 11과 12 제형의 분해는 소장에서 일어났다. 이러한 세 개의 시스템의 약물동력학적 파라미터들은 실시예 11과 12의 제형들이 프레드니손에 대한 흡수 속도와 흡수 정도가 실시예 10에 비해 더 높아서 분해시에서 이러한 차이들을 반영한 것이며, T_max와 T_lag는 실시예 10이 실시예 11과 12에 비해 더 느리게 발생된다. 즉방성 정제 제형과 흡수 속도 및 흡수 정도를 비교시, 지연 방출성 전달 시스템에 비해 더 느린 것으로 나타났다. 저녁시간에 투여한 실시예 11의 경우, 아침 시간에 투여한 실시예 11보다 프레드니손의 흡수 속도와 흡수 정도가 더 빠르게 나타났다.

실시예 14

다음 표 14와 같은 성분을 가지는 부데소나이드(budesonide) 코어 조성물을 제조하였다. 부데소나이드는 미세-궤양성 대장염, 크론병 등과 같은 대장 질환을 치료하는 데 사용되어 온 항-염증성 스테로이드 약물이다.

성분	백분율(%)	함량(mg/tab)
1.부데소나이드	14.06	9.0
2.프로솔브 90	78.28	50.1
3.Explotab	5.62	3.6
4.Na CMC	1.88	1.2
5.Pruv^*	0.16	0.1
총계	100.00	64.0
(주) * : 소듐 스테아릴 푸마레이트로서, JRS Pharma LP로부터 상업적으로 구입가능.

공정

1. 재료들을 30메쉬의 스크린을 통과시켜 스크린 시켰다.

2. 성분 1, 2를 V-블렌드에 첨가한 다음 10분 동안 혼합시켰다.

3. 성분 3과 4를 V-블렌드에 첨가한 다음 5분 동안 혼합시켰다.

4. 성분 5를 V-블렌드에 첨가한 다음 5분 동안 혼합시켰다.

5. 3/16 인치 구형 경사진 에지 압형(0.1875인치 직경) 기구를 이용하여 9mg 정제로 압축시켰다.

실시예 15 내지 17

실시예 15 내지 17에서는 다음 표 15에 나열된 코팅 조성과, 실시예 14의 코어 제형을 가지고 부데소나이드 정제를 제조하였다.

공정 :

1. 실시예 1, 2 또는 3(상기 표 15에서는 2,3,4임)의 규정량의 지연 방출 물질을 시약하였다.

2. 5/16인치 S.C. 구형 경사진 에지 압형(0.3125인치 직경)의 정제 프레스를 준비하였다.

4. 내부 코어(실시예 14)를 상기 저층의 상부인 다이의 중심에 놓았다.

5. 프레스를 아래쪽의 저층으로 센터에 내부 코어를 가진 다이 홀로 끌어올렸다.

6. 약 125mg의 적정량의 상기 지연 방출 블렌드를 상기 5/16인치 다이(상부층)에 시약하고, 스페출러(spatula)를 이용하여 상기 블렌드물을 평평하게 섞었다.

7. 상기 하부층, 내부 코어 및 상부층을 정제 속으로 넣어 압축시켰다.

상기 실시예 15(7.5% 검 코팅)와 실시예 16(15% 검 코팅)의 정제를 pH를 1.5 내지 7.5로 변화시키면서 USP 기구 타입 Ⅲ를 이용하여 매 두시간마다 위장관을 통과하는 정제의 이동을 실험하였다. 실시예 17(50% 검 코팅) 역시 USP 기구 타입 Ⅲ를 이용하여 용출 실험을 수행하였지만, pH를 5.5에서 2시간보다는 4시간 동안 유지시켰다. 이는 높은 검 함량 때문에 더 긴 방출 시간이 필요하기 때문이다. 상기 테스트는 15 dpm, 250mL 용액으로 수행되었으며, 그 결과를 다음 표 16에 나타냈다.

