[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR100649819B1 - 티오아미드 유도체 - Google Patents

티오아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100649819B1
KR100649819B1 KR1020017010495A KR20017010495A KR100649819B1 KR 100649819 B1 KR100649819 B1 KR 100649819B1 KR 1020017010495 A KR1020017010495 A KR 1020017010495A KR 20017010495 A KR20017010495 A KR 20017010495A KR 100649819 B1 KR100649819 B1 KR 100649819B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
thioxomethyl
amino
phenylalanine
carbonyl
Prior art date
Application number
KR1020017010495A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010102243A (ko
Inventor
훌케니쓰그레고리
시두리아키타라오
틸리제퍼슨라이트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20010102243A publication Critical patent/KR20010102243A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100649819B1 publication Critical patent/KR100649819B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 VCAM-1이 VLA-4에 결합되는 것을 억제하며, 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 천식 및 염증성 장 질환(IBD)와 같은 만성 염증 질환과 관련된 염증 치료에 유용하다:
화학식 1

Description

티오아미드 유도체{THIOAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 티오아미드 유도체에 관한 것이다.
면역글로블린(Ig) 초유전자의 일종인 혈관세포 부착분자-1(VCAM-1)는 활성화된 내피에서는 발현되지만, 정지 내피에서는 발현되지 않는다. 인터그린 VLA-4(a4b1)은 순환 임파구, 호산구, 호염기구 및 단핵구를 비롯한 많은 세포 형태에서 발현되지만 호중구성 백혈구에서는 발현되지 않는 것으로, VCAM-1에 대한 주 수용체이다. VCAM-1 또는 VLA-4에 대한 항체는 상기 단핵성 백혈구 뿐만 아니라 흑색종 세포가 생체외에서 활성화된 내피에 부착되는 것을 방지할 수 있다. 각각의 두 단백질에 대한 항체는 백혈구 침윤을 억제하고 동물의 여러 염증 모델에서 조직 손상을 예방하는데 효과적이었다. 안티-VLA-4 단일클론성 항체는 아쥬반트-유도된 관절염에서 T-세포 이동을 방지하고, 천식 모델에서 호산구 축적 및 기관지 수축을 방지하고, 실험에 의한 자가면역 뇌염(EAE)에서 마비를 감소시키고 단핵구 및 임파구 침윤을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 안티-VCAM-1 단일클론성 항체는 심장이식 수술의 생존시간을 연장시키는 것으로 밝혀졌다. 최근 연구에 따르면, 안티-VLA-4 mAb는 비비만성 당뇨병 마우스의 인슐린염과 당뇨병을 방지할 수 있으며, 대장염을 앓는 카튼-탑 타마린(Cotton-top tamarine) 모델의 염증을 크게 감소시킬 수 있는 것으로 증명되었다.
따라서, α4-함유 인터그린 및 VCAM-1간의 상호작용을 억제하는 화합물은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증(MS), 천식 및 염증성 장질환(IBD)과 같은 만성 염증 질환으로 인한 염증을 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것이다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112001020589212-pct00001
X는 화학식 X1, X2 또는 X3의 기이고;
Figure 112001020589212-pct00002
Figure 112001020589212-pct00003
Figure 112001020589212-pct00004
(상기 화학식 X1 내지 X3에서,
R15는 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 저급 알킬아미노설포닐, 퍼플루오로저급 알킬, 저급 알킬티오, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬, 저급 알킬설피닐 저급 알킬, 저급 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일, 아로일, 아릴 또는 아릴옥시이고,
R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, OH, 퍼플루오로저급 알킬 또는 저급 알킬티오이고;
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개를 함유하는 9원 또는 10원 바이시클릭 헤테로방향족 고리이고;
R30은 수소 또는 저급 알킬이고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
R18은 아릴, 헤테로아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로아릴 저급 알킬이고;
R19는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬이고;
R20은 치환되지 않거나 치환된 저급 알카노일 또는 아로일임);
Y는 화학식 Y1, Y2 또는 Y3의 기이다;
Figure 112001020589212-pct00005
Figure 112001020589212-pct00006
Figure 112001020589212-pct00007
(상기 화학식 Y1 내지 Y3에서,
R22 및 R23은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로저급 알킬이고, R22와 R23중 하나 이상은 수소가 아니며;
R24는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 니트로, 시아노, 저급 알킬설포닐 또는 할로겐이고;
Het는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 함유하고 탄소원자에 의해 연결된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R30과 R31은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 시아노, 퍼플루오로알킬 또는 아릴이고, R30과 R31중 하나 이상이 부착 지점에 인접해 있고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
R25는 저급 알킬, 치환되지 않거나 플루오르-치환된 저급 알케닐, 또는 R26-(CH2 )e- 기이고;
R26은 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 -NR28R29 기이고;
R28은 H 또는 저급 알킬이고;
R29는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 아로일, 퍼플루오로 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐이거나, R28과 R29가 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자 1개를 임의로 함유하며 고리내의 탄소원자가 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 할로겐 치환된 4원, 5원 또는 6원 포화 카보시클릭 고리를 형성하고;
Q는 -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)-, -(CH2)f- 또는 결합이고;
R27은 H, 저급 알킬, 아릴, 저급 알카노일, 아로일 또는 저급 알콕시카보닐이고;
e는 0 내지 4의 정수이고;
f는 1 내지 3의 정수이며;
점선은 임의로 수소화되는 결합을 나타냄).
본 명세서에서 사용되는 용어는 다음과 같이 정의된다.
"할로겐" 용어는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드이며, "할로" 용어는 할로겐 치환기를 의미한다.
"퍼플루오로" 용어는 퍼플루오로 저급 알킬, 퍼플루오로저급알카노일 및 퍼플루오로알카노일아미노에서와 같이, 모든 수소원자가 플루오르로 치환되어 있는 완전 치환을 의미한다. 트리플루오로메틸이 한 예이다.
"저급 알킬" 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께(예컨대, 하기와 같은 저급 알카노일의 일부로서), 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec 부틸, 이소부틸, tert 부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같이 최대 6개 탄소수의 선형 또는 분지형 쇄 알킬기를 의미한다. 저급 알킬기는 치환되지 않거나, 또는 시클로알킬, 니트로, 아릴옥시, 아릴(바람직하게는 페닐 또는 피리딜), 하이드록시(저급 알킬하이드록시 또는 하이드록시저급 알킬), 할로겐, 시아노, 저급 알콕시(알콕시 저급 알킬 또는 저급 알킬알콕시), 저급 알카노일, 저급 알킬티오(저급 알킬티오 저급 알킬) 설피닐(저급 알킬설피닐), 설피닐 저급 알킬(저급 알킬설피닐 저급 알킬) 설포닐(저급 알킬설포닐), 설포닐 저급 알킬(저급 알킬설포닐 저급 알킬) 퍼플루오로(퍼플루오로 저급 알킬) 및 치환된 아미노, 예컨대 아미노설포닐(저급 알킬 아미노설포닐) 또는 아미노카보닐(저급 알킬아미노카보닐)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 치환된 저급 알킬기의 예는 2-하이드록실에틸, 3-옥소부틸, 시아노메틸 및 2-니트로프로필을 포함한다. "저급 알킬티오" 용어는 2가 황 원자에 의해 연결되어 있는 저급 알킬기를 의미하며, 예로는 메틸 메르캅토 또는 이소프로필 메르캅토 기가 있다.
"시클로알킬" 용어는 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 7원 카바시클릭 고리를 의미한다. 본 발명에서 유용한 치환기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알킬, 아로일, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 아미노이다.
"저급 알콕시" 용어는 산소원자에 의해 연결되어 있는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등이 있다.
"저급 알케닐" 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하며 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 길이를 갖는 부분적으로 불포화된 비방향족 탄화수소 쇄를 의미한다. 상기 기는 치환되지 않거나 또는 통상적인 치환기, 바람직하게는 플루오르로 치환될 수 있다. 예로는 비닐, 알릴, 디메틸알릴, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐이 있다.
"아릴" 용어는 치환되지 않거나 또는 통상적인 치환기로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 시아노, 니트로, 퍼플루오로알킬, 알카노일, 아로일, 아릴 알키닐, 저급 알키닐, 아미노알킬카보닐(아릴아미노카보닐) 및 저급 알카노일아미노이다. 특히 바람직한 치환기는 저급 알킬, 하이드록시 및 퍼플루오로 저급 알킬이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아릴기의 예는 페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-하이드록시 페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 1-나프틸 등이다.
"아릴알킬" 용어는 하나 이상의 수소원자가 상기 정의된 바와 같이 아릴기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 벤질등과 같은 임의의 통상적인 아르알킬이 본 발명에서 사용될 수 있다. 마찬가지로, "헤테로아릴알킬" 용어는 아릴기 대신에 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기가 있는 것을 제외하고는 아릴알킬기와 동일하다. 이들 기는 치환되지 않거나 또는 고리 일부상에 통상적인 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 용어는 독립적으로 N, S 또는 O인 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리 또는 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리의 예는 피리딘, 벤즈이미다졸, 인돌, 이미다졸, 티오펜, 이소퀴놀린, 퀸졸린 등이다. "아릴"과 관련하여 상기 정의된 바와 같은 치환기가 헤테로아릴 정의에서 동일하게 적용된다. "헤테로방향족 고리" 용어는 헤테로아릴 용어와 상호 교환하여 사용할 수 있다.
"저급 알콕시카보닐" 용어는 카보닐기에 의해 연결된 저급 알콕시기를 의미한다. 알콕시카보닐기의 예는 에톡시카보닐 등이다:
"저급 알킬카보닐옥시" 용어는 산소원자에 의해 연결되어 있는 저급 알킬카보닐옥시 기를 의미하며, 아세톡시 기가 한 예이다.
"저급 알카노일" 용어는 카보닐기에 의해 연결된 저급 알킬기를 의미하며, 상기 정의에 따르면 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 기가 포함된다. 저급 알카노일 기는 치환되지 않거나, 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시, 아릴 및 헤테로아릴과 같은 통상적인 치환기로 치환될 수 있다.
"저급 알킬카보닐아미노" 용어는 질소원자에 의해 연결된 저급 알킬카보닐기를 의미하며, 예로 아세틸아미노가 있다.
"아로일" 용어는 카보닐기에 의해 연결된 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기를 의미한다. 아로일기의 예는 벤조일, 3-시아노벤조일, 2-나프틸 등이 있다. 아로일 기는 치환되지 않거나, 또는 통상적인 치환기로 치환될 수 있다.
"아릴옥시" 용어는 산소원자에 의해 연결되어 있는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴옥시기는 페녹시이다.
"전자 결핍 치환기"는 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., McGraw Hill, 1977, page 246-253]에 정의된 바와 같은 양의 함메트(Hammett) 시그마값을 갖는 방향족 또는 헤테로방향족 고리상에 있는 치환기를 의미한다. 전형적인 전자 끌기 기는 시아노, 니트로, 클로로, 알콕시카보닐 저급 알킬설포닐 및 아미노카보닐이다.
화학식 1의 화합물에서, Y는 바람직하게는 화학식 Y1 기이고, 그 결과 본 발명은 화학식
Figure 112001020589212-pct00008
의 화합물(여기서, X, R22 및 R24는 상기 정의된 바와 같다)을 포함한다.
화학식 Y1 기에서, 바람직하게 R22는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로알킬(특히, 트리플루오로메틸)이고, R23은 할로겐, 저급 알킬, 퍼플루오로알킬(특히, 트리플루오로메틸)이며, R24는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, 더욱 바람직하게 R22와 R23은 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며, 가장 바람직하게 R22와 R23은 저급 알킬 또는 할로겐이고, R24는 바람직하게는 수소이다.
R23이 저급 알킬 또는 할로겐인 바람직한 화학식 Y1 기는
Figure 112001020589212-pct00009
이다.
Y가 화학식 Y2 기일 때, "Het"은 바람직하게는 6원 헤테로방향족 고리이고, 바람직하게는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개가 N이며,
Figure 112001020589212-pct00010
으로 표시되는 화학식 Y2 기가 가장 바람직하다.
Y가 화학식 Y3 기일 때, Q는 바람직하게는 -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)fN(R27)- 또는 -(CH2)f- 이고, 더욱 바람직하게는 -(CH2)f- 이며, 보다 특히 Y는 바람직하게는
Figure 112006060659590-pct00011
으로 표시되는 화학식 Y3 기이며, 여기서 Q는 상기 정의된 바와 같으며 점선은 임의로 수소화될 수 있는 결합이고, 바람직하게 Q는 -(CH2)f-이며 점선은 수소화되는 결합이고, R25은 R26-(CH2)e-이고, e는 0 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4이고, R26은 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬티오, 페닐, 또는 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 바람직하게는 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 저급 알킬티오, 또는 NHR29이고, 여기에서, R29은 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이다.
보다 특히, 화학식 Y3은 4원 내지 5원 또는 4원 내지 6원 시클로알킬 고리(Q는 (CH2)f이고, f는 1, 2 또는 3이다)이고, R25은 R26-(CH2)e이며, e는 0 내지 4, 바람직하게는 2 내지 4이며, R26은 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 페닐, 또는 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 바람직하게는 알콕시, 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬티오이거나, 또는 R26은 NHR29이고, R29은 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이고, 점선은 수소화되는 결합이다.
가장 바람직하게, Y3은
Figure 112001020589212-pct00012
으로 표시되는 기이다.
화학식 X1에서, R15 및 R16 기는 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오 또는 퍼플루오로저급 알킬이고, 더욱 바람직하게 R15는 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐 또는 퍼플루오로저급 알킬이며, R16은 수소, 저급 알킬, 니트로, 할로겐(특히, 클로로 또는 플루오로), 퍼플루오로알킬, 저급 알킬티오 또는 시아노이다. 특히, R15는 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오, 퍼플루오로저급 알킬(특히, 트리플루오로메틸)이고, R16은 오르토 위치에 있는 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오 또는 퍼플루오로저급 알킬(특히, 트리플루오로메틸)이다. 가장 바람직한 R15 및 R16은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.
더욱이, R15, 또는 R15와 R16으로서 선택된 기가 상기 정의된 바와 같이 전자 결핍인 것이 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 X1 기는
Figure 112001020589212-pct00013
으로 표시된다.
화학식 X2 기에서, "Het"은 바람직하게는 질소원자 1개, 2개 또는 3개, 또는 질소원자 1개와 황원자 1개, 또는 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리가 바람직하다. Het이 바이시클릭 헤테로방향족 고리인 경우, 헤테로원자로 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 것이 바람직하다. R15는 바람직하게는 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 아릴(특히 치환되지 않은 페닐)이고, R16은 바람직하게는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬이고, R30은 존재하는 경우, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.
