KR101516471B1

KR101516471B1 - 오르쏘-치환 5-할로페놀 및 이의 합성 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101516471B1
Application number: KR1020127033141A
Authority: KR
Inventors: 끌로드 메르시에; 캄포 플로리앙 데; 세바스띠앙 리지니
Original assignee: 로디아 오퍼레이션스; 솔베이 (차이나) 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2010-05-19
Filing date: 2010-05-19
Publication date: 2015-05-04
Also published as: CN102958913B; EP2574192B1; US8975431B2; EP2574192A1; EP2574192A4; CN102958913A; BR112012029361A2; JP5694517B2; JP2013526551A; KR20130038879A; WO2011143819A1; US20130066097A1

Abstract

전자 공여기로 오르쏘-치환된 페놀을 술포닐화제와 유효량의 루이스산의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 전자 공여기로 오르쏘-치환되고 술포닐 에스테르 형태로 보호화된 페놀의 제조 방법, 상기에 기재된 대로 전자 공여기로 오르쏘-치환되고 술폰 에스테르 형태로 보호화된 페놀을 제조하는 제 1 단계, 상기 단계에서 수득된 보호화된 페놀 중간체를 전자 공여기에 대해 파라 위치에서 할로겐화하는 제 2 단계, 및 술포닐 에스테르 작용기에서 히드록실을 탈보호화하는 제 3 단계를 포함하는 오르쏘-치환된 5-할로페놀의 제조 방법이 개시된다.

Description

오르쏘-치환 5-할로페놀 및 이의 합성 중간체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING AN ORTHO-SUBSTITUTED 5-HALOPHENOL AND A SYNTHESIS INTERMEDIATE THEREOF}

본 발명은 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 5-할로페놀의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 더욱 구체적으로는 통상 5-브로모구아야콜 (5-bromoguaiacol) 로 공지된 5-브로모-2-메톡시페놀의 제조와 관련된다.

본 발명의 또 다른 주제는 오르쏘-치환된 5-할로페놀의 합성 중간체인 오르쏘-치환된 페놀의 술폰 에스테르의 제조 방법이다.

구아야콜의 브롬화 유도체, 더욱 특히 6-브로모구아야콜 및 4-브로모구아야콜의 제조는 문헌에 기재되어 있다.

EP　0338898 에는 이소프로필 에테르 중 N,N-디브로모-tert-부틸아민의 용액을 이용한 이소프로필 에테르 중 구아야콜의 브롬화에 의한 6-브로모구아야콜의 제조법이 개시되어 있다. 생성 수율은 75% 이다.

Thomas Oberhauser (J. Org. Chem. 1997, 62, 4504-4506) 에 따르면, 구아야콜은 아세토니트릴 중 NBS/HBF 를 이용해 4 위치에서 브롬화될 수 있다. 7 시간 후 수득된 수율은 72% 이다.

따라서, 오르쏘 또는 파라 위치에서 구아야콜의 브롬화 유도체의 제조는 비교적 용이한 것으로 판명된다.

반대로, 유도체 5-브로모구아야콜의 제조는 훨씬 더 어려운데, 그 이유는 전자-공여 히드록실 및 메톡시기의 존재가 위치 6 및 4 에서 친전자성 치환을 촉진하여 더욱 용이하게도 오르쏘- 및 파라-브로모페놀 유도체를 도모하기 때문이다.

그리하여, 본 발명의 목적은 전자 공여기에 의해 오르쏘 위치에서 치환된 5-할로페놀, 더욱 특히 5-브로모구아야콜에 대한 접근 경로를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 산업적 규모로 수행될 수 있고 각종 환경적 제약, 더욱 특히 산업 폐기물 측면에서의 제약을 충족시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 산업개발과 양립할 수 있는 선택도 및 수율을 갖는 위치 5 에서 브롬화된 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

이제, 본 발명에 의해 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 페놀로부터 전자 공여기에 의해 오르쏘 치환된 5-할로페놀을 제조하는 방법이 발견 및 제공되었다:

- 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 페놀과 술포닐화제를 유효량의 루이스산의 존재 하에서 반응시킴으로써, 술폰 에스테르 형태로 보호화되고 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 페놀을 제조하는 제 1 단계,

- 상기 단계에서 수득된 보호화된 페놀 중간체를 전자 공여기의 파라 위치에서 할로겐화하는 제 2 단계,

- 술폰 에스테르 작용기에서 히드록실에 대해 탈보호화하는 제 3 단계.

본 발명의 하기 상세한 설명에서, "페놀"이란, 벤젠 고리의 탄소에 직접 결합된 하나 이상의 히드록실기를 갖는 방향족 분자를 의미한다.

본 발명의 방법에 포함된 오르쏘-치환된 페놀은 히드록실기에 대해 오르쏘 위치에서 전자 공여기를 갖고 전자 공여기에 대해 파라 위치에서 수소 원자를 보유하는 페놀이다.

본 명세서에서, "전자 공여기"란, [H.C.　Brown in the Jerry March work Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, chapter 9, pp.　273-292] 에서 정의된 기를 의미한다.

따라서, 본 발명은 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 페놀의 술폰 에스테르의 중간체 제조를 통한 전자 공여기에 의해 오르쏘-치환된 5-할로페놀을 제조한다.

본 발명의 또 다른 주제는 유효량의 루이스산의 존재 하에서 전자 공여기로 오르쏘-치환된 페놀을 술포닐화제와 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 제 1 단계에서 제조된 바와 같은 술폰 에스테르 형태로 보호화되고 전자 공여기로 오르쏘-치환된 페놀을 제조하는 방법이다.

실제로, 페놀의 보호화 형태인 오르쏘-치환된 페놀의 술폰 에스테르의 본 제조 방법은 완전히 독창적인데, 그 이유는 페놀의 술포닐화 반응은 일반적으로 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 술포닐화제와 반응시키는 것에 의해 수행되기 때문이다 (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Wiley and Sons, 2001, p. 576).

이러한 방법의 주요 단점은, 화학양론적 양으로 염기를 사용하기 때문에 형성된 염이 다량으로 존재하는 것으로 인해, 고 오염성인 폐기물이 야기된다는 점이다. 2

따라서, 본 발명은 상기 합성 중간체를 제조하는 또 다른 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 따르면, 제 1 단계에서, 출발 페놀의 히드록실기가 보호화된다.

