TWI772291B

TWI772291B - 取代的吡咯並嘧啶類ｃｄｋ抑制劑、包含其藥物組合物及其用途

Info

Publication number: TWI772291B
Application number: TW106110190A
Authority: TW
Inventors: 王樹龍; 陳坤成; 劉希杰; 胡遠東; 劉波; 勇彭; 鴻羅; 韓永信; 王善春; 劉美; 徐宏江
Original assignee: 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司; 大陸商北京賽林泰醫藥技術有限公司; 大陸商連雲港潤眾製藥有限公司
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2022-08-01
Also published as: CN108884101B; EP3434676B1; US20190300533A1; US10570141B2; WO2017162215A1; EP3434676A4; CN108884101A; EP3434676A1; TW201734018A

Abstract

本發明屬於藥物化學領域，係關於一種取代的吡咯並嘧啶類CDK抑制劑，具體關於式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、其製備方法、藥物組合物，進一步關於這類化合物及其藥物組合物在製備治療與CDK抑制作用相關的疾病的藥物中的用途，本發明的化合物對CDK具有明顯的抑制作用，且藥代吸收良好，具有明顯較佳的口服吸收效果。

Description

取代的吡咯並嘧啶類CDK抑制劑、包含其藥物組合物及其用途

本發明屬於藥物化學領域，係關於取代的吡咯並嘧啶類CDK抑制劑、其製備方法、藥物組合物，進一步關於這類化合物及其藥物組合物在製備治療與CDK抑制作用相關的疾病的藥物中的用途。

細胞週期蛋白激酶(CDK)屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，主要參與調控細胞週期。例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6參與調控細胞週期的進程及檢驗點，除此之外CDK8和CDK9參與調控細胞轉錄活性。細胞週期蛋白Cyclin通過與CDKs結合激活後者的激酶活性，對下游的基質進行磷酸化修飾參與細胞週期的調控。不同的CDKs與特定的週期蛋白結合。其中CDK4和CDK6通過與Cyclin D家族蛋白結合活化後，對下游RB蛋白磷酸化修飾，從而解除RB對轉錄因子E2F的抑制作用，進而激活其轉錄活性，引起細胞週期由G1期向S期過渡。

無論是pRB自身的缺陷還是其調節因子的異常均能引起細胞過渡增殖，這在腫瘤中非常常見。其中約80%的腫瘤細胞中存在正常的pRB。多數情況下是由於RB訊號路徑的調控因子異常導致腫瘤的惡性增殖。例如，在套細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤中，CyclinD家族蛋白過渡細胞核轉移導致RB的失活，在乳腺癌和食道鱗狀癌中，CyclinD過度表現，CDK4在脂肪肉瘤中能夠過度表現，p16在黑色素瘤、非小細胞肺癌和胰腺癌等中存在缺陷等。因此，通過抑制CDK4/CDK6的激酶活性可以達到抑制腫瘤生長的目的，其有效性在很多體內和體外的腫瘤模型中得到了驗證，抑制其活性能夠阻滯細胞週期到G1期，進而抑制腫瘤的生長。此外，小鼠剔除模型顯示剔除CDK4或者CDK6後對動物的生長發育影響較小，僅在個別的器官出現異常，而CDK1的剔除引起胚胎致死。因此，與廣效的CDKs家族抑制劑相比，選擇性的靶向CDK4/CDK6抑制劑可能具有更大的治療窗口。

WO2010020675中公開了作為CDK4/CDK6抑制劑的化合物ribociclib(又稱為LEE011)，其由諾華公司開發，目前已進入III期臨床試驗。

有鑑於此，本發明提供一種取代的吡咯並嘧啶類CDK抑制劑、包含其藥物組合物及其用途。

一方面，本發明提供一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物

其中，R₁選自-S(O)₂R₄及-C(O)NR₅R₆；R₄選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₅及R₆獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₂選自氫、C_1-6烷基及C_3-6環烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；X₁、X₂、X₃及X₄獨立地選自CH及N，且X₁、X₂、X₃及X₄中的1-2個為N，其餘為CH；基團

為

或者

，且當基團

為

時，Y選自CH及N，當基團

為

時，Y為C；W選自O、S、CR₇R₈及NR₉；存在0-4個R₃，且前述R₃任選地相同或者不同，前述R₃選自C_1-6烷基、 C_3-6環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₇及R₈獨立地選自氫、-NR₁₀R₁₁、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-10元芳基和5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₁₀及R₁₁獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₉選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、5-10元芳基和5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R_a選自鹵素、氰基、-R、-OR、=O、-SR、-NR₂、=NR、-C(鹵素)₃、-CR(鹵素)₂、-CR₂(鹵素)、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)₂OR、-S(=O)₂R、-OS(=O)₂OR、-S(=O)₂NRR、-S(=O)R、-NRS(=O)₂R、-NRS(=O)₂NRR、-NRS(=O)₂OR、-OP(=O)(OR)₂、-P(=O)(OR)₂、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR及-NRC(=NR)NRR；R獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基；條件是：當R₁選自-C(O)NR₅R₆時，基團

為

，且Y為C。應當理解，當W選自O、S、CR₇R₈及NR₉時，基團

相應的為

、

、

和

；當Y選自CH及N時，基團

相應的為

及

；當Y選自C時，基團

相應的為

。

在式I化合物的一些實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

在式I化合物的一些實施方式中，當R_a為-R時，R不為氫。

在式I化合物的一些實施方式中，R₄選自C_1-6烷基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₄選自C_1-4烷基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₄選自甲基、乙基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₄選自甲基、乙基及苯基。

在式I化合物的一些實施方式中，R₅及R₆獨立地選自C_1-6烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₅和R₆獨立地選自C_1-4烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₅和R₆獨立地選自甲基及乙基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₅及R₆獨立地選自甲基。

在式I化合物的一些實施方式中，R₂選自C_3-6環烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₂選自環戊基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₂選自環戊基。

