KR100580577B1

KR100580577B1 - 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 소염 진통활성을 갖는 약제 조성물

Info

Publication number: KR100580577B1
Application number: KR1020030064633A
Authority: KR
Inventors: 조선행; 이해방; 강길선; 정상영; 강복기; 김종민; 김문석
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2006-05-16
Also published as: KR20050028409A

Abstract

본 발명은 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 약물 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물 조성물은 소염 진통제의 활성 성분 1 내지 40 중량%; 계면활성제 5 내지 50 중량%; 용해제 10 내지 50 중량%; 공계면활성제 10 내지 50 중량%; pH 조절제 0.1 내지 5 중량%; 및 항산화제 1 내지 5 중량%를 포함하는 나노 에멀젼 농축액을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 것이다.

본 발명의 핵심은 소염 진통제인 덱시부프로펜을 자가미세유화형 약물전달시스템에 적용하여 신속한 약효를 발현하고 부작용을 최소화하는 방법으로서 다수의 산업 재산권 획득 이외에도 국내 기술의 자립성, 신기술의 축적뿐만 아니라 기술 수출로 이어질 것으로 예상된다.

덱시부프로펜,나노에멀젼농축액,용해제,계면활성제,공계면활성제,자가미세유화형 약물전달시스템,연질캡슐제,pH조절제,항산화제.

Description

자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물{DRUG COMPOSITION WITH ANTIPHLOGISTIC-ANALGESTIC ACTIVITY USING ORAL-MICROEMULSUION DRUG DELIVERY SYSTEM}

도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 덱시부푸로펜 나노 에멀젼 농축액을 인공위액에 1/10로 희석하여 에멀젼의 크기 분포도를 동적 광산란법에 의해 측정한 그래프.

도 2는 본 발명의 실시예 6에 따라 제조된 덱시부프로펜 나노 에멀젼 농축액을 인공위액에 1/10로 희석하여 에멀젼의 크기 분포도를 동적 광산란법에 의해 측정한 그래프.

도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 덱시부프로펜 연질 캡슐제 300mg을 생체외 방출실험한 농도 변화를 나타낸 그래프.

도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 제제의 안정성을 평가하기 위하여 약물의 함량 측정을 하여 약물의 안정성을 평가한 그래프.

도 5는 본 발명에 따른 제제가 수상과 접촉시 나노에멸젼 형성지역을 나타낸 그래프.

[산업상 이용 분야]

본 발명은 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 부작용 없이 약효를 신속하게, 즉 속효성 소염 진통 효과를 발현하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하는 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물에 관한 것이다.

[종래 기술]

이부프로펜은 유효성과 안정성이 우수한 프로피온산계의 비스테로이드성 소염 진통제중의 하나로서, 아라키돈산에서 프로스타글라딘이 합성되는데 관여하는 효소인 시클로옥시게나제를 가역적으로 억제, 프로스타글란딘의 생합성을 저해하여 항염증 작용, 해열 작용 및 진통 작용 등의 약효를 나타내며, 류마티스성 관절염 및 그 관련 질환에 광범위하게 사용되고 있는 약물이다. 이 약물은 통상 정제의 형태로 제제화되어 100 내지 800㎎의 용량을 경구 투여하는 방식으로 투여된다.

이러한 이부프로펜은 S체와 R체의 두가지 이성체로 존재하는 것이 밝혀졌으며, R-이부프로펜은 인체 내에서 S-이부프로펜으로 변환되어 약효를 나타내기는 하지만, S-이부프로펜이 라세믹체 이부프로펜의 약효를 나타내는 주체인 것으로 알려져 있다. 따라서 라세믹체의 이부프로펜 대신 S-이부프로펜만을 함유하는 제제를 사용하면 투여량이 반으로 줄어들게 되고 이에 따른 제제의 크기도 적어질 뿐만 아니라, 부작용도 감소하게 되므로 최근 이 S-이부프로펜을 사용한 제제에 많은 관심이 집중되어 왔다.

이와 같이, 이부프로펜을 이용한 제제는 기존에 나와있는 먹는 소염 진통제의 위장장애와 간독성, 신독성 등의 부작용을 최소화한 소염 진통제이다. 하지만 R-S 이부프로펜은 물에 잘 녹지 않는 특성과 낮은 융점으로 제제화에 어려움이 있다. 또한 위액에서 전혀 용해되지 않고 장에서 용해되어 흡수되는 문제점이 있어 약효가 투여 후 1 내지 2시간 이후에야 발현되는 문제점이 있다.