보다 특히, 화학식 X2에서 Het은 질소원자 1개 또는 2개를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 피리딘 또는 피리미딘이거나, 또는 질소원자 1개를 함유하는 10원 바이시클릭 헤테로방향족 고리이고, R15은 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R16은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R30은 존재하지 않는다.
특히 바람직한 화학식 X2 기는
Figure 112001020589212-pct00014
으로 표시된다.
화학식 X3에서 R18은 바람직하게는 페닐이다. R19는 바람직하게는 저급 알킬이며, 이는 치환되지 않거나 또는 피리딜 또는 페닐로 치환된다. R20은 바람직하게 는 치환되거나, 또는 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알카노일이며, 아세틸이 가장 바람직하다.
바람직한 조합에서 R18은 페닐이고, R19는 치환되지 않거나 피리딜 또는 페닐로 치환된 저급 알킬이고, R20은 저급 알카노일이다. 화학식 X3의 또 다른 양태에서, R18은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐이고, R19는 치환되지 않거나 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬 또는 저급 알킬이며, R20은 치환되거나 또는 바람직하게는 치환되지 않은 저급 알카노일이며, 아세틸이 가장 바람직하다.
특히 바람직한 화학식 X3 기는
Figure 112001020589212-pct00015
Figure 112001020589212-pct00016
으로 표시된다.
본 발명의 화합물은 입체이성체 및 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 1의 화합물의 구체적인 양태를 정의한 다른 양태가 하기에 기재되어 있다.
1.1. 화학식 1의 화합물의 한 양태에서, 상기 X는
Figure 112001020589212-pct00017
으로 표현되는 기이고, Y, R15 및 R16은 상기 정의된 바와 같고, 특히 R15는 저급 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로메틸 또는 시아노이고, R16은 수소, 저급 알킬, 니트로, 할로겐, 퍼플루오로메틸 또는 시아노이고, 보다 특히 R15 및 R16은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고, 가장 바람직하게 화학식 X1은
Figure 112001020589212-pct00018
으로부터 선택된다.
1.2. 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, X는
Figure 112001020589212-pct00019
으로 표시되는 화학식 X2 기이고, p, Y, R15, R16 및 R30은 상기 정의된 바와 같고, 특히 Het는 질소원자 1개, 2개 또는 3개, 또는 질소원자 1개와 황원자 1개, 또는 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 Het는 질소원자 1 내지 3개를 함유하는 바이시클릭 헤테로방향족 고리이고, 보다 특히 R15은 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 퍼플루오로저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 아릴(특히 치환되지 않은 페닐)이고, 특히 R15는 치환되지 않은 페닐이고, R16은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 퍼플루오로 저급 알킬이고, R30은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 양태에서, Het은 질소원자 1개 또는 2개를 함유하는 6원 모노시클릭 헤테로방향족 고리 또는 질소원자 1개를 함유하는 10원 바이시클릭 헤테로방향족 고리이고, R15은 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R16은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R30은 존재하지 않는다.
가장 바람직한 화학식 X2는
Figure 112001020589212-pct00020
으로부터 선택된다.
1.3. 화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서, X는
Figure 112001020589212-pct00021
으로 표시되는 화학식 X3 기이고, Y, R18, R19 및 R20은 상기 정의된 바와 같으며, 특히 R18은 페닐이거나, 특히 R19는 치환되지 않거나 또는 피리딜 또는 페닐로 치환된 저급 알킬이거나, 특히 R20은 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알카노일이다.
보다 바람직한 양태에서, R18은 페닐이고, R19는 치환되지 않거나 피리딜 또는 페닐로 치환된 저급 알킬이며, R20은 저급 알카노일이거나, 또는 R18은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐이고, R19는 치환되지 않거나 또는 저급 알콕시, 피리딜 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환된 페닐 저급 알킬이고, R20은 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알카노일이며,
Figure 112001020589212-pct00022
Figure 112001020589212-pct00023
으로 표시되는 화학식 X3 기가 가장 바람직하다.
1.4. 화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서 Y는
Figure 112001020589212-pct00024
으로 표시되는 화학식 Y1 기이고, X, R22, R23 및 R24는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 R22는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R23은 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이며, R24는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고, 더욱 특히 R22와 R23은 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고, R24는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이며, 더욱 바람직하게 화학식 Y1은
Figure 112001020589212-pct00025
으로부터 선택된다.
1.5. 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, Y는
Figure 112001020589212-pct00026
으로 표시되는 화학식 Y2 기이고, p, X, Het, R30 및 R31은 상기 정의된 바와 같으며, 특히 Het 는 6원 헤테로방향족 고리이고, 특히 헤테로원자는 N이다.
가장 바람직한 화학식 Y2는
Figure 112006060659590-pct00163
군으로부터 선택된다.
1.6. 화학식 1의 화합물의 다른 양태에서, Y는
Figure 112001020589212-pct00028
으로 표시되는 화학식 Y3 기이고, Y, R25 및 Q는 상기 정의된 바와 같으며, 점선은 임의로 수소화될 수 있는 결합이고, 더욱 특히 화학식 Y3은
Figure 112001020589212-pct00029
군으로부터 선택된다.
1.7. 화학식 1의 화합물의 더욱 구체적인 양태에서, X는 상기 정의된 바와 같은 화학식 X1 기이고, Y는 화학식 Y1, Y2 또는 Y3 기이거나, 또는 X는 화학식 X2기이고 Y는 화학식 Y1, Y2 또는 Y3이거나, 또는 X는 화학식 X3이고 Y는 화학식 Y1, Y2 또는 Y3의 기이고, 여기서 화학식 X1, X2, X3, Y1, Y2 및 Y3은 상기 임의의 양태에서 정의된 바와 같다.
보다 구체적으로, X가
Figure 112006060659590-pct00030
으로 표시되는 화학식 X1 기(여기서, R16은 오르토 위치에 있는 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오, 퍼플루오로저급 알킬이고, R15는 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐, 퍼플루오로저급 알킬이다)이고, Y는
Figure 112006060659590-pct00031
으로 표시되는 화학식 Y1 기(여기서, R22는 수소, 할로겐, 트리플루오로알킬 또는 저급 알킬이며, R23은 할로겐, 트리플루오로알킬 또는 저급 알킬이며, R24는 수소이다) 또는
Figure 112006060659590-pct00032
으로 표시되는 화학식 Y3 기(여기서, Q는 상기 정의된 바와 같고, 점선은 임의로 수소화될 수 있는 결합이며, R25은 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이고, R26은 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 저급 알킬티오, 또는 NHR29이고, R29는 저급 알카노일 또는 저급 알킬아미노 카보닐이다)인 화합물, 보다 특히 X가
Figure 112006060659590-pct00033
으로 표시되는 화학식 X1기(여기서, R16은 오르토 위치에 있는 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오, 퍼플루오로저급 알킬이고, R15은 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐, 퍼플루오로저급 알킬이다)이고, Y는
Figure 112006060659590-pct00034
으로 표시되는 화학식 Y1기(여기서, R22는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R23은 할로겐 또는 저급 알킬이고, R24는 수소이고, 보다 특히 R16은 수소 또는 할로겐이고, R15은 할로겐이며, R22는 수소, 할로겐, 에틸 또는 메틸이고, R23은 할로겐, 에틸 또는 메틸이고, 특히 R15은 오르토 위치에 있고, R15 및 R16은 둘다 염소이고, R22는 메틸이고, R23은 염소 또는 에틸이다)인 화학식 1의 화합물, 특히 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌인 화학식 1의 화합물; 또는 더욱 특히는 X가
Figure 112006060659590-pct00035
으로 표시되는 화학식 X1기(여기서, R16은 오르토 위치에 있는 수소, 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬티오, 퍼플루오로저급 알킬이며, R15은 저급 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬설포닐 및 퍼플루오로저급 알킬이다)이고, Y는 4원 내지 6원 시클로알킬 고리인
Figure 112006060659590-pct00036
으로 표시되는 화학식 Y3 기이고, R25는 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이며, R26은 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 저급 알킬티오이고, 점선은 수소화되는 결합인 화합물; 특히 R16이 수소이고, R15가 수소 또는 할로겐이고, 화학식 Y3 기가 4원 또는 5원 고리이고, R26은 저급 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬티오인 화합물; 더욱 특히 R15는 오르토 위치에 있고 R15 및 R16이 둘다 염소이고, R26은 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬티오인 화합물, 특히 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌이거나, 더욱 특히 X가
Figure 112006060659590-pct00037
으로 표시되는 화학식 X1 기(여기서, R16은 수소 또는 할로겐이고, R15는 할로겐이다)이고, Y는
Figure 112006060659590-pct00038
으로 표시되는 화학식 Y1 기(여기서, R22은 수소, 할로겐, 에틸 또는 메틸이고, R23은 할로겐, 에틸 또는 메틸이고, R24는 수소이다) 또는 4원 또는 5원 고리인
Figure 112006060659590-pct00039
으로 표시되는 화학식 Y3 기(여기서, R25은 R26-(CH2)e-이며, e는 2 내지 4이고, R26은 저급 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬티오이고, 점선은 수소화되는 결합이다)인 화합물, 특히 R15가 오르토 위치에 있으며, R15 및 R16이 둘다 염소이고, Y는 화학식 Y1인 경우 R22는 메틸이고 R23은 염소 또는 에틸이고, Y가 화학식 Y3인 경우 화학식 Y3이 4원 또는 5원 고리이고, R26이 저급 알킬설포닐 또는 저급 알킬티오인 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서 Y는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는
Figure 112001020589212-pct00040
으로 표시되는 화학식 X1 기(여기서 R15는 오르토에 있는 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고, R16은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, 특히 R15은 염소이고, R16은 수소 또는 염소이다)이다.
상기 양태에서 Y는 특히
Figure 112001020589212-pct00041
으로 표시되는 화학식 Y1(여기서 R22는 수소 또는 저급 알킬이고, R23은 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R24는 수소이고, 특히 R15는 염소이고, R16은 수소 또는 염소이다)이고, 특히 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸)]-L-페닐알라닌, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]- L-페닐알라닌 또는 4-[[(2,6-디클로로페닐)-카보닐]아미노]-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌인 화합물이다.
다르게, 상기 양태에서 Y는
Figure 112006060659590-pct00042
으로 표시되는 4원 내지 6원 시클로알킬 고리인 화학식 Y3 기이며, 여기서 R25는 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이고, R26은 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오이고, 바람직하게 R26은 메톡시, 메틸설포닐, 메틸티오이거나 또는 NHR29이고, R29는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이고, 점선은 수소화되는 결합이고, 특히 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥시메틸]-L-페닐알라닌, [[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]L-페닐알라닌, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌, 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]-티옥소메틸]-L-페닐알라닌 또는 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌로부터 선택된 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서 Y는 화학식 1에서 정의된 바와 동일 하고, X는
Figure 112001020589212-pct00043
으로 표시되는 화학식 X2 기이며, 여기서 Het는 피리딘 또는 피리미딘이고, R15는 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R16 및 R 20은 수소, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이다.
상기 양태에서 Y는 특히
Figure 112001020589212-pct00044
으로 표시되는 화학식 Y1 기이며, 여기서 R22는 수소 또는 저급 알킬이고, R23은 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R24는 수소이다.
다르게, 상기 양태에서 Y는 4원 내지 6원 시클로알킬 고리인
Figure 112006060659590-pct00045
으로 표시되는 화학식 Y3 기이며, 여기서 R25는 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이고, R26은 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오이고, 바람직하게는 메톡시, 메틸설포닐, 메틸티오, 또는 NHR29이고, R29는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이고, 점선은 수소화되는 결합이고, 특히 4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌, 4-[[[4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 또는 4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]-시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서, Y는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는
Figure 112005007174468-pct00046
으로 표시되는 화학식 X3 기이며, R19는 피리디닐 저급 알킬 또는 페닐 저급 알킬이고, R20은 저급 알카노일이며, R18은 페닐이다.
특히, 상기 양태에서 Y는
Figure 112001020589212-pct00047
으로 표시되는 화학식 Y1 기이고, R22는 수소 또는 저급 알킬이고, R23은 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R24는 수소이고, 특히 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-피리디닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌인 화합물이다.
다르게, 상기 양태에서 Y는
Figure 112006060659590-pct00048
으로 표시되는 4 내지 6원 시클로알킬 고리인 화학식 Y3 기이고, R25는 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이고, R26은 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오이고, 바람직하게는 메톡시, 메틸설포닐 또는 메틸티오, 또는 NHR29이고, R29는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이고, 점선은 수소화되는 결합이고, 특히 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[[4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 또는 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리디-1-닐]-N-[[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 양태에서 X는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Y는
Figure 112005007174468-pct00049
으로 표시되는 화학식 Y1 기이며, R22는 수소 또는 저급 알킬이고, R23은 할로겐, 저급 알킬 또는 퍼플루오로알킬이며, R24는 수소인 것이고, 특히 R22가 수소 또는 메틸이고, R23이 할로겐, 에틸 또는 트리플루오로메틸인 것이다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물은 X가 화학식 1에서 정의된 바와 같고 Y가 4원 내지 6원 시클로알킬 고리인
Figure 112006060659590-pct00050
으로 표시되는 화학식 Y3 기이고, 여기서 R25는 R26-(CH2)e-이고, e는 2 내지 4이며, R26은 알콕시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 바람직하게는 메톡시, 메틸 설포닐 또는 메틸티오, 또는 NHR29이고, R29는 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이고, 점선은 수소화되는 결합이다.
본 발명의 화합물은 VCAM-1 및 피브로넥틴이 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵구("VLA-4 발현 세포")상에 있는 VLA-4에 결합되는 것을 억제한다. VCAM-1 및 피브로넥틴이 상기 세포상에 있는 VLA-4에 결합되는 것은 특정 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환에 관련된 것으로 알려져 있으며, 특히 천식에서 발생하는 폐렴 원인인 폐 내피에 호산구가 결합되는 것에 관련된 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약물, 특히 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 특히 천식에 유용할 것이다.