在式I化合物的一些實施方式中，X₁、X₂、X₃及X₄獨立地選自CH及N，且X₁、X₂、X₃及X₄中的1個為N，其餘為CH；在式I化合物的一些實施方式中，X₁為N，X₂、X₃及X₄為CH。在式I化合物的一些實施方式中，基團

為

、

或者

，且W選自CR₇R₈及NR₉，理想為CHR₈及NR₉，其中R₇、R₈及R₉的定義如前所述；在式I化合物的一些實施方式中，基團

為

、

或者

，且W選自CR₇R₈及NR₉，理想為CHR₈和NR₉，其中R₇、R₈及R₉的定義如前所述；在式I化合物的一些實施方式中，基團

為

、

、

或者

，其中R₈及R₉的定義如前所述；在式I化合物的一些較佳實施方式中，基團

為

、

、

或者

。

在式I化合物的一些實施方式中，R₇為氫，且R₈選自氫、-NR₁₀R₁₁、C_1-6烷基及C_3-6環烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₇為氫，且R₈選自-NR₁₀R₁₁。

在式I化合物的一些實施方式中，R₁₀及R₁₁獨立地選自氫、C_1-6烷基及C_3-6環烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些實施方式中，R₁₀及R₁₁獨立地選自氫及C_1-4烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₁₀及R₁₁獨立地選自甲基。

在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₇為氫，且R₈為-N(CH₃)₂。

在式I化合物的一些實施方式中，R₉選自氫及C_1-4烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₉選自氫。

在式I化合物的一些實施方式中，存在0-4個R₃，且前述R₃任選地相同或者不同，R₃選自C_1-6烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；在式I化合物的一些較佳實施方式中，R₃不存在。

另一方面，本發明提供一種式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物

其中R₁、基團

及R₃定義如前所述。

在式Ⅱ化合物的一些實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

進一步，本發明提供一種式Ⅲ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物

其中，基團

為

或者

，且當基團

為

時，Y選自CH及N，當基團

為

時，Y為C；W選自O、S、CR₇R₈及NR₉；R₁、R₇、R₈及R₉定義如前所述；條件是：當R1選自-C(O)NR₅R₆時，基團

為

，且Y為C。

在式III化合物的一些較佳實施方式中，W選自CR₇R₈及NR₉。

在式Ⅲ化合物的一些更佳實施方式中，W選自CHR₈及NR₉。

在式Ⅲ化合物的一些實施方式中，基團

為

、

或者

；在式Ⅲ化合物的一些實施方式中，基團

為

、

、

或者

；在式Ⅲ化合物的一些較佳實施方式中，基團

為

、

、

或者

。

在式III化合物的一些實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

進一步，本發明提供一種式Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物

其中，W選自CR₇R₈及NR₉；R₅、R₆、R₇、R₈及R₉定義如前所述。

在式Ⅳ化合物的一些實施方式中，基團

為

；在式Ⅳ化合物的一些較佳實施方式中，基團

為

。

在式Ⅳ化合物的一些實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

此外，本發明提供下列化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：

在本發明的一些實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

進一步，本發明提供了下列化合物：

更進一步，本發明提供下列化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-乙磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-N,N-二甲胺基甲醯基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺；7-環戊基-6-苯磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺。

更進一步，本發明提供下列化合物：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-乙磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-N,N-二甲胺基甲醯基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽；7-環戊基-6-苯磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽。

另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明的藥物組合物可通過將本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與適宜的藥學上可接受的載體組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。

給予本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下和靜脈內給藥。

本發明的藥物組合物可以採用本領域習知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法和冷凍乾燥法等等。

對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域習知的藥學上可接受的載體混合來配製該藥物組合物。這些載體能使本發明的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑和懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。

可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將前述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。如微晶纖維素、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和澱粉糊；滑石、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸；乳糖、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二鈣；二氧化矽；交聯羧甲基纖維素鈉、預交化澱粉、澱粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。可以根據通常藥物實踐中習知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣，尤其使用腸溶包衣。

藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產物。能夠使用適當的賦形劑，例如填充劑、緩衝劑或表面活性劑。

本發明前述的式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物可以通過任何適用的途徑和方法給藥，例如通過口服或腸胃外(例如，靜脈內)給藥。式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物的治療有效量為從約0.0001到20mg/Kg體重/天，例如從0.001到10mg/Kg體重/天。

式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物的劑量頻率由患者個體的需求決定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。給藥可以是間歇性的，例如，其中在若干天的期間內，患者接受式I化合物的每日劑量，接著在若干天或更多天的期間，患者不接受式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物的每日劑量。

另一方面，本發明提供一種治療及/或預防與CDK抑制作用相關的疾病的方法，前述方法包括給予有需要的個體治療有效量的式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或者包含式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物；理想地，前述與CDK抑制作用相關的疾病是指與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病；在本發明的一些實施方式中，前述與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病包括癌症。

此外，本發明提供式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或者包含式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物在製備用於治療及/或預防與CDK抑制作用相關的疾病的藥物中的用途；理想地，前述與CDK抑制作用相關的疾病是指與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病；在本發明的一些實施方式中，前述與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病包括癌症。

進一步，本發明提供一種治療及/或預防癌症的方法，前述方法包括給予有需要的個體治療有效量的式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或者包含式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物。

更進一步，本發明提供式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或者包含式I、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物在製備用於治療及/或預防癌症的藥物中的用途。

在本發明的一些實施方式中，前述癌症包括但不限於：膀胱癌；乳腺癌，例如轉移性乳腺癌；結腸癌；腎癌；表皮癌；肝癌；肺癌，例如小細胞肺癌及非小細胞肺癌；食道癌；膽囊癌；卵巢癌；胰腺癌，例如外分泌胰腺癌；胃癌；子宮頸癌；甲狀腺癌；鼻癌；頭頸癌；前列腺癌；皮膚癌，例如鱗狀細胞癌；淋巴系的造血細胞腫瘤，例如白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤；髓系造血細胞腫瘤，例如急性及慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合症及早幼粒細胞白血病；甲狀腺濾泡癌；源於間質細胞腫瘤，例如纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞或周圍神經系統腫瘤，例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；著色性乾皮病；角化棘細胞瘤；甲狀腺濾泡癌；脂肪肉瘤；神經內分泌瘤；以及卡波西肉瘤。