따라서, 물에 잘 녹지 않는 특성과 낮은 융점으로 인한 제제화의 어려움을 보완하고, 또한 약물 발현 시간을 감소시키기 위한 연구들이 진행되었다. 그 일 예로 한국 특허 공개 제 2003-33587 호에 이부프로펜 10 내지 80 중량%를 폴리비닐피롤리돈 1.0 내지 20 중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종 이상의 유기용매 20 내지 85 중량%에 용해한 다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침 혼합물을 제조하고, 이 공침 혼합물 10 내지 90 중량%와 감미제 1.0 내지 20.0 중량%, 부형제 1.0 내지 60.0 중량%, 분말결합제 1.0 내지 30 중량%, 활택제 0.1 내지 5.0 중량%, 붕해제 0.1 내지 25 중량%를 혼합하여 제조된 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물이 기재되어 있다.

또한, 한국 특허 공개 제 2002-85047 호에는 고농도 투명 액상 이부프로펜 용액을 포함하는 속효성 연질 캅셀제로서, 상기 투명 액상 이부프로펜 용액은 이부프로펜과 카프릴로카프로일 마크로글리세리드, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리옥시 40 경화 피마자유 중에서 선택된 하나 이상의 계면활성제 를 포함하며, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 중에서 선택된 하나 이상의 아민류를 포함하는 것을 특징으로 하는 투명액상 이부프로펜 용액 및 이를 함유하는 연질 캡슐제가 기재되어 있다.

또한, 한국 특허 공개 제 2002-20284 호에는 유효성분으로서 S(+)-이부프로펜을 포함하는 소염 진통제의 정제에 관한 것으로, S(+)-이부프로펜을 소량의 용매에 용해시키고 이를 흡착제에 흡착시킨 후 속효성 붕해제를 포함하여 S(+)-이부프로펜 정제 또는 코팅 정제를 제조하는 내용이 기재되어 있다.

미국 특허 제 5,560,926 호에는 S-이부프로펜을 이용하여 정제화한 약물로서 여러 가지 부용제와 바인더를 첨가하여 제조하였다. 미국 특허 제 5,753,264 호에는 키토산 마이크로 캅셀과 오일/물의 에멀젼을 포함하는 시스템으로서 활성성분으로 비타민 E와 자외선 차단 물질을 사용하고 있다. 미국 특허 제 5,993,858 호에는 생체이용률을 높이기 위해 수난용성 약물과 계면활성제, 공계면활성제 및 용매를 포함하는 자가 미세 유화형 약물 조성물이 개재되어 있다.

그러나 상술한 특허로는 약물 발현 시간을 충분하게 감소시킬 수 없는 문제가 여전히 존재하여 이에 관한 연구가 계속 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 신속하게 약효를 발현할 수 있는 속효성 소염 진통 효과를 발현하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용한 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 부작용이 없는 속효성 소염 진통 효과를 발현하는 자 가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용한 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로 소염 진통제 1 내지 40 중량%; 계면활성제 5 내지 50 중량%; 용해제 10 내지 50 중량%; 공계면활성제 10 내지 50 중량%; pH 조절제 0.1 내지 5 중량%; 및 항산화제 1 내지 5 중량%를 포함하는 나노 에멀젼을 포함하는 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용한 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 기존에 나와있는 먹는 소염 진통제의 위장장애와 간독성, 신독성 등의 부작용을 최소화한 소염 진통제로 유용하나 물에 잘 녹지 않는 특성과 낮은 융점으로 제제화에 어려움이 있고, 또한 위액에서 용해되지 않고 장에서 용해되어 흡수되어 약효가 너무 늦게 발현되는 문제점이 있는 이부프로펜을 가용화하는 방법으로 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템(self micro emulsifying drug delivery system: SMEDDS)을 개발하여 완성하게 되었다.

본 발명의 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물은 상기 자가 미세 유화 약물 전달 시스템을 이용하는 것이다. 이와 같이 자가 미세 유화형 시스템을 이용한 본 발명의 약제 조성물은 액상으로서 인체에 투여하면 붕해되어 약물이 용해되는 시간이 매우 짧아 일반적인 정제 제형에 비해 신속한 약효를 발현할 수 있다. 즉, 약 30분 내에 최고농도에 도달할 수 있다. 이와 같이 본 발명은 약효를 지속적으로 내는 것보다는 속효성에 초점을 맞춘 약제 조성물이다.

