KR100715358B1 - 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸-피페리딘 유도체, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
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-
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Abstract
본 발명은 2-위치의 질소 원자에 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체는 암세포에 대한 붕소 원자의 높은 선택적 축적을 보이므로, 암 치료를 위한 붕소 중성자 포획 치료 요법제로서 유용하다.
Description
본 발명은 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸-피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 붕소 중성자 포획 요법을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
오늘날 인간 질병의 하나로서 가장 큰 관심을 모으고 있는 암 치료 기술에는 수술 등의 외과적 방법, 약물 투여 등에 의한 내과적 방법 및 감마선 조사에 의한 방사선치료법 등이 있다. 이러한 암 치료방법은 암세포뿐만 아니라 암세포 주위의 정상세포들까지 손상을 받게 할 뿐만 아니라 화학요법(chemotherapy)의 경우는 내성을 갖는 암세포를 생성하는 문제점이 있다.
따라서, 최근에는 암세포가 증식된 곳에 집중적으로 다량의 방사선을 조사하 는 방법으로서 붕소 등 특정 원소를 포함하고 있는 화합물을 적당한 운반 생화학 물질을 이용하여 암세포에 선택적으로 축적시키고, 적당한 양의 열중성자를 암세포 증식 부위에 조사하여 해당 원소의 핵분열을 유발함으로써, 이러한 핵분열에서 방출되는 에너지로 암세포만을 파괴하여 암을 치료하는 방법이 시도되고 있다.
이러한 이원성 치료법을 중성자 포획 치료요법(neutron capture therapy, NCT)이라고 하며, 특히 붕소 원소를 이용한 방법을 붕소 중성자 포획 치료요법(boron neutron capture therapy, BNCT)이라 한다. 또한 이러한 목적에 이용되는 시약을 붕소 중성자 포획 치료요법제(boron neutron capture therapy agent, BNCT agent)라고 한다.
자연에서 발견되는 붕소 원자는 11B와 10B의 두 동위원소가 약 81.17:18.8의 비율로 존재하는데, 이 중 동위원소 10B에 열중성자를 조사하면 붕소 원자가 중성자를 포획하고 이어서 붕소 원자의 핵 붕괴가 일어나며, 이어서 암세포를 파괴할 수 있는 에너지가 발생한다.
따라서, 환자에게 붕소(10B) 화합물을 투여한 후, 중성자를 그 환자의 종양 부위에 조사하게 되면, 그 종양세포가 상기 중성자의 핵심 표적이 됨으로써 결국 종양세포만을 선별적이고 안전하게 제거할 수 있게 되는 것이다. 이때 원하는 효과를 달성하기 위해서는 중성자 조사를 받는 종양조직 대 정상조직의 붕소 축적 선택성은 가능한 한 커야 한다.
제 1 세대 붕소 중성자 포획 치료요법제로서 무기 붕소 화합물이 사용되었으나 세포막의 통과와 독성에 문제점을 가지고 있었다. 그러나, 제 2세대 붕소 중성자포획 치료요법제인 BSH(Na2 10B12H11SH, mercaptoborane)를 이용하여 뇌암의 일종인 신경교아종(glioblastoma)을 성공적으로 치료함에 따라, 붕소 중성자포획 치료요법의 개념은 뇌암 치료에 대하여 새로운 전기를 맞게 되었다. 1950년대 후반과 1960년대에 발견된 붕소 뭉치화합물과 다양한 생화학적 경로를 가진 생물활성 물질의 결합은 암세포에 대한 붕소 원자의 선택적 축적을 가능하게 하고 있다. 붕소 뭉치화합물의 예로는 하기 화학식 1로 표시되는 오르토-카르보란(o-Carborane)이 있다.
1
오르토-카르보란(1)은 C2B10H12의 분자식을 가지며 상기 식에서 ●은 탄소 원 자이며 ●으로 표시되지 않은 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다. 타이로신 유사체인 BPA(L-4-boronophenylalanine)로 대표되는 제 3세대 붕소 중성자 포획 치료요법제의 연구는 임상 응용에서도 큰 성과를 거두었다. 현재, 붕소 화학의 큰 발전과 생화학적 대사경로의 발견에 의해 암세포에 대한 높은 선택적 흡수와 정상세포에 대한 낮은 독성을 목표로 하는 제 4세대 시약의 개발이 진행되고 있다.
따라서, 독성이 낮고 암세포에 대한 붕소 원자 축적의 선택성이 뛰어난 새로운 붕소 중성자 포획 치료요법제의 계속적인 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 제공한다.