在本發明的一些較佳實施方式中，前述癌症選自轉移性乳腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、畸胎瘤、神經內分泌瘤和脂肪肉瘤。

本發明的化合物對CDK(CDK4/CDK6)具有明顯的抑制作用，對癌細胞有明顯的增殖抑制作用，且藥代吸收良好，具有明顯較佳的口服吸收效果。

進一步，本發明提供一種式I化合物的製備方法，包括但不限於以下合成方案：

其中，Y為N；X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃和W定義如前所述，且W不是NH，式1-1化合物與式1-2化合物在溶劑(例如DMSO)和鹼(例如碳酸鉀)的存在下進行反應製備式1-3化合物，式1-3化合物在催化劑(例如10% Pd/C) 和還原劑(例如氫氣)的存在下進行反應製備式1-4化合物，式1-4化合物與式1-5化合物進行反應(例如在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式1-6化合物。

其中，Y為N；X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂和R₃定義如前所述，且W為NH，式1-1化合物與式1-7化合物在溶劑(例如DMSO)和鹼(例如碳酸鉀)的存在下進行反應製備式1-8化合物，式1-8化合物在催化劑(例如10% Pd/C)和還原劑(例如氫氣)的存在下進行反應製備式1-9化合物，式1-9化合物與式1-5化合物進行反應(例如在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式1-10化合物。

合成方案3：

其中，Y為C；X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃和W定義如前所述，且W不是NH，式2-1化合物與式2-2化合物在催化劑(例如四三苯基膦鈀)和鹼(例如碳酸鈉)的存在下進行反應製備式2-3化合物，式2-3化合物與式1-5化合物進行反應(例如在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式2-4化合物。

其中X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃和W定義如前所述，且W不是NH，式2-1化合物與式2-5化合物在催化劑(例如四三苯基膦鈀)和鹼(例如碳酸鈉)的存在下進行反應製備式2-6化合物，式2-6化合物在催化劑(例如10% Pd/C)和還原劑(例如氫氣)的存在下進行反應製備式2-7化合物，式2-7化合物與式1-5化合物進行反應(例如在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式2-8化合物。

其中，Y為C；其中X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂和R₃定義如前所述，且W為NH，式2-1化合物與式2-9化合物在催化劑(例如四三苯基膦鈀)和鹼(例如碳酸鈉)的存在下進行反應製備式2-10化合物，式2-10化合物與式1-5化合物進行反應(例如在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式2-11化合物。

合成方案6：

其中X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂和R₃定義如前所述，且W為NH，式2-1化合物與式2-12化合物在催化劑(例如四三苯基膦鈀)和鹼(例如碳酸鈉)的存在下進行反應製備式2-13化合物，式2-13化合物在催化劑(例如10% Pd/C)和還原劑(例如氫氣)的存在下進行反應製備式2-14化合物，式2-14化合物與式1-5化合物進行反應(例如可以在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式2-15化合物。

其中X₁、X₂、X₃、X₄、R₁、R₂、R₃、R₁₀和R₁₁定義如前所述，式2-1化合物與式2-16化合物在鹼(例如碳酸鉀)的存在下進行反應製備式2-17化合物，式2-17化合物與式2-18化合物進行反應(例如可以在醋酸硼氫化鈉的條件下)製備式2-19化合物，式2-19化合物在催化劑(例如10% Pd/C)和還原劑(例如氫氣)的存在下進行反應製備式2-20化合物，式2-20化合物與式1-5化合物進行反應(例如可以在三(二亞苄基丙酮)二鈀、聯萘二苯磷和碳酸銫的條件下)製備式2-21化合物。

其中R₂定義如前所述，5-溴-2,6-二氯嘧啶和式3-1化合物在二異丙基乙基胺的存在下反應得到式3-2化合物，式3-2化合物與三甲基矽基乙炔反應(例如可以在三乙胺、雙三苯基膦二氯化鈀和碘化亞銅的條件下)製備式3-3化合物，式3-3化合物和鹵代試劑(例如N-溴代丁二醯亞胺)進行反應(例如在硝酸銀的存在下)製備式3-4化合物，式3-4化合物進行反應(例如可以在三水合四丁基氟化銨的存在下)製備式3-5化合物。

其中R₂和R₄定義如前所述，式3-5化合物與式3-6化合物反應(例如可以在碘化亞銅的存在下)製備式3-7化合物。

其中R₂、R₅和R₆定義如前所述，式4-1化合物與丙炔醇反應(例如可以在四丁基氟化胺三水合物和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物的存在下)製備式4-2化合物，式4-2化合物進行反應(例如可以在四丁基氟化銨三水合物的存在下)製備式4-3化合物，式4-3化合物與式4-4化合物進行反應(例如可以在二氧化錳的存在下)製備式4-5化合物。

上述方案表示了構成本發明的合成方法，是用於透過特定實施例描述可應用的化學方法，而不代表本發明的範圍或意圖限制。不管是不是通過相同的變數名(即，R₁、R₂、R₃等)進行標識，本文合成方案中的化學結構描繪了用本文化合物式中相應位置的化學基團定義在此進行適當限定的變數。在用於合成另一種化合物的化學結構式中化學基團的適當性為所屬技術領域之通常知識內。

定義：

本發明前述的“化合物”包括所有的立體異構體、幾何異構體和互變異構體。

本發明化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本發明的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。