본 발명의 약제 조성물은 소염 진통제의 활성 성분 1 내지 40 중량%, 계면활성제 5 내지 50 중량%, 용해제 10 내지 50 중량%; 공계면활성제 10 내지 50 중량%; pH 조절제 0.1 내지 5 중량% 및 항산화제 1 내지 5 중량%를 포함하는 나노 에멀젼 농축액을 포함한다.

본 발명에서 활성 성분은 비스테로이드성 소염 진통제의 활성 성분으로서 이부프로펜 또는 덱시부프로펜(S-이부프로펜)이 바람직하며, 덱시부프로펜이 가장 바람직하다.

본 발명의 약제 조성물에서 상기 활성 성분의 함량은 나노 에멀젼 농축액의 전체 함량 중 1 내지 40 중량%가 바람직하고, 25 내지 40 중량%가 보다 바람직하다. 상기 활성 성분의 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 많은 양의 부형제로 인해 제제화가 불가능하고, 투여용량이 증가하는 문제가 있으며, 40 중량%를 초과하면 약물의 용해가 어려우며, 입자의 크기가 증가되어 체내에서 흡수율이 감소되는 문제가 있다.

상기 비스테로이드성 소염 진통제 활성 성분인 이부프로펜 또는 덱시부프로펜은 물에 대한 용해도가 좋지 않아 흡수율이 떨어지는 단점이 있어, 이러한 약물의 가용화와 용해도를 개선하기 위하여, 본 발명의 약제 조성물은 계면활성제, 용해제, pH 조절제 및 공계면활성제를 포함한다. 또한, 제제의 안정성을 증가시키기 위해서 항산화제를 포함한다.

본 발명에서 활성 성분의 생체 흡수성 및 생체 효율성을 향상시키기 위해 사 용하는 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 이온성을 띠면 자극성 및 독성이 크므로 비이온성 계면활성제를 주로 사용한다. 상기 계면활성제는 난용성인 약물을 녹이는 용해제로서의 역할을 하며, 위장관에서 약물의 재결정을 막고, pH 및 온도와 상관없이 약물을 안정하게 분산시켜 안정한 에멀젼 형성을 가능하게 하는 물질로서 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템에 유용하게 사용될 수 있다. 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템에 이용되는 계면활성제의 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance) 값은 7 이상의 수용해성이 있는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 HLB 값이 10 내지 15 인 것이 바람직하다.

상기 비이온성 계면활성제로는 폴리옥실 35 캐스터 오일(polyoxylated castor oil)과 같은 캐스터 오일류, 크레모포어 또는 수소화된 크레모포어와 같은 치환된 캐스터 오일류, 트윈류(tween), 스판류(span), 라보라솔(laborasol) 및 브리지(Brij)로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 폴리옥실 35 캐스터 오일이 보다 바람직하다.

폴리옥실 35 캐스터 오일은 HLB 값이 약 14로 지용성 비타민 제제의 제조에 사용되는 물질로서, 안정한 수중유화형 에멀젼을 이루는데 바람직하다. 또한, 폴리옥실 35 캐스터 오일은 소수성이 강한 폴리에틸렌글리콜 리시놀리에이트 83%와 친수성을 가진 폴리에틸렌글리콜의 지방산 부분 17%를 가지고 있어서 물에도 매우 잘 녹을 뿐만 아니라 기타 소수성을 강하게 띄는 클로로포름, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 강한 유기 용매와도 잘 섞이고, 기타 알콜 용매, 피마자유, 올리브오일 및 지방산, 지방산 알콜과 같은 천연 및 합성 오일에도 매우 우수한 용해도를 가지고 있 다. 폴리옥실 35 캐스터 오일의 점도는 650 내지 800 mPas, 임계 미셀 농도는 0.009 %로 매우 작은 양이 들어가도 미셀을 형성할 수 있으며, 산성 및 전해질 용액에도 매우 안정하여 음료 등에 이용된다.