시간(hours)	실시예 15 (7.5% 검 코팅)	실시예 16 (15% 검 코팅)	실시예 17 (50% 검 코팅)
0.0	0.0	0.0	0.0
1.0	91.2	-	-
2.0	92.9	0.0	0.0
4.0	93.6	0.0	-
6.0	93.9	0.0	0.0
8.0	94.1	45.3	-
10.0	-	82.2	-
12.0	-	95.8	-
14.0	-	-	13.0
18.0	-	-	55.6
22.0	-	-	89.4
26.0	-	-	92.4

또한, 상기 실시예 15(7.5% 검 코팅)와 실시예 16(15% 검 코팅), 및 실시예 17(50% 검 코팅) 정제를 pH를 1.5로 유지하면서 USP 기구 타입 Ⅲ를 이용하여, 상기 테스트와 비교하기 위하여 상기 테스트한 제형과 동일한 샘플링 시간 동안 수행하였다. 상기 테스트는 15 dpm, 250mL 용액으로 수행되었으며, 그 결과를 다음 표 17에 나타냈다.

다음 표 17에서 나타낸 바와 같이, pH 1.5에서 시간에 따라 방출된 부다소나이드의 백분율은 제형에 따라 다르다:

시간(hours)	실시예 15 (7.5% 검 코팅)	실시예 16 (15% 검 코팅)	실시예 17 (50% 검 코팅)
0.0	0.0	0.0	0.0
1.0	47.6	-	-
2.0	99.6	0.0	0.0
4.0	101.4	91.4	-
6.0	101.8	93.9	0.0
8.0	102.1	94.2	-
10.0	-	94.4	-
12.0	-	94.5	-
14.0	-	-	3.5
18.0	-	-	75.7
22.0	-	-	87.6
26.0	-	-	92.8

두개의 방출 매질에서, 실시예 15의 제형(7.5% 검 코팅)은 실시예 16(15% 검 코팅)과 실시예 17(50% 검 코팅)의 제형보다 훨씨 빠르게 방출되었다. 압축 코팅 내에 검의 함량이 증가함에 따라, 이에 따른 지연 시간도 증가하였다. 이러한 효과는 약물 방출을 대장에서 주로 일어나도록 하기 위하여 지연 시간을 조절하는 데 사용될 수 있다.

그러나, 본 발명이 상기 제공된 실시예들에만 한정되는 것은 아니며, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명을 다양한 변형을 통하여 수행될 수 있을 것임을 인식할 수 있을 것이며, 첨부된 청구항의 범위 내에서 예측가능한 정도일 것이다.

본 발명의 제제는 약학적으로 활성 성분의 지연 방출성을 제공하는 것으로, 지연된 약물 전달 메카니즘을 통하여 바람직하게 처리될 수 있는 질병의 처치에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 크론병 및 궤양성 대장염, 대장에 영향을 줄 수 있는 증후군과 같은 질병, 질환 또는 다른 병들과 같은 대장 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질환들은 본 발명에 따른 지연 방출성 제제를 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있는 바, 약학적으로 활성 성분의 전달은 바람직하기로는 대장에서 이루어지거나, 또는 바람직하기로는 상기 약학적으로 활성 성분은 상기 제형(대장으로부터 흡수된)으로부터 치료 효과를 수행할 수 있는 지역까지 전달되어, 질병의 징후들을 경감시킨다.

Claims

대장에서 흡수될 수 있는 치료 유효량의 약물과 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 과당, 만니톨 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 약학적으로 용인된 희석제를 포함하는 코어; 및

상기 코어의 표면 상에 압축 코팅된 지연 방출 물질을 포함하는 지연 방출성 경구용 제형으로서, 상기 지연 방출 물질은 잔탄 검과 로커스트 빈 검 1:3 내지 3:1 비율의 혼합물 및 덱스트로스, 과당, 수크로스, 락토스, 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 마이크로크리스탈라인(microcrystalline) 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 약학적으로 용인된 부형제로 이루어지며,