출발 화합물은 히드록실기에 대해 오르쏘 위치에 하나 이상의 전자 공여기를 갖고, 전자 공여기에 대해 파라 위치에는 임의의 치환기가 없는 페놀이다.

더욱 특히, 페놀은 하기 식 (I) 에 따른다:

[식 중,

-　R 은 전자 공여기를 나타내고,

-　상동 또는 상이한, R₁, R₂ 및 R₃ 은 하기를 나타냄:

. 수소 원자,

. 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖고 임의로는 하나 이상의 할로겐 원자를 지니는 선형 또는 분지형 알킬기,

. 3 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기,

. 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기,

. 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기,

. 할로겐 원자,

. 전자 공여기].

이 고리는 임의의 다른 종류의 치환기를 지니는 것이 가능한데, 단 이것이 원하는 생성물에 간섭하지 않는 것을 조건으로 한다.

그리하여, 식 (I) 에서, 기 R₁, R₂ 및 R₃ 는 또한 전자 흡인기 (electron-withdrawing group) 를 나타낼 수 있다.

"전자 흡인기"는 [H.C.　Brown in the Jerry March work Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, 1992, chapter 9, pp.　273-292] 에 정의된 바와 같은 기를 의미한다.

이는 바람직하게 카르복실 또는 에스테르기 (바람직하게 탄소수 3 내지 8), 니트릴기, 니트로기, 포르밀기, 아실기, 예를 들어 아세틸이다.

사용된 화합물은 바람직하게 식 (I) [식 중, R₁, R₂ 및 R₃ 은 수소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메틸기를 나타냄] 에 따른다.

식 (I) 에 따른 출발 화합물 중에서, R 이 하기 기 또는 작용기 중 하나를 나타내는 식 (I) 의 것을 선택하는 것이 바람직하다:

- 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기,

- 3 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기,

- 페닐기,

- 벤질 또는 페닐에틸기,

- 히드록실기,

- 불소 원자,

- 바람직하게는 알킬 부분에 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 또는 페녹시기,

- 상동 또는 상이한 치환기가 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 페닐기인, 바람직하게 이치환된 (disubstituted) 아미노기,

- 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자 또는 페닐기를 갖는, 알킬아미드 또는 아릴아미드기.

사용된 화합물은 바람직하게 식 (I) [식 중, R 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시; 또는 히드록실기를 나타냄] 에 따른다.

사용된 화합물은 바람직하게 식 (I) [식 중, R₁, R₂ 및 R₃ 은 수소 원자를 나타냄] 에 따른다.

본 발명의 방법은 더욱 특히 하기 페놀류에 적용된다:

- 피로카테콜,

- o-크레솔,

- 2-에틸페놀,

- 2-프로필페놀,

- 2-sec-부틸페놀,

- 2-tert-부틸페놀,

- 2-메톡시페놀,

- 2-에톡시페놀,

- 2,3-디메틸페놀,

- 2,6-디메틸페놀,

- 바닐린,

- 피로갈롤,

- 2,3,6-트리메틸페놀,

- 2,6-디-tert-부틸페놀,

- 2-페녹시페놀.

본 발명의 방법에 따르면, 제 1 단계는 히드록실 작용기를 술폰 에스테르로 전환시킴으로써 이를 보호화하는 것을 포함한다.

이를 위해, 오르쏘-치환된 페놀을 술포닐화제와 반응시킨다.

술포닐화제는 유형 -SO₂R₄ (식 중, R₄ 는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타냄) 의 술포닐기 하나 이상을 포함하는 화합물이다.

술포닐화제는 더욱 특히 하기 식 (II) 에 따른다:

[식 중,

- R₄ 는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타내고,

- Z 는 하기를 나타냄:

. 히드록실기 또는 할로겐 원자, 바람직하게 염소 또는 브롬 원자,

. 기 -O-SO₂-R₄' (식 중, R₄'은 R₄ 와 상동 또는 상이하고, R₄ 에 대해 제공된 의미를 지님)].

바람직한 술포닐화제는 식 (II) (식 중, Z 는 염소 또는 브롬 원자를 나타냄) 에 따른다.

식 (II) 에서, R₄ 는 더욱 특히 하기를 나타낸다:

- 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기로, 이는 임의로는 할로겐 원자, CF₃ 기 또는 암모늄기 N(R₅)₄ (식 중, R₅ 는 각 경우에서 상동 또는 상이하며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타냄) 를 지님,

- 3 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로헥실기,

- 6 내지 12 개의 탄소 원자를 가진 아릴기, 바람직하게는 페닐기로, 이는 임의로는 1 내지 10 개, 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 알킬기, 더욱 바람직하게 메틸 또는 에틸기, 할로겐 원자, CF₃ 기 또는 NO₂ 기를 지님,

- 기 CX₃ (식 중, X 는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타냄),

- CF₂ - CF₃ 기,

- 기 C_p H_a F_b (식 중, p 는 숫자 1 내지 10, b 는 숫자 3 내지 21 을 나타내고, a　+　b　=　2p　+　1 임).

바람직한 술포닐화제는 식 (II) 에 따르고, 식 중 기 -SO₂-R₄ 는 하기를 나타낸다:

- 토실 (p-톨루엔술포닐) -SO₂-C₆H₄-CH₃

_- 베실 (벤젠술포닐) -SO₂-C₆H₅

- 브로실 (p-브로모벤젠술포닐) -SO₂-C₆H₄-Br

- 노실 (p-니트로벤젠술포닐) -SO₂-C₆H₄-NO₂

- 메실 (메탄술포닐) -SO₂-CH₃

- 베틸 (암모니오알칸술포닐) -SO₂-(CH₃)_nNMe₃ ⁺ (식 중, n 은 0 내지 6 임),

- 트리플릴 (triflyl) (트리플루오로메탄술포닐) -SO₂-CF₃

- 노나플릴 (노나플루오로부탄술포닐) -SO₂-C₄F₉

- 트레실 (2,2,2-트리플루오로에탄술포닐) -SO₂-CH₂-CF₃.

사용된 술포닐화제의 바람직한 예는 더욱 특히 하기 화합물이다:

- 트리플산 무수물 (triflic anhydride),

- 메탄술포닐 클로라이드,

- 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드,

- 벤젠술포닐 클로라이드,

- p-톨루엔술포닐 클로라이드.

본 발명의 방법에 따르면, 오르쏘-치환 페놀은 유효량의 루이스산의 존재하에서 술포닐화제와 반응된다.