本發明化合物還包括互變異構體形式。互變異構體形式來源於一個單鍵與相鄰的雙鍵交換並一起伴隨一個質子的遷移。

術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生前述事件或情況，和不發生前述事件或情況。例如，下文定義的“任選取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。此外，任選取代的基團可以是未被取代(如CH₂CH₃)、完全取代(如CF₂CF₃)、單取代(如CH₂CH₂F)或介於完全取代和單取代之間的取代程度(如CH₂CHF₂、CF₂CH₃、CFHCHF₂等)。該領域通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在及/或不能合成的取代或取代模式(例如，取代烷基包括任選取代的環烷基，相應地，環烷基被定義為包括任選取代的烷基，如此反復)。因此，前述取代基通常應被理解為最大分子量為約1,000道爾頓，更通常地，最大約500道爾頓(除顯然需要大分子取代基的情況之外，例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA和RNA等)。

術語“雜原子”或“雜”是指除碳和氫之外的原子。雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽、硒和錫，但不限於這些原子。在出現兩個或更多雜原子的實施方式中，前述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者前述兩個或更多雜原子中的一些或全部彼此不同。

本文中的數字範圍，是指給定範圍中的各個整數。例如，“C_1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子；“C_2-6”是指該基團可具有2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子；“C_3-6”是指該基團可具有3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，酮取代不會發生在芳香基上。

除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，即碳和氫以外的原子或含有這些原子的原子團，雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽、鍺、鋁和硼，在出現兩個或更多雜原子的實施方式中，前述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者前述兩個或更多雜原子中的部分或全部彼此不同。

術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。

術語“氰基”指-CN基團。

術語“烷基”是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈的一價飽和烴。本文的“烷基”可具有1-約18個碳原子，或具有1-約10個碳原子，較佳為1-6個碳原子。本文單獨或組合使用的“短鏈烷基”是指碳數較少的烷基，例如其具有1-約8個碳原子，較佳為1-約6個碳原子，或1-約4個碳原子。本文的烷基實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更長的烷基基團，如庚基和辛基等。本文中出現數字範圍時，例如“C_1-6烷基”是指可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子構成的烷基，本文的烷基也包含未指定數字範圍的情況。例如“C_1-4烷基”是指可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子構成的烷基，具體而言，是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

術語“烯基”是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈的一價烴，其具有一個或多個碳-碳雙鍵。前述烯基例如具有2-約18個碳原子，或具有2-約10個碳原子，更佳為2-約6個碳原子。這些基團中的雙鍵可以為順式或反式構型，並應被理解為包含前述兩種異構體。本文中出現數字範圍時，例如“C_2-6烯基”是指可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子構成的烯基，烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基和1,3-丁二烯基等。

術語“炔基”是指任選取代的直鏈或任選取代的支鏈的一價烴，其具有一個或多個碳-碳三鍵。例如前述炔基具有2-約18個碳原子或2-約10個碳原子，更佳為2-約6個碳原子。本文中出現數字範圍時，例如“C_2-6烯基”是指可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子構成的烯基，炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)、2-丙炔基(-CH₂-C≡CH)和1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。

術語“元”是指組成環的骨架原子的數目。例如，“3-6元”是指組成環的骨架原子的數目為3個、4個、5個或6個；“5-10元”是指組成環的骨架原子的數目為5個、6個、7個、8個、9個或10個。因此，舉例而言，環己烷、吡啶、吡喃和嘧啶為六元環，而環戊烷、吡咯、四氫呋喃和噻吩為五元環。

術語“環烷基”是指由碳原子和氫原子組成的飽和的或不飽和的非芳香性的環狀烴基，較佳包含1或2個環。前述環烷基可以是單環、稠合多環、橋環或螺環結構。環烷基的非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。

術語“雜環烷基”是指無芳香性的單環、稠合多環、橋環或螺環體系基團，其中部分環原子是選自N、O、S(O)_n(其中n為0、1或2)的雜原子，其餘環原子為C。這樣的環可以是飽和的或不飽和的(例如具有一個或多個雙鍵)，但是不具有完全共軛的π-電子體系。3元雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基和環氮乙烷基，4元雜環烷基的實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基和噻丁環基，5元雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基、吡咯啉基、二氫呋喃基和二氫噻吩基，6元雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,2-、1,4-二噻烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基和二氫噻喃基等。

術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-10個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基和蒽基等。

術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O和S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基和異吲哚基等。

術語“溶劑化物”是指通過溶劑化作用形成的本發明化合物與溶劑分子的組合。

術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物及/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

術語“藥學上可接受的鹽”指保留了特定化合物的游離酸和鹼的生物學效力而沒有生物學不良作用的鹽。例如酸(包括有機酸和無機酸)加成鹽或鹼加成鹽(包括有機鹼和無機鹼)，在本發明的一些具體實施方式中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。

本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。

術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。“藥學上可接受的載體”是指與活性成份一同給藥的、有利於活性成份給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。前述載體的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇等。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。

術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑及/或介質。

術語“治療”意為將本發明前述化合物或製劑進行給藥以預防、改善或消除疾病或與前述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：(i)預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時；(ii)抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；(iii)緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由該領域之通常知識者根據常規試驗確定。

術語“患者”或“個體”包括人和動物，例如，哺乳動物(如靈長類動物，牛，馬，豬，狗，貓，小鼠，大鼠，兔，山羊，綿羊以及禽類等)。

術語“藥物組合物”是指一種或多種本發明的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本發明的化合物。

詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。

本發明的中間體和化合物還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本發明的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。

本發明還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本發明化合物。可結合到本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

某些同位素標記的本發明化合物(例如用³H及¹⁴C標記的那些)可用於化合物及/或基質組織分佈分析中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其理想的。正電子發射同位素，諸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定基質佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案及/或實施例中的那些類似的下列程序，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本發明化合物。

此外，用較重同位素(諸如氘(即²H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是較佳的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。

本領域合成路徑規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本發明中的胺基)選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey：John Wiley & Sons,Inc.本發明引用的所有參考文獻整體上併入本發明。