VCAM-1 및 피브로넥틴이 순환 림프구, 호산구, 호염기성 세포 및 단핵구상에 있는 VLA-4에 결합되는 것을 억제할 수 있음에 근거하여, 본 발명의 화합물은 이러한 결합과 관련된 것으로 알려진 질병의 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 염증성 장 질환이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 천식과 같은 폐렴을 포함한 질병 치료에 사용된다. 천식에서 발생하는 폐렴은 폐에 호산구가 침투하는 것과 관련된 것이며, 호산구는 천식 유발 물질에 의해 활성화된 내피에 결합된다.
또한, 본 발명의 화합물은 림프구, 호산구 및 T-세포에 발현되며 LPAM으로도 알려져 있는 세포 수용체 α4-β7에 VCAM-1 및 MadCAM이 결합되는 것을 억제한다. 천식과 같은 염증 질병에서 다양한 리간드와의 α4-β7의 상호작용의 정확한 역할이 완전히 이해되지는 않았으나, α4-β1 및 α4-β7 수용체 결합을 둘다 억제하는 본 발명의 화합물은 천식 동물 모델에서 특히 효과적이다. α4-β7에 대한 단일클론성 항체를 이용한 그 밖의 연구는 MadCAM 또는 VCAM에 α4-β7이 결합되는 것을 억제하는 화합물이 염증성 장 질환의 치료에 유용함을 나타낸다. 이들은 또한 상기 결합이 질병 손상 또는 증후의 원인으로서 포함되는 다른 질병의 치료에도 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장 또는 비경구적으로(예컨대, 정맥내, 근육내, 피하, 초내 또는 피부를 통해) 또는 설하에 투여되거나, 또는 안과용 제제로서 투여되거나, 또는 페렴의 경우에는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐, 정제, 서스펜션 또는 용액; 좌제, 주사액, 안약, 고약 또는 스프레이액이 투여 형태의 예이다.
정맥내, 근육내, 경구 또는 흡입 투여가 바람직한 사용 형태이다. 본 발명의 화합물의 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 나이 및 조건, 및 투여방식에 따라 결정되어 투여된다. 투여량은 임의의 통상적인 수단, 예컨대 복용량-제한 임상실험에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 VLA-4 발현 세포에 VCAM-1 또는 피브로넥틴이 결합되는 것이 질병 증후 또는 손상의 원인이 되는 질병을 앓는 환자에게, VLA-4 발현 세포에 VCAM-1 또는 피브로넥틴이 결합되는 것을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 상기 증후 또는 손상을 감소시키는 치료 방법을 추가로 포함한다. 일반적으로 체중 1㎏당 약 0.1 내지 100㎎의 일일 복용량이 바람직하고, 1 내지 25㎎의 복용량이 특히 바람직하며, 1 내지 10㎎의 복용량이 매우 특히 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 그의 염 및 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 임의의 통상적인 방법으로 배합될 수 있다. 이와 관련하여, 또 다른 양태에서 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 필요시에는 치료적으로 유용한 하나 이상의 기타 물질을 적합한 약학적 담체 물질과 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 약학 제제, 특히 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 천식을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 정제 또는 과립은 바인더, 충전제, 담체 또는 희석액을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 예컨대 무균수와 섞일 수 있는 용액 형태일 수 있다. 캡슐은 활성 성분 이외에 충전제 또는 증점제를 함유할 수 있다. 또한, 향미-개선제; 보존제, 안정화제, 수분-보유제 및 유화제로서 일반적으로 사용되는 물질; 삼투압을 변화시키기 위한 염; 완충액; 및 기타 첨가제도 또한 존재할 수 있다.
전술된 담체 물질 및 희석액은 약학적으로 허용되는 임의의 통상적인 유기 또는 무기 물질, 예컨대, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 검 아라빅, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
정제 및 캡슐과 같은 경구용 단위 복용 형태는 바람직하게는 본 발명의 화합물 25 내지 1000㎎을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 1에서, R1이 저급 알킬인 화학식 1의 4-니트로-L-페닐알라닌 유도체는 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 용이하게 제조되는 화합물로서, 아미드 결합 형성에 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 R2가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알카노일, 할로겐 또는 퍼플루오로저급 알킬이고, R3가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이며, R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 니트로, 시아노, 저급 알킬설포닐 또는 할로겐인 화학식 2의 벤조산 유도체에 의해 아실화된다. 예컨대, 화학식 2의 화합물은 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있으며, 3급 알킬아민과 같은 양성자 수용체(acceptor)의 존재하에서 화학식 1의 화합물과 축합된다. 다르게, 화학식 1의 화합물은 표준 펩타이드 커플링 조건, 예컨대 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 DIPEA의 존재하에 HBTU를 사용하는 조건에서 화학식 2의 카복실산에 의해 커플링되어서 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드]인 로웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 상응하는 화학식 4의 티오아미드로 전환시킬 수 있다. 상기 공정은 표준에 따르며, 이미 상세하게 개시되어 있다. 예컨대, 문헌[Scheibey, S. Pedersen, B.S., Lawesson, S.O. Bull Soc. Chim. Belg. 1978 87, 229; Cava, M.P., Levinson, M.I., Tetrahedron 1985, 41, 506]을 참조한다. 화학식 4의 화합물의 니트로 기는 티오아미드에 이용가능한 통상적인 임의의 방법에 의해 상응하는 아민으로 환원될 수 있다. 하나의 편리한 공정은 35 내지 60℃ 온도에서 메탄올, 암모늄 클로라이드 및 물의 존재하에 환원제로서 아연 분진을 사용하여 화학식 5의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물을 표준 펩타이드 커플링 조건, 예컨대 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 DIPEA의 존재하에 HBTU를 사용하는 조건에서 화학식 6의 아릴- 또는 헤테로아릴 카복실산에 의해 아실화시켜서 화학식 7의 화합물을 제공한다. 예컨대 화학식 6의 장애 카복실산을 사용하는 몇몇 경우에, 상응하는 산 할라이드를 형성하고, 이를 전형적으로는 3급 아민 또는 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 약간 과량의 염기 존재하에서 화학식 5의 아민과 반응시키는 것이 유리할 수 있다. 화학식 6의 카복실산은 할로겐, 니트로, 저급 알킬설포닐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 저급 알킬 아미노설포닐, 퍼플루오로저급 알킬, 저급 알킬티오, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 알킬티오 저급 알킬, 알킬설피닐 저급 알킬, 알킬설포닐 저급 알킬, 저급 알킬설피닐, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 아릴옥시로 치환될 수 있다. 적절한 경우, 본 발명의 화합물로 최종 전환되기 위해서는 제거되어야 하는 적합하게 보호된 반응성 작용기를 도입할 수도 있다. 이러한 기의 선택 및 사용은 당업계의 숙련자들에게 명백히 알려져 있다. 보호기의 선택 및 사용에 대한 안내가 표준 참고서적, 예컨대 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley Interscience, New York, 1991]에 제시되어 있다. 화학식 7의 화합물의 에스테르 잔기는 일반적으로 실온 내지 50℃ 온도에서 수성 메탄올중 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대, 리튬 하이드록사이드 처리에 의해 상응하는 카복실산으로 분열될 수 있다. R1 특성에 따라, 다른 공정이 바람직할 수 있다. 티오아미드와 같은 작용기의 존재하에 에스테르 분열을 위한 조건을 선택하는 것이 당업계의 숙련자들에게 널리 알려져 있다.
Figure 112001020589212-pct00051
시판되지 않는 오르토-치환된 벤조산 유도체는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 오르토-치환된 아릴 요오다이드 또는 트리플레이트는 일산화탄소 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 카보닐화될 수 있다. 상기 요오다이드 또는 트리플레이트 중간체의 제조는 원하는 구체적인 치환 패턴에 따라 결정되며, 상기 중간체는 아닐린의 직접 요오드화 또는 디아조화, 이어서 요오다이드 공급원, 예컨대 요오드 칼륨 처리에 의해 수득될 수 있다. 트리플레이트는 불활성 용매중의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 처리와 같은 통상적인 방법에 의해 상응하는 페놀로부터 유도될 수 있다. 오르토-치환된 벤조산을 수득하는 다른 방법은 화학식 9의 화합물과 같은 2-메톡시페닐옥사졸린 유도체를 알킬 그리나드 시약으로 처리한 후, 문헌[Meyers, A.I., Gabel, R, Mihelick, E.D. J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379]에 개시된 일반적인 공정에 따라 옥사졸린 고리를 가수분해함으로써 화학식 10의 산을 제공하는 것을 포함한다. 2- 또는 2,6-이치환된 벤조니트릴은 또한 상응하는 벤조산에 대한 편리한 전구물질 역할을 한다. 2-클로로-6-메틸벤조니트릴과 같은 고-장애 니트릴의 경우에, 산성 또는 염기성 조건하에서 통상적인 가수분해는 곤란하며, 상응하는 벤즈알데하이드로 DIBAL 환원시킨 후 나트륨 클로라이드/하이드로퍼옥사이드 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 보다 개선된 결과가 얻어진다.
Figure 112001020589212-pct00052
화학식 2의 화합물 대신에 헤테로방향족 카복실산을 사용하여 반응식 1에 개시된 바와 본질적으로 동일한 공정을 사용하여 하기 화학식 11의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112001020589212-pct00053
분지쇄 또는 시클로알킬 잔기의 동족체를 합성하기 위해서는 하기 화학식 12의 적합한 분지쇄 또는 시클로알킬 카복실산을 출발물질로 사용하여 반응식 1에 개시된 것과 유사한 공정을 이용할 수 있다.
Figure 112001020589212-pct00054
이 경우, R6은 저급 알킬, 치환되지 않거나 플루오르-치환된 저급 알케닐, 또는 치환된 저급 알킬기를 나타내며, 여기에서 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 아지도, 시아노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 퍼플루오로 저급 알카노일, 니트로 또는 보호된 아미노기로부터 선택될 수 있다. 카복스아미드를 티오아미드로 전환시키는데 필요한 시약과 상용가능한 아민 보호기를 선택해야 한다. 카바메이트, 예컨대 3급-부톡시카보닐 잔기가 적합하다. 적합한 경우, 상기 보호기는 합성단계의 후반에서 통상적인 방법에 의해 제거될 있으며, 생성된 유리 아민은 표준 방법에 의해 추가로 작용화될 수 있다. 예컨대, 아민은 적합한 무수물, 이소시아네이트 또는 산 할라이드 처리에 의해 아실화될 수 있다.
화학식 21의 이미다졸리디논의 합성은 반응식 3에 개시되어 있다. R6이 아릴, 헤테로아릴, 분지쇄 알킬이거나 화학식 12의 화합물로부터 유도되고 R7이 저급 알킬인 화학식 13의 아미노페닐알라닌 유도체는 R8이 천연 또는 합성 D- 또는 L-α-아미노산 측쇄일 수 있고 R9가 표준 펩타이드 커플링 조건, 예컨대 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 DIPEA의 존재하에 HBTU를 사용하는 조건에 의해 펩타이드 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 형태의 질소 보호기, 예컨대 Fmoc 기인 화학식 14의 N-보호된 α-아미노산과 커플링되어서 화학식 15의 화합물을 제공한다. R9 보호기의 특성에 따라 적합한 탈보호 방법을 사용하여 화학식 16의 화합물을 제공한다. 보호기 R9가 Fmoc 기인 경우, 펩타이드 화학 분야의 종사자들에게 널리 알려진 표준 염기 처리, 예컨대 DMF중 피페리딘을 사용하여 화학식 15의 화합물로부터 보호기를 제거하여서 화학식 16의 아민을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 16의 화합물은 25 내지 60℃에서 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 4Å 분자체와 같은 물 소거제의 존재하에 R10이 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬인 화학식 17의 알데하이드와 반응하여 화학식 18의 이민을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 18의 이민은 25 내지 60℃에서 디클로로메탄 또는 THF와 같은 적합한 용매중에서 DIPEA 또는 DBU와 같은 염기 존재하에 R11이 알킬 또는 아릴기일 수 있는 화학식 19의 아실 클로라이드와 같은 아실화제로 처리하여서 화학식 20의 아실 이미다졸리디논을 제공할 수 있다. 다르게, 산 무수물 또는 혼합 무수물과 같은 다른 반응성 아실화 기가 반응에서 사용될 수 있다. 화학식 20의 화합물은 적합한 가수분해 공정, 예컨대 수성 알코올중 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 수산화나트륨 처리에 의해 가수분해되고 산성화되어 화학식 21의 카복실산을 수득하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112001020589212-pct00055
일반 사항
융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 장비로 측정하며 보정하지 않는다. 광학 회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 241 편광계를 사용하여 결정한다. 1H-NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 바리안(Varian) XL-200 및 유니티플러스(Unityplus) 400 MHz 분광계를 이용하여 기록한다. 전자 충격(El, 70ev) 및 고속 원자 충돌(FAB) 질량 스펙트럼은 VG 오토스펙(Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계로 측정하였다. 컬럼 크로마토그래피에 사용된 실리카 겔은 플래쉬 크로마토그래피에 사용되는 말린크로트 실리카(Mallinkrodt SiliCar 230-400) 메쉬 실리카 겔이고, 컬럼은 0 내지 5psi 질소 헤드하에서 작동시켜서 흐름을 돕는다. 박층 크로마토그람을 이.머크(E.Merck: 이.머크 #1.05719)에서 공급되는 실리카 겔-코팅된 유리 박층 플레이트상에서 실시하고, 조망 박스내에서 254nm UV 광으로 조망하거나, I2 증기에 노출시키거나, 수성 에탄올중 포스포몰리브산(PMA)으로 분무하거나, Cl2 노출 후에 문헌[E. Von Arx, M.Faupel 및 M.Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228]에 따라 제조된 4,4'-테트라메틸디아미노디페닐메탄 시약으로 분무하여서 가시화할 수 있다.
역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)는 35 내지 40분동안 전형적으로 5 내지 95% 아세토니트릴에 의한 아세토니트릴:물(각각 0.75% TFA 함유)의 구배를 사용하고 40㎖/min 흐름에서 3 x 30㎝의 워터즈 델타 팍(Waters Delta Pak) 15μM C-18 컬럼을 사용하는 워터즈 델타 프레프(Waters Delta Prep) 4000, 또는 상기와 유사한 아세토니트릴:물의 구배 및 49㎖/min 흐름에서 41.4 x 300㎜, 8μM, 다이나막스(등록상표;Dynamax) C-18 컬럼을 사용하는 라이닌(Rainin) HPLC를 사용하여 실시되었다. HPLC 조건은 전형적으로 포맷(5-95-35-214)으로 기재되는데, 이는 물증의 5 내지 95% 아세토니트릴 선형 구배를 사용하여 35분동안 214nm 파장에 세팅된 UV 탐지기로 유출액을 관측함을 의미한다.