본 발명의 방법의 수행에 적합한 루이스산은 "경계선상" 으로 지칭되는 금속 또는 반금속 (metalloid) 양이온을 포함하는 화합물이다.

사용된 금속 또는 반금속 양이온은 경계선상 또는 이에 근접한 것이다.

"경계선상"이란, 본 발명에 의하면, 경계선상으로서 분류된 금속 또는 반금속 양이온 모두뿐 아니라, 경질 (hard) 또는 연질 (soft) 로서 분류된 이들 전부를 의미하고, 고 경질 양이온 및 고 연질 양이온은 제외한다.

경질 양이온은 전자 수용 원자로서 소형 또는 대형 크기의 강 양전하이고, 원자가 오르비탈 내 홀전자가 없다. 포함된 양이온은 일반적으로 쉽게 분리가능한 전자를 지니지 않는 고 산화 상태의 소형 양이온이다.

고 경질 양이온의 예에는 B³⁺, Mg²⁺, Al³⁺, Si⁴⁺, Ti⁴⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Zr⁴⁺ 및 La³⁺이다.

연질 양이온은 전자 수용 원자로서 대형 또는 소형 크기의 약 양전하이고, 원자가 오르비탈 내 홀전자 (p 또는 d) 를 포함한다. 포함된 양전하는 일반적으로 쉽게 분리가능한 전자를 지니는 저 산화 상태의 대형 양이온이다.

고 연질 양이온의 예에는 Cu⁺, Ag⁺ 및 Hg⁺ 이 포함된다.

본 발명에 따라 정의된 바와 같은 경계선상 양이온의 선택을 위해, 문헌, 특히 Tse-Lok Ho [Chemical Reviews 75; No. 1, pp.　1-20 (1975)] 논문을 참고할 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용된 경계선상 양이온은 +2 이상, 바랍직하게는 +3, +4 또는 +5 의 산화 상태이다.

본 발명에 적합한 금속 또는 반금속 양이온은 특히 원소 주기율표 (IIb), (IVb), (Vb) 및 (VIb) 족의 금속 또는 반금속성 원소의 것이 포함된다.

본 텍스트에서는, 문헌 [Bulletin de la Societe Chimique de France, No. 1 (1966)] 에서 공개된 바와 같은 원소 주기율표를 이하에서 참고한다.

본 발명의 방법에 매우 적합한 양이온의 예에는, 더욱 특히 (IIb) 족, 아연; (IVb) 족, 주석; (Vb) 족, 안티몬 및 비스무트; 및 (VIb) 족, 텔루륨의 것이 포함된다.

상술된 양이온 중, 하기를 선택하는 것이 바람직하다: Zn²⁺, Sn²⁺, Sn⁴⁺, Sb⁵⁺, Bi³⁺ 및 Te⁴⁺, 더욱 바람직하게 Zn²⁺.

이들 양이온에 결합된 음이온과 관련하여, 경질 음이온, 예컨대 SO₄ ^2-, CH₃COO^-, C₆H₅COO^-, CH₃SO₃ ^- 및 CF₃SO₃ ^-, 또는 경계선상 음이온, 예컨대 Cl^-, Br^-, NO₂ ^- 및 SO₃ ^2- 을 언급할 수 있다.

상기 음이온들 중에서, Cl^- 또는 Br^- 을 선택하는 것이 바람직하다.

루이스산의 더욱 구체적인 예에는 원소 주기율표의 상술된 족에서의 금속 또는 반금속 원소의 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 유기 염이 포함된다.

무기 염에 있어서, 상기 족으로부터 금속 또는 반금속 원소의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 옥시드 및 유사 제품을 특히 언급할 수 있다.

금속 할리이드, 더욱 특히 안티몬(V), 주석 (II) 또는 (IV), 아연(II), 비스무트(III) 및 텔루륨(IV) 클로라이드 또는 브로마이드를 선택하는 것이 바람직하다.

상기 할라이드 중에서, 아연(II) 클로라이드가 바람직하다.

본 발명은 제 자리에서의 (in situ) 할라이드의 제조 및 이로써 상기 원소들의 임의 화합물의 용도를, 이것이 할로겐 공급원, 예컨대 염소, 브롬; 염산, 브롬화수소산; 아세틸 클로라이드; 규소 클로라이드 SiCl₄; 및 할로실란, 예컨대 Me₃SiCl, Me₂SiCl₂ 및 MeSiCl₃과 조합하는 조건이면, 배제하지 않는다.

사용된 루이스산의 물리 형태에 의해, 촉매매작용이 균일 또는 불균일일 수 있다.

루이스산은 일반적으로 고체 형태로 활용된다.

이것은 또한 유기 또는 무기 지지체 상에 이를 침전시키는 것에 의해 지지된 형태로 활용될 수 있다. 이를 위해, 지지체가 금속 옥시드, 예컨대 알루미늄 옥시드, 규소 옥시드, 티타늄 옥시드 및/또는 지르코늄 옥시드, 클레이, 더욱 특히 카올린, 탈크 또는 몬트모릴로나이트에서, 또는 그 밖에 질산으로의 공지된 처리에 의해 임의로 활성화되는 탄소, 또는 아세틸렌 블랙, 또는 유기 중합체, 예를 들어 폴리비닐 중합체 PVC (폴리비닐 클로라이드) 또는 PVDC (폴리비닐리덴 클로라이드) 또는 폴리스티렌 중합체 (니트릴 작용기로 작용화될 수 있음) 또는 그 밖에 폴리아크릴 중합체 (특히 폴리아크릴로니트릴을 직접 이용) 으로부터 선택될 수 있다.

지지체는 임의의 형태, 예를 들어 분말, 비즈 (beads), 과립, 압출물 등일 수 있다.

지지된 촉매는 당업자에게 공지되어 있는 기술로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 지지된 촉매를 제조하기 위해서, 지지된 금속 촉매 제조에 대한 그 자체로 공지되어 있는 종래 기술을 이용가능하다. 특히, 각종 촉매 제조에 대해서 문헌 [J.F. Lepage work "Catalyse de contact" (접촉 촉매작용), design, preparation and use of industrial catalysts, published by Technip (1978)] 을 참고할 수 있다.