2
3
상기 화학식 2 또는 3에서,
Y는 -SO3H 또는 -P(O)(OR')2이고,
R은 수소, C1~C4 알콕시, 하이드록시 또는 C1~C4 알킬기이고,
●은 탄소 원자이고, ●으로 표시되지 않은 정이십면체의 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.
본 발명의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 가운데 더욱 바람직한 구체적인 예는 다음과 같다.
1) 1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-설폰산
2) 1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-2-설폰산
3) N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라-하이드로아이소퀴놀린
4) N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-다이메톡시-1,2,3 ,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
5) N-다이하이드록시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4 -테트라하이드로아이소퀴놀린
6) N-다이하이드록시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-다이-메톡시-
1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
또한, 본 발명의 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 가운데 더욱 바람직한 구체적인 예는 다음과 같다.
1) N-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘
2) N-다이하이드록시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노[3,2-c] -피페리딘
본 발명의 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
본 발명은 화학식 2로 표시되는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이, N-(2-아릴에틸)설팜산(4)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시켜 Y가 -SO3H인 본 발명의 화학식 2의 화합물 1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-설폰산의 제조방법을 제공한다.
4 5 2(Y = -SO3H)
또한, 본 발명은 하기 반응식 2와 같이, N-다이에톡시포스피닐-2-아릴에틸아민(6)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시켜 Y가 -P(O)(OCH2CH3)2인 본 발명의 화학식 2의 화합물 N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
6 5 2(Y = -P(O)(OCH2CH3)2)
또한, 본 발명은 하기 반응식 3과 같이, N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2, Y = -P(O)(OCH2CH3)2)을 진한 브롬산과 반응시켜 Y가 P(O)(OH)2인 본 발명의 화학식 2의 화합물의 유도체 N-다이하이드록시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
2(Y = -P(O)(OCH2CH3)2) 2(Y = -P(O)(OH)2)
본 발명은 화학식 3으로 표시되는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 반응식 4와 같이, N-다이에톡시포스피닐-2-싸이에닐아민(7)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시켜 Y가 -P(O)(OCH2CH3)2인 본 발명의 화학식 3의 화합물 N-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘의 제조방법을 제공한다.
7 5 3(Y = -P(O)(OCH2CH3)2)
또한, 본 발명은 하기 반응식 5와 같이, N-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카 르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘(3, Y = -P(O)(OCH2CH3)2)을 진한 브롬산과 반응시켜 Y가 P(O)(OH)2인 본 발명의 화학식 3의 화합물의 유도체 N-다이하이드록시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘의 제조방법을 제공한다.
3(Y = -P(O)(OCH2CH3)2) 3(Y = -P(O)(OH)2)
상기 반응식 1~5에서 R은 수소 원자, C1~C4의 알콕시 또는 알킬기이다.
이하, 본 발명의 화학식 2 또는 3의 화합물의 제조방법에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응 1, 2 및 4의 출발물질로 사용되는 화합물 4, 6 및 7은 2-아릴에틸아민의 질소 원자에 -SO3H 또는 -P(O)(OCH2CH3)2가 결합된 유도체로서 이들은 공지의 방법에 의하여 제조된다(Ah, S.I.; Lee, D.G.; Oh, J. M.; Kim, S.H.; Yoon, H.S.; Lee, C.H. J. Korean Chemical Society, 2004, 48, 542 & Lee, J.S.;Kim, S.H.; Yoon, H.S.; Lee, C.H. Bull, Korean Chem. Soc. 2003, 24, 1041). 상기 화합물 4, 6 및 7과 반응시키는 화합물 5 또한 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다(Haushalter, R. C.; Butler, W. M.; Rudolph, R. W. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2620).