메틸렌 클로라이드(디클로로메탄), 2-프로판올, DMF, THF, 톨루엔, 헥산, 에테르 및 메탄올은 피셔(Fisher) 시약용이며, 전술된 것 이외의 추가적인 정제없이 사용되며, 아세토니트릴은 피셔 HPLC 용이며, 그대로 사용되었다.
용어 정의
THF는 테트라하이드로푸란이다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이다.
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
BOP는 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
HBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다.
DMAP은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
DPPA는 디페닐포스포릴 아지드이다.
DPPP는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판이다.
DBU는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센이다.
NaH는 수소화나트륨이다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액이다.
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
LDA는 리튬 디이소프로필아미드이다.
BOP-Cl은 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드이다.
NMP는 N-메틸 피롤리디논이다.
로웨슨 시약은 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드]이다.
하기 실시예에 사용된 Mol. Wt.는 분자량을 나타낸다.
실시예 1
N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00056
톨루엔(20㎖)중 [[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.30g, 11.4mmol) 용액에 로웨슨 시약(2.60g, 6.27mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가온하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리깔때기로 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(9:1 이후 8:1)로 용출하면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 밝은 황색 오일의 N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.44g, 54%, 회수된 출발 물질기준으로 70%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 395. 1639. 이론 질량- 395. 1640(M+H).
실시예 2
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)-시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00057
메탄올(200㎖)중 N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.58g, 11.6mmol), 아연 분진(7.50g, 116mmol) 및 염화 암모늄(9.20g, 174mmol) 서스펜션에 5분동안 천천히 H2O(100㎖)를 첨가하였다. 20분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(150㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)으로 역추출하고, 유기층을 합한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공에서 건조하였다. 고진공에서 오일을 2시간동안 건조하여서 조질의 4-아미노-N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]-티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.5g)를 수득하였다.
CH2Cl2(15㎖)중 상기 수득된 조질의 아민(3.40gm, 94% 순도 기준으로 약 8.77mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.70㎖, 9.65mmol) 용액에 CH2Cl2(5㎖)중 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(1.9g, 9.21mmol) 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(40㎖)을 함유하는 분별 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(1 x 50㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2CO3 용액, 이어서 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공에서 건조하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키며 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.50g, 95%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 559.1201. 이론 질량- 559.1201(M+Na).
실시예 3
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)-시클로펜틸]티옥소메 틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00058
MeOH(18㎖)중 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(4.00g, 7.44mmol) 용액에 물(3㎖)중 NaOH(421㎎, 10.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 0.5M HCl로 (약 pH 1 내지 2가 될 때까지) 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(25㎖)을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 25분동안 15 내지 95%의 아세토니트릴-물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)-시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌(3.05g, 78%)을 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 545.1043. 이론 질량- 545.1045(M+Na).
실시예 4
1-(2-아지도에틸)시클로펜탄 카복실산
Figure 112001020589212-pct00059
THF(85㎖)중 디이소프로필아민(56㎖, 0.396mol)의 빙냉 용액에 20분동안 헥산 용액(240㎖, 1.6M, 0.393mol)중 n-부틸 리튬을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하고, -65℃의 욕 온도로 냉각하고, THF(50㎖)중 에틸 시클로펜탄 카복실레이트(37.4g, 0.263mol)를 20분동안 첨가하였다. 1시간 이후에 THF(50㎖)중 1,2-디브로모에탄(47㎖, 0.545mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -65℃에서 3시간동안 유지시킨 후 밤새 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액(200㎖)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 층분리를 하고, 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 1:1의 염수:물(250㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용액을 여과하고 농축한 후, 톨루엔(100㎖)으로 희석한 후 농축시켰다. 희석 및 농축을 2회 반복하여서 에틸 1-(2-브로모에틸)시클로펜탄 카복실레이트(52.5g)를 수득하였다.
DMF(200㎖)중 상기 브롬화물(52.5g, 0.211mol) 및 나트륨 아지드(54g, 0.831mol)의 용액을 질소 분위기하에서 5시간동안 50℃에서 교반하고, 여과하였다. 여액을 거의 건조되도록 농축시키고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고, 여과 및 농축하여서 조질의 에틸 1-(2-아지도에틸)시클로펜탄 카복실레이트(40.9g)를 갈색 오일로 수득하였다. 이 물질을 이전 실시에서 얻은 생성물과 합하고(총 63.5g), 헥산중 5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 250g상에서 크로마토그래피로 정제하여서 밝은 갈색 오일의 생성물 50.3g을 수득하였다.
상기로부터 수득한 오일(50.3g, 0.238mol)을 THF(750㎖) 및 메탄올(375㎖)에 용해시키고, 물(300㎖)중 LiOH 수화물(15g, 0.357mol) 용액을 첨가하였다. 수득된 용액을 40℃에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔사를 1N NaOH 40㎖를 함유하는 물 2ℓ에 용해시키고, 헥산(1ℓ)으로 세척하였다. 수층을 1N HCl(375㎖)으로 산성화시키고, 에테르(2 x 1ℓ)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축하여서 1-(2-아지도에틸)시클로펜탄 카복실산(37.5g)을 호박색 액체로서 수득하였다.
실시예 5
N-[[1-(2-아지도에틸)시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00060
디클로로메탄(6㎖) 및 DMF(4㎖)중 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.0g, 11.5mmol), 1-(2-아지도에틸)시클로펜탄 카복실산(2.3g, 12.7mmol) 및 BOP(5.34g, 12.1mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민(4.2㎖, 24.2mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이 때 TLC(1:1의 헥산:에틸 아세테이트)는 더 이상의 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 잔사를 수득하고, 이를 3:1의 헥산:에틸아세테이트로 용출시키며 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여서 N-[[1-(2-아지도에틸)시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 4.26g을 수득하였다.
실시예 6
N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00061
a. THF(20㎖)중 N-[[1-(2-아지도에틸)시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.92g, 4.93mmol)의 용액을 THF중 1M 트리메틸포스핀 용액으로 적가 처리하였다. 첨가를 완료한 후에 혼합물을 20분동안 교반하고, 물(0.17㎖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 더 교반하고, 소량의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 황산 나트륨상에서 건조하고 농축하였다.
Figure 112001020589212-pct00062
b. 디옥산(25㎖)중 N-[[1-(2-아미노에틸)시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염(2.35g, 4.93mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.860㎖, 4.93mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.08g, 4.93mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리깔때기로 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키며 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.20g, 95%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 464.2397. 이론 질량- 464.2397(M+H).
실시예 7
N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00063
톨루엔/디옥산(1:1. 10㎖)중 N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.00g, 2.16mmol)의 용액에 로웨슨 시약(0.524g, 1.29mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃로 가온하고, 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 유리깔때기로 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(6:1, 이어서 4:1)로 용출시키며 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(460㎎, 44%, 회수된 출발물질을 기준으로 65%)를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 478.2014. 이론 질량- 478.2012(M-H).
실시예 8
N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00064
메틸렌 클로라이드(15㎖)중 N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.26g, 2.63mmol)의 용액에 TFA(7㎖)을 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여서 조질의 N-[[1-(2-아미노에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 TFA 염(1.4g)을 황색 오일로서 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(10㎖)중 상기 수득된 염(1.4g, 약 2.63mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.37㎖, 7.88mmol) 및 아세트산 무수물(0.250㎖, 2.63mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(40㎖)을 함유하는 분별 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(1 x 50㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 메틸렌 클로라이드-아세톤(5:1)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(743㎎, 67%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 422.1744. 이론 질량- 422.1750(M+H).
실시예 9
4-아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00065
메탄올(20㎖)중 N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(740㎎, 1.75mmol), 아연 분진(1.14g, 17.5mmol) 및 염화 암모늄(1.41g, 26.3mmol) 서스펜션에 5분동안 H2O(10㎖)를 천천히 첨가하였다. 20분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80㎖) 및 포화 염화암모늄 용액(25㎖)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 역추출하고, 유기층을 합한 후, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하였다. 고진공에서 2시간동안 오일을 건조하여서 조질의 아민(750㎎)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드-아세톤(2:1)으로 용출시키며 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 4-아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(650㎎, 95%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 392.2016. 이론 질량- 392.2008(M+H).
실시예 10
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00066
CH2Cl2(1㎖)중 4-아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(195㎎, 0.498mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.0950㎖, 0.548mmol)의 용액에 CH2Cl2(1㎖)중 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(110㎎, 0.523mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(10㎖)을 함유하는 분별 깔때기로 옮겼다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(1 x 25㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 Na2CO3 포화 용액 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여서, 조질의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]-아미노]-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(300㎎)를 수득하였다.
MeOH(1㎖)중 상기 메틸 에스테르(300㎎, 약 0.498mmol) 용액에 물(1㎖)중 NaOH(64㎎, 14.9mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 0.5M HCl로 산성화(pH 1 내지 2)하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(10㎖)을 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 역추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 25분동안 15 내지 95% 아세토니트릴-물 구배를 이용하여 역상 HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조하여서 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌(126㎎, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 550.1330. 이론 질량- 550.1334(M+H).
실시예 11
[[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]-티옥소메틸]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00067
실시예 8 내지 10에 기재된 일반적인 공정을 사용하여 N-[[1-[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 메틸 이소시아네이트로부터 [[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌을 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 565.1436. 이론 질량- 565.1443(M+H).
실시예 12
2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드
Figure 112001020589212-pct00068
마그네틱 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 아르곤 유입구를 갖춘 500㎖들이 3목 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-6-메틸벤조니트릴 75g(494mmol) 및 톨루엔 400㎖을 도입하였다(4Å 분자체상에서 보관). 혼합물을 -2℃(얼음 + 아세톤)로 냉각시키고, 헥산중 DIBAL-H(593mmol, 593㎖, 1.0N) 용액을 30분동안 적가하는 반면, 0℃ 미만의 온도로 유지하였다. 첨가 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온까지 가온하였다. 실온에 2시간동안 둔 후 TLC 분석한 결과, 출발 물질(4:1의 헥산:에테르, 포스포몰리브산 스프레이, UV 형광 분석은 정확한 결과를 제시하지 못하였다)이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음(2000g) 및 진한 황산(50㎖)에 붓고, 밤새 교반하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 여액을 에테르(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용액을 농축하여서 조질의 알데하이드를 수득하고, 이를 상기 고형물과 합하여서 다음 단계에서 사용하기에 적합한 밝은 황색 고형물 71.31g(93%)을 제공하였다.
실시예 13
2-클로로-6-메틸벤조산
Figure 112001020589212-pct00069
마그네틱 교반기, 온도계, 부가 깔때기 및 아르곤 유입구를 갖춘 1000㎖들이 3목 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드 71.31g(461mmol, 상기 실험으로부터 수득된 조질의 것) 및 아세토니트릴 750㎖을 도입하였다. 이 서스펜션에 물(240㎖)중 일가 나트륨 포스페이트(115mmol, 15.9g, 0.25당량) 용액을 첨가한 후, 과산화수소(50㎖, 30%)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 물(700㎖)중 나트륨 클로라이트(73.5g, 811mmol, 1.76당량) 용액을 0℃에서 적가하는 동시에 3℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가 이후에 황색 서스펜션을 0℃ 내지 실온에서 15시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 알데하이드가 존재하지 않음을 나타내었다. 이어서, 황색이 사라질 때까지(KI-페이퍼 양성 반응) 물(200㎖)중 나트륨 바이설파이트(73g, 701mmol, 1.52당량) 용액을 0℃에서 적가하였다. 발열 반응을 억제하기 위해서는 냉각이 필수이다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고형물을 수득하였다. 여과에 의해 고형물을 수거하고, 여액을 에테르(200㎖)로 추출하였다. 또한, 상기 고형물을 에테르 용액에 용해시키고, 10% NaOH 용액(2 x 200㎖)으로 세척하였다. 염기성 수용액을 10% HCl을 사용하여 약 pH 1까지 중화시켰다. 침전된 백색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 공기중에서 건조시켜 2-클로로-6-메틸벤조산 54.88g(65%, 총 2단계)을 백색 고형물로 수득하였다.
실시예 14
N-(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112006060659590-pct00164
DMF(27㎖)중 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(7.44mmol, 1.94g), 2-클로로-6-메틸벤조산(8.2mmol, 1.4g) 및 HBTU(8.2mmol, 3.11g) 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(18.6mmol, 3.24㎖)을 첨가하였다. 투명한 용액을 48시간동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 100㎖로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 0.5N 염산(2 x 50㎖), 포화 중탄산 나트륨 용액(2 x 50㎖), 염수 용액(100㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 농축하여 백색 고형물의 N-(2-클로로-6-메틸벤조일)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 2.67g(95%)를 수득하였다. 융점: 120 내지 123℃. HRMS: 실측 질량- 376.4274. 이론 질량- 376.4238(M+H).
실시예 15
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00071
실온에서 N-(2-클로로-6-메틸페닐카보닐)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(9.66mmol, 3.64g) 및 로웨슨 시약(6.00mmol, 2.46g, 0.62당량)의 혼합물에 톨루엔(15㎖, 4Å 분자체에 보관하였다)을 첨가하였다. 서스펜션을 90 내지 100℃로 가열하고, 24시간동안 보관하고(그 동안 투명한 용액이 수득되었다), 혼합물의 TLC 분석은 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 물(50㎖), 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖) 및 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 농축하여서 조질의 화합물을 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트(4:1 내지 2:1)로 용출시키며 조심스럽게 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 황색 고형물의 N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 1.52g(40%)를 수득하였다. 융점: 150 내지 153℃(3:1 비의 에테르 및 헥산으로부터 분쇄). HRMS: 실측 질량- 393.0685. 이론 질량- 393.0677(M+H).
실시예 16
4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00072
N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.86mmol, 1.52g), 아연 분진(약 325 메쉬, 39.0mmol, 2.55g, 10당량) 및 암모늄 클로라이드(58.0mmol, 3.09g, 15당량)의 혼합물에 메탄올(50㎖) 및 물(25㎖)을 실온에서 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 발열 반응이 일어났으며, 온도가 45 내지 50℃로 올랐다. 서스펜션을 2시간동안 50 내지 60℃의 욕 온도에서 교반하였으며, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(50㎖) 및 물(40㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 농축하여서 메탄올을 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 농축하여서 무정형의 황색 고형물인 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 1.3g(92%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. HRMS: 실측 질량- 363.0932. 이론 질량- 363.0934(M+H).
