JPH072650A - 放出部位制御型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 腸溶性高分子物質の皮膜量および、医薬成分
含有物が薬物を放出するまでのラグタイムを調節するこ
とにより、医薬活性成分を腸管内の所望の部位へ選択的
に送達しうる放出部位制御型製剤を提供する。 【構成】 一定のラグタイムののちにすみやかに薬物を
放出しうる医薬成分含有物を、腸溶性高分子物質で被覆
した放出部位制御型製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規放出部位制御型製剤
に関するものであり、さらに詳しくは放出開始時間を制
御することにより、医薬活性成分を大腸などの任意の部
位へ選択的に送達しうる製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】近年
の薬物療法において、大腸へ選択的に薬物を送達するこ
とが望まれる分野には、１）潰瘍性大腸炎のような大腸
内炎症性疾患に対する局所療法、ならびに２）胃および
小腸内で化学分解や酵素分解を受けやすいペプチド性薬
物の経口投与療法などがある。これらを実現するため
に、様々な研究がなされ、いくつかの方法が報告されて
いる。

【０００３】これらの中には、腸溶性製剤や徐放性製剤
のような古典的方法も含まれるが、前者は胃内での薬物
放出を効果的に抑制するものの、小腸上部で急激に放出
が開始されるために、薬物が大腸に到達するまでに大部
分の薬物が吸収または分解によって失われる。また、後
者は持続的に薬物が放出されるため、製剤が胃内に滞留
する時間や小腸を通過する過程においても、かなりの薬
物が放出されてしまうという難点があった。さらに、徐
放性製剤に腸溶性皮膜を被覆することにより、胃内での
放出を抑える試みもなされているが、小腸通過途上での
放出の問題を完全に解決するにはいたっていない。ま
た、比較的新しい技術として放出開始時間を制御する技
術の利用も考えられるが、製剤の消化管内滞留時間が必
ずしも一定でないことを考慮すると、選択的に大腸へ薬
物を送るという目的に適しているとはいい難い。

【０００４】大腸特異性という点では、最近、大腸内の
特異な微生物の生態系を利用したシステムも考案されて
いる。すなわち、アゾ結合を導入した新規高分子で医薬
活性成分の組成物を被覆、またはマトリックス状にした
製剤である。これらは大腸内常在バクテリアのアゾリダ
クターゼ活性によって高分子が分解され薬物を放出する
というものであるが、高分子そのものの安全性や分解速
度の制御の問題など、実用化にいたるまでに検討すべき
問題点が多い。

【０００５】一方、非経口的投与方法としては、これま
で潰瘍性大腸炎の治療に座薬や注腸などの直腸投与法が
しばしば実施されてきたが、これらの方法は投与が不便
であるためコンプライアンスが低いことに加え、上行結
腸や横行結腸などの大腸上部にまで薬物が到達しないと
いう治療法上の難点があった。

【０００６】本発明は、従来の製剤における前記のごと
き問題点を解決し、大腸および小腸の所望の部位へ選択
的に薬物を送達しうる経口の放出部位制御型製剤を提供
しようとするものである。

【０００７】大腸などでの部位選択的な薬物放出を効果
的に実現するためには、ヒトの消化管内の物理的・生理
的環境および製剤の消化管内移動時間を考慮した製剤設
計が必要である。胃内のｐＨは健常人で通常１．８〜
４．５とされ、またディー・エフ・エバンス（Ｄ．Ｆ．
Ｅｖａｎｓ）らの報告によれば腸内のｐＨは６．５〜
７．５であり、小腸と大腸のあいだでは本質的に差はな
いとされている。また、エス・エス・デイビス（Ｓ．
Ｓ．Ｄａｖｉｓ）らの広範な調査結果では、ヒトにおけ
る製剤の胃内滞留時間は０．５〜１０時間であり、個人
差が大きいことに加え、摂食状態や投与される製剤の大
きさによってもかなり影響を受けるとされている。これ
に対して、小腸通過時間はばらつきが比較的小さく、一
般に３±１時間とされている。このような科学的根拠に
基づき鋭意検討した結果、本発明者らは、腸溶性製剤と
放出開始時間制御型製剤の技術を効果的に組み合わせる
ことにより目的とする放出部位制御型製剤がえられるこ
とを見出し、本発明を完成するにいたった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は一定のラグタイ
ムののちにすみやかに薬物を放出する医薬成分含有物
が、腸溶性皮膜で被覆されていることを特徴とする放出
部位制御型製剤に関する。

【０００９】

【実施例】本発明の放出部位制御型製剤は、一定のラグ
タイムののちにすみやかに薬物を放出しうる医薬成分含
有物（以下、医薬成分含有物という）およびそれを被覆
する腸溶性皮膜からなる。