본 발명의 제조방법에 따라, 상기 화합물 4, 6 및 7을 상기 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 적당한 용매와 산촉매 조건에서 반응시키면 분자내 고리화반응에 의해 Y가 -P(O)(OCH2CH3)2인 화학식 2 또는 3의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄 또는 포름산 또는 아세트산 등을 사용할 수 있다. 반응의 용매로서 상기 포름산 또는 아세트산을 사용하는 경우에는 다른 부가적인 촉매를 사용하지 않을 수 있다. 또한, 상기 산촉매로는 황산, 인산, 염산, 브롬산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응은 실온 내지 환류 온도에서 수행되는 것이 바람직하고, 실온에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 반응은 충분한 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 24시간 이상 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응 3 및 5에 의한 화학식 2 또는 3의 화합물의 유도체의 제조는 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 탈알킬화 반응을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는, Y가 -P(O)(OCH2CH3)2인 화학식 2 또는 3의 화합물을 BBr3, HBr, HI 또는 (CH3)3SiI와 반응시킴으로써 탈알킬화 반응을 수행할 수 있다. 상기 탈알킬화 반응은 통상의 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세트산 등을 사용할 수 있으며, 나아가 이들의 혼합용매를 사용하는 것도 가능하다. 또한, 상기 탈알킬화 반응은 실온에서 충분한 시간 동안 수행하는 것이 바람직하며, 24시간 이상 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 붕소 원자를 암세포에 선택적으로 축적시켜 열중성자를 조사할 경우, 암세포를 효과적으로 파괴할 수 있는 붕소 중성자 포획 치료 요법제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 유도체 및 이의 염은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제 또는 건조시럽제 등의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제제로 제형화 할 수 있으나 이러한 제형에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제의 형태이거나, 액제 또는 주사제의 형태이다.
본 발명의 유도체 및 이의 염을 제형화할 경우 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 부형제로는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오 즈 등이 사용될 수 있고, 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크 등으로부터 선택하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 유도체 및 이의 염을 액제 또는 주사제로 제형화하는 경우, 필요시 10 ~ 40 %의 프로필렌글리콜 및 용혈현상을 방지하는 데 충분한 양의 염화나트륨이 포함될 수 있다.
본 발명의 유도체 및 이의 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.001 ∼ 10 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 1-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸
-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로아이소퀴놀린
-2-설폰산의 제조
N-[(3-메톡시페닐)에틸]설팜산(2.31 g, 10 mmol)과 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5, 2.59 g, 10 mmol)을 포름산(20 ml)에 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 이 고체를 감압 여과 후 건조 및 다이에틸에테르로 재결정시켜 흰색 고체의 목적 화합물(1.07 g, 수득률 28 %)을 얻었다.
mp : 123-125 ℃
IR(KBr) 1244, 1059 cm-1
1H NMR(CD3OD) δ 3.00-3.13(m, 4H), 3.45-3.54(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.74-4.77(m, 1H), 4.82(bs, 1H), 6.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.7 and 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm
13C NMR(CD3OD) δ24.9, 39.5, 41.8, 54.5, 54.8, 64.0, 72.6, 113.2, 113.9, 122.8, 127.6, 133.3, 159.9 ppm.
<
실시예
2>
1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이
소퀴놀린
-2-
설폰산
N-[(3,4-다이메톡시페닐)에틸]설팜산(2.61 g, 10 mmol)과 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5, 2.59 g, 10 mmol)을 포름산(20 ml)에 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 이 고체를 감압 여과한 후, 건조 및 다이에틸에테르로 재결정시켜 흰색 고체의 목적 화합물(1.11 g, 수득률 35 %)을 얻었다.
mp : 170-177 ℃
IR(KBr) 1263, 1057 cm-1
1H NMR(DMSO-d6) δ2.83-2.95(m, 2H), 2.98(dd, J = 17.1 and 2.9 Hz, 1H), 3.09(dd, J= 17.1 and 6.6 Hz, 1H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.58-4.63(m, 1H), 5.33(bs, 1H), 6.64(s, 1H), 6.81(s, 1H), ppm
13C NMR (Acetone-d6) δ24.3, 40.1, 42.0, 54.6, 55.4, 55.5, 64.6, 73.7, 109.3, 111.9, 123.2, 124.8, 148.5, 149.4 ppm.
<
실시예
3>
N
-
다이에톡시포스피닐
-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸
-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로아이소퀴놀린
N-다이에톡시포스피닐-2-(3-메톡시페닐)에틸아민(2.87 g, 10 mmol) 및 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5, 2.59 g, 10 mmol)을 클로로포름(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 컬럼크로마토그래피로 추출하여 흰색 고체의 목적 화합물(0.45 g, 수득률 10 %)을 얻었다.