실시예 17
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페 닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00073
디클로로메탄(20㎖)중 4-아미노-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(3.57mmol, 1.296g) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(3.75mmol, 0.785g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(5.35mmol, 0.93㎖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 15시간동안 교반하였으며, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 이어서, 물(30㎖)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액(50㎖)으로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에 용액을 진공 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 1.91g(83%)를 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 535.0399. 이론 질량- 535.0416(M+H).
실시예 18
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페 닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00074
에탄올(8㎖)중 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(2.89mmol, 1.55g)의 서스펜션에 수성 1.0N 수산화나트륨(5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하고, 생성된 투명 용액을 3 내지 4시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 농축하여서 에탄올을 제거하고, 물 15㎖로 희석하고, 에테르 25㎖로 추출하여서 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전된 백색 고형물을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용액을 농축하여서 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 1.45g(96%)을 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 521.0241. 이론 질량- 521.0260(M+H).
실시예 19
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페 닐알라닌 나트륨 염
Figure 112001020589212-pct00075
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[2-클로로-6-메틸페닐티옥소메틸]-L-페닐알라닌(2.77mmol, 1.45g)을 수성 1.0N 수산화나트륨(4.2㎖) 1.5당량을 함유하는 물(10㎖)에 실온에서 용해시켰다. C-18 실리카겔을 함유하는 8인치 길이 및 1.5인치 직경 크기의 역상 컬럼에 상기 용액을 로딩하고, 물로 용출시켜서 과량의 염기를 제거하였다. 생성물을 물중 5 내지 20% 메탄올로 용출하였다. 합한 분획물을 농축하고, 잔사를 물 50㎖에 넣고 동결건조하여서 백색 무정형 고형물인 나트륨 염 1.3g을 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 543.0076. 이론 질량- 543.0079(M+H).
실시예 20
2-에틸-6-메틸벤조산
Figure 112001020589212-pct00076
250㎖들이 압력병에 2-에틸-6-메틸요오도벤젠(30.07mmol, 7.4g), Pd(OAc)2(1.43mmol, 334㎎) 및 dppp(1.43mmol, 620㎎)을 도입하였다. 플라스크를 마개(septum)로 밀폐하고, 아르곤으로 3회 배기시켰다. 이어서, 아세토니트릴(96㎖), 트리에틸아민(189mmol, 19.0g, 26.25㎖) 및 물(19.1㎖)을 주사기를 사용하여 연속 첨가하였다. 이어서, 고무 마개를 일산화탄소 공급원에 연결된 테플론 라이닝된 캡으로 바꾸었다. 플라스크를 일산화탄소(40psi)로 가압하고, 과압을 제거하였다. 상기 공정을 3회 반복하고, 최종적으로 혼합물을 5분동안 40psi의 일산화탄소 압력하에서 교반하였다. 플라스크를 일산화탄소 실린더로부터 단절하고, 예열된 오일 욕(83 내지 85℃)에 침지시켰다. 반응 혼합물은 1시간후에 흑색으로 변하였고, 상기 온도에서 14시간동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 제거하였다. 생성된 혼합물을 에테르(200㎖) 및 1.0N NaOH(20㎖)으로 희석하였다. 형성된 산을 물(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 물 추출물을 1.0N HCl로 중화시키고, 산을 디클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 진공하에 제거하여서 점성의 갈색 오일 3.58g(72.5%)을 수득하고, 이를 밤새 서서히 고화시켰다. HRMS: 실측 질량- 164.0833. 이론 질량- 164.0837(M+).
실시예 21
N-[(2-에틸-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00077
실시예 14에 기재된 공정을 사용하여 백색 고형물의 N-[(2-에틸-6-메틸페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 72% 수율로 수득하였다. 융점: 119 내지 121℃. HRMS: 실측 질량- 371.1610. 이론 질량- 371.1607(M+H).
실시예 22
N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소페닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00078
실시예 15에 기재된 공정을 사용하여 무정형 백색 고형물의 N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 47% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 387.1383. 이론 질량- 387.1378(M+H).
실시예 23
4-아미노-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00079
실시예 16에 기재된 일반적인 공정을 사용하여 무정형의 백색 고형물인 4-아미노-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 94% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 357.1640. 이론 질량- 357.1638(M+H).
실시예 24
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00080
실시예 17에 기재된 공정을 사용하여 무정형 백색 고형물의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 70% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 529.1094. 이론 질량- 529.1119(M+H).
실시예 25
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00081
실시예 18에 기재된 공정을 사용하여 무정형의 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 77% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 515.0942. 이론 질량- 515.0963(M+H).
실시예 26
4-[[(2R)-2-(Fmoc-아미노)-3-(3-피리딜)-1-옥소프로필]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00082
실시예 1에 기재된 공정을 사용하여 무정형 백색 고형물의 4-[[(2R)-2-(Fmoc-아미노)-3-(3-피리딜)-1-옥소프로필]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 72% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 727.2973. 이론 질량- 727.2954(M+H).
실시예 27
4-[[(2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)-1-옥소프로필]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00083
실시예 26의 생성물(0.308mmol, 224㎎)을 NMP(3㎖)중 25% 피페리딘으로 처리하고, 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 혼합물을 헥산(25㎖)으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 황색 하층을 헥산으로 희석하고 분리하였다. 이어서, 황색 하층을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 THF(2:1, 3 x 25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50㎖) 및 염수 용액(50㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 고진공하에서 건조시켜 무정형 백색 고형물인 4-[[(2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)-1-옥소프로필]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 126㎎(81%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 505.2270. 이론 질량- 505.2274(M+H).
실시예 28
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-피리디닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00084
디클로로메탄(0.75㎖) 및 CH(OMe)3(0.75㎖)중 4-[[(2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)-1-옥소프로필]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.224mmol, 113㎎)의 용액에 벤즈알데하이드(0.25mmol, 27.5㎎)를 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 3일동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 90℃(오일욕 온도)로 가열하였다. 이어서, 과량의 아세트산 무수물(2.0mmol, 0.21㎖)을 주사기를 통해 도입하고, 용액을 110 내지 120℃(오일욕 온도)에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조질의 잔사를 역상 HPLC로 정제하여서 무정형 백색 고형물의 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-피리디닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 95㎎(67%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 635.2672. 이론 질량- 635.2692(M+H). HPLC에 의해 매우 미량(5% 미만)의 다른 이성체가 형성되었으나 단리시키지 않았다.
실시예 29
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-피리디닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00085
실시예 18에 개시된 일반적인 공정을 이용하여 가수분해를 실시하고, 30분동안 5 내지 95% 아세토니트릴-물 구배를 이용하여 역상 HPLC로 생성물을 정제하고, 필요한 분획물을 수거하였다. 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트:THF(3:1)(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 분획물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과한 후, 용액을 농축시키고 잔사를 고진공에서 건조하여서 무정형 백색 고형물인 4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-피리디닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 30% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 621.2520. 이론 질량- 621.2535(M+H).
실시예 30
N-[(2-플루오로페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00086
실시예 14에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 2-플루오로벤조산, N-[(2-플루오로페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여 백색 고형물을 99% 수율로 제조하였다. 융점: 137 내지 139℃. HR MS: 실측 질량- 346.0977. 이론 질량- 346.0980, M+.
실시예 31
N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00087
실시예 15에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 N-[(2-플루오로페닐)카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형의 백색 고형물인 N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 99% 수율 로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 363.0816. 이론 질량- 363.0815 (M+H).
실시예 32
4-아미노-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00088
실시예 16에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형의 백색 고형물인 4-아미노-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 87% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 332.1042. 이론 질량- 332.1046 (M+H).
실시예 33
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)-티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00089
실시예 17에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-아미노-N-[(2-플루오로페 닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형의 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 74% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 505.0561. 이론 질량- 505.0555, (M+H).
실시예 34
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)-티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00090
실시예 18에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형의 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)-티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 89% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 491.0407. 이론 질량- 491.0399, (M+H).
실시예 35
4-니트로-N-[[(2-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00091
실시예 14에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 2-트리플루오로메틸벤조산을 출발물질로 하여, 백색 고형물의 4-니트로-N-[[(2-(트리플루오로메틸)페닐]카보 닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 69% 수율로 수득하였다. 융점: 152 내지 154℃. HR MS: 실측 질량- 397.1017. 이론 질량- 397.1011, (M+H).
실시예 36
4-니트로-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00092
실시예 15에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-니트로-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형 백색 고형물의 4-니트로-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 67% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 412.0752. 이론 질량- 412.0757, (M+H).
실시예 37
4-아미노-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00093
실시예 16에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-니트로-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여, 무정형 백색 고형물인 4-아미노-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 98% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 382.1072. 이론 질량- 382.1078, (M+H).
실시예 38
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00094
실시예 17에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-아미노-N-[[2-(트리플루오 로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 98% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 555.0511. 이론 질량- 555.0524, (M+H).
실시예 39
4-(2,6-디클로로페닐카보닐아미노)-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00095
실시예 18에 기재된 일반적인 공정을 사용하고 4-(2,6-디클로로페닐카보닐아미노)-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 99% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 541.0358. 이론 질량- 541.0367, (M+H).
실시예 40
1-(4-브로모부틸)시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00096
THF(100㎖)중 디이소프로필아민(150mmol, 21㎖) 용액에 헥산중 n-부틸 리튬(145mmol, 58㎖, 2.5M) 용액을 -10℃에서 적가하는 동안 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 이후에 용액을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 여기에 THF(20㎖)중 메틸 시클로펜탄 카복실레이트(100mmol, 13.1g) 용액을 -70℃에서 적가하는 동안, 내부 온도를 -60 내지 -70℃로 유지하였다. 첨가 이후에, 반응 혼합물을 1시간동안 -50 내지 -60℃에서 교반하였다. 이후, THF(20㎖)중 1,4-디브로모부탄(100mmol, 21.59g) 용액을 적가하고, 밝은 갈색 서스펜션을 1시간동안 -60 내지 -70℃에서 교반하였다. 이어서, 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(200㎖)에 붓고, 유기 화합물을 에테르로 추출하였다(2 x 100㎖). 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액(150㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후에 용액을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔사를 120 내지 133℃/2.5mmHg에서 증류시켜 무색 오일의 1-(4-브로모부틸)시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르 12.8g(48%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 262.0565. 이론 질량- 262.0568, (M+).
실시예 41
1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00097
DMF(100㎖)중 1-(4-브로모부틸)시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(38mmol, 10g) 용액에 나트륨 티오메톡사이드(72.6mmol, 5.09g)를 첨가하였다. 첨가후에 발열반응이 일어났으며, 혼합물은 탁한 밝은 갈색 용액으로 되었다. 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고, 물(200㎖)에 부었다. 유기 화합물을 디에틸 에테르(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액(150㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과한 후에 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 무색 오일인 메틸 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르 4.43g(51%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 230.1343. 이론 질량- 230.1341, (M+).
실시예 42
1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00098
AcOH(20㎖)중 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(19.2mmol, 4.43g) 용액에 30% 과산화수소(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼 합물을 70℃로 가열하고 15시간동안 교반하는데, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에테르로 추출하였다(3 x 100㎖). 합한 추출물을 염화나트륨 포화 용액(200㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 무색 오일 4.94g(98%)을 수득하였다. LR MS(C12H22O4S): 263(M+H).
실시예 43
1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로펜탄 카복실산
Figure 112001020589212-pct00099
THF(38㎖) 및 메탄올(38㎖)의 혼합물중 1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(18.8mmol, 4.94g) 용액에 1N 수산화나트륨(38㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간동안 50 내지 55℃로 가열하고, 이 때 반응 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물(100㎖)로 희석하고, 에테르로 추출하여(2 x 50㎖) 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 염기성 수층을 1N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후에 용액을 고진공 농축하여서 저융점 백색 고형물의 표제 화합물 4.31g(92%)을 수득하였다. LR MS(C11H20O4S): 249(M+H).
실시예 44
1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산
Figure 112001020589212-pct00100
THF(38㎖) 및 메탄올(38㎖)의 혼합물중 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산 메틸 에스테르(18.8mmol, 4.94g) 용액에 1N 수산화나트륨(38㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간동안 50 내지 55℃로 가열하고, 이 때 반응 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물(100㎖)로 희석하고, 에테르로 추출하여서(2 x 50㎖) 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 이어서, 염기성 수층을 1N 염산으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후에 용액을 진공 농축하고 잔사를 고진공하에 건조하여서 저융점 백색 고형물의 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산 4.31g(92%)을 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 216.1181. 이론 질량- 216.1184, M+.
실시예 45
N-[[1-[(4-메틸티오)부틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00101
DMF(470㎖)중 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(181.84mmol, 47.41g), 1-[(4-메틸티오)부틸]시클로펜탄 카복실산(177.17mmol, 38.33g)의 서스펜션에 HBTU(177.17mmol, 67.2g) 및 디이소프로필에틸아민(443mmol, 77㎖)을 실온에서 첨가하였다. 투명 용액을 15시간동안 실온에서 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 600㎖로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 0.5N 염산(2 x 250㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 250㎖), 염수 용액(300㎖)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 용매를 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 N-[[1-[(4-메틸티오)부틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 58.5g(78%)를 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 423.1940. 이론 질량- 423.1953, (M+H).
실시예 46
4-니트로-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스 테르
Figure 112001020589212-pct00102
CH2Cl2(1.2ℓ)중 N-[[1-[(4-메틸티오)부틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(138.4mmol, 58.5g) 용액에 m-클로로퍼벤조산(415mmol, 71.7g)을 -5℃(얼음-염 욕)에서 첨가하였다. 서스펜션을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온까지 가온한 후 추가로 5시간 더 교반하는데, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 고형물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 백색 잔사를 수득하였다. 이러한 백색 잔사를 에틸 아세테이트(600㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액(3 x 300㎖)으로 세척하였다. TLC 분석에 따르면, m-클로로퍼벤조산이 존재하였다. 따라서, 에틸 아세테이트 층을 포화 중아황산나트륨 용액(물 150㎖중 20g) 및 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 여액을 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해하였다; 에테르와 헥산을 첨가하여서 오일성 잔사를 침전시켰다. 용매중 일부를 감압하에 제거하여서 백색 서스펜션을 수득하였다. 서스펜션을 에테르로 추가 희석하고, 여과에 의해 고형물을 수거하고 헥산으로 세척하였다. 건조후에 저융점의 백색 고형물인 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 53.9g(86%)를 수득하였다. 융점: 40 내지 44℃. HRMS: 실측 질량- 455.1854. 이론 질량- 455.1852 (M+H).