촉매는 예를 들어, 선택된 원소 또는 원소들의 적절한 화합물 하나 이상을 용해함으로써 제조된 용액에 지지체를 도입하여 제조될 수 있다; 상기 활성 원소 또는 원소들은 용매, 통상 물을 증류시킴으로써 지지체에 침전되고, 이에 따라 수득된 촉매 물질이 건조 작업에 적용된다.

또 다른 통상적인 제조 방법에서, 활성 원소를 제공하는 화합물 또는 화합물들은 그 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 함침시킴으로써 및 이로써 수득된 촉매 물질을 건조에 적용시킴으로써 지지체 상에 침전된다.

본 기술에서, 용어 "촉매"는 루이스산에 의해 구성되거나 또는 지지된 촉매를 지칭하는 것으로 사용될 것이다.

활성 상 (phase) 의 함량은 5 내지 100 중량% 의 촉매에 상당한다. 지지된 촉매에서, 이는 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량% 의 촉매에 상당한다.

촉매는 본 발명의 방법에서 다양한 형태를 취할 수 있다: 압출, 몰딩, 컴팩팅 (compacting) 또는 기타 임의의 공지된 방법 유형에 의해 수득되는 분말, 성형물, 예컨대 과립 (예, 압출물 또는 비즈), 펠릿.

본 발명에 따르면, 오르쏘-치환된 페놀 및 술포닐화제 간 반응은 유기 용매의 존재 하 또는 부재 하에서 액체 상에서 수행된다.

제 1 의 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 반응은 유기 용매의 부재 하에서 수행된다.

본 발명의 또 다른 변형은 상기 반응을 유기 용매 중에서 수행하는 것을 포함한다.

용매의 선택을 좌우하는 다수의 긴요한 사항이 존재한다.

본 발명의 조건 하에서 불활성이어야 하고, 반응 온도보다 더 높은 비등점을 가져야 한다.

바람직한 것은 비양성자성 (aprotic) 이고 극성이 낮은 유기 용매를 이용하는 것이다.

본 발명에 적합한 용매의 예에는, 특히 할로겐화 또는 비(非)할로겐화 지방족 또는 방향족 탄화수소가 포함된다.

지방족 탄화수소의 예에는 더욱 특히 파라핀, 예컨대 특히 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 및 메틸시클로헥산 및 방향족 탄화수소, 예컨대 특히 톨루엔, 자일렌, 큐멘, 메시틸렌, 및 알킬벤젠 혼합물로 이루어진 석유 분획이 포함된다.

지방족 또는 방향족 할로겐화 탄화수소에는 더욱 특히 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 및 테트라클로로에틸렌; 및 모노클로로-벤젠, 디클로로벤젠 및 이의 혼합물이 포함된다.

유기 용매의 혼합물을 이용하는 것도 또한 가능하다.

상기 지시된 바, 오르쏘-치환된 페놀은 술포닐화제와, 임의로는 정의된 바와 같은 반응 용매 중, 루이스산 촉매의 존재하에서 반응된다.

술포닐화제의 몰수와 오르쏘-치환된 페놀의 몰수간 비는 0.9 내지 10, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 이다.

본 발명의 방법에 사용된 촉매의 함량은 광범위한 한계점 내에서 다양할 수 있다. 이는 사용된 오르쏘-치환된 페놀에 대한 질량을 기준으로 0.01% 내지 20%, 바람직하게 0.05% 내지 10%, 더욱 바람직하게 0.1% 내지 2% 에 상당할 수 있다.

유기 용매가 사용되는 경우, 이의 사용량은 일반적으로 생성물의 농도가 10% 내지 60%, 바람직하게 20% 내지 30% 가 되게금 선택된다.

술포닐화 반응이 실시되는 온도는 출발 기질의 반응성 및 술포닐화제의 반응성에 좌우된다.

이는 20℃ 내지 150℃, 바람직하게 70℃ 내지 120℃ 에서 고려된다.

일반적으로 말하면, 반응은 대기압에서 실시되나, 더 낮거나 높은 압력도 또한 적합할 수 있다. 자생 압력 (autogenous pressure) 이 반응 온도가 반응물 및/또는 생성물의 비등 온도보다 더 높은 경우 사용된다.

본 방법의 한 바람직한 변형에 따르면, 본 발명의 방법은 불활성 기체의 제어된 분위기 하에서 실시된다. 영족 기체 분위기, 바람직하게는 아르곤이 확립될 수 있으나, 질소를 이용하는 것이 더 경제적이다.

실용적인 관점에서, 본 방법은 불연속적으로 또는 연속적으로 실시될 수 있다.

제 1 변형에 따르면, 술포닐화제 및 루이스산 촉매가 도입된다.

반응물을 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 교반과 함께 원하는 온도로 만든다.

후속적으로, 오르쏘-치환된 페놀을 첨가하고, 바람직하게는 서서히 첨가한다.

교반을 반응물이 완전히 소비될 때까지 지속하는데, 이는 예를 들어 기체 크로마토그래피와 같이 분석 방법에 의해 모니터링될 수 있다.

반응 말미에, 오르쏘-치환되고 보호화된 페놀을 포함하는 액체 상이 회수된다.

후속의 할로겐화 반응을 제 1 단계에서 수득된 반응 매질에서 직접 수행할 수 있거나 또는 오르쏘-치환되고 보호화된 페놀을 통상적인 방식으로, 예를 들면 증류 또는 결정화, 바람직하게는 증류에 의해 회수할 수 있다.

오르쏘-치환되고 보호화된 페놀이 증류에 의해 분리된 후에는, 수 회 재활용될 수 있는 촉매를 포함하는 증류 바닥 생성물이 수득된다.

또한, 반응 말미에서, 촉매를 분리해 제거하는 것을 고려 가능하다. 촉매가 불용성인 경우, 이는 고체/액체 분리 기술, 바람직하게는 여과에 의해 분리될 수 있다.

촉매가 가용성인 경우, 이는 착제, 예를 들어 타르타르산 또는 탄산나트륨으로 혼합물을 처리함으로써 제거된다.

메실 클로라이드 및 구아야콜로부터의 5-브로모구아야콜의 제조 경우, 형성된 염산은 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 용액의 컬럼에서 트랩핑된다.

수득된 반응 혼합물은 2-메톡시-1-메틸술포닐옥시벤젠을 포함한다.

이는 예를 들면 증류에 의해 회수될 수 있거나, 또는 할로겐화 반응을 중간체 분리 없이 수행할 수 있다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에 따르면, 할로겐화 반응을 수득된 반응 혼합물에서 직접 수행한 후 과량의 메실 클로라이드를 간단한 증류에 의해 제거한다.