本發明採用下述縮略詞：Boc-代表叔丁氧羰基。

【實施例】

下面的具體實施例，其目的是使本領域的技術人員能更清楚地理解和實施本發明。它們不應該被認為是對本發明範圍的限制，而只是本發明的示例性說明和典型代表。該領域之通常知識者應該理解：還有形成本發明化合物的其它合成途徑，下面提供的是非限制性的實施例。

凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮氣保護下進行。除非另有說明，本發明使用的原料都是市場上直接買到未經進一步純化直接使用的。

除非另有說明，所有原料均為商業原料，並且在使用前未作進一步純化。本發明所用柱層析採用的是青島海洋化工所生產的矽膠(200-300目)。薄層色譜採用E.Merck公司生產的預製板(矽膠60 PF254,0.25毫米)。核磁共振光譜(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振儀測定，化學位移以四甲基矽烷(TMS=δ 0.00)為內標，核磁共振氫譜數據記錄的格式為：質子數，峰型(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常數(以赫茲Hz為單位)。

中間體1：4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

步驟1：4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向5-溴-2-硝基吡啶(2.03g,10.0mmoL)的二甲基亞碸(100mL)溶液中加入哌嗪-1-甲基叔丁酯(2.24g,12.0mmoL)和碳酸鉀(2.76g,20.0mmoL)，混合液70℃反應4小時，冷卻，倒入水中，過濾，固體用水洗滌，乾燥得4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.85g，收率92.5%)。

步驟2：4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成

向4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.85g,9.24mmoL)的甲醇(150mL)溶液中加入10%鈀碳催化劑(0.50g)，該混合液在氫氣環境下(1大氣壓)室溫攪拌24小時，矽藻土過濾，把濾液減壓濃縮後得4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.12g，收率82.5%)。

中間體2：6-胺基-5’,6’-二氫-[3,4’-聯吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁 酯的合成

向2-胺基-5-溴吡啶(1.73g,0.01mol)的1,4-二氧六環/水(100mL，V/V=4：1)溶液中依序加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.40g,0.011mol)和碳酸鈉(2.12g,0.02mmol)，向反應體系通氮氣2分鐘後加入四三苯基膦鈀(0.58g,0.5mmol)，100℃反應4小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為4：1)得6-胺基-5’,6’-二氫-[3,4’-聯吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(2.53g，收率92.0%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：7.95(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz),6.41(1H,d,J=8.4Hz),6.98(2H,s),5.92(1H,s),3.93(2H,s),3.48(2H,t,J=5.6Hz),2.36(2H,t,J=5.6Hz),1.40(9H,s)。

中間體3：4-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

向6-胺基-5’,6’-二氫-[3,4’-聯吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(0.53g,1.92mmoL)的甲醇(50mL)溶液中加入10%鈀碳催化劑(0.20g)，該混合液在氫氣環境下(1大氣壓)室溫攪拌2小時，矽藻土過濾，把濾液減壓濃縮後得4-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，收率94.0%)。

中間體4：5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺的合成

步驟1：1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮的合成

向5-溴-2-硝基吡啶(2.03g,10.0mmoL)的二甲基亞碸(100mL)溶液中加入哌啶-4-酮(1.19g,12.0mmoL)和碳酸鉀(2.76g,20.0mmoL)，混合液70℃反應4小時，冷卻，倒入水中，過濾，固體用水洗滌，乾燥得1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮(1.44g,65.2%)。

步驟2：N,N-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-胺的合成

向1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-酮(1.44g,6.51mmoL)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入二甲胺的四氫呋喃溶液(6.5mL,2.0M)，混合液室溫反應0.5小時後加入醋酸硼氫化鈉(2.76g,13.02mmoL)，繼續室溫攪拌8小時，反應液倒入水中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得N,N-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-胺(1.32g,81.0%)。

步驟3：5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺的合成

向N,N-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-胺(1.32g,5.27mmoL)的甲醇(150mL)溶液中加入10%鈀碳催化劑(0.50g)，該混合液在氫氣環境下(1大氣壓)室溫攪拌24小時，過濾，把濾液減壓濃縮後得5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺(1.03g，收率88.8%)。

中間體5：6-溴-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的合成

步驟1：5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的合成

向5-溴-2,6-二氯嘧啶(22.8g,0.1mol)和二異丙基乙基胺(19.4g,0.15mol)的乙醇(150mL)溶液中，緩慢滴加環戊胺(9.4g,0.11mol)的乙醇(100mL)溶液。滴加完畢後室溫繼續攪拌2小時。反應液減壓濃縮後加入水(250mL)，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用石油醚重結晶得5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺(23.5g，收率84.8%)。

步驟2：2-氯-N-環戊基-5-((三甲基矽基)乙炔基)嘧啶-4-胺的合成

向5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺(13.8g,50.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液中加入三乙胺(15.2g,150.0mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(1.75g,2.5mmol)、碘化亞銅(1.9g,10.0mmol)和三甲基矽基乙炔(7.4g,75.0mmol)，反應液氮氣保護下，50℃反應8小時。冷卻，向反應液中加入水(250mL)，用甲基叔丁基醚(250mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為10：1)得2-氯-N-環戊基-5-((三甲基矽基)乙炔基)嘧啶-4-胺(7.8g，收率53.1%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.19(1H,s),5.48(1H,d,J=7.6Hz),4.49-4.58(1H,m),2.10-2.15(2H,m),1.66-1.78(4H,m),1.42-1.52(2H,m),0.29(9H,s)。

步驟3：2-氯-5-溴乙炔基-N-環戊基嘧啶-4-胺的合成

向2-氯-N-環戊基-5-((三甲基矽基)乙炔基)嘧啶-4-胺(7.8g,26.5mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中依序加入硝酸銀(5.4g,31.8mmol)和N-溴代丁二醯亞胺(5.7g,31.8mmol)，室溫反應2小時。向反應液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為10：1)得2-氯-5-溴乙炔基-N-環戊基嘧啶-4-胺(6.1g，收率76.3%)。