mp : 133-135 ℃
IR(KBr) 1240, 1026 cm-1
1H NMR(CDCl3) δ1.11 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.97-3.05(m, 2H), 3.11-3.22(m, 1H), 3.49(ddd, J = 14.6, 7.3, and 7.3 Hz, 1H), 3.73(qdd, 3J H,P = 7.1, 7.1 and 9.9 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.87(qdd, 3J H,P = 7.1, 7.1 and 9.9 Hz, 1H), 3.98(qdd, 3J H,P = 7.1, 7.1 and 9.9 Hz, 1H), 4.09(qdd, 3J H,P = 7.1, 7.1 and 9.9 Hz, 1H), 4.69(dd, J = 9.6 and 9.6 Hz, 1H), 5.49(bs. 1H), 6.56(d, 2.7 Hz, 1H),6.72(dd, J = 8.7 and 2.7 Hz, 1H), 6.88(d, 8.7 Hz, 1H) ppm
13C NMR(CDCl3) δ 16.1(d, 3J C,P = 26.7 Hz) 16.2 (d, 3J C,P = 26.7 Hz), 26.7, 36.6, 42.9 (d, 2J C,P = 26.7 Hz), 53.4(d, 3J C,P = 19.0 Hz), 55.3, 59.2, 63.0 (d, 2J C,P = 22.9 Hz), 63.1 (d, 2J C,P= 19.1 Hz), 72.8, 113.0, 113.7, 127.8, 128.4, 134.7, 158.5 ppm.
<
실시예
4>
N
-
다이에톡시포스피닐
-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸
-6,7-
다이메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로아이소퀴놀린
N-다이에톡시포스포닐-2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸아민(3.17 g, 10 mmol) 및 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5, 2.59 g, 10 mmol)을 클로로포름(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 컬럼크로마토그래피로 추출하여 흰색 고체의 목적 화합물(0.72 g, 수득률 15 %)을 얻었다.
mp : 145-147 ℃
IR(KBr) 1230, 1032 cm-1
1H NMR(CDCl3) δ 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.98-2.98(m, 2H), 3.10-3.21(m, 1H), 3.50(ddd, J = 14.6, 7.1, and 7.1 Hz, 1H), 3.72(qdd, 3J H,P = 7.2, 7.2 and 9.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.87(qdd, 3J H,P= 7.2, 7.2 and 9.8 Hz, 1H), 3.99(qdd, 3J H,P= 7.2, 7.2 and 9.82 Hz, 1H), 4.09(qdd, 3J H,P= 7.20, 7.20 and 9.82 Hz, 1H), 4.65(dd, J = 9.4 and 9.4 Hz, 1H), 5.46(bs. 1H), 6.39(s, 1H), 6.50(s,1H) ppm
13C NMR(CDCl3) δ 16.1(d, 3J C,P = 26.7 Hz) 16.2 (d, 3J C,P = 26.7 Hz), 25.9, 36.8, 42.8 (d, 2J C,P = 22.9 Hz), 53.6(d, 3J C,P = 19.1 Hz), 55.9, 56.1, 59.2, 63.0 (d, 2J C,P = 22.8 Hz), 63.1 (d, 2J C,P= 22.8 Hz), 72.9, 109.1, 111.6, 125.5, 128.0, 147.8, 148.5 ppm.
<
실시예
5>
N
-
다이하이드록시포스피닐
-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸
-6-
메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로아이소퀴놀린
N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.56 g, 10 mmol)과 HBr(5 ml)을 아세트산(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 다이에틸에테르(40 ml)를 가하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 감압 여과한 후, 건조시키고 흰색 고체의 목적 화합물(1.18 g, 수득률 23 %)을 얻었다.
mp : 291-294 ℃; IR(KBr) 1244, 1039 cm-1
1H NMR(DMSO-d6) δ2.93-3.05(m, 4H), 3.12- 3.17(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.61-4.69(m, 1H), 5.40(bs, 1H), 6.82(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.7 and 2.2 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.92(bs, 1H), 9.26(bs, 1H) ppm
13C NMR(DMSO-d6) δ 25.9, 41.6, 54.5, 55.8, 64.8, 74.2, 113.8, 114.2, 124.3, 128.3, 134.5, 159.3 ppm.
<
실시예
6>
N
-
다이하이드록시포스피닐
-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸
-6,7-
다이메톡시
-1,2,3,4-
테트라하이드로아이소퀴놀린
N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-다이메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(4.83 g, 10 mmol)와 HBr(5 ml)을 아세트산(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 다이에틸에테르(40 ml)를 가하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 감압 여과한 후, 건조시키고 흰색 고체의 목적 화합물(0.97 g, 수득률 23 %)을 얻었다.
mp : 295-296 ℃; IR(KBr) 1265, 1051 cm-1
1H NMR(DMSO-d6) δ2.84-2.96(m, 2H), 2.99(dd, J = 17.1 and 2.5 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 17.1 및 6.6 Hz, 1H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.59-4.63(m, 1H), 5.44(bs, 1H), 6.65(s, 1H), 6.81(s, 1H), 8.86(bs, 1H), 9.32(bs, 1H) ppm
13C NMR (DMSO-d6) δ24.7, 41.6, 54.5, 56.1, 56.3, 64.8, 74.2, 110.1, 112.3, 123.7, 125.1, 148.3, 159.2 ppm.