상기 계면활성제의 사용량은 나노 에멀젼 농축액을 구성하는 전체 함량 중 5 내지 50 중량%가 바람직하고, 20 내지 40 중량%가 보다 바람직하다. 만일, 이들의 함량이 5 중량% 미만이면 인체에 약물이 흡수되어 안정한 에멀젼 형성이 되지 않는 문제점이 있고, 50 중량%를 초과하면 위장관의 장애를 일으킬 수 있으며, 형성된 나노에멀젼이 합일되어 침전을 일으키는 현상이 있을 수 있다.

또한 상기 용해제는 본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 이부프로펜 또는 덱시부프로펜은 강한 소수성을 나타내어 이들 유효약물의 흡수율을 향상시키고, 투여용량을 줄이기 위해 사용되는 것으로서, 지방산 에스테르, 식물성오일, 정제어유, 소수성이 강한 약제학적으로 허용 가능한 용해제 등을 사용할 수 있다.

상기 지방산 에스테르의 예로는 글리코퓨롤, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 올레익산 및 리놀레익산의 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드, 프로렌글리콜 모노라우레이트 등의 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르 유도체와 프로필렌글리콜, 폴리글리세릴 디올레이트 등의 폴리글리세릴 디 지방산 에스테르 류, 알피코트 케낼 오일 등의 매크로골글리세롤류 중에서 선택된 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 알피코트 케넬 오일 등의 매크로골글리세롤 계의 알피코트 케낼 오일이 사용될 수 있다.

상기 식물성 오일로는 코코넛오일, 올리브유, 옥수수유, 캐스터 오일, 마카 도미아 너트오일, 살구유, 및 지방산 등의 기타 불포화지방산을 포함하는 오일 또는 이러한 식물성 오일에 폴리에틸렌 글리콜이 유도된 식물성 오일 중에서 선택된 것이 바람직하게 사용될 수 있으나, 식물성 오일에 폴리에틸렌 글리콜이 유도된 식물성 오일이 본 발명의 활성 성분의 용해도를 향상시킬 수 있어 더욱 바람직하다. 식물성 오일에 폴리에틸렌 글리콜이 유도된 식물성 오일의 바람직한 예로는 알피코트 케낼 오일 폴리에틸렌 글리콜 에스테르이다.

상기 용해제의 사용량은 나노 에멀젼 농축액을 구성하는 전체 함량 중 10 내지 50 중량%가 바람직하고, 10 내지 25 중량%가 보다 바람직하다. 만일, 이들의 함량이 10 중량% 미만이면 약물이 완전히 녹지 않는 문제점이 있고, 50 중량%를 초과하면 안정한 에멀젼 형성이 불안정한 문제가 발생한다.

본 발명에서 나노 에멀젼 농축액의 용해 및 안정성을 향상시키기 위해 사용되는 공계면활성제로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디메틸이소소르비드, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(트랜스큐톨), 알피코트 케낼 오일, 프로필렌글리콜모노라울레이트 및 테트라글라이콜 등의 다가 알코올이 치환된 것을 사용할 수 있다.

상기 공계면활성제의 함량은 나노 에멀젼 농축액을 구성하는 전체함량 중 10 내지 50 중량%가 바람직하고, 15 내지 30 중량%가 보다 바람직하다. 상기 공계면활성제의 함량이 10 중량% 미만이면 용해시키는데 문제가 있고, 50 중량%를 초과하면 나노 에멀젼 농축액을 수상에 희석하였을 때 결정이 석출되는 문제가 발생한다.

본 발명에서 항산화제는 비스테로이드성 소염 진통제 활성 성분의 안정성을 증가시키고 산화를 방지하기 위하여 사용되는 것으로서, 이러한 항산화제는 프리 레디칼(Free radical)에 대한 반응을 억제하며, 심장 질환이나 암 이나 기타 노화에 대한 여러 가지 반응을 억제하는 물질이다. 이러한 항산화제를 사용함에 따라 약물의 함량이 일정하게 할 수 있다. 상기 항산화제의 대표적인 예로는 초산 토코페롤을 들 수 있다. 상기 초산 토코페롤은 지용성 비타민으로 지방조직, 간 근육에는 다량으로, 혈소판, 부신, 뇌하수체, 고환, 난소등에는 적은 양이 저장되며 주로 생체막 속에 존재하는 유일한 항산화제로서 생체막의 산화를 억제함으로써 폐암, 위암, 방광암 등의 암을 비롯한 여러 성인병 및 적혈구의 생존기간의 연장, 혈관벽의 강화와 혈소판 점착의 억제 신경근 질환에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

본 발명의 약제 조성물에서 상기 항산화제의 함량은 나노 에멀젼 농축액 전체 중량의 1 내지 5 중량%가 바람직하다. 상기 항산화제의 함량이 5 중량%를 초과하는 경우에는 제조되는 제형의 크기가 너무 증대되며, 항산화제의 함량이 상기 범위 내에 존재할 때 에멀젼의 크기가 안정하면서 항산화제의 기능을 할 수 있어 바람직하다.