【００１０】本発明において、腸溶性皮膜を構成する腸
溶性高分子物質としては、ｐＨ５以上の水に溶解し、皮
膜形成能のある高分子物質であればよく、たとえば
（１）カルボキシルアルキルセルロースエーテル、
（２）二塩基性酸のモノエステル結合を有するセルロー
ス誘導体、（３）二塩基性酸のモノエステル結合を有す
るポリビニル誘導体、（４）マレイン酸−ビニル系共重
合体、または、（５）アクリル酸系共重合体などがあげ
られる。（１）の具体例としてはカルボキシメチルエチ
ルセルロース、（２）の具体例してはセルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチル
セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネートなどがあげられ、（３）の具
体例してはポリビニルアルコールフタレート、ポリビニ
ルブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセタール
フタレートなどがあげられる。また、（４）の具体例と
してはビニルアセテート・マレイン酸無水物共重合体、
ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、ス
チレン・マレイン酸モノエステル共重合体などがあげら
れ、（５）の具体例としてはメチルアクリレート・メタ
アクリル酸共重合体、スチレン・アクリル酸共重合体、
メチルアクリレート・メタアクリル酸・オクチルアクリ
レート共重合体、オイドラギットＬおよびＳ（商品名、
レーム・ファーマ社製（ドイツ）（メタアクリル酸・メ
タアクリル酸メチル共重合体））などがあげられる。こ
れらのうち、より好ましい腸溶性高分子物質は、カルボ
キシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートまたはオイドラギ
ットＬである。

【００１１】これらの高分子物質は単独でもよいが、必
要に応じてほかの腸溶性高分子物質や水溶性高分子物質
あるいは水不溶性高分子物質と混合して用いることもで
きる。

【００１２】本発明において、医薬成分含有物として
は、放出開始時間を制御でき、一定のラグタイムののち
に薬物をすみやかに放出しうるものであればどのような
ものでも使用でき、その構成、顆粒や錠剤などの形状、
大きさ、放出機構などはとくに制限されない。

【００１３】このような医薬成分含有物としては、たと
えば、シグモイド型溶出特性またはパルス型溶出特性を
有するものがあげられ、たとえば（ｉ）医薬活性成分お
よび有機酸を含有する芯物質が、トリメチルアンモニウ
ムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアク
リル酸系ポリマーの水系コーティングにより形成された
皮膜で被覆された放出制御型製剤、(ii)医薬活性成分を
含有する芯物質が撥水性塩およびトリメチルアンモニウ
ムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアク
リル酸系ポリマーで被覆された製剤、(iii) 医薬活性成
分と水膨潤性物質を含有する内核および該内核の表面に
圧縮被覆により形成された水溶性物質とマトリックス形
成能を有する疎水性物質からなる放出制御層を持つ製剤
などがあげられる。

【００１４】前記製剤（ｉ）において、医薬活性成分と
しては経口投与可能な薬物であればよく、また有機酸と
しては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸などを好適に使用することができる。さらに、トリ
メチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ
水難透過性のアクリル酸系ポリマーとしてはアクリル
酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタアクリ
ル酸、メタアクリル酸メチルおよびメタアクリル酸エチ
ルなどの重合体であって、トリメチルアンモニウムエチ
ル基を分子内に有するものであればよく、たとえばアク
リル酸エチル、メタアクリル酸メチルおよびメタアクリ
ル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体であ
って、メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ルが残りの中性アクリル酸系ポリマーに対して約０．０
２５〜０．０３３モル含有されているポリマーが好まし
く、たとえばオイドラギットＲＳ（商品名、レーム・フ
ァーマ社製（ドイツ））などがあげられる。また該ポリ
マーは単独でもよいが、少量の水透過性ポリマーを含有
していてもよく、かかるポリマーとしてはたとえばオイ
ドラギットＲＬ（商品名、レーム・ファーマ社製（ドイ
ツ））などがあげられる。

【００１５】該製剤は、投与後一定時間は医薬活性成分
の溶出を抑制でき、かつ溶出開始後はすみやかに医薬活
性成分を溶出するというシグモイド型の溶出特性を示す
ものであり、有機酸と皮膜との比率は、有機酸１重量部
に対して皮膜が約０．３〜１０重量部、とりわけ約０．
４〜５重量部程度であるのが好ましいが、皮膜量を多く
すればラグタイムの長い、有機酸を多く含有させたばあ
いには溶出速度が非常に大きい製剤となる。