步驟4：6-溴-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的合成

向2-氯-5-溴乙炔基-N-環戊基嘧啶-4-胺(6.1g,20.3mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入三水合四丁基氟化銨(16.0g,50.8mmol)，室溫反應2小時。向反應液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為5：1)得6-溴-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5.2g，收率85.2%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.69(1H,s),6.64(1H,s),5.10-5.19(1H,m),2.35-2.44(2H,m),2.03-2.15(4H,m),1.68-1.78(2H.m)。

中間體6：2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺的合成

步驟1：3-(2-氯-4-(環戊基胺基)嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇

向5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺(10.0g,36.2mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入四丁基氟化胺三水合物(28.5g,90.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.3g,1.81mmol)和丙炔醇(4.1g,72.4mmol)，混合液70℃反應5小時。冷卻，向反應液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為10：1)得3-(2-氯-4-(環戊基胺基)嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇(6.0g，收率65.9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.07(1H,s),5.56(1H,d,J=7.2Hz),4.54(2H,s),4.38-4.47(1H,m),2.22-2.34(1H,brs),2.09-2.17(2H,m),1.62-1.77(4H,m),1.41-1.50(2H,m)。

步驟2：(2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇

向3-(2-氯-4-(環戊基胺基)嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-醇(6.0g,23.8mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中四丁基氟化銨三水合物(18.8g,59.6mmol)，混合液70℃反應12小時。冷卻，向反應液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為10：1)得(2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(4.89g，收率81.5%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.65(1H,s),6.43(1H,s),4.87-4.95(1H,m), 4.82(2H,s),2.35-2.43(2H,m),1.99-2.19(6H,m)。

步驟3：2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺的合成

向(2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(2.0g,7.9mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入二甲胺的四氫呋喃溶液(15.8mL,2.0M)和氰化鈉(0.39g,7.9mmol)，混合液室溫攪拌反應4分鐘。向反應液中分批加入活性二氧化錳(30.9g,355.5mmoL)。該混合液繼續室溫攪拌12小時，過濾，濾液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為4：1)得2-氯-7-環戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(1.75g，收率75.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：8.95(1H,s),6.78(1H,s),4.78(1H,quiv,J=8.8Hz),3.03(3H,s),2.99(3H,s),2.16-2.26(2H,m),1.87-2.02(4H,m),1.56-1.66(2H,m)。

實施例1：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

步驟1：6-甲磺醯基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶的合成

向6-溴-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(150mg,0.5mmol)的二甲基亞碸(50mL)溶液中依序加入碘化亞銅(48.6mg,0.25mmol)和甲基亞磺酸鈉(61.3mg,0.6mmol)，80℃反應48小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為4：1)得6-甲磺醯基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(65.2mg，收率43.5%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.97(1H,s),7.30(1H,s),5.25-5.34(1H,m),3.25(3H,s),2.48-2.57(2H,m),2.10-2.24(4H,m),1.71-1.79(2H,m)。

步驟2：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

向6-甲磺醯基-2-氯-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(65.2mg,0.2mmol)的甲苯(50mL)溶液中依序加入5-(4-叔丁基氧甲醯基)哌嗪-2-胺基吡啶(即中間體1：4-(6-胺基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，83.5mg,0.3mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.2mg,0.01mmol)、聯萘二苯磷(12.5mg,0.02mmol)和碳酸銫(195.5mg,0.6mmol)，110℃反應4小時。向反應液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘留物用柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯為2：1)得7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(4-叔丁基氧甲醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺。

將7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(4-叔丁基氧甲醯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺溶於50mL氯化氫甲醇溶液中(4.0mol/L)，室溫攪拌2小時，濃縮得7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽(80.5mg，收率77%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：10.87-11.04(1H,brs),9.20-9.31(2H,brs),9.10(1H,s),7.95-7.99(2H,m),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.32(1H,s),5.12-5.21(1H,m),3.46(3H,s),3.39-3.42(4H,m),3.20-3.29(4H,m),2.42-2.48(2H,m),2.01-2.09(4H,m),1.63-1.75(2H,m)。

實施例2：7-環戊基-6-乙磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

用乙基亞磺酸鈉替代甲基亞磺酸鈉，按照實施例1的方法合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.43(1H,s),9.65(2H,s),9.15(1H,s),7.86-8.12(3H,m),7.37(1H,s),5.08-5.13(1H,m),3.39-3.56(6H,m),3.16-3.31(4H,m),2.38-2.48(2H,m),1.97-2.14(4H,m),1.59-1.74(2H,m),1.19(3H,t,J=7.2Hz)。

實施例3：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

用中間體4代替5-(4-叔丁基氧甲醯基)哌嗪-2-胺基吡啶，按照實施例1 的方法合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.39-11.48(1H,brs),11.09-11.39(1H,brs),9.11(1H,s),8.01-8.11(2H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz),7.32(1H,s),5.15(1H,quiv,J=8.0Hz),3.81-3.85(2H,m),3.47(3H,s),3.26-3.46(1H,m),2.72-2.79(2H,m),2.69(3H,s),2.67(3H,s),2.40-2.44(2H,m),2.15-2.18(2H,m),2.02-2.10(4H,m),1.73-1.84(2H,m),1.62-1.72(2H,m)。

實施例4：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

用中間體2代替5-(4-叔丁基氧甲醯基)哌嗪-2-胺基吡啶，按照實施例1的方法合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.02-11.19(1H,brs),9.20-9.27(2H,brs),9.13(1H,s),8.43(1H,d,J=1.6Hz),8.22(1H,dd,J=9.6Hz,1.6Hz),8.01(1H,d,J=9.6Hz),7.33(1H,s),6.34(1H,s),5.16-5.22(1H,m),3.74-3.80(2H,m),3.47(3H,s),3.30-3.34(2H,m),2.68-2.74(2H,m),2.45-2.52(2H,m),2.04-2.14(4H,m),1.67-1.76(2H,m)。