상기 pH 조절제는 안정성을 증진하고 용해도를 증진시키는 역할을 하는 물질로서, 그 예로는 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민과 같은 에탄올아민을 바람직하게 사용할 수 있다. pH 조절제의 함량은 나노 에멀젼 농축액 전체 중량의 0.1 내지 5 중량%가 바람직하다. 상기 pH 조절제의 함량이 0.1 중량% 미만이면 pH 조절제로서의 기능을 하지 못하며, 5 중량%를 초과하는 경우에는 나노 농축액상의 응고가 일어나는 단점이 있다.

이와 같은 구성의 본 발명의 조성물에 점도, 분산성 및 흡수성을 증가시키기 위하여 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 고분자를 더욱 첨가할 수도 있다. 수용성 고분자의 첨가량은 약제 조성물에서 사용가능한 양으로 적당하게 조절하여 사용하면 되며 특별하게 제한할 필요는 없다. 또한, 소디움 라우릴 설페이트와 같은 음이온 계면 활성제를 더욱 첨가할 수도 있다. 상기 음이온 계면 활성제는 약물의 용해도를 증가시켜 흡수율을 향상시키는 역할을 한다. 상기 음이온 계면 활성제를 사용하는 경우에는, 이 물질이 독성이 있으므로, 전체 조성물 100 중량부에 대하여 2 중량부를 넘지 않는 양으로 사용해야한다.

본 발명의 약제 조성물을 통상적인 방법으로 연질 캡슐에 투여하여 연질 캡슐제를 제조할 수 있으며, 이러한 연질 캡슐제를 인체에 투여시 위장관내에서 스스로 빠른 시간에 에멀젼화하여 자가 미세 유화형 약물전달 시스템을 이용하여 약물이 체내의 흡수를 수분 내에 일어나게 하며 그리고 흡수력의 증진으로 생체이용률을 최대화하는 형태로 제형화 할 수 있다.

이와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 스테로이드성 소염 진통제 활성 성분인 이부프로펜을 사용하고, 여기에 약물의 생체 흡수성 및 생체 효율성을 향상시키기 위해 계면활성제, 약물의 흡수율을 향상시키기 위해 용해제 및 공계면활성제와 약물의 안정성을 증진하고자 항산화제를 첨가하여 나노 에멀젼 농축액, 그리고 pH 조절제를 첨가하여 제조한 자가 미세 유화형 약물전달시스템을 이용하여 약물이 인체에 흡수되게 하는 비스테로이드성 소염 진통제용 약제 조성물을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1 내지 4)

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성과 하기의 방법으로 연질 캡슐제를 제조하였다. 비스테로이드성 소염 진통제 활성 성분인 덱시부프로펜을 글리코퓨롤과 알피코트 케낼 오일에 용해시킨 후, 상온에서 계면활성제 폴리옥시 수소화된(Polyoxy hydrogenated) 오일(크레모포어 ELP), 항산화제인 초산 토코페롤과 pH 조절제인 트리에탄올 아민을 첨가하고 균일하게 혼합하여 나노 에멀젼 농축액을 제조하였다. 이 농축액을 그대로 연질 캡슐제 제조기에 부어 통상의 방식으로 제조하였다.

(실시예 5 내지 10)

다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조성과 하기의 방법으로 연질 캡슐제를 제조하였다. 비스테로이드성 소염 진통제 활성 성분인 덱시부프로펜을 글리코퓨롤과 각각 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜모노라울레이트, 디메틸이소소르비드 공계면활성제로 사용하여 용해시킨 후, 상온에서 냉각시켜 계면활성제 크레모포어 ELP와 항산화제인 초산 토코페롤과 pH 조절제를 첨가하고 균일하게 혼합하여 나노 에멀젼 농축액으 제조하였다. 상기 나노 에멀젼 농축액에 연질 캡슐제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 연질 캡슐제 제조 기에 넣어 통상의 방식으로 제조하였다.