【００１６】また、製剤(ii)において、撥水性塩として
はステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシ
ウムなどのステアリン酸とアルカリ土類金属との塩が好
ましく、トリメチルアンモニウムエチル基を含有する水
不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーとして
は前記製剤（ｉ）において使用されうるアクリル酸系ポ
リマーをあげることができる。

【００１７】この製剤(ii)は、製剤（ｉ）と同様、投与
後一定時間は医薬活性成分の溶出を抑制でき、かつ溶出
開始後はすみやかに医薬活性成分を溶出するというシグ
モイド型の溶出特性を示す。

【００１８】更に製剤(iii) において、水膨潤性物質と
は、水で急速に膨潤する物質であればよく、たとえば、
デンプン、セルロース、カルボキシアルキル化多糖類
（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスタ
ーチなど）、ヒドロキシアルキル化多糖類（低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチなど）およびこれらのアルカリ金属塩（ナトリウム
塩など）またはアルカリ土類金属塩（カルシウム塩な
ど）があげられる。

【００１９】これら水膨潤性物質は、水で膨潤して放出
制御層を破裂させるのに充分な量、すなわち通常、内核
に対し、約５〜３０Ｗ／Ｗ％の割合で含有されているの
が好ましい。

【００２０】一方、放出制御層を構成する水溶性物質と
しては、ポリエチレングリコール類（分子量：１５００
〜２００００）、白糖、乳糖、ソルビトール、マンニト
ールなどの糖類などを用いることができ、疎水性物質と
しては、圧縮被覆によりマトリックスを形成する疎水性
物質であればよく、高級脂肪酸エステルおよび高級炭化
水素より選ばれる１種またはこれらの混合物があげられ
る。

【００２１】高級脂肪酸エステルとしては、たとえば、
炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の脂肪族
一価アルコールとのエステル（たとえば、パルミチン酸
ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミ
リスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリ
ル、ラクセル酸ラクセリルなどの脂肪酸エステル、ラノ
リン、蜜蝋、鯨蝋、セラック蝋などの動物由来の天然
蝋、およびカルナウバ蝋、カンデリラ蝋などの植物由来
の天然蝋など）、炭素数１０〜２２の飽和ないし不飽和
脂肪酸とグリセリンとのエステルまたはそれらの水素添
加物（たとえば、グリセリルモノラウリレート、グリセ
リルモノミリスチレート、グリセリルモノステアレー
ト、グリセリルジラウリレート、グリセリルジミリスチ
レート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラ
ウリレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリ
ルトリステアレートなどのほか、牛脂、豚脂、硬化牛
脂、ナタネ硬化油、ヒマシ硬化油、ヤシ硬化油、大豆硬
化油など）、さらには炭素数１２〜３２の炭化水素があ
げられ、具体的には種々の炭化水素の混合物である固形
パラフィンがあげられる。

【００２２】また、放出制御層には、高級脂肪酸エステ
ルや高級炭化水素とともに、所望により、水不溶性高分
子化合物（たとえば、エチルセルロース、ポリ塩化ビニ
ル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体）が含まれていてもよ
い。

【００２３】前記放出制御層は、水溶性物質が疎水性物
質のマトリックス中に埋め込まれた構造を有する。

【００２４】この製剤(iii) は、投与後一定時間は医薬
活性成分の溶出を抑制でき、かつ溶出開始後はきわめて
すみやかに医薬活性成分を溶出するというパルス型の溶
出特性を示すものであり、水溶性物質と疎水性物質の種
類、配合割合および量を選択することにより、容易にラ
グタイムを調節できる。

【００２５】これらの医薬成分含有物は、前記の種々の
腸溶性皮膜で被覆することにより、所望の放出部位制御
型製剤とすることができるが、製剤（ｉ）とオイドラギ
ットＬの組合せ、製剤(ii)とオイドラギットＬの組合
せ、製剤(iii) とオイドラギットＬの組合せが好まし
く、とくに医薬成分含有物が医薬活性成分と有機酸を含
む芯物質をオイドラギットＲＳの水系コーティング膜で
被覆した製剤（ｉ）であり、腸溶性皮膜がオイドラギッ
トＬである製剤が好ましい。

【００２６】なお、本発明において、前記医薬成分含有
物に含有される医薬成分としては、経口投与可能な医薬
活性成分であればとくに限定されない。かかる医薬活性
成分としては、たとえば、ビタミン類、アミノ酸、ペプ
チド、化学療法剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳去たん
剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、
局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒスタミン
剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛
消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、降圧利尿剤、血管拡張
剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬
剤、血糖降下剤、血圧降下剤などがあげられる。