따라서, 본 발명의 방법의 한 이점은 과량의 미반응된 술포닐화제를 본 공정의 처음으로 재활용할 수 있다는 점이다.

본 발명의 기타 변형은 고정층에 배열된 고체 촉매를 포함하는 관형 반응기에서 연속적으로 반응을 수행하는 것을 포함한다.

오르쏘-치환된 페놀 및 술포닐화제는 따로따로 또는 혼합되어 반응기로 도입될 수 있다.

이들은 상기 지시된 바 용매로 도입될 수 있다.

수득된 액체 상을 상기 지시된 바와 같이 처리한다.

생성물은 하기 식 (III) 에 따른 오르쏘-치환되고 보호화된 페놀이다:

[식 중, R 내지 R₄ 는 상기에서 주어진 의미를 지님].

본 발명의 방법에 따르면, 할로겐화라는 제 2 단계는 상기 식 (III) 에 따르는 페놀 상에서 수행된다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에 따르면, 벤젠 고리의 할로겐화 반응은, 식 (III) 의 오르쏘-치환되고 보호화된 페놀을 충분한 양의 할로겐화수소산 (hydrohalic acid; HY (식 중, Y 는 할로겐 원자, 바람직하게 염소, 브롬 또는 요오드를 나타냄)) 과 산화제의 존재 하에서 반응시켜 수행된다.

통상 사용되는 할로겐화수소산은 염산 또는 특히 브롬화수소산이다. 이 할로겐화수소산은 반응 매질 중에서 그대로 사용될 수 있거나 또는 제자리에서 제조될 수 있다. 상기 할로겐화수소산의 제자리 제조법은 당업자의 기술 중 하나라는 점은 인지될 것이다.

할로겐화수소산은 농축 용액 형태, 수용액 형태 또는 기체 형태로 사용될 수 있다. 지시로, 브롬화수소산의 특정 경우에, 농도가 40% 내지 60%, 바람직하게 대략 40% 내지 50% 인 용액이 바람직한 것으로 입증되어 있다.

Y^- 의 양이 적어도 화학양론적으로 식 (III) 의 출발 페놀의 것과 동일하게 할 정도의 할로겐화수소산의 양을 이용하는 것이 유리하다.

그러나, 약간의 여분의 존재가 바람직하다.

따라서, 식 (III) 의 페놀 몰수에 대한 할로겐화수소산의 몰수의 비는 통상 1 내지 1.5, 바람직하게 1.05 내지 1.2 이다.

산화제는 더욱 특히 퍼옥시드 결합을 지니는 화합물이다. 유리하게는, 이는 퍼옥시드 유도체, 또는 과산 유도체, 바람직하게 과산화수소이다. 또한 N₂O 와 같은 산화제가 청구된 방법에 적합하다.

상기 산화제는 통상 할로겐화수소산 HY 에 대해 등몰양으로 사용된다.

본 발명의 방법에 바람직하게 사용되는 과산화수소는 수용액 형태 또는 유기 용액 형태일 수 있다.

수용액은 더욱 용이하게 시중에서 입수가능하므로 이를 사용하는 것이 바람직하다.

과산화수소의 수용액의 농도는 그 자체로는 중대한 것은 아니지만, 반응 혼합물에 가능한 물이 도입되지 않도록 선택된다. 통상 20 내지 70 질량%, 바람직하게는 30 % 영역 이내의 농도를 갖는 과산화수소 수용액을 이용한다.

과산화수소 사용량은 과산화수소/식 (III) 의 페놀 몰비가 통상 1 내지 1.5, 바람직하게는 1.05 내지 1.2 가 되도록 하는 것이 일반적이다.

본 발명에 따른 할로겐화 반응은 유리하게는 유기성이 아닌 용매, 더욱 바람직하게는 수성 매질에서 수행된다.

실제로, 반응 혼합물은 일반적으로 다소 희석된 형태로 사용되는 반응물들 그 자체로 이루어진다.

이에 따라, 50 미만, 바람직하게는 30 미만, 유리하게는 10 내지 15 의 물/식 (III) 의 페놀 몰비로 반응을 실현하는 것이 유리하다는 것을 발견했다.

반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행하지만 또한 0℃ 내지 40℃, 바람직하게는 10℃ 내지 20℃ 의 온도 범위 내에서 수행할 수도 있다.

반응은 일반적으로 대기압 하에서 수행되나, 바람직하게는 불활성 기체 분위기, 특히 질소 하에서 수행된다.

실용적인 관점에서, 할로겐화는 처음에 할로겐화수소산 및 보호화되고 오르쏘-치환된 페놀을 도입함으로써 수행되는 것이 일반적이다.

산화제, 바람직하게 과산화수소가 이후에 혼합물에, 바람직하게는 점차적으로 첨가된다.

적절한 경우, 과량의 생성된 할라이드를 검정함으로써 반응의 진행을 전개할 수 있다.

반응 말미에, 여분의 할로겐은 나트륨 비술파이트와의 통상적인 처리에 의해 중화된다.

청구된 방법은 산업적 관점에서 바람직하지 않은 반응물인 브롬의 사용을 회피한다는 점에서 특히 유리하다.

더욱이, 브롬화수소산의 사용이 브롬의 사용과 비교시 수율 면에서 유리한데, 이는 생성물 1 몰 당 HBr 1 몰의 손실을 수반한다. 본 발명의 경우, 본 방법이 훨씬 더 흠이 없고 따라서 더 비용 효율적인 점이 드러나 있다.

비록 상기에 기재된 방법으로써 할로겐화를 수행하는 것이 바람직하지만, 본 발명은 다른 경로들을 배제하지 않는다.

따라서, 기타 할로겐화제, 특히 기타 브롬화제, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드 (이하, NBS), 디브로모디메틸히단토인 (이하, DBDMH) 및 N-브로모프탈이미드가 사용될 수 있다.

반응은 용매 중에서, 예컨대 할로겐화 또는 비(非)할로겐화 지방족 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 사염화탄소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 또는 탄소수 1 내지 4 의 지방족 카르복실산, 바람직하게 아세트산에서 수행될 수 있다.

반응은 일반적으로 주위 온도에서 수행되지만, 또한 0℃ 내지 100℃, 바람직하게 10℃ 내지 25℃ 의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.