상기 제형은 15dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험을 시작한 후 적어도 6시간까지 약물의 방출이 5% 미만으로 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1항에 있어서, 상기 제형은 15dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험을 시작한 후 적어도 8시간까지 약물의 방출이 5% 미만으로 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1항에 있어서, 상기 코어는 압축된 코어인 것을 특징으로 하는 지연 방출 성 경구용 제형.
제 1항에 있어서, 상기 코어는 추가로 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 4항에 있어서, 상기 코어는 5 내지 20중량%의 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 4 항에 있어서, 상기 붕해제는 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(veegum), 크로스포비돈(crospovidone), 셀룰로즈, 고령토(kaolin), 미세결정성 셀룰로즈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 칼륨 크로스카멜로즈(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 가교된 카르복시 메틸 셀룰로즈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 혼합물은 상기 코어 상에 압축 코팅을 수행하기 전에 당류재료와 추가로 응집(agglomerate)된 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 7 항에 있어서, 상기 당류는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 과당, 만니톨, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 7 항에 있어서, 상기 지연 방출 물질은 5 내지 70 중량%의 검과, 30 내지 95 중량%의 당류로 포함된 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
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제 1 항에 있어서, 상기 지연 방출 물질은 추가로 칼슘 설페이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플로라이드, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 소듐 플로라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 이온화 겔 강도 증진제를 포함하는 것을 징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 지연 방출 물질은 추가로 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 양쪽성(양극성/호양성) 계면활성제 및 비-이온계 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
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제 1 항에 있어서, 상기 코어는 즉방성 코어인 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 코어는 추가로 헤테로다당류 검 및 호모다당류검을 포함하는 겔화제(gelling agent)를 함유하는 서방성 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 지사제(antidiarrheal), 항생제(antibiotics), 면역조절제(immunomodulator), 아미노살리실레이트, 면역억제제, 인플릭시맵(infliximab), 글루코루티코이드(glucorticoid), 폴리펩타이드, 단백질 및 단백질의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 국부적인 치료 효과를 제공하기 위하여 전달되는 것임을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 전신의(systemic) 치료 효과를 제공하기 위하여 전달되는 것임을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 국부적인 치료 효과와 전신의(systemic) 치료 효과를 제공하기 위하여 전달되는 것임을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 진단 시약(diagnostic agent)인 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 22 항에 있어서, 상기 진단 시약(diagnostic agent)은 x-선 대조 시약, 초음파 대조 시약, 자기 공명 이미지용 대조 또는 개선 시약, 단층촬영용(tomography) 시약, 양전자 방출 시약 또는 이들의 조합 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 1 항에 있어서, 상기 압축 코팅은 15dpm(dips per minute), pH 5.5의 용액으로 4시간 동안 USP 장치 타입 Ⅲ에 의해 시험관내(in-vitro) 용출 실험시, 약물 투여 후 8시간에서 방출된 약물이 46중량%를 초과하지 않도록 상기 제형의 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
대장에서 흡수될 수 있는 치료 유효량의 약물과 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 과당, 만니톨 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 약학적으로 용인된 희석제를 포함하는 코어; 및

상기 코어의 표면 상에 압축 코팅된 지연 방출 물질을 포함하는 지연 방출성 경구용 제형으로서, 상기 지연 방출 물질은 잔탄 검과 로커스트 빈 검 1:3 내지 3:1 비율의 혼합물 및 덱스트로스, 과당, 수크로스, 락토스, 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 마이크로크리스탈라인(microcrystalline) 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 약학적으로 용인된 부형제로 이루어지며,

여기서 인간에게 경구 투여한 후, 상기 제형으로부터 상기 약물의 초기 방출은 적어도 소장으로 진입한 후에야 발생되는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 15dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ을 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험을 시작한 후, 적어도 6시간까지는 약물의 방출이 5% 미만으로 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 15dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ을 이용하여 시험관내(in-vitro) 용출 실험을 시작한 후, 적어도 8시간까지는 약물의 방출이 5% 미만으로 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 완전 방출은 상기 제형이 대장에 도달될 때까지 발생되지 않는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 3시간에서 방출된 약물은 0중량%, 4시간 후 방출된 약물은 0 내지 40중량%, 5시간 후 방출된 약물은 30 내지 90중량%, 및 6시간 후 방출된 약물은 60중량%를 초과하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 제형으로부터 상기 약물의 초기 방출은 소장의 말단부, 회장점(ileocaecal junction), 상행 대장(ascending colon), 간 만곡부(hepatic flexure) 및 횡행 대장(transverse colon)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 부위 속으로 진입된 후에야 발생되는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 제형은 15dpm(dips per minute), 250mL 용액(pH 1.5)으로 USP 장치 타입 Ⅲ을 이용하여 측정시, 3시간 후 방출된 약물은 0중량%, 4시간 후 방출된 약물은 10 내지 40중량%, 5시간 후 방출된 약물은 60 내지 90중량%, 및 6시간 후 방출된 약물은 85중량%를 초과하도록 상기 제형의 생체내(in-vitro) 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 제형은 경구 투여 후 2 내지 10시간에서 평균 Tmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 제형은 경구 투여 후 2 내지 8시간에서 평균 Tmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 약물의 적어도 75%는 대장에서 방출되는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 약물의 적어도 90%는 대장에서 방출되는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 인간에게 경구 투여한 후 초기 방출은 4.91±1.44시간에서 일어나고, 인간에게 경구 투여한 후 완전 방출은 6.05±3.31시간에서 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 인간에게 경구 투여한 후 초기 방출은 3.34±0.89시간에서 일어나고, 인간에게 경구 투여한 후 완전 방출은 3.71±0.94시간에서 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 인간에게 경구 투여한 후 초기 방출은 3.10±0.69시간에서 일어나고, 인간에게 경구 투여한 후 완전 방출은 3.28±0.71시간에서 일어나는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 압축 코팅은 15dpm(dips per minute), pH 5.5의 용액으로 4시간 동안 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 측정시, 경구 투여 후 6시간에서 5% 미만으로 일어나도록 상기 제형의 시험관내 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 압축 코팅은 15dpm(dips per minute), pH 5.5의 용액으로 4시간 동안 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 측정시, 경구 투여 후 4시간에서 5% 미만으로 일어나도록 상기 제형의 시험관내 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
제 25항에 있어서, 상기 압축 코팅은 15dpm(dips per minute), pH 5.5의 용액으로 4시간 동안 USP 장치 타입 Ⅲ를 이용하여 측정시, 경구 투여 후 8시간에서 방출된 약물은 46중량%를 초과하지 않도록 상기 제형의 시험관내 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 지연 방출성 경구용 제형.
(a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 코어를 제조하는 단계;

(b) 코어 중 5 내지 20중량%의 붕해제를 포함하는 코어를 제조하는 단계;

(c) 잔탄 검과 로커스트 빈 검 1:3 내지 3:1 비율의 혼합물 및 덱스트로스, 과당, 수크로스, 락토스, 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 마이크로크리스탈라인(microcrystalline) 셀룰로오스, 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 약학적으로 용인된 부형제로 이루어진 지연 방출 물질의 과립을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 코어 상에 상기 과립을 압축 코팅하는 단계를 포함하는 약물의 지연 방출성 경구용 고형 제형을 제조하는 방법.
제 42항에 있어서, 추가로 상기 압축 코팅에 앞서, 상기 약물, 상기 부형제 및 약학적으로 용인된 불활성 희석제를 과립화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물의 지연 방출성 경구용 고형 제형을 제조하는 방법.
크론병 및/또는 궤양성 대장염 치료를 위한 청구항 1항의 지연 방출성 경구용 고형 제형.
크론병 및/또는 궤양성 대장염 치료를 위한 청구항 25항의 지연 방출성 경구용 고형 제형.