【００２７】本発明を、たとえば、前記製剤（ｉ）をオ
イドラギットＬで被覆した製剤を例としてより具体的に
説明すれば、図１に示されるように医薬活性成分および
有機酸を含有する芯物質（ａ）が、トリメチルアンモニ
ウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のア
クリル酸系ポリマーの水系コーティングにより形成され
た皮膜（ｂ）で被覆され、さらにその上に腸溶性高分子
物質のコーティングにより形成された皮膜（ｃ）で被覆
されてなる大腸放出型製剤があげられる。

【００２８】本具体例において、腸溶性皮膜であるオイ
ドラギットＬの機能は、服用後、胃内に製剤が留まる時
間中、水の浸透を防ぎ、これによって、芯物質（ａ）お
よび皮膜（ｂ）で構成される医薬成分含有物を保護する
ことであり、かつ胃排出後はｐＨの上昇によりすみやか
に溶解して、内容物を小腸上部に送り出すことである。
そののち、内容物は皮膜（ｂ）の放出開始時間制御効果
により、小腸通過時間中薬物をまったく放出せず、さら
に、内容物が目的とする大腸上部に到達する頃、皮膜
（ｂ）を通過した液の浸入によって徐々に溶解した有機
酸が、オイドラギットＲＳ皮膜と相互作用して膜の透過
性を急激に変化させ、放出が開始するという特異な機能
を有する。なお、このような具体例の最終的な形態は直
径３００〜３０００μｍの粒状であり、適宜必要量を分
包またはカプセルに充填して治療の場に提供される。

【００２９】本具体例に関して本来の機能を充分に発揮
せしめるためには、最長の胃内滞留時間と考えられる６
時間以上ものあいだ、充分な耐酸性を具備するように
（ｃ）層の被覆率を設定すること、および（ｃ）層が溶
解したのち、薬物放出が始まるまでのラグタイムが平均
的な小腸通過時間である３±１時間となるように、
（ｂ）層の被覆率を設定することが望ましい。

【００３０】すなわち、前記のような条件を満たす本具
体例における（ｃ）層の被覆率は、（ａ）＋（ｂ）層の
総重量に対して３〜１００Ｗ／Ｗ％、（ｂ）層の被覆率
は芯物質（ａ）の重量に対して５〜８０Ｗ／Ｗ％であ
る。

【００３１】なお、腸溶性皮膜（ｃ）層の種類および量
を変化させることにより、また、（ｂ）層の被覆率を変
えてラグタイムを調節することにより、目的とする部位
を大腸や小腸の所望の部位とすることも可能である。た
とえば、放出目的部位を小腸とするばあい、腸溶性皮膜
（ｃ）層の被覆率は、（ａ）＋（ｂ）層の総重量に対し
て３〜１００Ｗ／Ｗ％、（ｂ）層の被覆率は、芯物質
（ａ）の重量に対して５〜４０Ｗ／Ｗ％とすればよい。

【００３２】このような目的部位の選択方法は、この具
体例における方法に限られるものではなく、本発明にお
いては、医薬成分含有物の種類に応じたラグタイムの調
節手段を適宜用いればよい。

【００３３】前記のごとく、本発明の放出部位制御型製
剤は、胃内滞留時間はもちろんのこと、胃排出後も小腸
通過時間（２〜４時間）あるいはそれ以上の時間、薬物
を放出しないことにより、目的とする放出部位ではじめ
てすみやかに医薬成分の放出を開始するという効果を発
揮するものである。

【００３４】本発明の製剤は、医薬成分含有物に腸溶性
皮膜をコーティングすることにより製することができ
る。

【００３５】医薬成分含有物は、製剤技術分野における
常法により製することができ、たとえば、製剤（ｉ）で
あれば、医薬活性成分と有機酸を含む裸錠剤、顆粒、丸
剤、細粒などの芯物質を、トリメチルアンモニウムエチ
ル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸
系ポリマーの水分散液でコーティングすることにより製
造することができる。

【００３６】芯物質は、レミントンズ・ファーマシュー
ティカル・サイエンス、第１７版、1603〜1632、1633〜
1643頁（マーク・パブリッシング・カンパニー、（1985
年））に記載のように、通常の製剤化手法で実施するこ
とができ、たとえば、医薬活性成分、有機酸、所望によ
り、賦形剤、結合剤、滑沢剤などを混合し、湿式押し出
し造粒法、乾式造粒法、遠心流動コーティング法、パン
コーティング法、流動層コーティング法などにより調製
することができる。