반응은 일반적으로 대기압에서 수행되지만, 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서, 특히 질소 하에서 수행된다.

반응 말미에, 할로겐화, 보호화, 오르쏘-치환된 페놀이 수득되고, 이는 직접 후속 단계에 사용될 수 있거나 또는 통상의 방법, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 임의의 기타 통상의 용매와 같은 유기 용매를 이용한 추출에 의해 정제될 수 있다.

생성물은 위치 5 에서 할로겐화되고, 전자 공여기에 의해 위치 2 에서 치환된 하기 식 (IV) 의 보호화 페놀이다:

[식 중, Y 는 할로겐 원자, 바람직하게 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, R 내지 R₄ 는 상기에 제공된 의미를 지님].

본 발명의 방법에 따르면, 최종 단계에서, 술포닐기가 히드록실기를 유리하도록 염기를 이용해 절단된다.

탈보호화 조건에 따르면, 본 발명은 위치 5 에 할로겐 원자 및 전자 공여기를 가진 페놀을 제조한다.

상기 작업은 수성 매질에서 수행될 수 있다.

이를 위해, 염기성 용액을 바람직하게는 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 수용액을 이용한다.

염기성 출발 용액의 농도는 중요하지 않다. 사용된 용액의 농도는 일반적으로 25 내지 50 질량% 이다.

염기의 몰수 대 보호화되고 할로겐화된 페놀의 몰수의 비율로 표시된 염기의 양은 일반적으로 1 이상, 바람직하게 2 내지 4 이다.

할로겐화, 보호화 페놀 화합물의 농도는 유리하게 2 내지 5 mol/l 이다.

가열을 통상 환류 하에서 4 내지 24 시간의 시간 동안 한다.

상기 작업은 또한 유기 용매 중에서도 수행될 수 있다.

알코올, 바람직하게 지방족 알코올, 더욱 특히 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이 선택 용매이다.

염기성 처리는 반응 말미에, 용매를 증류로 제거한다는 점을 제외하고 상기에 기재된 바 대로 실시된다.

수득한 생성물 (염 형태) 을 이후 무기산 용액과 반응시킨다.

특히 하기 강산을 사용할 수 있다: 염산, 과염소산, 황산, 브롬화수소산.

H⁺ 이온의 몰수와 보호화되고 할로겐화된 페놀의 몰수간 비율로 표시되는 산의 함량은 일반적으로 5 내지 10 이다.

산 용액의 농도는 중요하지 않으며, 희석 또는 농축 산 용액을 이용하는 것이 동등하게 가능하다.

앞서와 같이 가열이 수행되나, 바람직하게는 환류 온도에서 수행된다.

위치 2 에 전자 공여기가 있고, 위치 5 에 할로겐 원자가 있으며, 하기 식 (V) 로 나타낼 수 있는 페놀이 회수된다:

[식 중, Y 는 할로겐 원자, 바람직하게 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, R 내지 R₃ 은 상기에서 나타낸 의미를 지님].

이제, 예시를 위해 제공하나 제한하는 특성은 없는 본 발명의 실시예가 하기에 있다.

실시예에서, 약어는 하기에 주어진 의미를 지닌다.

-　GC = 구아야콜

-　GC-MS: 구아야콜 메실레이트

실시예

작동 프로토콜을 제시하고, 이를 다양한 예로 재현한다.

메실 클로라이드 및 아연 클로라이드를 250　ml (또는 500　ml) 반응기에 충전한 다음 불활성 질소 분위기 하에 둔다.

혼합물을 120℃ 로 가열한 다음 구아야콜을 서서히 첨가한다.

상기 첨가 후에, 온도를 구아야콜 전부가 소비될 때까지 유지한다.

이어서, 혼합물을 80℃ 로 냉각하고, 과량의 메실 클로라이드를 이 온도에서 감압 하에 (30 mm 의 수은) 증류해낸다.

이렇게 수득한 미정제 생성물을 증류하거나 또는 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용한다

실시예 1 내지 3

구아야콜의 보호화

일련의 이들 실시예에서, 구아야콜을 아연 염인 상이한 루이스산의 존재 하에서 메실 클로라이드와 반응시켜 보호화한다.

표 (I) 에, 12.4　g (0.1　mol) 의 구아야콜, 23　g (0.2 mol) 의 메실 클로라이드 및 1.5 질량%의 촉매를 함유하는 반응 혼합물을 이용시 상이한 아연 염에 따라 수득된 결과를 요약한다.

모든 경우에서, 반응 온도는 120℃ 이고, 구아야콜 첨가 시간은 1 시간이다.

반응 혼합물을 기체 크로마토그래피-질량 분석으로 분석하여 구아야콜 (GC) 및 구아야콜 메실레이트 (GC-MS) 의 면적% 를 측정한다.

표 (I)

최상의 결과가 아연 클로라이드를 이용할 때 얻어진다는 점에 주목한다.

비교예 4 내지 10

일련의 이들 실시예에서는, 구아야콜을 본 발명에 따라 선택되지 않은 각종 루이스산의 존재 하에서 메실 클로라이드와의 반응으로 보호화한다.

표 (II) 에, 상기에서와 동일한 조건으로 하지만 하기 금속 양이온을 포함하는 아연 촉매 이외의 촉매를 이용해 수득한 결과를 요약한다: Fe³⁺, Ti⁴⁺, Al³⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Mo³⁺, Fe³⁺.

표 (II)

상기 표를 검토하면, 구아야콜 메실레이트 형성이 존재하지 않기 때문에 테스트 촉매가 히드록실기를 보호화하는데 적합하지 않음이 드러난다.

실시예 11 및 12

이 두 실시예에서는, 메실 클로라이드의 사용량을 실시예 1 내지 3 의 것보다 2 배로 하고, 촉매는 상이한 양으로 이용한다.

두 경우 모두에서, 구아야콜은 4 시간에 걸쳐 첨가한다.

수득한 결과는 하기 표 (III) 에 나타낸다.

표 (III)

실시예 13

이 실시예에서는, 메실 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가하기 때문에 반응물은 일반 프로토콜에 비해 상이한 순서로 도입된 것이다.

이 경우, 촉매량 (5 질량% 임) 및 첨가 시간 (4 시간임) 을 제외하고는 표준 작동 조건을 이용한다.

메실 클로라이드 첨가 종료 2 시간 후에, 0 의 GC (%) 및 69.74 의 GC-MS (%) 가 수득된다.