구 분		구성성분(중량%)
		약물	계면활성제	용해제	공계면활성제				항산화제	pH 조절제
		덱시부프로펜	크레모포어 ELP	글리코퓨롤	프로필렌 글라이콜모노라울레이트	알피코트 케낼 오일	디메틸이소소르비드	폴리에틸렌글리콜	초산 토코페롤	트리에탄올아민
실시예	1	35.8	25	21.5	-	15.3	-	-	2	0.4
	2	35.8	25	20.5	-	15.3	-	-	3	0.4
	3	35.8	25	18.5	-	15.3	-	-	5	0.4
	4	35.8	25	18.5	-	13.3	-	-	7	0.4
	5	35.8	25	21.5	15.3	-	-	-	2	0.4
	6	35.8	25	20.5	15.3	-	-	-	3	0.4
	7	35.8	25	21.5	-	-	-	15.3	2	0.4
	8	35.8	25	20.5	-	-	-	14.3	3	0.4
	9	35.8	25	21.5	-	-	15.3	-	2	0.4
	10	35.8	25	20.5	-	-	14.3	-	3	0.4

(실시예 11)

상기 실시예 1에서 제조된 나노 에멀젼 농축액에 수용성 고분자인 폴리비닐 피롤리돈을 하기 표 2의 조성대로 첨가하여 연질 캡슐제 제조기에 부어 통상의 방식으로 제조하였다.

	구성 성분(중량%)
구분	덱시부프로펜	크레모포어 ELP	글리코퓨롤	알피코트 케낼오일	초산 토코페롤	트리에탄올아민	폴리비닐 피롤리돈
실시예 11	35.8	25	21.5	15.3	1.5	0.4	0.5

(시험예 1)

상기 실시예 1 내지 11이 수상과 만날 때 형성하는 에멀젼의 크기를 관찰하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 유적의 균일성과 크기 분포는 ELS-8000(오츠카 전자) 기기로 동적 광산란법을 사용하여 레이저 세기에 따른 평균 크기와 분포를 측정하였다. 일반적으로 에멀젼의 크기가 작을수록 안정하며 약물의 흡수가 향상되는 것을 의미하므로, 상기 실시예 1 내지 11의 약제 조성물은 표 3의 결과에서 보듯이 마이크로이하의 작은 에멀젼을 형성함을 알 수 있었다.

구 분		평균 크기(분포)(nm)
구 분		증류수에 1/10로 희석	인공위액에 1/10로 희석
실 시 예	1	24.1/(22.8∼30)	24.8/(24.6∼26.9)
	2	35/(33∼41.3)	45.9/(41.4∼50.4)
	3	55.8/(51.1∼59.5)	60/(58.1∼166.9)
	4	80/(76∼100)	85/(74∼124)
	5	75.3/(72.2∼78.3)	80.3/(79.9∼45.7)
	6	58.8/(40.2∼80.4)	60.8/(55.1∼65.4)
	7	120.8/(102.8∼160)	134/(117.2∼152)
	8	135.9/(128.4∼164)	138.2/(118.5∼197)
	9	203.8/(178∼264)	210.5/(204∼267)
	10	257.8/(230.7∼302)	257.4/(203∼320)
	11	135/(104∼182.2)	147.5/(118.2∼195.7)

또한, 상기 시험예 1에 의해 동적 광산란법으로 측정한 것 중에서 실시예 1과 실시예 2에 의해 제조된 나노 에멀젼 농축액을 인공장액에 1/10로 희석한 것을 각각 도 1과 2에 나타내었다. 도 1과 2에서, x축은 에멀젼의 크기를 나타내며, y축은 동일한 크기를 갖는 에멀젼의 분포(예를 들어 약 17.3nm를 갖는 에멀젼이 약 12개 정도 분포됨), 1 도 1과 2를 살펴보면 상기와 같이 에멀젼의 크기가 작으므로 안정하며 약물의 흡수가 향상됨을 또한 알 수 있었다.

(시험예 2)

생체외 방출실험을 통하여 약물이 일반 정제에 비하여 방출 속도가 증가하는 지를 확인하는 실험을 실시하였다. 인공위액 500ml에 나노에멀젼 농축액을 넣고 일정 시간동안 위액을 취하여 HPLC로 약물의 방출량을 구하였다.