實施例5：7-環戊基-6-甲磺醯基-N-(5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

用中間體3代替5-(4-叔丁基氧甲醯基)哌嗪-2-胺基吡啶，按照實施例1合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.46-11.63(1H,brs),9.17(1H,s),9.15(2H,s),8.27(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,s),5.14-5.22(1H,m),3.49(3H,s),3.35-3.38(2H,m),2.95-3.01(3H,m),2.42-2.48(2H,m),2.04-2.16(4H,m),1.85-1.19(4H,m),1.61-1.74(2H,m)。

實施例6：7-環戊基-6-N,N-二甲胺基甲醯基 -N-(5-(1,2,3,6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

以中間體2和中間體6為原料，按照實施例1步驟2的方法合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.93-12.04(1H,brs),9.61(2H,s),9.07(1H,s),8.44(1H,d,J=2.0Hz),8.37(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,s),6.37(1H,s),4.76-4.83(1H,m),3.72-3.79(2H,m),3.25-3.35(2H,m),3.04(6H,s),2.66-2.74(2H,m),2.23-2.36(2H,m),1.93-2.08 (4H,m),1.59-1.72(2H,m)。

實施例7：7-環戊基-6-苯磺醯基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-胺鹽酸鹽的合成

用苯亞磺酸鈉替代甲基亞磺酸鈉，按照實施例1合成。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.26-11.41(1H,brs),9.59(2H,s),9.16(1H,s),7.97-8.08(4H,m),7.77-7.82(2H,m),7.67-7.74(2H,m),7.52(1H,s),4.95-5.02(1H,m),3.37-3.48(4H,m),3.15-3.22(4H,m),2.15-2.28(2H,m),1.89-2.01(2H,m),1.44-1.62(4H,m)。

對比例1：7-環戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺(ribociclib)鹽酸鹽的合成

將ribociclib(100.0mg,0.23mmoL)溶於50mL氯化氫甲醇溶液中(4.0mol/L)，室溫攪拌2小時，濃縮得ribociclib鹽酸鹽(108.4mg，收率100.0%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：11.68(1H,s),9.68(2H,s),9.04(1H,s),8.12(1H,dd,J=9.2Hz,2.8Hz),7.99(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=9.2Hz),6.85(1H,s),4.77-4.86(1H,m),3.44-3.47(4H,m),3.21-3.30(4H,m),3.06 (3H,s),2.51(3H,s),2.27-2.42(2H,m),1.93-2.09(4H,m),1.58-1.72(2H,m)。

生物學評價

測試例1 本發明化合物對CDK4/CDK6激酶活性測定

CDK4/CyclinD3和CDK6/CyclinD3體外激酶活性抑制實驗建立方法如下：

實驗採用PerkinElmer公司LANCE方法，重組CDK4/CyclinD3(貨號：04-105)和CDK6/CyclinD3(貨號：04-107)激酶購自Carna Biosciences公司。基質ULight-MBP(貨號：TRF0109)和Eu標記anti-MBP抗體(貨號：TRF0201)購自PerkinElmer。HEPES PH7.5(貨號：#15630080),DTT(貨號：#D1532),MgCl₂(貨號：#AM9530G),EGTA(貨號：#E1219),EDTA(貨號：#AM9260G)購自Life Technology。首先配置1X緩衝液A(50mM HEPES,PH7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01% Tween 20和2mM DTT)。DMSO溶解化合物到1mM，並用DMSO梯度稀釋，然後用緩衝液A稀釋25倍(DMSO的終濃度1%)。用緩衝液A分別稀釋CDK4/CyclinD3和CDK6/CyclinD3。最後用緩衝液A配置基質和ATP。在反應孔中加入4ul CDK4/CyclinD3(終濃度2nM)或者CDK6/CyclinD3(終濃度4nM)，2ul稀釋後的化合物和4ul基質(終濃度50nM)與ATP(終濃度200uM)混合物，室溫反應1小時後加入EDTA溶液終止反應，並加入Eu標記的anti-MBP抗體室溫繼續培養1小時。使用EnVision讀取螢光訊號(激發光波長320nM，發射光波長615nM和650nM)。結果如表1。

表1 本發明化合物對CDK激酶(CDK4,CDK6)活性抑制的IC₅₀

結論：本發明化合物對CDK激酶(CDK4,CDK6)活性具有明顯的抑制作用。

測試例2 測定化合物對人結腸癌細胞系Colo-205和乳腺癌細胞系MCF7的增殖抑制作用

將Colo-205(中美冠科生物技術有限公司)和MCF7(北京金紫晶生物醫藥技術有限公司)細胞按1000個細胞每孔接種到96孔板(Corning，貨號：3599)中過夜培養。第二天加入不同濃度的化合物(10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0.3nM，0nM，DMSO終濃度為0.1%)繼續培養72小時後，用真空泵吸去培養基，每孔加入50ul Cell-Titer Glo試劑(Promega，貨號：G7572)震盪10分鐘後，用EnVision® Multilabel Reader(PerkinElmer公司)收集化學發光訊號，檢測細胞活力，計算化合物對細胞增殖的半數抑制濃度，結果如表2和表3。

結論：本發明化合物對Colo205細胞具有明顯的增殖抑制活性。

結論：本發明化合物對MCF-7細胞具有明顯的增殖抑制活性。

藥代動力學評價

每個受試化合物使用3隻健康成年雄性大鼠，受試化合物混懸於20%磺丁基醚-β-環糊精中，濃度為1mg/mL，單劑量灌胃給藥，給藥體積為5mL/kg，劑量為5mg/kg。灌胃給藥的動物在實驗前禁食過夜，禁食時間從給藥前10小時至給藥後4小時，在灌胃給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採血。通過眼眶靜脈叢採集約0.3mL全血，放於肝素抗凝管中，樣品於4℃、4000rpm，離心5min，血漿轉移至離心管中，並放於-80℃保存直到分析。血漿樣品中受試品濃度分析使用非確證的液相色譜-串聯質譜聯用方法(LC-MS/MS)。個體動物的血漿濃度-時間數據用WinNonlin(專業版，版本6.3；Pharsight公司)軟體進行分析。非室性模型被用於濃度分析。計算受試化合物的藥代動力學參數，結果如表4。