실시예 14 내지 18

이들 일련의 실시예에서는 아연 클로라이드의 사용 농도를 달리한다.

표 (IV) 는 표준 조건 하 아연 클로라이드의 상이한 양에 대해 수득된 결과를 나타낸다.

표 (IV)

실시예 19

이 실시예에서는, 5-브로모구아야콜을 동일한 반응기에서 중간체 분리 없이 제조한다.

1. 구아야콜 메실레이트의 형태로 구아야콜의 보호화

메실 클로라이드 (46　g, 0.40 mol) 및 아연 클로라이드 (0.37　g) 를 도입한 다음 불활성 질소 분위기 하에 둔다.

혼합물을 120℃ 로 가열한 다음, 구아야콜 (24.8　g, 0.20　mol) 을 서서히 첨가한다.

상기 첨가 후, 온도를 1 시간 동안 유지한다.

이 단계에서, 반응 혼합물은 98.62% 의 구아야콜 메실레이트, 0.69% 의 구아야콜 및 0.45% 의 불순물을 함유한다 (기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출된 백분율).

이들 조건 하에, 순도가 99.95% 인 19　g 의 메실 클로라이드를 회수한다 (기체 크로마토그래피 - 질량 분석으로 측정함).

이로써 수득한 미정제 생성물을 하기 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용한다.

이 실시예에서, 반응 혼합물은 96.70% 의 구아야콜 메실레이트, 0.23% 의 구아야콜, 0.12% 의 불순물 및 2.75% 의 메실 클로라이드를 함유한다 (기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출된 백분율).

2. 구아야콜 메실레이트의 브롬화 단계

브롬화수소산 (44.5 g, 0.22　mol) 의 40% 수용액을 이전 단계에서 수득한 반응 혼합물에 첨가한다.

수득한 혼합물을 불활성 질소 분위기 하에서 교반한 다음, 온도는 25℃ 미만으로 유지하면서 과산화수소 (25　g, 0.22　mol) 의 30% 수용액을 서서히 첨가한다.

상기 첨가 후, 혼합물을 10℃ 에서 8　시간 동안 교반한다.

이 단계에서, 반응 혼합물은 94.3% 의 구아야콜 5-브로모메실레이트를 함유한다 (기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출된 백분율).

아황산수소나트륨, NaHSO₃의 20% 용액 (10　ml) 을 첨가하고, 반응을 더이상 어떠한 산화제도 존재하지 않는다는 점을 확인하기 위해 요오드 전분 페이퍼로 시험한다.

3. 구아야콜 5-브로모메실레이트에서 5-브로모구아야콜로의 탈보호화

마지막 단계로서, 수산화나트륨 (50 g) 의 50% 수용액을 첨가한 다음 혼합물을 4 시간 동안 또는 중간체가 없어질때까지 환류 하 가열한다.

이어서, 반응 혼합물을 카본 블랙 처리로 탈색한다.

이어서, pH 를 35 질량% 진한 황산 용액을 이용해 1 로 조절한다.

갈색 고체가 관찰된다.

이 고체를 여과로 단리하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 98% 의 순도를 갖는 갈색 고체 (30.5　g, 75.1%) 를 수득한다 (상기 백분율은 기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출됨).

이에 따라 수득한 생성물의 순도는 재결정화에 의해 개선될 수 있다.

예를 들어, 30.5 g 의 미정제 생성물을 200 ml 의 헵탄으로부터 재결정화하는 경우, 98.7% 초과의 순도를 갖는 백색 고체 (18 g) 가 수득된다.

실시예 20

이 실시예에서는 형성된 구아야콜 메실레이트 중간체의 분리 및 정제로 5-브로모구아야콜을 제조한다.

1. 구아야콜 메실레이트 형태인 구아야콜의 보호화

혼합물을 120℃ 로 가열한 다음, 구아야콜 (24.8　g, 0.20　mol) 을 천천히 첨가한다.

상기 첨가 후, 온도를 1 시간 동안 유지한다.

이 단계에서, 반응 혼합물은 98.42% 의 구아야콜 메실레이트를 함유한다 (기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출된 백분율).

이어서, 혼합물을 80℃ 로 냉각하고, 과량의 메실 클로라이드를 이 온도에서 감압 (50 Pa) 하 증류해낸다.

이들 조건 하에서, 순도가 99.27% 인 20　g 의 메실 클로라이드를 회수한다 (상기 백분율은 기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출됨).

이어서 온도를 210℃ 로 증가시킨다.

168-170℃ 사이에서 회수된 분획은 98.5% 이상의 순도를 갖는 구아야콜 메실레이트 (28　g) 를 포함한다.

2. 구아야콜 메실레이트의 브롬화 단계

브롬화수소산 (31 g, 0.15　mol) 의 40% 수용액을 증류 후에 수득한 구아야콜 메실레이트 (28　g, 0.14　mol) 에 첨가한다.

생성 혼합물을 불활성 질소 분위기 하에서 교반한 다음 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 과산화수소 (17　g, 0.15　mol) 의 30% 수용액을 천천히 첨가한다.

상기 첨가 후, 혼합물을 10℃ 에서 8　시간 동안 교반한다.

이 단계에서, 반응 혼합물은 96.95% 의 구아야콜 5-브로모메실레이트를 함유한다 (상기 백분율은 기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출됨).

아황산수소나트륨, NaHSO₃ 의 20% 용액 (10　ml) 을 첨가하고, 더이상 어떠한 산화제도 존재하지 않는 것을 확인하도록 요오드 전분 페이퍼로 반응을 테스트한다.

3. 구아야콜 5-브로모메실레이트의 5-브로모구아야콜로의 탈보호화

마지막 단계에 있어서, 수산화나트륨 (50 g) 의 50% 수용액을 첨가한 다음 혼합물을 4 시간 동안 또는 중간체가 없어질 때까지 환류 하에서 가열한다.

이어서, 반응 혼합물을 카본 블랙으로의 처리로 탈색한다.

이어서, pH 를 35 질량% 진한 염산 용액으로 1 로 조절한다.

갈색 고체가 관찰된다.

이 고체를 여과로 단리하고, 물로 세정한 다음 건조시켜 98.74% 의 순도를 갖는 갈색 고체 (23.5　g, 83.6%) 를 수득한다 (상기 백분율은 기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출됨).