시험예 1과 2에서 알 수 있듯이 본 발명에 따른 나노 에멀젼 농축액은 수상과 접했을 때 형성하는 에멀젼의 크기가 작아 안정하며 약물의 흡수가 빠르므로, 방출률이 높음을 알 수 있었다. 따라서 실시예 1과 유사한 에멀젼크기를 갖는 실시예 2 내지 11 역시 투여되면 약물의 생체흡수율 향상을 기대할 수 있다.

(시험예 3)

상기 실시예 1에 의해 제조된 연질 캅셀제 자가 미세 유화형 약물을 40℃, 75% 상대습도의 가속 조건에서 두 달 동안 보관하면서, 침전의 생성, 혼탁도의 변화, 색의 변화, 상분리 등을 관찰하였다. 그 결과 눈으로 보이는 변화는 전혀 없이 안정한 상을 유지하였다.

상기 조건에서 약물을 보관하면서, 각 일자마다 아세토니트릴에 녹여 HPLC로 얻은 면적 비(즉 덱시부프로펜의 함량)를 측정하여 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4를 통하여 시간에 따른 덱시부프로펜의 함량 변화를 확인해 본 결과 처음 측정 당시 105%이었으며 120일 경과 된 후의 함량은 101.8%을 유지하는 것을 볼 수 있다. 실험 결과에서 100%가 초과하는 것은 실험상 일반적으로 발생될 수 있는 오차이며, 이러한 오차가 실험 결과의 신빙성을 저해하는 것은 아니다. 덱시부프로펜의 분해율을 계산하면 미국 약전 기준의 미달함량인 90%까지는 16개월로 평가된다. 이로 볼 때 설계된 약물은 매우 안정성이 우수한 것으로 판단하였다. 두 달 후에 미소한 약물 함량의 감소가 있을 뿐 많은 양의 변화가 없었으므로 설계한 약물의 제형은 약물을 안정하게 유지하는 것을 확인할 수 있었으며 실제로 형성된 에멀젼 역시 처음 형성된 상태에서 18개월 이상 지속되는 것을 육안으로 확인하였다.

(시험예 4)

도 5를 통하여 자가 미세 유화형 마이크로 에멀젼의 안정성 및 입자의 크기의 분포를 확인하기 위하여 계면활성제, 공계면활성제, 용해제를 이용하여 3상의 성분을 조사하여 가장 안정하게 마이크로 에멀젼이 형성되는지를 물상에서 확인하여, 도 5에서 점으로 나타내었다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 소염 진통 활성을 갖는 약제 조성물은 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용하여, 인체에 약물을 전달함으로써, 종래에 비해 난용성 약물의 약효발현시간 및 흡수성 향상되어 약물의 투여용량 감소로 인한 비용 절감과 안정성을 향상시키는 효과가 있다.

Claims

소염 진통제 활성 성분 1 내지 40 중량%;

계면활성제 20 내지 40 중량%;

글리코퓨롤 또는 알피코트 케낼 오일로부터 선택된 용해제 10 내지 50 중량%;

알피코트 케낼 오일 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르로부터 선택된 공계면활성제 10 내지 50 중량%;

pH 조절제 0.1 내지 5 중량%; 및

항산화제 1 내지 5 중량%

로 구성되는 나노 에멀젼을 포함하며, 자가 미세 유화형 약물 전달 시스템을 이용한 속효성 소염진통제.
제 1 항에 있어서, 상기 소염 진통제 활성 성분은 이부프로펜 또는 덱시부프로펜인 속효성 소염진통제.
제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제는 케스터 오일류, 치환된 캐스터 오일류, 트윈류, 스판류, 라보라솔 및 브리지를 포함하는 군에서 선택되는 비이온성 계면활성제인 속효성 소염진통제.
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제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더욱 포함하는 것인 속효성 소염진통제.
제 1 항에 있어서, 소디움 라우릴 설페이트를 더욱 포함하는 것인 속효성 소염진통제.
제 1 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈을 더욱 포함하는 것인 속효성 소염진통제.
제 1 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 속효성 소염진통제.
제 1 항 내지 제 3 항 및 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 속효성 소염진통제를 유효 성분으로 포함하는 연질 캡슐제.