結論：上述結果表明，本發明化合物與對比例1相比，大鼠藥代吸收良好，具有明顯較佳的口服吸收效果。

本發明，係伴隨著在2016年3月25日向中國大陸國家知識產權局提出申請之中國專利申請案之第201610180458.9號之優先權主張，其揭示內容直接構成本發明的一部分。

Claims

一種如式Ⅲ化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R₁選自-S(O)₂R₄及-C(O)NR₅R₆；R₄選自氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₅及R₆獨立地選自氫及C_1-6烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；基團
為
或者
，且當基團
為
時，Y選自CH及 N，當基團
為
時，Y為C； W選自O、S、CR₇R₈及NR₉；R₇及R₈獨立地選自氫及-NR₁₀R₁₁，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代；R₁₀及R₁₁獨立地選自氫及C_1-6烷基，其中前述基團任選被一種或多種 R_a取代；R₉選自氫；R_a選自鹵素、氰基、-R、-OR、=O、-SR、-NR₂、=NR、-C(鹵素)₃、-CR(鹵素)₂、-CR₂(鹵素)、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO₂、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)₂OR、-S(=O)₂R、-OS(=O)₂OR、-S(=O)₂NRR、-S(=O)R、-NRS(=O)₂R、-NRS(=O)₂NRR、-NRS(=O)₂OR、-OP(=O)(OR)₂、-P(=O)(OR)₂、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR及-NRC(=NR)NRR；R獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-10元芳基及5-10元雜芳基，其中當R_a為-R時，R不為氫；條件是：當R₁選自-C(O)NR₅R₆時，基團
為
，且Y為C，並且 W為NR₉。
如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，W選自CR₇R₈及NR₉；條件是：當R₁選自-C(O)NR₅R₆時，基團
為
，且Y為C，並且W為NR₉。
如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，W選自CHR₈及NR₉；條件是：當R₁選自-C(O)NR₅R₆時，基團
為
，且Y為C，並且W為NR₉。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自C_1-6烷基及5-10元芳基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自C_1-6烷基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自C_1-4烷基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自甲基、乙基及苯基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₄選自甲基、乙基及苯基。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₅及R₆獨立地選自C_1-4烷基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₅及R₆獨立地選自甲基和乙基，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₅及R₆獨立地選自甲基。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，基團
為
、
或者
；條件是：當R₁選自-C(O)NR₅R₆ 時，基團
為
，並且W為NR₉。
如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，基團
為
、
、
或者
；條件是：當R₁選自- C(O)NR₅R₆時，基團
為
。
如申請專利範圍第1-13項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₇為氫，且R₈選自氫及-NR₁₀R₁₁，其中前述基團任選被一種或多種R_a取代。
如申請專利範圍第1-13項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₇為氫，且R₈選自-NR₁₀R₁₁。
如申請專利範圍第1-13項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₇為氫，且R₈為-N(CH₃)₂。
如申請專利範圍第1-13項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₀及R₁₁獨立地選自氫和C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1-13項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R₁₀及R₁₁獨立地選自甲基。
如申請專利範圍第12項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，基團
為
、
、
或
。
如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述式III化合物為式Ⅳ化合物
其中，W選自NR₉；R₅、R₆及R₉定義同申請專利範圍第1項。
如申請專利範圍第20項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述式I化合物為下列化合物：
如申請專利範圍第22項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，前述藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽。
一種藥物組合物，其特徵係包含如申請專利範圍第1-23項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
一種如申請專利範圍第1-23項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如申請專利範圍第24項所記載之藥物組合物在製備用於治療與CDK抑制作用相關的疾病的藥物中的用途。
如申請專利範圍第25項所記載之用途，其中，與CDK抑制作用相關的疾病是指與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病。
如申請專利範圍第26項所記載之用途，其中，與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病包括癌症。
如申請專利範圍第24項所記載之藥物組合物，其特徵係用於治療與CDK抑制作用相關的疾病。
如申請專利範圍第28項所記載之藥物組合物，其中，與CDK抑制作用相關的疾病是指與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病。
如申請專利範圍第29項所記載之藥物組合物，其中，與CDK4及/或CDK6抑制作用相關的疾病包括癌症。
如申請專利範圍第27項所記載之用途，其中，前述癌症選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、皮膚癌、急性淋巴性白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性及慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合症、早幼粒細胞白血病、甲狀腺濾泡癌、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘細胞瘤、甲狀腺濾泡癌、脂肪肉瘤、神經內分泌瘤及卡波西肉瘤。
如申請專利範圍第30項所記載之藥物組合物，其中，前述癌症選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、皮膚癌、急性淋巴性白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性及慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合症、早幼粒細胞白血病、甲狀腺濾泡癌、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤、黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘細胞瘤、甲狀腺濾泡癌、脂肪肉瘤、神經內分泌瘤及卡波西肉瘤。
如申請專利範圍第27項所記載之用途，其中，前述癌症選自表皮癌或白血病。
如申請專利範圍第30項所記載之藥物組合物，其中，前述癌症選自表皮癌或白血病。
如申請專利範圍第31項所記載之用途，其中，前述癌症選自轉移性乳腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、畸胎瘤、神經內分泌瘤及脂肪肉瘤。
如申請專利範圍第32項所記載之藥物組合物，其中，前述癌症選自轉移性乳腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、畸胎瘤、神經內分泌瘤及脂肪肉瘤。