실시예 47
N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00103
톨루엔(100㎖, 4Å 분자체상에 보관) 및 바로 증류된 THF(50㎖)중 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(33mmol, 15g) 용액에 로웨슨 시약(33mmol, 13.35g, 1.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 60 내지 65℃로 가열하고, 48시간동안 교반하였는데, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 용액(200㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출하였다. 수층에 형성된 오일을 분리하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(2 x 50㎖)하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖), 염수 용액(300㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시 켰다. 건조제를 여과하고 용매를 농축시켜 밝은 갈색 시럽을 수득하였으며, 이를 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 보풀같은(fluffy) 황색 고형물인 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 6.87g(44%)를 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 493.1438. 이론 질량- 493.1443 (M+Na).
실시예 48
4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00104
발열기(heat gun)로 서서히 가열하면서 난용성 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (19.3mmol, 9.07g)을 메탄올(150㎖) 및 THF(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 아연 분진(약 325 메쉬, 193mmol, 12.62g, 10당량) 및 염화암모늄(289.5mmol, 15.5g, 15당량)을 첨가한 후 물(75㎖)을 실온에서 첨가하였다. 물을 첨가한 후에 발열 반응이 일어났고, 온도가 45 내지 50℃로 올랐다. 서스펜션을 1시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(200㎖) 및 THF(100㎖)로 세척하였다. 메탄올 및 THF를 진공하에 제거하고, 유기 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액(250㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 농축시켜 백색 검의 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 8.37g(98%)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. HRMS: 실측 질량- 441.1884. 이론 질량- 441.1882 (M+H).
실시예 49
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00105
디클로로메탄(90㎖)중 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(19.0mmol, 8.37g) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(21mmol, 4.4g) 용액에 디이소프로필에틸아민(32.3mmol, 5.6㎖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 15시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 이어서, 물(100㎖)로 희석하고, 두 층을 분리 하였다. 수층을 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액(200㎖)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에 용액을 진공하에 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트:CH2Cl2(1:1:1)로 용출시키며 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여서 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 11.54g(99%)를 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 613.1367. 이론 질량- 613.1363 (M+H).
실시예 50
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00106
에탄올(75㎖)중 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(25.86mmol, 15.87g) 용액에 수성 1.0N 수산화나트륨(60㎖)을 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하고, 생성된 투명한 밝은 갈색 용액을 22시간동안 교반하고, 이 때 혼 합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, 실온까지 냉각시킨 후 여과하여서 소량의 고형물을 제거하였다. 여액을 농축하고, 나머지 수용액을 에테르(2 x 75㎖)로 세척하였다. 염기성 수층을 3.0N HCl로 산성화하여서 탁한 서스펜션을 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100㎖). 합한 추출물을 염수 용액(200㎖)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시킨 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 넣고, 에테르:헥산(1:1)으로 희석한 후 고형물을 수득하고, 여과에 의해 수거하였다. 이 고형물을 고온의 에틸 아세테이트(약 100㎖)로 분쇄하여서 서스펜션을 얻고, 이를 에테르(약 50㎖)로 희석하였다. 여과로 고형물을 수거하였다. 상기 공정을 반복하여 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 10.89g(70%)을 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 599.1193. 이론 질량- 599.1208(M+H).
실시예 51
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 나트륨 염
Figure 112001020589212-pct00107
물(100㎖)중 4-(2,6-디클로로페닐카보닐아미노)-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌(16.49mmol, 9.89g) 서스펜션을 수성 1.0N 수산화나트륨(16.4mmol, 16.4㎖)으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하고, 소량의 아세토니트릴(약 15㎖)을 첨가하여 소량의 현탁된 고형물을 함유하는 투명한 용액을 제공하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 동결건조하여 백색 고형물의 나트륨 염 10.1g을 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 621.1023. 이론 질량- 621.1027(M+H).
실시예 52
4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00108
디클로로메탄(2㎖) 및 1방울의 DMF중 2,4-디메틸-3-피리딘카복실산(0.3mmol, 45㎎) 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드(0.39mmol, 49.5㎎)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 이 온도에서 교반하고, 실온으로 가온한 후에 2시간 더 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 고 진공하에 건조시켰다. 디클로로메탄(3㎖)중 상기 산 클로라이드 및 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.2mmol, 88㎎)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(1mmol, 0.175㎖)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 15시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타낸다. 이를 물(20㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(10㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액(20㎖)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 순수 4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 74㎎(65%)를 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 574.2389. 이론 질량- 574.2409(M+H).
실시예 53
4-[(2,6-디메틸-3-피리딜카보닐)아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 TFA 염
Figure 112001020589212-pct00109
에탄올(4㎖)중 4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.118mmol, 68㎎) 용액에 수성 1.0N 수산화나트륨(3㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50℃로 가열하고, 생성된 투명한 용액을 3시간동안 교반하고, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 조질의 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카보닐)아미노]-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌 TFA 염 54.5㎎(82%)을 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 560.2240. 이론 질량- 560.2253(M+H).
실시예 54
에틸 1-(4-브로모부틸)시클로부탄 카복실레이트
Figure 112001020589212-pct00110
실시예 40에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 시클로부탄 카복실산에틸 에스테르를 출발물질로 하여 무색 오일의 1-(4-브로모부틸)시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 58% 수율로 제조하였다. HRMS: 실측 질량- 263.0563. 이론 질량- 263.0568 M+.
실시예 55
1-[4-(메틸티오)부틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00111
실시예 41에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 1-(4-브로모부틸)시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 출발물질로 하여 무색 오일의 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 87% 수율로 제조하였다. HRMS: 실측 질량- 230.1339. 이론 질량- 230.1340 M+.
실시예 56
에틸 1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00112
실시예 46에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 1-[4-(메틸티오)부틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 출발물질로 하여 무색 오일의 1-[4-(메틸설포닐)부 틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 92% 수율로 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 262.1231. 이론 질량- 262.1238 M+.
실시예 57
1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로부탄 카복실산
Figure 112001020589212-pct00113
실시예 43에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 출발물질로 하여 저융점 백색 고형물의 1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로부탄 카복실산을 92% 수율로 수득하였다. HRMS: 실측 질량- 234.0921. 이론 질량- 234.0918 (M+).
실시예 58
N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00114
실시예 45에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 1-[4-(메틸설포닐)부틸]시클로부탄 카복실산을 출발물질로 하여 황색 검의 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로 부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 89% 수율로 제조하였다. HRMS: 실측 질량- 441.1700. 이론 질량- 441.1696 (M+H).
실시예 59
N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00115
실시예 47에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-니트로-N-[[1-[(4-(메틸설포닐)부틸]시클로부틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여 백색 고형물의 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 80% 수율로 제조하였다. 융점: 150 내지 152℃. HR MS: 실측 질량- 457.1464. 이론 질량- 457.1467 (M+H).
실시예 60
4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00116
실시예 48에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 흡습성 고형물인 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 94% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 427.1720. 이론 질량- 427.1725, (M+H).
실시예 61
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00117
실시예 49에 개시된 공정을 사용하고 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여 무정형 백색 고형물의 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 92% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 599.1207. 이론 질량- 599.1208, (M+H).
실시예 62
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00118
실시예 50에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]-티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 99% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 585.1038. 이론 질량- 585.1051, (M+H).
실시예 63
4-[[[4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00119
실시예 45에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]-티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 32% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 601.1766. 이론 질량- 601.1766, (M+H).
실시예 64
4-[[[4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00120
실시예 50에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 실시예 63의 생성물을 출발물 질로 사용하여 무정형 백색 고형물인 4-[[[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 22% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 587.1619. 이론 질량- 587.1609, (M+H).
실시예 65
에틸 1-(3-브로모프로필) 시클로부탄 카복실레이트
Figure 112001020589212-pct00121
실시예 40에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 무색 오일의 1-(3-브로모프로필)시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 33% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 248.0416. 이론 질량- 248.0412, (M+).
실시예 66
에틸 1-[3-(메틸티오)프로필] 시클로부탄 카복실레이트 (Ro 28-1367/000, 29156-271-3) 및 1-[3-(메틸티오)프로필] 시클로부탄 카복실산
Figure 112001020589212-pct00122
실시예 41에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 1-(3-브로모프로필)시클로부 탄 카복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 무색 오일의 1-[3-(메틸티오)프로필]-시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르를 58% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 216.1182. 이론 질량- 216.1184, (M+). 또한, 무색 오일의 1-[3-(메틸티오)프로필]시클로부탄 카복실산을 16% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 188.0872. 이론 질량- 188.0871, (M+).
실시예 67
N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00123
실시예 45에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염을 출발 물질로 사용하여, 황색 점성 오일의 N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]-시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 92% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 395.1638. 이론 질량- 395.1640, (M+H).
실시예 68
N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00124
실시예 47에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-니트로-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]-시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 무색 점성 오일의 N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 95% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 411.1408. 이론 질량- 411.1412 (M+H).
실시예 69
4-아미노-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00125
실시예 48에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용 하여, 흡습성 황색 고형물의 4-아미노-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 97% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 381.1660. 이론 질량- 381.1671 (M+H).
실시예 70
4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00126
실시예 49에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-(아미노)-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 백색 고형물의 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 83% 수율로 제조하였다. 융점: 184 내지 186℃. HR MS: 실측 질량- 553.1139. 이론 질량- 553.1153 (M+H).
실시예 71
4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00127
실시예 50에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-[(2,6-디클로로페닐-카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여 백색 고형물의 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 97% 수율로 제조하였다. 융점: 186 내지 188℃. HR MS: 실측 질량- 539.0986. 이론 질량- 539.0996 (M+H).
실시예 72
1-(3-(메틸설포닐)프로필)시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00128
실시예 46에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 에틸 1-(3-(메틸티오)프로필)시클로부탄 카복실레이트를 출발 물질로 하여 무색 오일의 에틸 1-(3-(메틸설포닐)프로필)시클로부탄 카복실레이트를 87% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 248.1084. 이론 질량- 248.1082 (M+).
실시예 73
1-[3-(메틸설포닐)프로필]시클로부탄 카복실산 에틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00129
실시예 43에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 에틸 1-(3-(메틸설포닐)프로필)시클로부탄 카복실레이트를 출발 물질로 하여 백색 고형물의 1-[3-(메틸설포닐)프로필]시클로부탄 카복실산을 76% 수율로 제조하였다. 융점: 113 내지 116℃. HR MS: 실측 질량- 220.0770. 이론 질량- 220.0769 (M+).
실시예 74
4-(니트로)-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]카보닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00130
실시예 45에 개시된 일반적인 공정을 사용하여, 무정형 백색 고형물인 N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 76% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 427.1526. 이론 질량- 427.1539 (M+H).
실시예 75
N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00131
실시예 47에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]카보닐]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 황색 점착성 고형물인 N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메 틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 88% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 443.1309. 이론 질량- 443.1310 (M+H).
실시예 76
4-아미노-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00132
실시예 48에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-4-니트로-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 흡습성 황색 고형물인 4-아미노-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 97% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 413.1556. 이론 질량- 413.1570 (M+H).
실시예 77
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00133
실시예 49에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-아미노-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,6-디클로로페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 82% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 585.1056. 이론 질량- 585.1051 (M+H).
실시예 78
4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티 옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00134
실시예 50에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여, 무정형 백색 고형물인 4-[(2,6-디클로로페닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 87% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 571.0894. 이론 질량- 571.0895 (M+H).
실시예 79
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀 트리플레이트
Figure 112001020589212-pct00135
CH2Cl2(160㎖)중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀(24.4mmol, 4.8g) 용액에 -70℃에서 DMAP(54.0mmol, 6.7g)을 첨가한 후, -70℃에서 트리플산 무수물 (36.6mmol, 10.32g, 6.16㎖)을 첨가하였다. 첨가한 후에 서스펜션을 30분동안 상기 온도에서 교반한 후, 실온까지 가온하고, 3시간 더 교반하는데, 이 때 반응 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 혼합물을 H2O(100㎖)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(100㎖)로 추출하였다. 합친 디클로로메탄 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여서 백색 서스펜션을 수득하였으며, 이를 헥산:에테르(4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 무색 오일 6.8g(85%)을 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 327.9388. 이론 질량- 327.9392 (M+).
실시예 80
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure 112001020589212-pct00136
250㎖들이 압력 용기에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀 트리플레이트(20.6mmol, 6.76g), Pd(OAc)2(1.71mmol, 384mg) 및 dppp(1.71mmol, 701㎎)을 도입하였다. 플라스크를 마개로 막고, 아르곤으로 3회 배기시켰다. 아세토니트릴(114㎖), 트리에틸아민(225.3mmol, 30.7㎖) 및 물(22.2㎖)을 주사기를 이용하여 연속적으로 첨가하였다. 고무 마개를 테플론 라이닝된 덮개로 대체하였다. 플라스크를 일산화탄소(40psi)로 가압하고, 기체를 방출하였다. 이 공정을 3회 반복하고, 최종적으로 가압하에 5분동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 기체 실린더로부터 떼어내고, 예열된 오일욕(83 내지 85℃)에 침지시키고 2시간동안 교반하였다. 플라스크를 일산화탄소로 재가압하고, 1시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 제거하고, 에테르(250㎖) 및 1.0N NaOH 25㎖으로 희석하였다. 산을 물(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 물 추출물을 1.0N HCl로 중화시키고, 산을 에테르(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 진공하에 제거하여서 조질의 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 에테르(100㎖)에 용해시키고, 1.0N NaOH 용액(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 이어서, 수층을 산성화시키고, 에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액(100㎖)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 여과하여 농축시킨 후에 백색 고형물의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 1.6g(35%)을 수득하였다. 융점: 82 내지 83.5℃. HRMS: 실측 질량- 223.9852. 이론 질량- 223.9851(M+).
실시예 81
4-[[[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00137
실시예 52에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 97% 수율로 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 633.1477. 이론 질량- 633.1471 (M+H).
실시예 82
4-[[[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00138
실시예 50에 개시된 일반적인 공정을 사용하고 4-[[[(2-클로로-5-(트리플루 오로메틸)페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 무정형 백색 고형물인 4-[[[(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌을 75% 수율로 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 619.1315. 이론 질량- 619.1318 (M+H).