【００３７】また、医薬活性成分と有機酸を混合物とせ
ず、不活性担体粒子の周囲に有機酸層を設け、ついで医
薬活性成分を付着させるか、もしくはその逆に医薬活性
成分層の上に有機酸を付着させた２層構造としてもよ
い。さらに、担体粒子に有機酸を付着させて有機酸層と
し、これに水不溶性物質（たとえば、エチルセルロー
ス、硬化油などのワックス類）からなる有機酸溶出制御
膜を施し、その上に薬物を付着させてもよい。

【００３８】不活性担体粒子としては、たとえば、白
糖、乳糖、デンプン、結晶セルロースなどで製造された
ものが好適に使用できる。

【００３９】コーティングは、芯物質にアクリル酸系ポ
リマーの水分散液を付着させたのち、固化せしめること
により実施することができる。

【００４０】たとえば、流動層コーティング法、パンコ
ーティング法などの製剤技術で常用される方法によるコ
ーティング方法を採用することができ、たとえば流動層
コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧
により流動させながら、スプレーガンのノズルからアク
リル酸系ポリマーの水分散液を適当な速度で、芯物質に
噴霧することにより実施することができる。

【００４１】水分散液中のアクリル酸系ポリマーの濃度
は、とくに限定されないが、約５〜４０％が好ましい。
また、このポリマーの水分散液中には、可塑剤、着色剤
などが含有されていてもよい。可塑剤としては、たとえ
ば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセ
チルトリブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリ
コール、ポリソルベートなどを好適に使用することがで
き、かかる可塑剤の使用量はアクリル酸系ポリマーに対
して約５〜４０％程度が好ましい。

【００４２】また、アクリル酸系ポリマーの水分散液に
は親水性有機溶媒を若干添加してもよく、さらに、所望
により、タルク、二酸化チタンなどを凝集防止剤として
添加することもできる。また、皮膜の固化は、たとえば
約３５〜１００℃、とりわけ約４０〜７０℃で加熱する
などの方法により、容易に実施することができる。

【００４３】また製剤(ii)のばあいも、医薬活性成分を
含む芯物質を調製し、これに水不溶性かつ水難透過性の
アクリル酸系ポリマーと撥水性塩の分散液でコーティン
グし、ついで皮膜を固化することにより製造することが
でき、芯物質の調製とコーティングは、前記製剤（ｉ）
と同様の方法を採用することにより、好適に実施するこ
とができる。

【００４４】さらに、製剤(iii) は、医薬活性成分およ
び水膨潤性物質を含有する内核を水溶性物質と疎水性物
質の混合物で圧縮被覆することにより、製造することが
できる。

【００４５】内核は、医薬活性成分と水膨潤性物質に、
所望により賦形剤、結合剤、滑沢剤などを混合し、その
まま或いは一旦造粒したのち、打錠するなど通常の製剤
化手法で実施することができる。内核の圧縮被覆は圧縮
打錠機を用いて常法により実施することができる。圧縮
被覆に用いる水溶性物質と疎水性物質の混合物はそのま
ま用いてもよく、また、一旦造粒して打錠用顆粒として
用いることもできる。かかる打錠用顆粒は水溶性物質と
疎水性物質とを均質に混合し、常法により造粒・整粒す
ることにより調製できるが、とくに水溶性物質として、
疎水性物質が溶融しない温度で溶融するもの（たとえ
ば、ヒマシ硬化油（疎水性物質）に対してポリエチレン
グリコール6000（水溶性物質））を用いて、水溶性物質
のみを溶融させた状態で両者を混合すれば、均質な混合
物が容易にえられる。圧縮皮膜は、たとえば圧縮圧２０
０〜１２００ｋｇ／ｃｍ² および圧縮速度１〜２０ｍｍ
／分、とくに５〜１０ｍｍ／分の条件下で実施するのが
好ましい。

【００４６】前記製剤（ｉ）〜(iii) において、賦形
剤、結合剤、滑沢剤、凝集防止剤など、通常この分野で
常用される種々の配合剤を使用することができる。たと
えば賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グル
コースなどの糖類、デンプン、結晶セルロース、リン酸
カルシウムおよび硫酸カルシウムなどがあげられ、結合
剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコー
ス、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトー
ル、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチ
ン、寒天およびデンプンなどがあげられる。また、滑沢
剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグル
シウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、
ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリ
コール類、安息香酸ナトリウムなどがあげられる。

【００４７】医薬成分含有物への腸溶性皮膜のコーティ
ング方法は、とくに限定されず、通常この分野で使用さ
れる水系、非水系、いずれの方法も適用可能であり、流
動層コーティング法、転動流動型コーティング法、パン
コーティング法などにおけるスプレーコーティング、溶
融コーティングなど、製剤技術で常用される方法により
実施することができる。

【００４８】また、通常のコーティングに用いられるよ
うに、可塑剤や凝集防止剤を適宜配合することができ
る。可塑剤としては、たとえば、トリアセチン、クエン
酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸
ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベートな
どを好適に使用することができ、かかる可塑剤の使用量
は腸溶性高分子物質に対して約５〜４０Ｗ／Ｗ％程度が
好ましい。

【００４９】腸溶性皮膜の被覆率は、薬物、皮膜の種
類、目的とする放出部位によって相違するが、それぞれ
のばあいに適宜調節すればよく、おおむね、医薬成分含
有物に対して被覆量が約３〜１００Ｗ／Ｗ％の範囲、と
りわけ５〜５０Ｗ／Ｗ％となるように用いるのが望まし
い。

【００５０】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定される
ものではない。

【００５１】実施例１ 粒径４７５〜６５５μｍのノンパレル（商品名、フロイ
ント産業（株）製）１５００ｇを遠心流動型コーティン
グ造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、こ
れに白糖６６０ｇを水−エタノール（３：１）の混液１
９８０ｇに溶解した溶液を噴霧しながら５−アミノサリ
チル酸微粉末９００ｇおよびコハク酸１５００ｇの混合
物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆し、５−ア
ミノサリチル酸含有素顆粒を製造した。

【００５２】ついで、えられた５−アミノサリチル酸含
有素顆粒１５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置
（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギット
ＲＳＰＭ（商品名、レーム・ファーマ社製（ドイツ））
４１．８５ｇ、タルク１３．９５ｇ、マイバセット９−
４５（商品名、イーストマン・ケミカルズ（アメリカ）
社製（一般名、蒸留酢酸モノグリセライド））４．２ｇ
を水−エタノール（２：１）混液２４０ｇに溶解したコ
ーティング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧した。
ついで６０℃で加熱処理することにより放出開始時間制
御型５−アミノサリチル酸含有顆粒２１０ｇをえた。

【００５３】ついで、えられた放出開始時間制御型５−
アミノサリチル酸含有顆粒１７０ｇを遠心流動型コーテ
ィング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これに
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（商品名、レーム・ファ
ーマ社製（ドイツ））１９５．３５ｇ、タルク１７．５
８ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ５．８８ｇ、
ツィーン８０ ２．９４ｇおよび水３９０．７０ｇを加
えたコーティング液を６０℃の温風を吹き込みつつ噴霧
し、５−アミノサリチル酸含有大腸放出顆粒２１０ｇを
えた。

【００５４】本発明の効果を明らかにするため、前記で
えられた５−アミノサリチル酸含有大腸放出顆粒に対
し、日局第１液（ｐＨ１．２）、および日局第２液（ｐ
Ｈ６．８）を用いて、パドル法、１００ｒｐｍ、３７℃
の条件で種々試験を実施した。

【００５５】図２は日局第１液中での放出パターンと第
２液中での放出パターンを比較したものである。第１液
中では１０時間経過してもまったく主薬の放出は起こら
ず、耐酸性がよく保たれていることがわかる。また、第
２液中においては約３．５時間のラグタイムののち、す
みやかな放出が認められた。このような特異な放出パタ
ーンは、まず表面の腸溶性皮膜が溶解し、ついで内部に
浸入した外液によってコハク酸が徐々に溶解、さらにオ
イドラギットＲＳ皮膜とコハク酸との相互作用によって
膜の透過性が急激に変化するまで、放出が抑えられるこ
とによってもたらされると考えられる。

【００５６】図３は第１液中に５−アミノサリチル酸含
有大腸放出顆粒を一定時間浸したのちに、第２液中で放
出試験を行った結果を示したものである。第１液中の浸
漬時間の長さにかかわらず、第２液中ではいずれも約
３．５時間のラグタイムを有するほぼ一定のパターンを
示した。これらの結果から、本製剤は経口投与されたと
き、胃内滞留時間のばらつきに影響を受けることなく、
小腸へ移行して約３．５時間経過後、すなわち、製剤が
小腸を通過して、大腸上部に到達してから初めて主薬放
出が開始されることが示唆される。

【００５７】実施例２ 粒径４７５〜６５５μｍのノンパレル１８０ｇをワース
ター式造粒コーティング装置（グラット）に入れ転動さ
せ、これに５−アミノサリチル酸２４．０ｇ、ヒドロキ
シプロピルセルロース−ＳＬ ２．４ｇおよびポリビニ
ルピロリドン−３０Ｋ ２．４ｇを水−エタノール
（１：９５）の混液１２１．２ｇに懸濁した溶液を噴霧
しながらノンパレルの周囲に被覆して５−アミノサリチ
ル酸含有素顆粒を製造した。これを遠心流動型コーティ
ング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、
白糖１２０ｇを水−エタノール（３：１）の混液３６０
ｇに溶解した溶液を噴霧しながらコハク酸４０ｇの微粉
末を徐々に加えて、５−アミノサリチル酸とコハク酸で
被覆した顆粒を製造した。

【００５８】かくしてえられた顆粒２００ｇを遠心流動
型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ
転動させ、これにオイドラギットＲＳ ３０Ｄ ２１
０．２４ｇ、タルク３０．７３ｇ、クエン酸トリエチル
６．２０ｇおよび水２９１．９１ｇを加えたコーティン
グ液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧した。ついで６
０℃で加熱処理することにより放出開始時間制御型５−
アミノサリチル酸含有顆粒３００ｇをえた。

【００５９】ついで、えられた放出開始時間制御型５−
アミノサリチル酸含有顆粒１００ｇを遠心流動型コーテ
ィング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これに
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ５７．４６ｇ、タルク
５．１７ｇ、ポリエチレングリコール６０００ １．７
３ｇ、ツィーン８０ ０．８６ｇおよび水１１４．９１
ｇを加えたコーティング液を４０℃の温風を吹き込みつ
つ噴霧し、５−アミノサリチル酸含有大腸放出顆粒１２
５ｇをえた。

【００６０】実施例３ 粒径４７５〜６５５μｍのノンパレル７５０ｇを遠心流
動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入
れ転動させ、これに白糖２４７ｇを水−エタノール
（３：１）の混液７４０ｇに溶解した溶液を噴霧しなが
ら塩化リゾチーム微粉末４５０ｇおよびコハク酸４５０
ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆
し、塩化リゾチーム含有素顆粒を製造した。これを遠心
流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に
入れ転動させ、白糖１２３ｇを水−エタノール（３：
１）の混液４９３ｇに溶解した溶液を噴霧しながらコハ
ク酸４５０ｇの微粉末を徐々に加えて、塩化リゾチーム
とコハク酸で被覆した顆粒を製造した。

【００６１】ついで、えられた塩化リゾチーム素顆粒１
５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６
０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギットＲＳ ＰＭ
１９．５８ｇ、タルク１９．５８ｇ、マイバセット９−
４５ ５．８５ｇを水−エタノール（２：１）の混液１
８０ｇに溶解したコーティング液を５０℃の温風を吹き
込みつつ噴霧し、放出開始時間制御型塩化リゾチーム含
有顆粒１９５ｇをえた。

【００６２】ついで、えられた放出開始時間制御型塩化
リゾチーム含有顆粒１５０ｇを遠心流動型コーティング
造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これにオイド
ラギットＬ３０Ｄ−５５ １３８．００ｇに、タルク１
２．４１ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ４．１
５ｇ、ツィーン８０ ２．０７ｇおよび水２７５．７９
ｇを加えたコーティング液を５０℃の温風を吹き込みつ
つ噴霧し、塩化リゾチーム含有大腸放出顆粒２１０ｇを
えた。

【００６３】実施例４ 粒径４７５〜６５５μｍのアセトアミノフェン結晶１０
５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６
０ＥＸ型）に入れ転動させ、これにヒドロキシプロピル
セルロース−ＳＬ ６．５ｇを水−エタノール（７：
３）の混液６５０ｇに溶解した溶液を噴霧しながらアセ
トアミノフェン微粉末２６２．５ｇを徐々に添加してア
セトアミノフェン結晶の周囲に被覆してアセトアミノフ
ェン含有素顆粒を製造した。これを遠心流動型コーティ
ング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、
ヒドロキシプロピルセルロース−ＳＬ ３０ｇを水−エ
タノール（７：３）の混液９７０ｇに溶解した溶液を噴
霧しながらコハク酸１０５０ｇと白糖３６７．５ｇおよ
び含水二酸化ケイ素２．６３ｇの混合微粉末を徐々に加
えて、アセトアミノフェンとコハク酸で被覆した顆粒を
製造した。

【００６４】ついで、えられたアセトアミノフェン素顆
粒２５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−
３６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギットＲＳ ３
０Ｄ２８０．９８ｇに、タルク４１．０７ｇ、クエン酸
トリエチル８．２９ｇおよび水３９０．１３ｇを加えた
コーティング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧し
た。ついで６０℃で加熱処理することにより放出開始時
間制御型アセトアミノフェン含有顆粒３５０ｇをえた。

【００６５】ついで、えられた放出開始時間制御型アセ
トアミノフェン含有顆粒２７０ｇを遠心流動型コーティ
ング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース−アセテートサクシ
ネート−ＭＦ ３０．３４ｇ、ステアリン酸１５．１７
ｇ、クエン酸トリエチル８．４９ｇおよび水５５２．７
４ｇを加えたコーティング液を５０℃の温風を吹き込み
つつ噴霧し、ついで６０℃で加熱処理することによりア
セトアミノフェン含有大腸放出顆粒３２４ｇをえた。

【００６６】実施例５ 粒径６５５〜７８０μｍのノンパレル１２５０ｇを遠心
流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に
入れ転動させ、これに白糖４００ｇを水−エタノール
（３：１）の混液１２００ｇに溶解した溶液を噴霧しな
がらテオフィリン微粉末７５０ｇおよびコハク酸１２５
０ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆
しテオフィリン含有素顆粒を製造した。

【００６７】ついで、えられたテオフィリン含有素顆粒
１５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３
６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギットＲＳ ３０
Ｄ９４．６１ｇに、タルク１３．８３ｇ、クエン酸トリ
エチル２．７９ｇおよび水１３１．３６ｇを加えたコー
ティング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧した。つ
いで６０℃で加熱処理することにより放出開始時間制御
型テオフィリン含有顆粒１９５ｇをえた。

【００６８】ついで、えられた放出開始時間制御型テオ
フィリン含有顆粒１５０ｇを遠心流動型コーティング造
粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラ
ギットＬ３０Ｄ−５５ １０３．４２ｇ、タルク９．３
ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ３．１１ｇ、ツ
ィーン８０ １．５６ｇおよび水２０６．８５ｇを加え
たコーティング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧
し、テオフィリン含有大腸放出顆粒１９５ｇをえた。

【００６９】実施例６ 小腸下部を放出部位とした製剤 粒径６５５〜７８０μｍのノンパレル１２５０ｇを遠心
流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に
入れ転動させ、これに白糖４００ｇを水−エタノール
（３：１）の混液１２００ｇに溶解した溶液を噴霧しな
がらテオフィリン微粉末７５０ｇおよびコハク酸１２５
０ｇの混合物を徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆
しテオフィリン含有素顆粒を製造した。

【００７０】ついで、えられたテオフィリン含有素顆粒
１５０ｇを遠心流動型コーティング造粒装置（ＣＦ−３
６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギットＲＳ ３０
Ｄ３１．５４ｇに、タルク４．６１ｇ、クエン酸トリエ
チル０．９３ｇおよび水４３．７９ｇを加えたコーティ
ング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧した。ついで
６０℃で加熱処理することにより放出開始時間制御型テ
オフィリン含有顆粒１６５ｇをえた。

【００７１】ついでえられた放出開始時間制御型テオフ
ィリン含有顆粒１５０ｇを遠心流動型コーティング造粒
装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ、これにオイドラギ
ットＬ３０Ｄ−５５ １０３．４２ｇ、タルク９．３
ｇ、ポリエチレングリコール6000 ３．１１ｇ、ツィー
ン８０ １．５６ｇおよび水２０６．８５ｇを加えたコ
ーティング液を５０℃の温風を吹き込みつつ噴霧し、テ
オフィリン含有小腸下部放出顆粒１９５ｇをえた。

【００７２】

【発明の効果】本発明の放出部位制御型製剤は、腸溶性
皮膜の皮膜量、および医薬成分含有物が薬物を放出する
までのラグタイムを調節することによって、任意の部位
で医薬活性成分を急速に放出させることができるもので
ある。これにより十二指腸、小腸、結腸、直腸などの所
望部位を標的にすることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の放出部位制御型製剤の一具体例の構造
を示す図である。

【図２】実施例１でえられた５−アミノサリチル酸含有
大腸放出顆粒の第１液中および第２液中における溶出試
験の結果を示すグラフである。

【図３】実施例１でえられた５−アミノサリチル酸含有
大腸放出顆粒を第１液に浸漬したのちに、第２液中にお
いて溶出試験を行なった結果を示すグラフである。

【符号の説明】

ａ 芯物質 ｂ 放出開始時間制御皮膜 ｃ 腸溶性皮膜

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一定のラグタイムののちにすみやかに薬
   物を放出する医薬成分含有物が、腸溶性皮膜で被覆され
   ていることを特徴とする放出部位制御型製剤。
2. 【請求項２】 医薬成分含有物が、シグモイド型溶出特
   性またはパルス型溶出特性を有するものである請求項１
   記載の製剤。
3. 【請求項３】 放出部位が大腸である請求項１または２
   記載の製剤。