실시예 21

이 실시예는 실시예 20 에서의 증류 바닥 생성물에 존재하는 아연 클로라이드가 재활용될 수 있음을 증명한다.

메실 클로라이드 (46　g, 0.40　mol) 를 상기 실시예의 증류 단계에서 수득한 증류 잔류물에 불화성 질소 분위기 하에서 첨가한다.

혼합물을 120℃ 로 가열하고, 이어서 구아야콜 (24.8　g, 0.20　mol) 을 천천히 첨가한다.

상기 첨가 후, 온도를 1 시간 동안 유지한다.

이 단계에서, 반응 혼합물은 79.31% 의 구아야콜 메실레이트, 19.33% 의 구아야콜 및 1.12% 의 불순물을 함유한다 (기체 크로마토그래피-질량 분석으로 수득한 면적% 로 산출된 백분율).

실시예 22

이 실시예에서, 구아야콜 메실레이트를 디브로모디메틸히단토인을 이용해 브롬화한다.

구아야콜 메실레이트 (161.48　g, 74 mmol, 순도 >　98%) 를 아세트산 (800 ml) 과 불활성 질소 분위기하에서 혼합한 다음 15℃ 로 냉각한다.

이어서, 디브로모디메틸히단토인 (126.05　g, 0.44　mol) 을 분할해 첨가하고, 그 동안의 온도는 유지한다.

이어서 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 가수분해한 다음 디클로로메탄으로 추출한다.

유기상을 세정하고, 황산나트륨 상 건조 및 여과 후, 휘발물을 감압하에서 (30 mm 의 수은) 제거하여 정량적 수율 (223 g) 및 99% 초과의 순도인 황색 고체를 수득한다.

Claims

전자 공여기로 오르쏘-치환된 페놀을 술포닐화제와 유효량의 루이스산의 존재 하에서 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 전자 공여기로 오르쏘-치환되고 술폰 에스테르 형태로 보호화된 페놀의 제조 방법으로서,
상기 루이스산은 안티몬(V), 주석(II) 또는 (IV), 아연(II), 비스무트(III) 및 텔루륨(IV) 클로라이드 또는 브로마이드로부터 선택되고,
상기 오르쏘-치환된 페놀은 하기 식에 따르는 방법:

[식 중,
-　R 은 전자 공여기를 나타내고,
-　상동 또는 상이한, R₁, R₂ 및 R₃ 은 하기를 나타냄:
. 수소 원자,
. 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖고 임의로는 하나 이상의 할로겐 원자를 지니는 선형 또는 분지형 알킬기,
. 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기,
. 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기,
. 6 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기,
. 할로겐 원자,
. 전자 공여기].
삭제
제 1 항에 있어서, 출발 오르쏘-치환된 페놀은 R 이 하기 중 하나를 나타내는 식 (I) 에 따르는 것을 특징으로 하는 방법:
- 선형 또는 분지형 알킬기,
- 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기,
- 페닐기,
- 벤질 또는 페닐에틸기,
- 히드록실기,
- 불소 원자,
- 알콕시기, 또는 페녹시기,
- 상동 또는 상이한 치환기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 또는 페닐기인, 이치환된 아미노기,
- 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 알킬아미드 또는 아릴아미드기.
제 1 항에 있어서, 출발 오르쏘-치환된 페놀은 구아야콜 또는 구아에톨 (guaethol) 인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 술포닐화제는 하기 식 (II) 에 따르는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:

[식 중,
- R₄ 는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타내고,
- Z 는 하기를 나타냄:
. 히드록실기 또는 할로겐 원자,
. 기 -O-SO₂-R₄' (식 중, R₄'은 R₄ 와 상동 또는 상이하고, R₄ 에 대해 제공된 의미를 지님)].
제 5 항에 있어서, 술포닐화제는 Z 가 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 식 (II) 에 따르는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, 술포닐화제는 R₄ 이 하기를 나타내는 식 (II) 에 따르는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법:
- 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로, 이는 임의로는 할로겐 원자, CF₃ 기 또는 암모늄기 N(R₅)₃ (식 중, R₅ 는 각 경우에서 상동 또는 상이하며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타냄) 를 지님,
- 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기,
- 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로, 이는 임의로는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐 원자, CF₃ 기 또는 NO₂ 기를 지님,
- 기 CX₃ (식 중, X 는 염소 또는 브롬 원자를 나타냄),
- 기 C_p H_a F_b (식 중, p 는 숫자 1 내지 10, b 는 숫자 3 내지 21 을 나타내고, a　+　b　=　2p　+　1 임).
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 술포닐화제는 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
- 트리플산 무수물,
- 메탄술포닐 클로라이드,
- 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드,
- 벤젠술포닐 클로라이드,
- p-톨루엔술포닐 클로라이드.
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제 1 항에 있어서, 루이스산은 알루미늄 옥시드, 규소 옥시드, 티타늄 옥시드 및 지르코늄 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속 옥시드, 클레이, 또는 질산 처리에 의해 임의로 활성화된 탄소, 또는 아세틸렌 블랙 또는 유기 중합체로부터 선택된 유기 또는 무기 지지체 상에 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 전자 공여기로 오르쏘-치환된 페놀로부터 전자 공여기로 오르쏘-치환된 5-할로페놀을 제조하는 방법:
- 제 1 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해, 전자 공여기로 오르쏘-치환되고 술폰 에스테르 형태로 보호화된 페놀을 제조하는 제 1 단계,
- 상기 단계에서 수득된 보호화된 페놀 중간체를 전자 공여기의 파라 위치에서 할로겐화하는 제 2 단계,
- 술폰 에스테르 작용기에서 히드록실에 대해 탈보호화하는 제 3 단계.
제 17 항에 있어서, 제 2 단계에서, 벤젠 고리의 할로겐화 반응은 오르쏘-치환되고 보호화된 페놀을 할로겐화수소산 HY (식 중, Y 는 할로겐 원자를 나타냄) 과 산화제의 존재 하에서 반응시키는 것에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 18 항에 있어서, 할로겐화 반응은 HY 로 과산화수소의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17 항에 있어서, 할로겐화 반응은 브롬, N-브로모숙신이미드 또는 디브로모디메틸히단토인을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 17 항에 있어서, 마지막 단계에서, 염기성 처리를 이용하여 술폰 에스테르 작용기에 있어서 히드록실에 대해 탈보호화하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 방법을 이용한 5-할로구아야콜의 제조 방법.