<
실시예
7>
N
-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노[3,2-c]피페
리딘
N-다이에톡시포스피닐-2-싸이에닐아민(2.63 g, 10 mmol) 및 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5, 2.59 g, 10 mmol)을 클로로포름(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 컬럼크로마토그래피로 추출하여 흰색 고체의 목적 화합물(0.64 g, 수득률 15 %)을 얻었다.
mp : 106-107 ℃
IR(KBr) 1236, 1022 cm-1
1H NMR(CDCl3) δ1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.51 (dt, J = 16.0 and 2.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.5 and 4.3 Hz, 1H), 2.82(dd, J = 16.0 and 10.0 Hz, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.07-3.18(m, 1H), 3.55-3.61(m, 1H), 3.78(qdd, 3J H,P = 8.7, 8.7 및 10.1 Hz, 1H), 3.91(qdd, 3J H,P = 8.7, 8.7 and 10.1 Hz, 1H), 4.00(qdd, 3J H,P = 8.7, 8.7 and 10.1 Hz, 1H), 4.10(qdd, 3J H,P = 8.7, 8.7 및 10.1 Hz, 1H), 4.77(dd, J = 9.6 and 9.6 Hz, 1H), 5.55(bs. 1H), 6.69(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 5.2 Hz, 1H) ppm
13C NMR(CDCl3) δ 16.1(d, 3J C,P = 26.7 Hz) 16.2 (d, 3J C,P= 30.5 Hz), 23.7, 37.4, 42.0, 52.3, 59.2, 63.1, 72.6, 123.5, 124.5, 134.3, 134.7 ppm.
<
실시예
8>
N
-
다이하이드록시포스피닐
-1-(
오르토
-
카르보란
-1-일)
메틸싸이에노
[3,2-c]피페리딘의 제조
N-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노[3,2-c]피페리딘(4.32 g, 10 mmol)과 HBr(5 ml)을 아세트산(20 ml)에 넣고 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 다이에틸에테르(40 ml)를 가하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 감압 여 과한 후, 건조시키고 흰색 고체의 목적 화합물(1.55 g, 수득률 42 %)을 얻었다.
mp : 270 ℃
IR(KBr) 1278, 1020 cm-1
1H NMR(DMSO-d6) δ2.50-2.80(m, 4H), 2.91- 3.12(m, 2H), 4.69-4.78(m, 1H), 5.34(bs, 1H) 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR(DMSO-d6) δ 21.9, 40.8, 41.4, 54.5, 64.8, 74.1, 125.4, 126.0, 131.4, 133.7 ppm.
<
실험예
1> 세포독성 실험
실시예에서 제조한 화합물 200 mg을 1.0 ㎖의 DMSO에 녹인 용액을 배양액(Eagle's MEM; Eagle's Minimum Essential Medium)(10% FCS(Fetal Calf Serum))으로 희석하여 2000ppm 용액을 제조하였다. 배양접시(Falcon 3072; 92-well)에서, B-16 흑색종 세포(B-16 melanoma cell, mouse melanoma cell)(1 x 104 cells/well)를 여러 가지 농도(1-100 ppm)의 붕소 화합물을 포함하는 배양액으로 37℃의 CO2 배양기에서 3일 동안 다섯 개의 접시에서 배양시켰다. DMSO는 0.5% 이하의 농도에서는 독성이 없는 것으로 알려져 있으며, 위의 농도에서 DMSO가 독성을 나타내지 않는 것을 실험으로 확인하였다. 배양액을 제거하고 세포를 인산 완충용액으로 세 번 세척한 후에 크리스탈 바이올렛(crystal violet; 메틸 알코올의 0.4% 용액)으로 염색 하고 마이크로플레이트 판독 장치로서 세포를 계수하였다. 그 결과를 50%의 세포가 살아남은 농도(IC50)로서 표 1에 나타내었다.