실시예 83
4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
Figure 112001020589212-pct00139
디클로로메탄(10㎖) 및 DMF(3방울)중 2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카복실산(0.84mmol, 184㎎) 서스펜션에 옥살릴 클로라이드(1.14mmol, 146㎎, 0.1㎖)을 0℃에서 2 내지 3분동안 적가하였다. 적가후에 30분동안 0℃에서 교반한 후 실온으로 가온하였다. 투명한 용액을 2시간 더 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 고 진공하에 1시간동안 건조하였다. 4-목 초음파 처리 플라스크에 있는 에틸 아세테이트(10㎖, 4Å 분자체상에서 보관)중 4-아미노-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (0.7mmol, 298㎎) 및 앰벌리스트(Amberlyst) A-21(1.4mmol, 900㎎)의 혼합물에 에 틸 아세테이트(6㎖)중 상기 제조된 산 클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 초음파 처리하고, 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 두 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액(100㎖)으로 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과한 후에 용액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 139㎎(32%)를 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 628.2122. 이론 질량- 628.2127 (M+H).
실시예 84
4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
에탄올(7㎖)중 4-[[[(2,4-디메틸)(6-트리플루오로메틸)-3-피리딜]카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(0.2mmol, 125㎎) 서스펜션에 1.0M 수산화나트륨 용액(5.0㎖)을 실온에서 첨가하였다. 몇분 이내에 용액은 투명하게 되었고, 이를 45 내지 50℃로 가열한 후에 4시간동안 교반하였으며, 이 때 혼합물의 TLC 분석은 출발물질이 존재하지 않음을 나타낸다. 이어서, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여서 무정형 백색 고형물인 4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 67.5㎎(55%)을 수득하였다. HR MS: 실측 질량- 614.1970. 이론 질량- 614.1970(M+H).
실시예 85
4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)-티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00140
실시예 35 내지 39에 개시된 방법을 사용하고 2-브로모벤조산을 출발물질로 하여, 표제 화합물을 제조하였다. HR MS: 실측 질량- 550.9593. 이론 질량- 550.9598(M+H).
실시예 86
4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌 및 4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리딘-1-일]-N-[[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
Figure 112001020589212-pct00141
실시예 26 내지 29에 개시된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 메틸 에스테르 단계에서 크로마토그래피하여 이성체를 분리하였다. 2S,4R 이성체의 HR MS: 실측 질량- 650.2670. 이론 질량- 650.2665 (M+Na). 2R,4R 이성체의 HR MS: 실측 질량- 650.2679. 이론 질량- 650.2665 (M+Na).
어세이
1. VLA-4/VCAM-1 스크리닝 어세이
고정된 VCAM-1에 결합되도록 경쟁하는 능력으로 정의되는 VLA-4 길항제 활성을 고상의 이중항체 ELISA를 사용하여 정량화하였다. VCAM-1에 결합된 VLA-4(α4β1 인터그린)는 안티-인터그린 β1 항체:HRP-공액 안티-마우스 IgG:발색 물질(K-블루)의 복합체에 의해 검출되었다. 처음에는 96웰 플레이트(Nunc Maxisorp)를 재조합 인간 VCAM-1으로 코팅하는 단계(100㎕ PBS중 0.4㎍), 각각의 플레이트를 밀봉하는 단계, 및 플레이트를 4℃에서 18시간동안 방치하는 단계가 필요하다. 이어서, VCAM-코팅된 플레이트를 1% BSA/0.02% NaN3 250㎕으로 차단하여서 비특이적인 결합을 감소시켰다. 어세이날, 모든 플레이트를 VCAM-어세이 완충액(50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 1mM MnCl2, 0.05% 트윈(Tween) 20으로 된 200㎕/웰; pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시킨 후 1㎎/㎖ BSA이 보충된 VCAM-어세이 완충액을 사용하여 1:20으로 희석하였다(즉, 최종 DMSO = 5%). 각 시험 화합물에 대해 0.005nM 내지 1.563μM 농도 범위를 달성하도록 1:4로 희석한다. 각각의 희석액 100㎕/웰을 VCAM-코팅된 플레이트에 첨가한 후, 라모스(Ramos) 세포-유도된 VLA-4 10㎕을 첨가하였다. 이 플레이트를 연속하여 1분동안 플랫폼 진탕기에서 혼합하고, 2시간동안 37℃로 항온처리한 후, 200㎕/웰 VCAM 어세이 완충액으로 4회 세척하였다. 마우스 안티-인간 인터그린 β1 항체 100㎕을 각 웰(VCAM 어세이 완충액 0.6㎍/㎖ + BSA 1㎎/㎖)에 첨가한 후 37℃에서 1시간동안 항온처리하였다. 이 항온처리 기간의 마지막에 모든 플레이트를 VCAM 어세이 완충액(200㎕/웰)으로 4회 세척하였다. 상응하는 제2차 항체인 HRP-공액 고트(goat) 안티-마우스 IgG(VCAM 어세이 완충액 + 1㎎/㎖ BSA의 1:800 희석액중에서 100㎕/웰)을 각 웰에 첨가한 후, 실온에서 1시간동안 항온처리하고, VCAM 어세이 완충액으로 3회(200㎕/웰) 세척하여서 완료하였다. K-블루 100㎕/웰을 첨가하여(15분 항온처리, 실온) 색상 발현을 개시하고, 레드 스탑(Red Stop) 완충액 100㎕/웰을 첨가하여 색상 발현을 완료하였다. 이어서, 모든 플레이트를 650nM의 UV/V 분광광도계에서 판독하였다. 결과를 전체 결합(즉, 시험 화합물 부재중 VLA-4 + VCAM-1)중 억제율%로 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대해 선택된 데이터를 하기 표에 기재하였다.
2. 라모스(VLA-4)/VCAM-1 세포를 함유한 스크리닝 어세이 프로토콜
물질:
가용성 재조합 인간 VCAM-1(5-Ig 도메인과 7-Ig 도메인의 혼합)을 면역친화성 크로마토그래피를 이용하여 CHO 세포 배양액으로부터 정제하고, 0.1M 트리스-글리신(pH 7.5), 0.1M NaCl, 5mM EDTA, 1mM PMSF, 0.02% NaN3 및 10㎍/㎖ 루펩틴을 함유하는 용액에 유지하였다. 칼세인(calcein) AM을 몰리큘러 프로브스 인코포레이티드(Molecular Probes Inc.)로부터 구입하였다.
방법:
고정된 VCAM-1에 결합하기 위해 세포-표면 VLA-4와 경쟁하는 능력으로 정의되는 VLA-4(α4β1 인터그린) 길항제 활성은 라모스-VCAM-1 세포 부착 어세이를 사용하여 정량하였다. 라모스 세포를 함유한 세포-표면 VLA-4을 형광 염료(칼세인-AM)으로 라벨링하고, 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 VCAM-1에 결합시켰다. 부착된 세포에 대한 형광 강도의 감소(억제율%)는 VLA-4 매개화 세포 부착이 시험 화합물에 의해 경쟁적으로 억제됨을 나타낸다.
처음에는 96웰 플레이트(Nunc Maxisorp)를 재조합 인간 VCAM-1으로 코팅하는 단계(100㎕ PBS중 100ng), 각각의 플레이트를 밀봉하는 단계, 및 플레이트를 4℃에서 18시간동안 방치하는 단계가 필요하다. 이어서, VCAM-코팅된 플레이트를 PBS중 0.05% 트윈-20으로 2회 세척한 후, 1시간동안(실온에서) 차단 완충액(1% BSA/0.02% 티메로살) 200㎕으로 차단하여서 비특이적인 결합을 감소시켰다. 차단 완충액으로 항온 처리한 후, 플레이트를 뒤집고 블롯팅한 후, 남은 완충액을 빨아들였다. 이어서, 각각의 플레이트를 PBS 300㎕으로 세척하고 뒤집은 후 남은 PBS를 흡수시켰다.
시험 화합물을 100% DMSO에 용해시킨 후 VCAM-세포 부착 어세이 완충액(50mM 트리스-HCl중 4mM CaCl2, 4mM MgCl2, pH 7.5)으로 1:25로 희석하였다(즉, 최종 DMSO = 4%). 각 화합물에 대해 8개의 1:4 희석액을 제조한다(1nM 내지 12,500nM의 일반적인 농도 범위). 각각의 희석액 100㎕/웰을 VCAM-코팅된 플레이트에 첨가한 후, 라모스 세포(1% BSA/PBS중 200,000세포/웰) 100㎕을 첨가하였다. 시험 화합물 및 라모스 세포를 함유한 플레이트를 45분동안 실온에서 항온처리한 후 165㎕/웰 PBS를 첨가하였다. 플레이트를 뒤집어서 부착되지 않은 세포를 제거하고, 블롯팅한 후에 PBS 300㎕/웰을 첨가하였다. 플레이트를 다시 뒤집어서 블롯팅한 후 남은 완충액을 서서히 흡수시켰다. 분해(lysis) 완충액(50mM 트리스-HCl중 0.1% SDS, pH 8.5) 100㎕을 각 웰에 첨가하고, 2분동안 회전 진탕 플랫폼에서 교반하였다. 이어서, 플레이트를 사이토플라워(Cytoflour) 2300(밀리포어) 형광 측정계로 형광 강도를 판독하였다(여기 = 485nm, 방출 = 530nm).
3. MadCAM RPMI 8866 세포를 함유한 어세이
물질:
MadCAM 결합 활성을 RPMI 8866 세포 함유 어세이를 사용하여 정량하였다. RPMI 8866 세포를 함유한 세포 표면 MadCAM을 형광 염료(칼세인-AM)으로 라벨링하고, 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 MadCAM에 결합시켰다. 부착 세포에 대한 형광 강도의 감소(억제율%)는 MadCAM 매개화 세포 부착이 시험 화합물에 의해 경쟁적으로 억제됨을 나타낸다.
처음에, 96웰 플레이트(Nunc F96 Maxisorp)를 MadCAM(10mM 카보네이트/바이카보네이트 완충액, 0.8g/L 탄산나트륨, 1.55g/ℓ 중탄산나트륨으로 된 코팅 완충액 100㎕/웰: 1N HCl을 사용하여 pH 9.6으로 조정) 25ng/웰로 코팅하는 단계, 각각의 플레이트를 밀봉하고 랩핑(wrapping)하는 단계, 및 플레이트를 적어도 24시간동안 냉장하는 단계를 포함하였다. MadCAM-코팅된 플레이트를 PBS중 0.05% 트윈-20으로 2회 세척한 후, 1시간 이상동안 실온에서 차단 완충액(PBS중 1% 비지방성 분유)으로 차단하여서 비특이적인 결합을 감소시켰다. 차단 완충액을 사용하여 항온 처리한 후, 플레이트를 PBS로 세척하고 핸드 블롯팅한 후, 남은 용액을 흡수시켰다.
RPMI 8866 세포(2 x 106 세포/㎖ x 10㎖/플레이트 x 플레이트 개수)을 PBS로 충전된 50㎖들이 원심분리 튜브로 옮기고, 8분동안 200 x g으로 스핀하한 후, PBS를 붓고 펠릿을 PBS중 10 x 106세포/㎖에 재현탁하였다. 칼세인(5㎎/㎖ 동결된 원액으로부터 DMSO 200㎕으로 희석함)을 세포에 5㎕/㎖ PBS로 첨가하였다. 37℃에서 30분동안 암실에서 항온처리한 후, 세포를 PBS에서 세척하고, 세포 완충액(RPMI 1640 매질(첨가제 없음)) 2 x 106 세포/㎖으로 재현탁하였다.
시험 화합물을 100% DMSO에 용해시킨 후 결합 완충액(50mM 트리스-HCl중 1.5mM CaCl2, 0.5mM MnCl2, NaOH을 사용하여 pH 7.5로 조정)에서 1:25으로 희석하였다. 남은 희석액을 희석 완충액에 넣었다(결합 완충액중 4% DMSO -- 웰중 1:2로 희석시에 2% DMSO). 각 시험 화합물을 희석한다. MadCAM-코팅된 플레이트의 제1열의 웰에 결합 완충액 129㎕을 넣었다. 희석 완충액 100㎕/웰을 나머지 웰에 첨가한 후, 적절한 희석액중 각 시험 화합물 5.4㎕을 첨가하였다(3벌). 세포(200,000 세포/웰) 100㎕을 첨가하였다. 대조군 웰은 희석 완충액 100㎕ + 세포 완충액 100㎕, 및 희석 완충액 100㎕ + 세포 완충액 100㎕을 함유하였다. 플레이트를 45분동안 실온에서 항온처리한 후, 150㎕/웰 PBS를 첨가하였다. 플레이트를 뒤집어서 비부착된 세포를 제거하고, 블롯팅한 후 200㎕/웰 PBS를 첨가하였다. 플레이트를 다시 뒤집고, 블롯팅한 후 남은 완충액을 조심스럽게 흡수시켰다. PBS 100㎕을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 형광 측정계로 형광 강도를 읽었다(여기 = 485nm, 방출 = 530nm, 감도 = 2). 선형 복귀 분석을 실시하여 각 화합물의 IC50을 수득하였다. 그 결과를 하기 표에서 제시하였다.
실시예 ELISA IC50 nM 라모스 IC50 RPMI IC50
3 4.0 66.5
10 1.5 33
11 5.6 42.5
18 0.47 60
25 6.0 101
29 220
34 4,180
39 784
50 30
53 148
62 8 8.7
64 87
71 926
78 341
82
84 3.5 83
실시예 A. 아토피성 영장류의 급성 기도 염증
원숭이의 기도 염증을 문헌[Turner 등, 1994]에 기재된 프로토콜 변형체를 이용하여 결정하였다. 3.6 내지 5.8㎏의 성체 수컷 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis), 미국 펜실베니아주 덴버 소재의 하젤톤 랩)를 본 연구에서 사용하였다. 모든 동물은 돼지회충(Ascaris suum) 항원에 대해 양성 피부 및 기도 반응을 나타내었으며, 돼지회충 추출물 에어로졸을 적용시킬 때 메타콜린(MCh)에 대한 민감성이 3배 이상 증가하였다.
실험날, 동물을 케타민 하이드로클로라이드 12㎎/㎏ 및 크실라진 0.5㎎/㎏로 마취시키고, 커프스형 기관내 튜브(3mm, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 말린크로트 메디칼(Mallinckrodt Medical))로 튜브를 삽입한 후, 특수 디자인된 플렉시글라스(plexiglass) 의자(미국 미시간주 랜싱 소재의 플라스-랩(Plas-Labs))에 수직 위치로 놓았다. 기관내 튜브를 가열된 플라이쉬 호흡속도묘사기에 연결하였다. 호흡속도묘사기에 부착된 발리딘(Validyn) 차압 변환기(DP 45-24)에 의해 기류를 측정하였다. 기관 캐뉼라의 사이드암(sidearm)과, 좌측 유두 아래에 위치한 늑간 공간에 삽입된 18-게이지 흉막내부 니들 사이에 연결된 제 2 발리딘 변환기(DP 45-24)에 의해 폐압을 측정하였다. 전술된 모듈라 인스트류먼츠(Modular Instruments) 데이터 수집 시스템을 이용하여 압력 및 기류의 기록치, 및 RL 계산을 한다. 각각의 실험날에 모든 동물에 대해 기준선 RL을 측정하였으며, 평균 약 0.04㎝H2O/㎖/sec이었다.
