KR100779315B1 - 4-브로모아닐린 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 4-브로모아닐린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로겐알킬, C1-C
6-알콕시, C1-C6-할로겐-알콕시, C3-C8-시클로알킬 또는 할로겐이고,
R2는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C
8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, 시아노 또는 헤테로시클릭 라디칼이다.
4-브로모아닐린 유도체, 브롬화제, 브롬, 과산화수소
Description
본 발명은 4-브로모아닐린 유도체의 제조 방법을 제공한다.
4-브로모아닐린 유도체는 화학 산업에서 중간체로 사용되는 유용한 화합물이다. 이들은 예를 들어 농작물 보호 분야에 사용되는 활성 화합물의 제조 또는 제약상 활성 화합물의 제조에 적합하다. 예를 들어 WO 99/58509는 4-브로모아닐린 유도체를 제초 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용되는 이속사졸린-3-일아실벤젠의 제조 방법에 관해 기재하고 있다. WO 98/31681는 제초 활성 화합물로서의 이들 활성 화합물들 (2-알킬-3-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)아실벤젠)을 기재하고 있다.
문헌에는 파라 위치에서 아닐린을 선택적으로 브롬화하는 것이 불가능하거나 겨우 가능하다고 공지되어 있다 [Houben-Weyl 5/4, 241, 274 ff]. 통상적으로, 브롬 원소 (elemental bromine)를 사용한 브롬화는 선택적이지 않으나, 종종 상당량의 디브로모 화합물 형성과 관련이 있다. 경험에 의하면, 모노브로모 화합물 : 디브로모 화합물에 대한 선택성 정도는 약 9 : 1이며, 즉, 원치않는 디브로모 화합물의 비율이 약 10％이다. 그러므로, 예를 들어 화합물 4-브로모-2-(4,5-디히드로이 속사졸-3-일)-3-메틸아닐린은 삼브롬화테트라부틸암모늄 등과 같은 고가의 시약을 사용해야만 -30℃에서 약 50％의 수율로 수득되었다 (WO?99/58509 참조).
본 발명의 목적 중 하나는 4-브로모아닐린 유도체를 제조하는 별법의 방법을 제공하는 것이다. WO 99/58509에 기재되어 있는 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 유도체의 제조 방법에 따를 경우, 생성물의 수율 및 순도가 불만족스럽다. 그러므로, WO 99/58509에 기재된 방법은 이러한 화합물들을 산업적으로 제조할 경우만으로 사용이 제한된다.
본 출원인들은 이러한 목적이 용매 피리딘 중에서 또는 피리딘을 55 중량％ 이상 포함하는 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 브롬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-브로모아닐린 유도체의 제조 방법에 의해 달성된다는 것을 알아냈다:
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C
6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C8-시클로알킬 또는 할로겐이고,
R2는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C
8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, 시아노 또는 헤테로시클릭 라디칼이다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 화학식 I의 아닐린 유도체를 선행 기술에 따른 제조 방법에 비해 더 높은 수율로 수득할 수 있다. 그러므로, 예를 들어 화합물 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린은 WO 99/58509 (이 문헌의 실시예 10 참조)에 기재되어 있는 방법으로는 겨우 47％에 불과한 수율로 수득될 수 있으나, 본 발명에 따른 방법에 의한 수율은 60％ 이상, 바람직하게는 70％ 이상 또는 80％ 이상, 특히 90％ 이상이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 더 높은 순도로 수득된다. 이때, 페닐 고리의 4-위치에서 높은 선택성으로 브롬화가 일어난다. 이때의 선택성 (모노브로모 : 디브로모 화합물의 비율)은 92 : 8 이상, 특히 95 : 5이상이다. 놀랍게도, 불순물의 비율, 예를 들어 생성된 반응 혼합물로부터 제거하기 어렵거나 제거하는데 필요한 기술적 소모가 비교적 높은 이브롬화물 (이러한 이브롬화물은 화학식 I이 5- 또는 6- 위치에서 다른 브롬 원자에 의해 치환된, 화학식 I의 유도체임)의 비율은 5％ 미만이다. 그러므로, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물들을 단 리 및 후처리하기 위한 추가의 정제 단계의 수를 줄일 수 있다. 이는 효율적이면서 비용면에서 효과적인 방법을 제공할 수 있기 때문에, 화학식 I의 화합물들의 산업적 제조시에 특히 유리하다.
선택성이 높고 디브로모 화합물의 비율이 적기 때문에, 적절하다면, 상기 반응 생성물을 추가로 정제하지 않더라도 이를 적합한 최종 생성물로 추가 전환시키기 위한 다음 공정 단계에 바로 사용할 수 있다.
C1-C6-알킬은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실 등이고; 바람직하게는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 등이다.
C1-C6-할로알킬은 상기 언급한 바와 같이 불소, 염소, 브롬 및(또는) 요오드에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬기, 즉, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 노나플루오로부틸, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 5-브로모펜틸, 5-요오도펜틸, 운데카플루오로펜틸, 6-플루오로헥실, 6-클로로헥실, 6-브로모헥실, 6-요오도헥실 또는 도데카플루오로헥실 등이고; 바람직하게는 C1-C4-할로알킬, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로르플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 또는 노나플루오로부틸 등이다.
C1-C6-알콕시는 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 등이고; 바람직하게는 C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시 또는 tert-부틸옥시 등이다.
C1-C6-할로알콕시는 상기 언급한 바와 같이 불소, 염소, 브롬 및(또는) 요오드에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알콕시기, 즉, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 브로모디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 2,2,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 1-(클로로메틸)-2-클로로에톡시, 1-(브로모메틸)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 노나플루오로부톡시, 5-플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 5-브로모펜톡시, 5-요오도펜톡시, 운데카플루오로펜톡시, 6-플루오로헥속시, 6-클로로헥속시, 6-브로모헥속시, 6-요오도헥속시 또는 도데카플루오로헥속시 등이고; 바람직하게는 C1-C4-할로알콕시, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로 메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 브로모디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 2,2,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 1-(클로로메틸)-2-클로로에톡시, 1-(브로모메틸)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시 또는 노나플루오로부톡시 등이다.
C3-C8-시클로알킬은 탄소 원자수가 3 내지 8개이며 비치환되거나 치환된 시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등이다. 적합한 치환체는 예를 들어 C1-C6-알킬, C1
-C6-알콕시 또는 할로겐 등이며; 바람직하게는 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등이다.
C2-C6-알케닐은 탄소 원자수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기로서 결합 지점에 이중 결합이 있으며, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-엔-1-일, 1-메틸에테닐, 부텐-1-일, 1-메틸프로프-1-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 펜텐-1-일, 1- 메틸부트-1-엔-1-일, 2-메틸부트-1-엔-1-일, 3-메틸부트-1-엔-1-일, 1,2-디메틸프로프-1-엔-1-일, 헥스-1-엔-1-일, 1-메틸펜트-1-엔-1-일, 2-메틸펜트-1-엔-1-일, 3-메틸펜트-1-엔-1-일, 4-메틸펜트-1-엔-1-일, 1,2-디메틸부트-1-엔-1-일, 1,3-디메틸부트-1-엔-1-일, 2,3-디메틸부트-1-엔-1-일, 3,3-디메틸부트-1-엔-1-일, 1-에틸부트-1-엔-1-일, 2-에틸부트-1-엔-1-일 또는 1-에틸-2-메틸프로프-1-엔-일 등이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬이며, 특히, 염소 또는 브롬이다.
"헤테로시클릭 고리"는 고리 원자 수가 3 내지 8개이며 산소, 황 또는 질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적인 불포화 헤테로사이클이다. 바람직하게는 산소 원자를 1개 이상 함유하고(하거나) 질소 원자를 1개 이상 함유하는 헤테로사이클이다. 더욱 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클이다. 헤테로사이클은 헤테로사이클의 임의의 부위에서 예를 들어 헤테로시클릭 질소 고리 원자 또는 탄소 고리 원자 등을 통해 페닐 고리에 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 비치환 또는 1치환, 2치환 또는 3치환되어 있다. 적합한 치환체는 선택된 반응 조건하에서 화학적으로 불활성인 라디칼, 예를 들어 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로겐이다. 본 발명과 관련하여 적합한 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사지닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐 등이다. 바람직하게는 이속사졸릴, 이속사졸리닐 또는 이속사졸리디닐, 특히 4,5- 디히드로이속사졸-3-일 또는 4,5-디히드로이속사졸-5-일의 헤테로사이클이다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 치환체가 하기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물들의 제조에 적합하다:
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C
8-시클로알킬 또는 할로겐이고,
R2는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C
8-시클로알킬, 시아노 또는 헤테로시클릭 라디칼이다.
본 발명에 따른 방법은 더욱 바람직하게는 하기의 화학식 I의 화합물들의 제조에 적합하다:
4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린,
4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-에틸아닐린,
4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일-)-3-메톡시아닐린,
4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-에톡시아닐린,
4-브로모-2-(3-메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-일)-3-메틸아닐린,
4-브로모-2-(3-메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-일)-3-에틸아닐린,
4-브로모-2-(3-메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-일-)-3-메톡시아닐린,
4-브로모-2-(3-메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-일)-3-에톡시아닐린,
4-브로모-2-(이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린,
4-브로모-2-(이속사졸-3-일)-3-에틸아닐린,
4-브로모-2-(이속사졸-3-일)-3-메톡시아닐린,
4-브로모-2-(이속사졸-3-일)-3-에톡시아닐린,
4-브로모-2-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린,
4-브로모-2-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-에틸아닐린,
4-브로모-2-(5-메틸이속사졸-3-일-)-3-메톡시아닐린,
4-브로모-2-(5-메틸이속사졸-3-일)-3-에톡시아닐린,
4-브로모-2-시아노-3-메틸아닐린,
4-브롬-2-시아노-3-메톡시아닐린.
화학식 II의 화합물들과 브롬화제의 반응은 다음과 같은 공정 단계를 통해 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서, 상기 반응은 용매 피리딘 중에서 또는 피리딘을 55 중량％ 이상, 바람직하게는 80 중량％ 이상 포함하는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 용매 혼합물의 경우, 피리딘과의 혼합물에 적합한 추가의 용매의 예로는 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 특히 메탄올; 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 특히 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드; 또는 물 등이 있다.
먼저, 화합물 II를 피리딘 중에서 또는 피리딘-함유 용매 혼합물 중에 용액 또는 현탁액으로서 충전한다. 이어서, 5분 내지 5시간의 기간에 걸쳐 브롬화제를 첨가한다. 브롬화제는 직접, 즉, 용매 없이 첨가하거나, 또는 적합한 용매와 함께 첨가한다.
바람직한 브롬화제는 브롬 원소 또는 HBr 및 과산화수소의 혼합물이다. 브롬의 경우, 브롬은 적합한 용매, 예를 들어 피리딘과 함께 첨가하여 과브롬화 피리디늄을 형성하도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 모노브로모 : 디브로모 화합물의 비율에서 특히 높은 선택성이 달성된다.
상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 상기 브롬화제 및 화합물 II는 1 : 1 내지 2 : 1의 몰비로 사용한다. 상기 브롬화제를 동몰량 또는 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응 수행 온도는 20℃ 내지 용매의 끓는점, 바람직하게는 60℃ 내지 85℃의 범위이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 반응 수행 온도는 50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃의 범위이며, 특히 바람직하게는 약 100℃이다.
반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 12시간, 특히 5 내지 8시간이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 반응 시간은 30분 내지 10시간, 바람직하게는 30분 내지 5시간이다.
사용되는 브롬화제가 HBr 및 과산화수소의 혼합물인 경우, 상기 브롬화제는 바람직하게는 10분 내지 3시간의 기간에 걸쳐 화합물 II의 용액에 첨가한다. HBr : 화합물 II의 몰비는 바람직하게는 1 : 1 내지 1.5 : 1의 범위이다. 첨가는 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 수행한다. 이어서, 과산화수소를 첨가한다. H2O2 : HBr의 몰비는 1 : 1 내지 1.5 : 1이다. 첨가 수행 온도는 10℃ 내지 용매의 끓는점, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 80℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 약 100℃이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 첨가 수행 온도는 바람직하게는 60℃ 내지 85℃이다. 이어서, 상기 용액을 10분 내지 36시간, 바람직하게는 10분 내지 8시간의 기간 동안 교반한다. 추가의 실시양태에서, 상기 용액을 1 내지 36시간, 바람직하게는 2 내지 8시간의 기간 동안 교반한다. 추가의 실시양태에서, 상기 용액을 10분 내지 3시간, 바람직하게는 10분 내지 2시간의 기간 동안 교반한다. 이후에, 상기 생성물을 후처리하고 정제한다. 그 다음, 상기 용액을 농축한다. 상기 조생성물을 적합한 용매, 바람직하게는 피리딘 중에 또는 피리딘을 50％ 이상으로 포함하는 용매 혼합물 중에 용해하고 물을 첨가한다. 여과 및 잔류물의 세척 또는 적합한 용매 (예를 들어 물)를 사용한 결정화를 통해, 생성물은 양호한 수율 및 고순도로 생성된다.
그러나, 조생성물을 디메틸 디술피드 중에 취하고, 상기 생성물을 물 및(또는) 수산화나트륨 수용액으로 세척할 수도 있다. 이어서, 이후의 단계에서는 유기 용액을 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 피리딘 중에 또는 피리딘 및 물의 혼합물 중에 먼저 충전한다. 피리딘 및 물의 혼합물을 사용하는 경우, 피리딘 : 물의 비율은 80 내지 98 중량％ 내지 20 내지 5 중량％의 범위, 바람직하게는 90 내지 95 중량％ 내지 10 내지 5 중량％의 범위이다.
화학식 II의 화합물 : 피리딘 또는 피리딘/물의 비율은 5 내지 25 강도％ 용액, 바람직하게는 10 내지 15 강도％ 용액이 형성되도록 선택한다. 이어서, 생성된 용액에 HBr를 0.8 초과 내지 1.1?몰당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.0?몰당량으 로 첨가한다. 공비 증류를 통해 물을 제거하고, 잔류 용액에 과산화수소를 1 내지 3시간, 바람직하게는 1.5 내지 2.5시간의 기간에 걸쳐 50 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃, 특히 약 100℃에서 첨가한다. 과산화수소는 통상적으로 20 강도％ 내지 50 강도％, 바람직하게는 30 내지 50 강도％의 수용액으로 사용한다.
이어서, 상기 혼합물을 약 10분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 교반한다.
이후에 상기 생성물을 후처리한다. 그 다음, 상기 반응 용액을 대략 실온으로 냉각시키고, 필요한 경우에는 아황산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 농축한다. 생성된 생성물을 이후의 반응을 위한 추가의 정제 없이 사용할 수 있다. 그러나, 잔류물을 디메틸 디술피드 중에 취하고 생성된 용액을 물 또는 수산화나트륨 수용액으로 세척하여 생성된 유기상을 이후의 반응에 사용할 수도 있다.
추가의 실시양태에서, HBr을 피리딘, 적절하다면, 물을 10％ 이하로 포함하는 피리딘에 첨가한 후에 물을 공비 제거한다. 이어서, 화학식 II의 화합물을 반응 혼합물 중에 용해시켜 과산화수소를 적가한다. 사용되는 재료들의 양적 비율 및 시간과 온도 조건 모두가 상기 언급한 조건에 상응한다.
추가의 실시양태에서, 피리딘 및 HBr 대신에 브롬화수소산 피리디늄을 사용할 수도 있다.
사용할 브롬화제가 브롬 원소인 경우, 브롬화제를 화합물 II의 용액에 소량으로 한번에 첨가하거나 약 30분 내지 6시간의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하는 것이 바람직하다. 브롬 : 화합물 II의 몰비는 1 : 1 내지 1.5 : 1의 범위인 것이 바람직하다. 첨가는 0 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 이어서, 상기 용액을 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 8시간의 기간 동안 교반한다. 이후에, 상기 생성물을 후처리하고 정제한다. 그 다음, 상기 용액을 농축하고 조생성물을 적합한 용매, 바람직하게는 피리딘 중에 또는 피리딘을 50％ 이상으로 포함하는 용매 혼합물 중에 용해하고 물과 혼합한다. 여과 및 잔류물의 세척 또는 적합한 용매 (예를 들어 물)를 사용한 결정화를 통해, 생성물이 양호한 수율 및 고순도로 생성된다.
또한, 상기 생성물은 추출을 통해 반응 용액으로부터 수득할 수도 있다. 그 다음, 상기 반응 용액을 먼저 농축하고 잔류물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물, 에틸 아세테이트 및 디메틸 디술피드 (DMDS), 특히 물, 에틸 아세테이트, 물/에틸 아세테이트 또는 물/DMDS 등으로부터 선택된 성분들 중에 취한다. 추출에 적합한 예는 수불혼화성 용매 또는 상응하는 용매 혼합물, 예를 들어 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 톨루엔 또는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 등이다. 용액을 농축하면, 생성물이 양호한 수율 및 고순도로 생성된다.
수득된 잔류물을 세적하거나 결정화시켜 조생성물을 정제한다. 세척에 적합한 예는 물 및 수성 용매 등이다. 재결정화에 적합한 예는 톨루엔 및 벤젠 등이다.
대체로, 활성 화합물 제조를 위한 추가의 반응과 관련하여, 수득된 조생성물을 반응 용액의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용할 수도 있다. 그 다음, 화학식 I의 화합물들을 함유하는 반응 용액을 추가의 용매로 희석할 수 있으며, 이 를 다음 공정 단계에서 조 용액으로 사용할 수 있다. 별법으로, 상기 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔류물을 직접 또는 용융물로서 다음 공정 단계에 전달할 수도 있다.
출발 물질로 사용될 화학식 II의 화합물들은 문헌에 공지되어 있고(있거나) 시판되고 있다. 이들은 그 자체가 공지되어 있는 방법, 예를 들어 WO 98/31681 또는 WO 99/58509 등에 더욱 상세히 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
하기의 실시예에서 본 발명을 더욱 상세하게 예시한다.
실시예 1: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린
브롬화제: HBr/H2O2
2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 100.5 g을 피리딘 2000 g 중에 먼저 충전하고, HBr 98.2 g을 20 내지 35℃에서 적가했다. 이어서, 78 내지 84℃에서, 과산화수소 64.6 g을 0.5시간에 걸쳐 적가했다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 더 교반한 후에 오일성 잔류물이 남을 때까지 농축했다. 상기 조생성물을 50℃에서 피리딘 100?mL 중에 용해하고 물 1000 mL와 혼합했다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 여과하였고, 여과 잔류물을 물 200 mL로 2회 세척하고 건조시켰다.
이것으로 황색 고체 141 g (수율: 92％)을 수득했다 (HPLC: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 94.6％, 6-브로모-2-(4,5-디히드로이속 사졸-3-일)-3-메틸아닐린 1.8％, 4,6-디브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 3.4％).
실시예 2: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린
브롬화제: 브롬
2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 100 g을 피리딘 1000 g 중에 먼저 충전하고, 피리딘 1000 g 중 브롬 96.19 g의 용액을 새로 제조하여 20℃에서 3시간에 걸쳐 5회로 나누어 적가했다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 더 교반했다. 150 mbar 및 75℃의 욕조 온도에서 피리딘을 증류시켰다. 잔류물을 물 2 L 중에 용해시키고 에틸 아세테이트를 250 mL씩 사용하여 반복적으로 추출했다. 농축하여 생성물 122.1 g을 수득했다 (수율: 81.6％; GC: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 93.2％, 6-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일) -3-메틸아닐린 2.7％, 4,6-디브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 4.1％).
실시예 3: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린
브롬화제: 브롬
화합물 2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 5 g을 피리딘 50?g 중에 먼저 충전하고, 피리딘 50 g 중 브롬 4.89 g의 용액 (0℃에서 제조한 혼합물)을 20℃에서 5시간에 걸쳐 적가했다. 상기 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 더 교반했다. 상기 배치 (batch)에 물 250 mL를 붓고, MTBE을 100 mL씩 사용하여 3회 추출했다. 합한 유기상을 100 mL씩의 물로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 농축했다.
이것으로 생성물 6.0 g을 수득했다 (수율: 79.8％; 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 94.3％, 6-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일) -3-메틸아닐린 1.8％, 4,6-디브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 3.5％).
실시예 4: 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린
브롬화제: HBr, H2O2
2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린 500.0?g을 피리딘 4500?g 중에 먼저 충전하고, 47 강도％ HBr 467.4?g을 25 내지 35℃에서 적가했다. 환류하에, 물을 대기압하에 공비 증류시켰다. 이어서, 100℃에서 50 강도％ H2O2 199.2?g을 2시간의 기간에 걸쳐 적가했다. 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 아황산나트륨 용액으로 세척한 후, 용매를 증류시켰다 (T < 100℃). 잔류물을 디메틸 디술피드 3220?g 중에 취하고, 60℃에서 물 1500?g으로 세척했다. 생성된 용액을 이후의 반응에 사용했다.
이것으로 원하는 생성물을 약 83％ 수득했다.
Claims (10)
- 용매 피리딘 중에서 또는 피리딘을 55 중량％ 이상 포함하는 용매 혼합물 중에서 하기 화학식 II의 화합물을 브롬화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 4-브로모아닐린 유도체의 제조 방법:<화학식 I><화학식 II>상기 식에서,R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C8-시클로알킬 또는 할로겐이고,R2는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, 시아노, 또는 고리 원자 수가 3 내지 8개이며 산소, 황 또는 질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클릭 라디칼이다.
- 제1항에 있어서, 사용되는 브롬화제가 브롬인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 사용되는 브롬화제가 브롬화수소 및 과산화수소인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 용매가 피리딘인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C6-알킬인 것인 방법.
- 제5항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 고리 원자 수가 3 내지 8개이며 산소, 황 또는 질소 원자를 1개, 2개 또는 3개 함유하는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화 헤테로시클릭 고리인 방법.
- 제7항에 있어서, R2가 이속사졸, 이속사졸린 또는 이속사졸리딘 고리인 것인 방법.
- 제8항에 있어서, R2가 4,5-디히드로이속사졸-3-일 또는 4,5-디히드로이속사졸-5-일인 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 4-브로모-2-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3-메틸아닐린을 제조하기 위한 것인 방법.
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