<
실험예
2> B-16 흑색종 세포의 붕소 흡수
B-16 흑색종 세포는 Falcon 접시(150 mmf)에서 배양하였다. 흑색종 세포가 접시(∼3.0 x 106 cells/dish)에서 충분히 자란 것을 확인 한 후, 붕소가 10.8 ppm인 BSH 및 실시예에서 제조된 화합물 함유하는 Eagle-MEM 배양액에서 3시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 PBS(-)로 3회 세척하고, 붕소 농도를 ICP-AES(Shimadzu, ICP-100-III)를 사용하여 측정하였다. 각 실험을 3회 반복 수행하고, 평균 붕소 농도를 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | 화학식 | IC50 (M) (B-16 melanoma cell) | 붕소 흡수 (㎍B/106 세포) |
| 실시예 1 |
|
4.33 × 10-5 | 0.41 ± 0.47 |
| 실시예 6 |
|
4.33 × 10-5 | 1.00 ± 0.098 |
| 양성대조물질 (BSH) | (Na2 10B12H11SH) | _ | 0.083 ± 0.012 |
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 B-16 흑색종 암세포에 대한 붕소 원자의 선택적 축적에 있어서, 종래의 붕소 중성자 포획 치료 요법제인 BSH에 비하여 매우 우수하다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸-피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염은 암세포에 대한 붕소 원자의 높은 선택적 축적을 나타내므로, 암 치료를 위한 붕소 중성자 포획 치료 요법제(BNCT agent)로서 매우 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
Claims (11)
- 하기 화학식 2로 표시되는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염:<화학식 2>상기 식에서,Y는 -SO3H 또는 -P(O)(OR')2이고, 여기서 R'은 수소 또는 에틸이고,R은 수소, C1~C4 알콕시, 하이드록시 또는 C1~C4 알킬기이고,●은 탄소 원자이고, ●으로 표시되지 않은 정이십면체의 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.
- 제1항 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은;ㆍ1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-설폰산;ㆍ1-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린-2-설폰산;ㆍN-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라-하이드로아이소퀴놀린;ㆍN-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-다이메톡시-1,2,3 ,4-테트라하이드로아이소퀴놀린;ㆍN-다이하이드록시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6-메톡시-1,2,3,4 -테트라하이드로아이소퀴놀린; 또는ㆍN-다이하이드록시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-6,7-다이-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린인 것을 특징으로 하는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염.
- 하기 화학식 3으로 표시되는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염:<화학식 3>상기 식에서,Y는 -SO3H 또는 -P(O)(OR')2이고, R'은 수소 또는 에틸이고,●은 탄소 원자이고, ●으로 표시되지 않은 정이십면체의 꼭지점은 B-H 결합을 나타낸다.
- 제3항 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은;ㆍN-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘; 또는ㆍN-다이하이드록시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노[3,2-c] -피페리딘인 것을 특징으로 하는 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염.
- 하기 반응식 1과 같이, N-(2-아릴에틸)설팜산(4)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.<반응식 1>4 5 2(Y = -SO3H)
- 하기 반응식 2와 같이, N-다이에톡시포스피닐-2-아릴에틸아민(6)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.<반응식 2>6 5 2(Y = -P(O)(OCH2CH3)2)
- 하기 반응식 3과 같이, N-다이에톡시포스피닐-(오르토-카르보란-1-일)메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(2, Y = -P(O)(OCH2CH3)2)을 진한 브롬산과 반 응키는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.<반응식 3>2(Y = -P(O)(OCH2CH3)2) 2(Y = -P(O)(OH)2)
- 하기 반응식 4와 같이, N-다이에톡시포스피닐-2-싸이에닐아민(7)을 (오르토-카르보란-1-일)아세트알데히드 다이에틸아세탈(5)과 반응시키는 단계를 포함하는 제3항의 화합물의 제조방법.<반응식 4>7 5 3(Y = -P(O)(OCH2CH3)2)
- 하기 반응식 5와 같이, N-다이에톡시포스피닐-1-(오르토-카르보란-1-일)메틸싸이에노-[3,2-c]피페리딘(3, Y = -P(O)(OCH2CH3)2)을 진한 브롬산과 반응시키는 단계를 포함하는 제3항의 화합물의 제조방법.<반응식 5>3(Y = -P(O)(OCH2CH3)2) 3(Y = -P(O)(OH)2)
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 2-(오르토-카르보란-1-일)메틸피페리딘 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암세포에 붕소 원자를 선택적으로 축적시키는 붕소 중성자 포획용 치료 요법제.
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