프로토콜
돼지회충 추출물의 에어로졸에 동물을 60초동안 노출시킴으로써 기도 염증을 유도하였다. 에어로졸을 기관내 튜브에 부착된 분무기(미국 펜실베니아주 써머셋 소재의 힐트 케어 인코포레에티드(Healt Care Inc.), 드 빌비스 모델 5000)로 에어로졸을 전달하였다. 추출물의 농도는 각 동물에 대해 미리 결정되었으며(500 내지 50,000PNU), 기도 저항에서 1회 이상의 배가를 야기하였다. 항원 투여한지 24시간 후에 동물을 전술한 바와 같이 마취하고, 스테인레스 강 테이블에 놓았다. 약 4 또는 5세대 기관지까지 기도 관강내로 소아과 기관지경을 삽입하고 무균 행크스 발란스 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution) 3 x 2㎖ 분액을 사용하여 조심스럽게 세정하여서 기도 염증을 평가하였다. 이어서, 회수된 세정액을 표준 혈액학 방법을 이용하여 전체 세포 및 차등 세포 계수를 분석하였다.
약물 처리
항원 투여하기 2시간전에 동물에게 약물 또는 비히클을 비경구 투여하였다. 실시예 1의 화합물은 비히클 처리된 대조 동물에 비해 세정액중에 존재하는 염증 세포의 수 및 비율을 크게 감소시켰다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006060659590-pct00142
    상기 식에서,
    X는 화학식 X1, X2 또는 X3의 기이고;
    화학식 X1
    Figure 112006060659590-pct00143
    화학식 X2
    Figure 112006060659590-pct00144
    화학식 X3
    Figure 112006060659590-pct00145
    (상기 화학식 X1 내지 X3에서,
    R15는 할로겐 또는 퍼플루오로 C1-C6 알킬이고,
    R16은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
    Het는 피리딘 또는 피리미딘이고;
    R30은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    p는 0 또는 1의 정수이고;
    R18은 페닐이고;
    R19는 페닐-C1-C6 알킬이고;
    R20은 C1-C6 알카노일임);
    Y는 화학식 Y1 또는 Y3의 기이다:
    화학식 Y1
    Figure 112006060659590-pct00146
    화학식 Y3
    Figure 112006060659590-pct00148
    (상기 화학식 Y1 및 Y3에서,
    R22 및 R23은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 퍼플루오로 C1-C6 알킬이고, R22와 R23중 하나 이상은 수소가 아니며;
    R24는 수소이고;
    R25는 R26-(CH2)e- 기이고;
    R26은 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설포닐 또는 -NR28R29 기이고;
    R28은 H이고;
    R29는 C1-C6 알카노일 또는 C1-C6 알킬아미노카보닐이고;
    Q는 결합이고;
    e는 0 내지 4의 정수이고;
    점선은 수소화되지 않거나 수소화되는 결합을 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 하기 화학식 X1의 기인 화합물:
    화학식 X1
    Figure 112006060659590-pct00149
    상기 식에서,
    R15 및 R16은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R16이 할로겐 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R15 및 R16이 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    화학식 X1의 기가
    Figure 112006060659590-pct00165
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 하기 화학식 X2의 기인 화합물:
    화학식 X2
    Figure 112006060659590-pct00151
    상기 식에서,
    Het, p, R15, R16 및 R30은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 6 항에 있어서,
    R15가 퍼플루오로 C1-C6 알킬인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 6 항에 있어서,
    R16이 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    R15가 퍼플루오로 C1-C6 알킬이고, R16이 수소 또는 C1-C6 알킬이고, p가 O인 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    화학식 X2의 기가
    Figure 112006060659590-pct00166
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X가 하기 화학식 X3의 기인 화합물:
    화학식 X3
    Figure 112006060659590-pct00153
    상기 식에서,
    R18, R19 및 R20은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서,
    R20이 아세틸인 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 14 항에 있어서,
    화학식 X3의 기가
    Figure 112006060659590-pct00167
    인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Y가 하기 화학식 Y1의 기인 화합물:
    화학식 Y1
    Figure 112006060659590-pct00156
    상기 식에서,
    R22, R23 및 R24는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R22가 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R23이 할로겐 또는 퍼플루오로 C1-C6 알킬인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    화학식 Y1의 기가
    Figure 112006060659590-pct00168
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제 1 항에 있어서,
    Y가 하기 화학식 Y3의 기인 화합물:
    화학식 Y3
    Figure 112006060659590-pct00160
    상기 식에서,
    R25, Q 및 점선은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    점선이 수소화되는 결합인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    화학식 Y3의 기가
    Figure 112006060659590-pct00169
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-클로로-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-브로모페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-에틸-6-메틸페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[(2-플루오로페닐)티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노-N-[[1-[2-(아세틸아미노)에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    [[1-[2-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]에틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(2-메톡시에틸)시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-메틸티오)프로필]시클로부틸]-티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,6-디클로로페닐)카보닐]아미노]-N-[[1-(3-메틸설포닐)프로필]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐카보닐)아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[[4-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카보닐]아미노]-N-[[1-(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[[(2,4-디메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노]-N-[[1-[(4-메틸설포닐)부틸]시클로부틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌;
    4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리디-1-닐]-N-[[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌; 및
    4-[(2R,4R)-3-아세틸-2-페닐-4-[(3-페닐)메틸]-5-옥소-이미다졸리디-1-닐]-N-[[(4-메틸설포닐)부틸]시클로펜틸]티옥소메틸]-L-페닐알라닌
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  32. 삭제
  33. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 17 항, 제 20 항 내지 제 23 항 및 제 28 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상용가능한 약학적 담체 물질과 함께 포함하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제.
  34. 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 17 항, 제 20 항 내지 제 23 항 및 제 28 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상용가능한 약학적 담체 물질과 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 또는 천식을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제를 제조하는 방법.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
KR1020017010495A 1999-02-18 2000-02-10 티오아미드 유도체 KR100649819B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12047599P 1999-02-18 1999-02-18
US60/120,475 1999-02-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010102243A KR20010102243A (ko) 2001-11-15
KR100649819B1 true KR100649819B1 (ko) 2007-02-28

Family

ID=22390545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017010495A KR100649819B1 (ko) 1999-02-18 2000-02-10 티오아미드 유도체

Country Status (29)

Country Link
US (6) US6288267B1 (ko)
EP (1) EP1154993B1 (ko)
JP (1) JP2002537286A (ko)
KR (1) KR100649819B1 (ko)
CN (1) CN1213025C (ko)
AT (1) ATE278664T1 (ko)
AU (1) AU773388B2 (ko)
BR (1) BR0008280A (ko)
CA (1) CA2362831C (ko)
CZ (1) CZ20012980A3 (ko)
DE (1) DE60014588T2 (ko)
DK (1) DK1154993T3 (ko)
ES (1) ES2228458T3 (ko)
HK (1) HK1044330A1 (ko)
HR (1) HRP20010595B1 (ko)
HU (1) HUP0200155A3 (ko)
ID (1) ID30129A (ko)
IL (2) IL144636A0 (ko)
MA (1) MA26769A1 (ko)
NO (1) NO20014018L (ko)
NZ (1) NZ513254A (ko)
PL (1) PL349461A1 (ko)
PT (1) PT1154993E (ko)
RU (1) RU2245874C2 (ko)
SI (1) SI1154993T1 (ko)
TR (1) TR200102399T2 (ko)
WO (1) WO2000048994A1 (ko)
YU (1) YU58701A (ko)
ZA (1) ZA200106180B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6680195B1 (en) * 1997-11-26 2004-01-20 Inhibitex, Inc. Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus
US6521626B1 (en) * 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6388084B1 (en) 1999-12-06 2002-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
US6380387B1 (en) 1999-12-06 2002-04-30 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines
EP2267045B1 (en) * 2000-01-26 2015-07-15 Mitsui Chemicals, Inc. Olefin polymer of very low polydispersity and process for preparing the same
WO2001070670A1 (fr) * 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
JP2004509101A (ja) * 2000-09-14 2004-03-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング β−チオ−アミノ酸類
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050069227A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Mark Steele Flexible package having integrated slit member
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
BRPI0507574A (pt) * 2004-02-10 2007-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv piridazinonas como antagonistas de alfa 4 integrinas
WO2005077914A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. PYRIDAZINONE UREAS AS ANTAGONISTS OF α4 INTEGRINS
CA2558893A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
KR20070044054A (ko) * 2004-08-16 2007-04-26 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｖｌａ-4 길항제
US7641325B2 (en) * 2004-10-04 2010-01-05 Kodak Graphic Communications Group Canada Non-conductive fluid droplet characterizing apparatus and method
WO2006081986A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CZ2005337A3 (cs) * 2005-05-26 2007-01-10 Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Antimykotické a antimykobakteriální thiosalicylanilidy a způsob jejich přípravy
BRPI0620756B1 (pt) * 2005-12-29 2021-06-01 Tersera Therapeutics Llc Derivados de aminoácido multicíclicos, formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos para inibir a atividade de triptofano hidroxilase 1 (tph1)
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
JP5701606B2 (ja) * 2007-11-07 2015-04-15 セルデックス セラピューティクス インコーポレイテッド ヒト樹状細胞および上皮細胞２０５（ｄｅｃ−２０５）に結合する抗体
EP2288715B1 (en) 2008-04-11 2014-09-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
US8343706B2 (en) * 2010-01-25 2013-01-01 International Business Machines Corporation Fluorine-free fused ring heteroaromatic photoacid generators and resist compositions containing the same
CA2850885A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Assessment of pml risk and methods based thereon
US20150202287A1 (en) 2012-08-30 2015-07-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
JP7189369B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
PE20211866A1 (es) 2018-10-30 2021-09-21 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN113683499B (zh) * 2021-09-10 2024-01-30 上海皓鸿生物医药科技有限公司 一种制备杜韦利西布中间体的方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE584914A (ko) 1958-11-24
US3527793A (en) 1967-08-18 1970-09-08 Bristol Myers Co Phenylglycine derivatives
IT1190378B (it) 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
US5039805A (en) 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5463116A (en) 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
AU2682695A (en) 1994-06-20 1996-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed imidazole compounds, their production and use
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5804595A (en) 1995-12-05 1998-09-08 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor agonists
DE19548709A1 (de) 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
EP0891325B1 (en) * 1996-03-29 2002-02-06 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
DE69706407T2 (de) 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
DK0991619T3 (da) * 1997-06-23 2003-12-29 Tanabe Seiyaku Co Inhibitorer af alfa 4-beta 1-medieret celleadhæsion
CA2290750A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
HUP0003921A3 (en) * 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6229011B1 (en) * 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CN1276785A (zh) 1997-08-22 2000-12-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N－烷酰基苯丙氨酸衍生物
RU2220950C2 (ru) * 1997-08-22 2004-01-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-алканоилфенилаланиновые производные
KR20010033520A (ko) * 1997-12-23 2001-04-25 아방티 파르마 리미티드 치환된 β-알라닌
WO1999043642A1 (en) 1998-02-26 1999-09-02 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1154993A1 (en) 2001-11-21
NO20014018D0 (no) 2001-08-17
US20020010338A1 (en) 2002-01-24
HK1044330A1 (en) 2002-10-18
CN1342140A (zh) 2002-03-27
US6288267B1 (en) 2001-09-11
DK1154993T3 (da) 2005-02-14
PT1154993E (pt) 2005-01-31
CA2362831A1 (en) 2000-08-24
AU773388B2 (en) 2004-05-27
ID30129A (id) 2001-11-08
SI1154993T1 (en) 2004-12-31
HRP20010595A2 (en) 2002-08-31
US20020028933A1 (en) 2002-03-07
US6458844B2 (en) 2002-10-01
WO2000048994A1 (en) 2000-08-24
US20010041799A1 (en) 2001-11-15
US20020040148A1 (en) 2002-04-04
US20020052508A1 (en) 2002-05-02
KR20010102243A (ko) 2001-11-15
US6423728B1 (en) 2002-07-23
CA2362831C (en) 2008-10-07
DE60014588T2 (de) 2006-02-23
ATE278664T1 (de) 2004-10-15
IL144636A0 (en) 2002-05-23
IL144636A (en) 2007-06-17
RU2245874C2 (ru) 2005-02-10
CZ20012980A3 (cs) 2002-04-17
JP2002537286A (ja) 2002-11-05
PL349461A1 (en) 2002-07-29
AU2547500A (en) 2000-09-04
ES2228458T3 (es) 2005-04-16
CN1213025C (zh) 2005-08-03
ZA200106180B (en) 2002-10-28
HRP20010595B1 (en) 2006-02-28
MA26769A1 (fr) 2004-12-20
EP1154993B1 (en) 2004-10-06
TR200102399T2 (tr) 2002-01-21
DE60014588D1 (en) 2004-11-11
HUP0200155A3 (en) 2005-04-28
US6479666B2 (en) 2002-11-12
NZ513254A (en) 2003-10-31
NO20014018L (no) 2001-08-17
US6426348B1 (en) 2002-07-30
BR0008280A (pt) 2001-11-06
HUP0200155A2 (en) 2002-06-29
YU58701A (sh) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100649819B1 (ko) 티오아미드 유도체
KR100615760B1 (ko) 엔-알카노일페닐알라닌 유도체
US6388084B1 (en) 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
RU2270193C2 (ru) 4-пиридинил-n-ацил-l-фенилаланины
MXPA02005564A (es) 4-pirimidinil-n-acil-l.fenilalaninas.
NZ507534A (en) N,N-disubstituted amide substituted propanoic acid derivatives useful for inhibiting the binding of intergrins to their receptors
JP2008013574A (ja) 細胞接着インヒビター
IE902295A1 (en) Amino acid analog cck antagonists
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
MXPA01008376A (en) Thioamide derivatives
JPH09188631A (ja) Ｆａｓリガンド可溶化抑制薬
JPH0441143B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee