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KR100537713B1 - 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 - Google Patents

2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 Download PDF

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KR100537713B1
KR100537713B1 KR10-2000-7003345A KR20007003345A KR100537713B1 KR 100537713 B1 KR100537713 B1 KR 100537713B1 KR 20007003345 A KR20007003345 A KR 20007003345A KR 100537713 B1 KR100537713 B1 KR 100537713B1
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South Korea
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커트 더글라스 드켐퍼
토마스 해리 퍼거슨
스튜어트 제임스 가빈
린다 카메론 머레이
노먼 데일 브룩스
찰스 아서 번넬
베리 아놀드 헨드릭센
스넬라타 신그 마스카렌하스
샤론 루이스 신클
마누엘 비센트 산체스-펠릭스
데이비드 에드워드 터퍼
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 제약학상 허용되는 올란자핀 또는 올란자핀 파모에이트 또는 그의 용매화물의 유성 또는 콜레스테롤 미소구체 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 신규한 올라자핀 파모에이트 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.

Description

2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 {2-Methyl-Thieno-Benzodiazepine Formulation}
제조예 1
적합한 삼목 플라스크에 하기와 같이 첨가하였다.
디메틸술폭사이드 (분석용): 6 부피
중간체 1: 75 g
N-메틸피페라진 (반응제): 6 당량
중간체 1은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 중간체 1의 제조 방법은 특허 제'382호에 교시되어 있다.
표면의 저부에 질소를 분무하여 반응 동안 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응을 120℃까지 가열하고 반응 동안 줄곧 이 온도를 유지하였다. HPLC에 의해 중간체 1의 약 5%가 반응하지 않은 채 남을 때까지 반응을 진행하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 서서히 (약 2 시간) 20℃까지 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 적절한 삼목 둥근 바닥 플라스크와 수조에 옮겼다. 이 용액에 시약 등급의 메탄올 10 부피를 교반하면서 첨가하고, 20℃에서 30 분 동안 교반하면서 반응시켰다. 물 3 부피부를 약 30 분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각하고 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 습한 덩어리를 차가운 메탄올로 세정하였다. 습한 덩어리를 진공하에 45℃에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 생성물은 공업용 올란자핀이었다.
수율: 76.7%, 효능: 98.1%
제조예 2 형태 II
공업용 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 시료 270 g을 에틸 아세테이트 무수물 (2.7 L)에 현탁시켰다. 혼합물을 76℃까지 가열하고 30 분 동안 76℃로 유지시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 생성물을 진공 필터를 사용하여 단리하였다. x-선 분말 분석법을 사용하여 생성물이 형태 II임을 확인하였다.
수득량: 197 g
형태 II를 제조하기 위한 상기의 공정은 효능 97% 이상, 총 관련 물질 0.5% 미만 및 단리 수율이 73%를 초과하는 제약학적으로 우수한 생성물을 제공한다.
제조예 3
2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 파모에이트 (올란자핀 파모에이트)의 제조
A. 올란자핀 (3.12 g, 0.01 몰)을 테트라히드로퓨란 (50 ml)에 가열하면서 용해시켰다. 파모산 (3.88 g, 0.01몰)을 테트라히드로퓨란 (100 ml)에 가열하면서 용해시켰다. 이 두 용액을 혼합하고 아직 따뜻할 동안 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 황색 용액을 부치 (Buchi) 플라스크에 옮기고 감압하에 증발시켰다 (조의 온도는 50℃). 용매 약 50 ml를 제거한 후 에탄올 (50 ml)을 혼입하고 계속 증발시켰다. 용매 50 ml를 추가로 수집한 후 에탄올 50 ml를 추가로 혼입하였다. 결정화가 시작될 때까지 계속 증발시켰다. 여과하여 황색 결정을 수집하고 고 진공하에 120℃에서 건조시켰다. 융점: 203 내지 205℃. 1H NMR, 113C NMR 및 MS로 확인됨. HPLC 순도 99.61%.
제조예 4
2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 파모에이트 디메타놀레이트 (올란자핀 파모에이트 디메타놀레이트)의 제조
자성 교반기가 구비된 250 ml의 비이커에 디메틸술폭사이드 (DMSO) (10 ml, 0.636 M), 파모산 (2.49 g, 6.41 mmol) 및 올란자핀 (2.0 g, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 메탄올 (100 ml)이 담겨 있고 기계 교반기가 구비된 250 ml의 삼목 플라스크에 20 내지 25℃에서 10 분 동안 첨가하였다. 메탄올에 첨가하기 시작한 잠시 후, 결정이 형성되기 시작하여 용액이 탁해졌다. 첨가가 계속될수록 고체가 증가하였다. 첨가를 완결한 후, 온도를 약 15 분 동안 5℃로 조절하고 120 분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 플라스크와 습한 덩어리를 메탄올 (25 ml)로 세정하였다. 생성물을 진공하에 50℃에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, x-선 분말 회절법 (XRPD), TGA (8.2%), 기체 크로마토그래피 (GC) (메탄올 8.6%), 및 핵자기 공명 (NMR) 분석 (1:1 염)으로 확인한 결과 올란자핀 파모에이트 디메타놀레이트 4.61 g을 얻었다.
제조예 5
2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 파모에이트 THF 용매화물 (올란자핀 파모에이트 THF 용매화물)의 제조
자성 교반기가 구비된 250 ml의 삼목 플라스크에 테트라히드로퓨란 (THF) (60 ml), 파모산 (2.49 g, 6.41 mmol) 및 올란자핀 (2.0 g, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 교반하여 용해시켰다 (약 20 분). THF 용액에 메탄올 (30 ml)를 10 분 동안 첨가하였다. 혼합물의 첨가를 완결한 직후, 슬러리의 절반을 여과시켰다. 습한 덩어리 (1)을 진공하에 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 2.07 g을 얻었다. 나머지 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고 여과시켰다. 습한 덩어리 (2)를 진공하에 50℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 2.16 g을 얻었다. 양쪽 모두에서 단리된 물질은 XRPD, TGA (12.7-13.5%), 및 NMR 분석 (12.2-12.9% THF, 1:1 염)으로 확인한 결과, 올란자핀 파모에이트 THF 용매화물이었다.
제조예 6
2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 파모에이트 일수화물 (올란자핀 파모에이트 일수화물)의 제조
자성 교반기가 구비된 적당한 비이커에 디메틸술폭사이드 (22 ml), 파모산 (2.49 g, 6.41 mmol) 및 올란자핀 (2.0 g, 6.40 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 교반하여 용해시켰다 (약 20 분). 용액을 20 분 동안 물 (96 ml)이 담겨 있고, 자성 교반기가 구비된 250 ml의 삼목 플라스크에 40℃에서 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 슬러리를 약 20 분 동안 40℃에서 교반하고, 이어서 약 30 분 동안 20 내지 25℃로 냉각하고 여과시킨 다음 물 (25ml)로 세정하였다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시켜 XRPD, TGA (3.0%) 및 적정측정분석법 (KF=3.2%)으로 확인한 결과, 올란자핀 파모에이트 일수화물 4.55 g을 얻었다.
제조예 7
A. 비스(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀) 파모에이트 아세톤 용매화물 (비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물)의 제조
교반기가 구비된 100 ml의 삼목 플라스크에 아세톤 (10 ml), 파모산 (1.25 g, 3.22 mmol) 및 올란자핀 (2.0 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 약 60 분 동안 교반하고 여과시켰다. 습한 덩어리를 아세톤 (5 ml)로 세정하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 건조시켜 XRPD, TGA (7.0%) 및 NMR (아세톤 3.7%, 2:1 염) 분석법으로 확인한 결과, 비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물 (3.24 g)을 얻었다.
B. 비스(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀) 파모에이트 아세톤 용매화물 (비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물)의 제조
교반기가 구비된 100 ml의 삼목 플라스크에 디메틸술폭사이드 (10.8 ml)과 파모산 (3.75 g, 9.65 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 교반하고 용해시켰다. 용액을 아세톤 (150 ml)와 올란자핀 (6.0 g, 19.2 mmol)이 담겨 있는, 기계 교반기가 구비된 250 ml의 삼목 플라스크에 50℃에서 15 내지 20 분 동안 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 슬러리를 50℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. 슬러리를 약 60 분 동안 20 내지 25℃로 냉각시키고 60 분 동안 교반한 후 여과시켰다. 습한 덩어리를 아세톤 (15 ml)로 세정하였다. 습한 덩어리의 절반을 20 내지 25℃에서 아세톤 (54 ml) 중에 2 시간 동안 재슬러리화한 후, 여과하고 아세톤 (10 ml)로 세정하였다. 생성물을 진공하에 35 내지 40℃에서 건조시켜 XRPD, TGA (5.8%), GC (5.57% 아세톤) 및 NMR 분석법 (2:1 염)으로 확인한 결과, 비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물 (4.54 g)을 얻었다.
제조예 8
비스(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀)(비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물)의 제조
교반기가 구비된 100 ml의 삼목 플라스크에 디메틸술폭사이드 (10.8 ml) 및 파모산 (3.75 g, 9.65 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 교반하여 용해시켰다. 이 용액을 15 내지 20 분 동안, 아세톤 (150 ml)와 올란자핀 (6.0 g, 19.2 mmol)이 담겨 있는, 기계 교반기가 구비된 250 ml의 삼목 플라스크에 50℃에서 첨가하였다. 첨가를 완결한 후 슬러리를 50℃에서 약 20 분 동안 교반하였다. 슬러리를 약 60 분 동안 20 내지 25℃로 냉각시키고 60 분 동안 교반 한 후 여과시켰다. 습한 덩어리를 아세톤 (15 ml)로 세정하였다. 습한 덩어리의 절반을 진공하에 35 내지 40℃에서 건조시켜 XRPD, TGA (3.3%), GC, 적정측정분석법 (KF=2.2%) 및 NMR 분석법 (2:1 염)으로 확인한 결과, 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물 (5.01 g)을 얻었다.
제조예 9
(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀) 이수화물 D의 제조
공업용 올란자핀 (제조예 1 참고) 시료 100 g을 물 (500 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 약 25℃에서 약 5 일 동안 교반하였다. 생성물을 진공하에 여과시켜 단리하였다. 생성물을 x-선 분말 분석법을 사용하여 확인한 결과 이수화물 D 올란자핀을 얻었다. 수득량: 100 g. TGA 질량 손실은 10.2%이었다.
제조예 10
(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀) 이수화물 E의 제조
공업용 올란자핀 시료 0.5 g을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 톨루엔 (0.6 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃로 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 60℃로 냉각시키고 물 (1 mL)를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시킴에 따라 결정 슬러리가 형성되었다. 생성물을 진공하에 여과시켜 단리하고 주변 조건하에 건조시켰다. 생성물은 x-선 분말 분석법과 고체 상태 13C NMR에 의해 이수화물 E로 확인되었다. TGA 질량 손실은 10.5%이었다. 수득량: 0.3 g.
제조예 11
(2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀) 이수화물 B의 제조
공업용 올란자핀 시료 10 g을 물 (88 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 약 25℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공하에 여과시켜 단리하였다. x-선 분말 분석법을 사용하여 확인한 결과 생성물은 이수화물 B 올란자핀이었다. 수득량: 10.86 g.
하기 표에서 다음의 약자를 사용하였다.
O = 올란자핀 입자 크기
측정되지 않음.
O-F = 미분된 올란자핀
입자 크기 5 ㎛ 미만
O-C = 거칠게 분쇄된 올란자핀
입자 크기 20 내지 60 ㎛
OPDM-C = 거칠게 분쇄된 올란자핀 파모에이트
디메타놀레이트
입자 크기 20 내지 60 ㎛
OPDM-F = 미분된 올란자핀 파모에이트
디메타놀레이트
입자 크기 5 ㎛ 미만
OPMH = 올란자핀 파모에이트 일수화물
OPMH-F = 미분된 올란자핀 파모에이트 일수화물
입자 크기 5 ㎛ 미만
BOPM 또는 BOP = 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물
BOPM-F 또는 BOP=F = 미분된 비스(올란자핀) 파모에이트
일수화물,
입자 크기 5 ㎛ 미만
aq = 수성
PEG200 = 평균 몰 발포 중량이 200인 폴리에틸렌 글리콜
EtOH = 에탄올
CHITOSAN (등록상표), 저분자량, 고분자량 = 저분자량 및 고분자량 탈아세틸 화 키틴
NaCMC = 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨염
Wrt = ~에 대하여
BRIJ (등록상표)-52 = 폴리옥시에틸렌 (2) 세틸 에테르 계면활성제
카르나우바 = 왁스
G1726 (등록 상표) = 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비톨 밀납 유도체
플루로닉 = 산화프로필렌과 산화에틸렌의 블록 공중합체인 비이온계 계면활
성제. 산화 프로필렌 블록이 2 개의 산화에틸렌 블록 사이에 끼
여 있음. 폴리옥시프로필렌 쇄의 양쪽 말단에 폴리(옥시에틸렌)기가 결합됨. HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)bCH 2CH2O)cH
알파벳 표시는 생성물의 물리적 형태를 설명한다. 즉 'L'은 액체, 'P'는 페이스트, 'F'는 고체 형태를 의미한다. 숫자 표시 중 첫번째 숫자 (세자리수 중 두자리)는 300 배 되어 소수성 물질 (hydriphobe)의 대략적인 분자량을 의미한다. 마지막 숫자는 10 배했을 때 분자 중의 대략적인 산화에틸렌의 함량을 나타낸다.
NF = 내쇼날 포뮬라리 (National Formulary) = 플루로닉스의 관용명인 폴락사머 (polaxamer) 기준을 만족시킴.
LF 및 D = 저기포 변형물로 플루로닉 F68, 플루로닉 F 68 NF, 플루로닉 L121, 플루로닉 L092를 포함함.
미글리올 810 = 분별추출한 식물성 지방산 (카프릴/카프르산) C8 내지 C10의 트리글리세리드
미글리올 812 = 미글리올 810과 C8/C10의 비율만 상이함. C10 비율, 점도 및 혼탁점이 더 높음.
미글리올 840 = 쇄 길이가 C8 내지 C10인 식물성 포화 지방산 (카프르/카프릴산)의 프로필렌 글리콜 디에스테르.
크리마포르 EL = 피마자유 및 산화에틸렌 폴리에톡시화 피마자유의 유도체. 리시놀레산에스테르, 글리세롤 및 폴리글리콜 에테르, 및 피마자유를 포함하는 소수성 부분과 폴리에틸렌 글리콜 및 에톡시화 글리세롤을 포함하는 친수성 부분의 혼합물.
크리마포르 RH40 = 수소화 피마자유의 1 몰당 산화에틸렌 40몰.
크리마포르 RH60 = 수소화 피마자유의 1 몰당 산화에틸렌 60몰.
포비돈 USP(K-30) = 폴리비닐 피롤리돈 미합중국 약전 XXIII: k 값: 30 (고유 점도)
α-토코페롤 유사물 = 비타민 E, 알파 토코페롤, 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-6-크로마놀
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
크로틱스 = PEG 150 펜토아리트리틸 테트라스테아레이트
신크로왁스 = 합성 밀납
폴라왁스 = 유화 왁스
트윈 20 = 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 소르비톨의 라우레이트 에스테르. 20은 산화에틸렌 20몰이 소르비톨 1 몰과 공중합됨을 나타냄.
트윈 80 = 폴리옥시에틸렌 80 소르비탄 모노올레에이트, 소르비톨의 올레에이트 에스테르. 80은 산화에틸렌 80몰이 소르비톨 1 몰과 공중합됨을 나타냄.
실시예 1
플루로닉 (등록 상표): 플루로닉 F68NF (50 g)을 HLCP 등급의 물 111 ml에 혼합하였다. 혼합물을 스파튤라로 간헐적으로 저어주고 냉동기에서 냉각시켰다. 초음파 처리기를 사용하여 용해되지 않은 물질의 분해를 지원하였다. 혼합물을 냉각시키고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 올란자핀 (300 mg)를 균질해질 때까지 플루로닉 용액 10 ml와 스파튤라를 사용하여 혼합하였다. 사용할 때까지 혼합물을 냉장 보관하였다.
실시예 1에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 13
수크로스 디아세테이트 헥사이소부티레이트 (SDHB):
에탄올 10%와 SDHB 90%의 용액을 비이커에서 균질해질 때까지 스파튤라로 혼합하였다. 분쇄한 올란자핀 (150 mg)을 계량하여 비이커에 첨가하였다. SDHB 용액 (5 ml)를 첨가하고 올란자핀이 비히클 중에 균일하게 혼합될 때까지 스파튤라로 저어주었다.
실시예 13에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 19
키토산 (등록 상표): 물 (70 g)을 계량하여 비이커에 첨가하였다. 락트산 (1 g), 키토산 2 g, 및 마지막으로 올란자핀 300 mg을 첨가하였다. 균질해질 때까지 혼합물을 스파튤라로 저어주었다.
실시예 19에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 22
키토산: 물 (25 g)을 계량하여 비이커에 첨가하였다. 락트산 (0.5 g), 올란자핀 765 mg, 및 마지막으로 키토산 1 g을 첨가하였다. 균질해질 때까지 혼합물을 스파튤라로 저어주었다.
실시예 22에 기재된 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 25
기타: NaCMC (2 g)을 계량하여 비이커에 첨가하고 물 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반 플레이트 상에서 자성 교반 막대로 고체가 모두 용해될 때까지 교반하였다. 올란자핀 (150 mg)를 계량하여 비이커에 첨가하고 NaCMC 비히클 4.85 ml를 첨가하였다. 균질하게 혼합될 때까지 혼합물을 스파튤라로 저어주었다. 제제를 사용하기 직전에 흔들거나 교반하여 재현탁시켰다.
실시예 25에 기재된 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시에번호 활성 비히클 비히클 중의활성 성분 농도
26 O-F 2% NaCMC, 수성 30 mg/ml
27 O Na 아기네이트, H2O 10%
실시예 28
삭제
오일: 분쇄된 올란자핀 (120 mg)을 계량하여 비이커에 첨가하고 미글리올 812 오일 3.88 ml를 첨가하였다. 균질해질 때까지 혼합물을 스파튤라로 저어주었다. 제제 중에 가라 앉은 고체를 사용하기 직전에 흔들거나 교반하여 재현탁시켰다.
실시예 28에 기재된 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 41
삭제
올레산: 올레산 (0.54 ml)와 올란자핀 300 mg을 함께 가온하였다. 이어서 미글리올 840 오일 (9.2 ml)을 첨가하고 서서히 가온하여 고체를 모두 용해시켰다.
실시예 41에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 57
겔화 오일: 오일을 겔화하기 위해, 알루미늄 모노스테아레이트 25 g을 플라스크 내의 참깨유 475 g에 첨가하였다. 오일을 오일조 중에서 20 분 동안 155℃로 가온하면서 스테인레스스틸 프로펠라가 장착된 정지 혼합기로 혼합하였다. 질소 가스를 공정 동안 시스템 상부로 유동시켰다. 이어서 오일을 실온으로 냉각시켰다. 분쇄된 올란자핀 (120 mg)을 계량하여 비이커에 첨가하고 겔화된 참깨유 3.88 ml를 첨가하였다. 균질해 질 때까지 혼합물을 스파튤라로 잘 저어주었다.
실시예 57에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 61
삭제
왁스/오일: 백색 왁스 (400 mg)을 계량하여 비이커에 첨가하고 미글리올 812 오일 3.6 g을 첨가하였다. 왁스가 용해될 때까지 혼합물을 약 80℃의 수조에서 가온하였다. 이어서 균질해 질 때까지 스파튤라로 저어주었다. 분쇄된 올란자핀 (1 g)을 비이커에 첨가하고 균질하게 혼합될 때까지 스파튤라로 저어주었다. 혼합물을 혼합하면서 실온으로 냉각시켰다.
실시예 61에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다. 몇몇 경우에 혼합물을 수동 균질화기로 균질화시켜 크기가 큰 입자와 활성 성분의 응집물을 감소시켰다.
실시예 97
삭제
레시틴: 올란자핀 (500 mg)과 레시틴 12.0 g을 합하여 대략 15 분 동안 스파튤라로 잘 교반하여 확실히 균질화시켰다.
실시예 98
레시틴 + α-토코페롤: 레시틴 (8.9972 g)과 α-토코페롤 1.0204 g을 잘 교반하고 하룻밤 동안 냉장고에 보관하였다. 혼합물을 잘 교반한 후, 올란자핀 300.7 mg을 첨가하고 잘 혼합하였다.
실시예 99
레시틴/NMP: 올란자핀 (500 mg)을 N-메틸 피롤리돈 (NMP) 3 ml 중에 용해시켰다. 레시틴 (9 ml)를 첨가하고 대략 15 분 동안 스파튤라로 잘 교반하여 균질한 믹스를 얻었다.
실시예 100
콜레스테롤/포비돈 USP (K-30)/에틸 셀룰로오스/NMP: 올란자핀 (500 mg), 에틸 셀룰로오스 (0.062 g) 및 NMP (5 ml)를 잘 교반하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 2 내지 3 분 동안 서서히 가온하였다. 이어서 포비돈 USP (K-30) (0.309 g) 및 콜레스테롤 (2.475 g)을 첨가하여 점도가 큰, 검 형태의 제제 (지속적으로 건조됨)를 얻었다.
실시예 101
콜레스테롤/포비돈 USP (K-30)/에틸 셀룰로오스/NMP: 콜레스테롤 (2.475 g), 포비돈 USP (K-30) 0.3098 g, 에틸 셀룰로오스 0.0622 g 및 NMP 9.1686 g을 계량하여 25 ml의 비이커에 첨가하였다. 비이커에 담긴 재료를 완전히 혼합하고 약간 가온하여 임의의 불용성 재료를 용해시켰다. 용해시킬 때 최소한의 열에 노출되도록 주의해야 한다. 투명한 용액을 냉각시키고 여기에 올란자핀 500 mg을 첨가하고 완전히 혼합하여 투명한 담황색 용액을 얻었다.
실시예 102
레시틴/콜레스테롤/포비돈 USP (K-30)/에틸 셀룰로오스/NMP: 포비돈 USP (K-30) 0.2511 g을 계량하여 비이커에 첨가하였다. 여기에 올란자핀-조립 300.5 mg, 에틸 셀룰로오스 28.5 mg 및 콜레스테롤 2.008 g을 첨가하였다. 이 건조 혼합물을 잘 교반하였다. 이 건조 혼합물에 α-토코페롤 0.7463 g을 첨가하고 이 혼합물을 잘 교반하였다. 여기에 레시틴 3.3806 g을 첨가하고 잘 혼합하였다. 이어서 레시틴 3.0825 g을 추가로 첨가하고 다시 잘 혼합하였다.
실시예 103
레시틴/콜레스테롤/포비돈 USP (K-30)/에틸 셀룰로오스/NMP: 올란자핀-조립 (300.7 mg), NMP 2.5821 g 및 에틸 셀룰로오스 25.4 mg을 잘 교반하였다. 여기에 포비돈 USP (K-30) 248.0 mg, 콜레스테롤 2.0008 g 및 레시틴 2.6020 g을 첨가하였다. 이 제제를 잘 교반하였다. 혼합물을 층 분리시키고 37℃의 조에서 5 분 동안 가온하였다. 연질 덩어리 형태의 형성물이 점도가 큰 용액 중에서 응결되었다. 레시틴 (2.5074 g)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 마침내 제제는 겔과 같은 응결성이 없어지고 올란자핀의 현탁액이 형성되었다.
상기 실시예 97 내지 103에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기의 실시예들을 제조하였다.
실시예 118
올란자핀-콜레스테롤 미세입자
폴리비닐 알콜 (PVA) 5 g (1%)을 탈이온수 500 ml에 첨가하였다. 용액을 자성 교반 막대로 교반하고 PVA가 모두 용해될 때까지 수 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 사각 플라스틱 용기에 쏟아 붓고 오버헤드 교반기 450 RPM에서 교반하였다. 올란자핀 1.2 g과 콜레스테롤 8.8 g을 염화메틸렌 100 ml 중에 용해시켰다. PVA 용액을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다.
미세입자 수집:
방법 1: PVA/올란자핀 용액을 100 메시 체와 230 메시 체 (USA 표준)에 각각 쏟아 부었다. 크거나 미세한 섹션을 폐기하였다. 230 체를 통과한 입자를 물로 세정하고 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기에 부어 진공 여과하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다. 수집된 입자의 크기: >63 ㎛ - <150 ㎛.
방법 2: PVA/올란자핀 용액을 와트만 #4 여과지를 통해 부크너 깔대기로 진공 여과하고 물로 세정하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다. 입자를 30 메시 체 (USA 표준)로 건조 체질하여 임의의 큰 입자를 제거하였다.
방법 3: PVA/올란자핀 용액을 230 메시 체 (USA 표준)에 쏟아 부었다. 체를 통과한 입자를 물로 세정하고 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기에 부어 진공 여과하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다. 수집된 입자의 크기: >63 ㎛.
방법 4: PVA/올란자핀 용액을 230 메시 체 (USA 표준)에 쏟아 부었다. 체를 통과한 입자를 물로 세정하고 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기에 부어 진공 여과하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다. 건조한 입자를 100 메시 체 (USA 표준)를 통해 체질하였다. 수집된 입자의 크기: >63 ㎛ - <150 ㎛.
방법 5: PVA/올란자핀 용액을 100 메시 체 (USA 표준)에 쏟아 부었다. 체를 통과한 입자를 물로 세정하고 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기에 부어 진공 여과하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다. 수집된 입자의 크기: >150 ㎛. 체질한 PVA/올란자핀 용액을 원심 분리하고 따라내었다. 펠릿을 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기로 진공 여과하고, 계량 접시로 옮기고, 공기 건조시켰다. 수집된 입자의 크기: <150 ㎛.
방법 6: PVA/올란자핀 용액을 와트만 (Whatman) #4 여과지가 장착된 부크너 깔대기로 진공 여과하고 물로 세정하였다. 입자를 계량 접시로 옮기고 공기 건조시켰다.
고성능 액체 크로마토그래피로 생성물의 효능을 분석하였다.
실시예 165
분무-건조: 올란자핀 (분쇄됨, 0.5 g)과 콜레스테롤 4.5 g을 염화메틸렌 50 ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 60 cm 길이의 건조 컬럼이 장착된 실험실 규모의 야마토 (Yamato) 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 건조기 조건은 하기와 같이 설정되었다. 입구 온도: 50℃, 출구 온도 = 33℃, 공기 유동 부피 = 55 ㎥, 분무 원자화 부피 = 0.55 Kgf/㎤. 미세입자를 출구에서 유리병 속에 수집하고 63 내지 150 ㎛ 입자 크기로 체질한 후 고성능 액체 크로마토그래피로 효능을 분석하였다.
하기의 실시예들을 실시예 164에 기재된 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 수행하였다.
방법 요약
제제를 혼합하고 5 ml의 주사기에 장전하였다. 1회용 플라스틱 피펫의 끝을 절단하여 주사기 상에 장착하였다. 투석 튜브를 5 내지 6 cm 길이로 절단한 후 비이커 속의 물에서 수분을 유지시켰다. 튜브의 한쪽 끝을 튜브 클립으로 고정시켰다. 튜브에 자를 장치하고 주사기로부터 제제 1 ml를 튜브 속으로 확산시켰다. 개방된 끝을 클립으로 막고 최종 중량을 기록하였다. 충전된 투석 튜브를 pH 7.4의 둘베코 (Dulbecco) 인산염 완충 염수 250 ml로 충전된 900 ml의 용해 용기에 두었다. 용기를 50 RPM으로 회전하는 페달이 장착된 반켈 (Vankel) 용해 장치 상에 놓았다. 페달의 회전을 정지시키고 시료 2 ml를 피펫으로 덜어 내어 시료를 체취하였다. 시료를 2, 4, 8, 12, 24, 48 시간과 48 시간 이후부터는 24 시간 간격으로 4주 동안 연속적으로 체취하였다. 2, 4, 8, 및 12 시간 째에 매질을 새로운 완충액 2 ml로 대체하였다. 매 24 시간마다 전체 매질 부피를 37℃로 예열된 새로운 매질로 대체하였다. 시료를 직접 HPLC 용기에 놓고 고압 액체 크로마토그래피로 효능을 분석하였다.
제제를 상기의 방출 분석법을 사용하여 시험하고 48 시간에서부터 4 주까지 허용되는 범위의 지연된 방출 속도를 갖는 것을 밝혀내었다.
토끼 분석
다리 근육의 크기가 단위 투여 및 주사 부위를 결정하기에 용이하기 때문에 뉴질랜드산 백색 토끼를 데포우 제제 평가용으로 선택하였다.
3 마리의 동성 토끼를 수용력을 기준으로 각각의 제제에 대해 사용하였다. 토끼는 월령이 5 달 이상이고 체중이 2.5 내지 5 kg이었다. 토끼들에게 20 또는 21 게이지 바늘로 대퇴 이두근에 1회 주사하였다. 투여 부피는 제제의 농도에 따라 다르지만 주사 1회 당 2 mL를 초과하지 않았다. 토끼들에게 체중 1 ㎏ 당 10 ㎎의 올란자핀을 투여하였다.
투여 전과 투여 4 시간 후 한번, 1, 2, 7, 10 및 14 일 후에 1일 한번씩 2 mL의 혈액 샘플을 중이 동맥 또는 공장 정맥으로부터 헤파린화 수집 튜브 내로 체취하였다. 혈장을 수거하여 올란자핀의 농도를 HPLC로 측정하였다.
본 발명의 제제를 토끼 분석에서 시험한 결과 올란자핀의 농도가 14 일 까지 효과적임을 밝혀내었다.
개 분석
올란자핀의 약력학에 대해 공지되어 있는 비글개를 선택하였다. 성별에 따른 올란자핀의 약력학은 차이가 없으므로 성별을 기준으로 개를 선택할 필요는 없었다. 3 마리의 개 (암컷 또는 수컷)을 각각의 제제에 대해 사용하였다. 개들은 성견 (월령 6 달 초과)이며 체중은 8 내지 21 kg이었다. 개들에게 20 또는 21 게이지 바늘로 둔근 또는 대퇴 이두근에 1회 주사하였다. 투여 부피는 제제의 농도에 따라 다르지만 주사 1회 당 2 mL를 초과하지 않았다. 개들에게 체중 1 ㎏ 당 10 ㎎의 올란자핀을 투여하였다.
각각의 시점에서 공장 정맥으로부터 2 mL의 혈액 샘플을 헤파린화 수집 튜브에 체취하였다. 투여 전에 한번 혈액 시료를 체취하고, 투여 후 28 일 동안 다양한 시점에서 혈액 시료를 체취하였다. 전형적인 시점은 투여된 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 째와, 2, 4, 7, 14, 21 및 28 일 후 1일에 한번씩이다. 혈장을 수거하여 올란자핀의 농도를 HPLC로 측정하였다.
본 발명의 제제를 개 분석에서 시험한 결과 올란자핀의 농도가 28 일 까지 효과적임을 밝혀내었다.
본 출원은 1997년 9월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/060,493호의 잇점을 청구한다.
본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1OH-티에노[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀 (이하 올란자핀 (olanzapine)으로 칭함) 또는 그의 파모에이트염 또는 용매화물의 제약학적으로 우수한 제제를 제공한다.
올란자핀은 정신질환자의 치료에 상당한 효능을 나타내었으며 최근 이러한 용도로 시판되고 있다. 정신질환자들은 순종적이지 않아서 적절한 양의 의약물을 투여 받고 있는지의 여부를 평가하기 어려울 때가 많다. 본 발명자들은 약물의 일관되고 적절한 투여량을 확실히 하고 그에 대한 순응성을 평가하기 위해 데포우 (depot) 제제로 또는 급속 근육내 투여용 제제로서 제제화하는 방법이 특히 바람직할 수 있음을 발견하였다.
이러한 제제는, 올란자핀의 준안정성과 제약학적으로 바람직하지 않은 변색성향과, 최종 제제의 균질성과 안정성을 보장하기 위해 주의를 요해야 하는 특이한 성향을 갖기 때문에 신중하게 고안되어야 한다.
전형적으로 당업자들은 활성 약물 재료의 에스테르 형태를 제조하여 방출을 지연시킨다. 그러나, 올란자핀 분자는 에스테르 생성물의 형성이 쉽지 않다.
또한, 올란자핀은 분말 블렌드를 포함하는 특정 부형제와 접촉할 때 바람직하지 않은 변색이 일어나는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 변색은 주변 공기 조건에 의해, 승온에서 및 습한 환경에 의해 심화된다. 변색 현상이 전체 상관 물질의 수를 증가시키지 않는다 해도, 일반적으로 색의 변화는 시판용에는, 제약학적으로 허용되지 않는 것으로 여겨진다.
또한, 근육 조직의 pH는 운동, 스트레스, 및 상처에 의해 변화할 수 있고, 이는 약물 용해도와 그에 따른 주사가능한 약물의 흡수 속도에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 활성 성분 방출 속도가 pH에 최소한으로 의존하는 주사가능한 지연 방출 제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 활성 성분으로서 올란자핀 또는 그의 파모에이트염 또는 용매화물과 1종 이상의 담체를 포함하는 제제가, 데포우 제제 또는 급속 활성 근육내 투여용 또는 피하 투여용으로 매우 유용할 수 있고, 방출 속도가 제어될 수 있고, 안정하며, 제약학적으로 우수한 제제에 대한 오랜 염원을 충족시킬 수 있음을 밝혀내었다.
본 발명은 올란자핀 또는 그의 파모에이트염 또는 용매화물 및 유성 또는 콜레스테롤 미소구 담체를 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 신규한 올란자핀의 파모에이트염을 제공한다. 이러한 염은 방출 속도가 주변 환경의 pH에 최소한으로 영향을 받는 지연 방출 제제의 제조시 특히 유용하다.
올란자핀을 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 올란자핀의 파모에이트염이 상기 조성물로부터 방출되는 동안의 효과에 있어서 더 바람직할 수 있음을 밝혀내었다. 예를 들면, 올란자핀 이수화물 D, E 및 F, 올란자핀 파모에이트, 및 올란자핀 파모에이트의 일수화물, 디메타놀레이트, THF (테트라히드로퓨란) 및 아세톤 용매화물을 포함하는 다양한 올란자핀 또는 그의 파모에이트염의 용매화물의 형태가 또한 유용할 수 있다. 비스(올란자핀)파모에이트 및 그의 용매화물이 본 발명에서 또한 유용할 수 있다. 바람직한 염은 올란자핀 파모에이트 일수화물이다. 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물도 바람직한 염이다.
본 제제는 본원에서 형태 II로 언급되는 가장 안정한 올란자핀 무수형태를 함유할 수 있다. 그러나, 올란자핀의 다른 형태도 고려될 수 있다.
형태 II의 전형적인 x-선 회절 패턴의 예는 하기 표 1과 같다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 전형적인 상대적 강도를 나타냄).
상기의 x-선 회절 패턴은 파장 l=1.541 Å인 구리 Ka 방사선 공급원을 갖는 지멘스 (Siemens) D5000 x-선 분말 회절기를 사용하여 얻었다.
특히 바람직한 올란자핀 파모에이트 용매화물은 하기 표 2와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 파모에이트 일수화물이다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
다른 특히 바람직한 올란자핀 파모에이트 용매화물은 하기 표 3과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 파모에이트 디메타놀레이트이다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
또 다른 바람직한 올란자핀 파모에이트 용매화물은 하기 표 4와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 파모에이트 THF 용매화물이다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
그 밖의 특히 바람직한 올란자핀 파모에이트 용매화물은 하기 표 5와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물이다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
추가로 특히 바람직한 올란자핀 파모에이트 용매화물은 하기 표 6과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물이다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
파모에이트염 및 용매화물에 대한 x-선 회절 패턴은 지멘스 D5000 회절기 상에서 파장 1.5406 Å의 Cu Kα광원을 사용하여 수집되었다. 장치 조건은 단계크기 (stepsize) 0.01°; 스캔 속도 1.0 초/단계; 범위 4°-35°2θ; 발산 슬릿 0.6 mm; 산란 광 슬릿 1.0 mm; 수용 슬릿 0.2 mm; 50 kV; 40 mA; 케벡스 (Kevex) 고체 상태 검출기이다. 시료를 분석용 홀더 홈에 채워 넣었다.
본 발명의 제제는 실질적으로 순수한 형태 II를 활성 성분으로서 함유할 수 있다. 본원에서, "실질적으로 순수한"은 올란자핀의 바람직하지 않은 다형체 형태 (본원에서 "바람직하지 않은 형태"로 칭함)를 약 15% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만, 더욱 바람직하게는 악 2% 미만으로 갖는 형태 II를 의미한다. 또한, "실질적으로 순수한" 형태 II는 약 5% 미만의 바람직하지 않은 화학적 불순물 또는 잔류 용매 또는 물을 함유할 수 있다. 특히, "실질적으로 순수한" 형태 II는 바람직하게는 아세토니트릴의 농도가 약 0.05% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.005% 미만이다.
형태 II는 공지된 올란자핀의 가장 안정한 무수 형태이므로 제약학적으로 우수한 제제의 상업적 개발에 중요하다.
O-이수화물은 결정질 이수화물 D 올란자핀 다형체 (본원에서 "이수화물 D"로 칭함)를 말하며, 하기 표 7과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄).
다른 특히 바람직한 이수화물은 하기 표 8과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄)을 갖는 결정질 이수화물 B 올란자핀 다형체 (본원에서 "이수화물 B"로 칭함)이다.
또 다른 바람직한 올란자핀의 이수화물은 하기 표 9와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴 (d는 결정면간 거리를 나타내고 강도는 상대적 강도를 나타냄)을 갖는 결정질 이수화물 E 올란자핀 다형체 (본원에서 "이수화물 E"로 칭함)이다.
상기 표 7, 8 및 9에 제시된 x-선 분말 회절 패턴은 파장이 1.541 Å인 구리 k로 얻었다. "d"로 표시된 컬럼의 결정면간 거리는 옹스트롬 (Å) 단위로 기재하였다. 검출기는 케벡스(Kevex) 규소 리튬 고체 상태 검출기였다.
올란자핀 이수화물 D는 제조예 9에 기재된 것과 같이 공업용 올란자핀을 수성 조건하에 과도하게 교반시켜 제조한다. 용어 "수성 조건"은 물이거나, 물 및 물과 충분한 혼화성이 있어 용매 혼합물 중에 양론적으로 요구되는 정량적 양의 물의 존재를 허용하는 유기 용매를 포함하는 용매 혼합물일 수 있는 수성 용매를 의미한다. 용매 혼합물을 사용하는 경우, 반드시 유기 용매를 제거하여 물만 남기고(거나) 유기 용매를 물로 대체해야 한다. 용어 "과도한 교반"은 약 (4) 시간 내지 약 (6) 일이 될 수 있지만, 당업자는 온도, 압력 및 용매와 같은 반응 조건에 따라 이러한 시간이 달라짐을 이해할 것이다. 수성 용매를 포함하는 수성 조건을 사용하는 것이 바람직하다.
반응의 완결은 x-선 분말 회절법 및 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 감지할 수 있다. 몇몇 기술을 후술한다.
화합물 특성법은 예를 들면, x-선 분말 패턴 분석법, 열중량측정 분석법 (TGA), 습윤 특성법, 분무 특성법, 시차주사열량법 (DSC), 물에 대한 적정 분석법, 및 용매 함량에 대한 H1-NMR 분석법을 포함한다. SEMs, 다공성, 잔류 용매 (HPLC), 주사성 (syringeability), 광학현미경 입자 크기, 표면적, IR (용매/결정 형태에 대한), 상면 밀도, 분쇄성이 또한 화합물의 특성을 분석하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 제조예 9, 10 및 11에 기재된 올란자핀 이수화물은 약물 1 분자당 2 개의 물 분자를 갖는 진 이수화물로서, 물 분자들이 이수화물 화합물의 결정 격자 내에 혼입되어 있다.
올란자핀의 느린 흡수를 촉진하는 담체는 수성 및 비수성 조성물을 모두 포함한다.
올란자핀, 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물의 수성 현탁액은 플루로닉 (PLURONICS), 예를 들면, 플루로닉 F68을 포함하며, 이는 체온에서 적절한 농도로 겔화된다. 올란자핀의 존재하에 40 내지 45% 농도의 플루로닉이 체온에서 겔화되며, 이러한 용도의 바람직한 조성물이 될 것이다.
별법으로, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 나트륨 알기네이트를 포함하는 셀룰로오스 검 또는 다당류 검의 수성 현탁액이 올란자핀, 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물의 방출을 지연시킬 수 있다. 다른 천연 또는 합성 생물중합체, 예를 들면, 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 할루론산 등이 사용될 수 있다. 또한, 30 중량% 이하의 방출 조절제가 첨가될 수도 있다.
비수성 조성물로는 소수성 플루로닉, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 유성 제제가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 소수성 플루로닉은 친수/친유 발란스가 8 미만인 것을 포함하며, 올란자핀, 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물에 개별적으로 또는 체내에서의 흡수를 지연시키는 약 30 중량% 이하의 다른 방출 조절제와 함께 혼입될 수 있다.
유성 조성물은 오일 또는 수화방지제 또는 겔화제로 증점된 오일 중에 현탁 또는 가용화된 올란자핀, 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 상기 수화방지제 또는 겔화제는 오일의 점탄성을 증가시켜 (그에 따른 구조적 안정성 또한 증가시킴) 체액이 오일에 서서히 침투되게 하여 약물 흡수를 연장시킨다.
오일은 상식선의 순수한 형태로 용이하게 얻을 수 있고 생리학적으로 및 제약학적으로 허용되는 오일로부터 선택되는 것이 바람직하다. 물론, 오일은 충분히 정류되어 저장시에 안정하고, 방치했을 때 침전물을 생성하지 않고, 관찰가능한 어떤 화학적 반응도 없으며, 체내에 투여되었을 때 관찰가능한 어떤 생리학적 반응도 없어야 한다. 바람직한 오일은 대두유, 땅콩유, 참깨유, 면화씨유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유, 팜유, 아몬드유와 같은 야채유, 미글리올 (MIGLYOL) 810, 미글리올 812 등과 같은 정류 분별추출된 오일, 미글리올 840과 같은 유도 오일 등이 있다. 분별추출된 코코넛유인 미글리올 812가 가장 바람직하다. 상기의 특정 요구 사항을 만족시키는 다른 오일도 사용될 수 있다.
수화방지제 또는 겔화제의 예로는 다양한 유기산의 염, 예컨데 탄소 원자수가 약 8 (바람직하게는 10 이상) 내지 약 22 (바람직하게는 약 20 이하)인 지방산, 예를 들면 라우르산, 팔미트산 및 스테아르산 등의 알루미늄, 아연, 마그네슘 또는 칼슘염이 있다. 이러한 염은 금속의 원자가 및 산에 의한 금속의 산화도에 따라 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다. 지방산의 알루미늄염이 특히 유용하다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 디스테아레이트가 바람직한 수화방지제이다. 다른 유용한 것으로는 알루미늄 트리스테아레이트, 칼슘 모노- 및 디스테아레이트, 마그네슘 모노- 및 디스테아레이트 및 상응하는 팔미테이트, 라우레이트 등이 포함된다. 이러한 수화방지제의 농도는 일반적으로 오일과 약제의 중량의 합을 기준으로 보통 1 내지 10 중량%이고, 가장 전형적으로는 2 내지 5 중량%이다. 경우에 따라 다른 농도가 적합할 수 있다.
천연 및 합성 왁스, 레시틴, 토코페롤과 그의 에스테르, 예를 들면, 토코페롤 아세테이트 또는 토코페롤 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 유도된 피마자유 (예를 들면, 크리모포 (CREMOPHOR) EL), 폴리옥시에틸렌 유도된 수소화 피마자유, (크리모포 RH40, 크리모포 RH60), 지방산 에스테르 (예를 들면, 에틸- 및 메틸 올레에이트), 콜레스테롤 및 그의 유도체가 점탄성 또는 흡수 약화 효과를 부여하기 위해 오일에 포함될 수 있다. 왁스는 바람직하게는 식물성, 동물성 또는 합성 공급원으로부터 선택된다. 바람직한 공급원은 식물성 또는 합성 공급원이다. 예를 들면, 유용한 왁스로는 카르나우바 (Carnauba) 왁스 및 밀납이 포함된다. 밀납은 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하는 다양한 정제 등급으로 얻을 수 있다. 다른 합성 왁스 또는 왁스 유도체, 예를 들면, 크로다콜 (CRODACOL) CS-50, 크로틱스 (CROTHIX), 폴라왁스 (POLAWAX), 신크로왁스 (SYNCROWAX), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀납 유도체 (예를 들면, G-1726 (등록 상표)) 등이 사용될 수도 있다.
그 밖의 다른 방출 조절제를 오일에 첨가하여 약물 방출을 촉진 또는 지연시킬 수 있다. 예를 들면, 올레산, 올레산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 레시틴 기재 조성물의 방출 조절 첨가제로는 콜레스테롤, 에틸 셀룰로오스, 토코페롤, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 첨가제는 약 30 중량% 이하의 다양한 농도로 첨가되어 약물 방출에 영향을 준다.
올란자핀의 방출을 지연시키기 위해 제약학적으로 허용되는 용매 즉, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매 또는 용매들을 갖는 용액 중의 생분해성 재료, 수크로스 디아세테이트 헥사이소부티레이트 (SDHB)가 사용되어 왔다. 그 밖에 SDHB와 약 20 중량% 이하 농도의 방출 조절제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 플루로닉, 셀룰로오스, 레시틴, 오일 등의 조성물이 올란자핀의 방출을 조절 또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 유성 제제는 올란자핀, 또는 그의 파모에이트염 또는 용매화물, 오일 담체 및 겔화제 또는 수화방지제를 포함한다. 올란자핀 파모에이트 일수화물, 미글리올 812 및 백색 왁스를 포함하는 유성 제제가 보다 바람직하다.
본원에서, 용어 "미세입자"는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미를 가질 것이다. 그러므로, 이 용어는 활성 성분이 담체 전체에 균질하게 분산될 수 있는 미소구체, 또는 활성 성분이 명확하게 규정된 외측 쉘에 의해 둘러싸인 미소캡슐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 미세입자는 예를 들면, 복합 석출액 (complex coacervation), 중합체/중합체 비양립법 (polymer/polymer incompatibility), 계면 중합, 동일계 중합, 용매 증발/추출, 열 및 이온 겔화, 분무 냉각, 유동층, 방사 디스크, 회전 현탁 분리, 분무 건조 및 당업자에게 공지된 그 밖의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 콜레스테롤 미소구체는 올란자핀, 또는 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물을 효과적으로 포획하고 체내에서 올란자핀의 방출을 지연시키는 용매 증발 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 포획 공정은 콜레스테롤, 분산 상, 및 활성 성분의 유기 용액을 수성 계면활성제 용액인 공정 매질에 유화시키는 것으로 구성된다. 수성 계면활성제 용액은 안정한 에멀젼을 형성시키고 응집을 방지한다.
유화는 당업자에게 공지된 일반적인 공정에 의해 수행되고, 자성 교반 막대, 블렌더, 오버헤드 교반기, 직렬 균질화기, 정지 혼합기 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
계면활성제로서 사용될 수 있는 양이온계, 음이온계 및 비이온계 화합물로는 폴리비닐 알콜 (PVA), 카르복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 트윈 (TWEEN) 80, 트윈 20, 나트륨 라우릴 술페이트 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 계면활성제의 농도는 에멀젼을 안정화시키기에 충분해야 한다. 계면활성제의 농도는 콜레스테롤 미소구체의 최종 크기에 영향을 끼칠 것이다. 일반적으로, 수성 매질 중의 계면활성제는 계면활성제, 콜레스테롤을 용해시키는데 사용된 용매 및 사용된 공정 매질에 따라 0.1 중량% 내지 약 20 중량%이다.
별법으로, 공정 매질이 콜레스테롤과 혼화성인 오일일 수 있다. 적합한 오일의 예로는 광유 및 실리콘유가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 유성 공정 매질에 적합한 계면활성제는 에멀젼을 안정화시키고, 생성된 콜레스테롤 미소구체의 최종 크기를 최적화하도록 선택해야 한다. 또한, 계면활성제는 분산상 또는 콜레스테롤상에 첨가되어 에멀젼 안정성, 미소구체 크기 및 성능에 유리하게 영향을 끼칠 수 있다.
방출을 지속시키기 위해 사용되는 콜레스테롤 유도체로는 콜레스테롤 아세테이트, 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 콜레스테롤 올레에이트, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 스테아레이트 등이 포함된다. 콜레스테롤 상용성 첨가제, 예를 들면, 올레산, 에틸 올레에이트, 메틸 올레에이트, 트리스테아린 등을 사용하여 방출에 대하여 추가로 영향을 줄 수 있다.
유화제의 농도, 교반 수준, 교반 속도, 및 교반되는 에멀젼의 온도가 용매 제거 속도, 생성되는 콜레스테롤 미소구체의 크기 및 질에 영향을 줄 것이다. 일반적으로 주사가능한 미소구체를 얻기 위해서는 이들을 조절할 필요가 있다. 일반적으로 허용되는 미세 입자 크기의 범위는 1 내지 5,000 ㎛이다. 비경구 주사에 유용한 미세입자 크기의 범위는 20 내지 500 ㎛가 바람직하다. 가장 바람직한 범위는 30 내지 200 ㎛이다. 보다 더 바람직한 것은 40 내지 100 ㎛이다.
간단히 말해, 폴리비닐 알콜 (PVA)의 계면활성제 수용액은 PVA를 탈이온수에 용해시켜 제조한다. 폴리비닐 알콜의 농도는 6% 이하가 효과적인 것으로 공지되어 있으나, 공정 매질의 점도가 지나치게 높은 경우에는 제한될 수 있다. 본 발명의 경우, 바람직한 폴리비닐 알콜의 농도는 1%, (탈이온수 500 ㎖에 PVA 5 g을 첨가함)이다. 계면활성제 용액을 자성 교반 막대로 교반하고, PVA가 모두 용해될 때까지 50 내지 60℃에서 수시간 동안 가온한다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. PVA 계면활성제 용액을 사각 플라스틱 용기에 쏟아 붓고, 오버헤드 교반기 450 RPM으로 교반한다. 올란자핀과 콜레스테롤을 염화메틸렌에 용해시킨다. 분산상을 직접, 즉시 PVA 용액에 교반하면서 쏟아 붓고 실온에서 18 시간 동안 교반하여 염화메틸렌을 증발시킴으로써 콜레스테롤 미소구체를 형성한다.
콜레스테롤 미소구체를 표준 메시 체 상에서 수집하고, 물 또는 다른 적합한 매질로 세정한 후 공기로 건조시킬 수 있다. 다른 수집 및 건조 방법과 제약학적으로 허용되는 장치가 사용될 수 있으며 이는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 올란자핀, 올란자핀 파모에이트염 또는 그의 용매화물의 입자 크기는 당업자에게 공지되어 있는 입자 크기 감소 방법, 예를 들면, 에어-젯 분쇄법을 사용하여 제어 및 성취될 수 있다. 분쇄된 약물은 사용되는 제제의 종류 및 요구되는 약물 방출의 성질에 따라 굵은 것에서부터 미세한 것까지 입자의 크기가 다양할 수 있다. 굵은 입자는 평균 입자 크기가 약 20 내지 약 60 ㎛이고, 중간 입자는 약 5 내지 약 20 ㎛이고, 미세한 입자는 5 ㎛ 미만이다.
본원에서, 용어 "포유류"는 고급 척추 동물인 포유 동물강을 의미한다. 용어 "포유류"에는 인간이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "치료"는 본원에서, 특정 상태의 예방법 또는 일단 발병한 상태의 개선 또는 제거를 의미한다.
올란자핀은 광범위한 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 실제 투여량은 치료하려는 상태에 따른다. 예를 들면, 성인의 치료시 1 일 투여량으로 약 0.25 내지 200 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 25 mg이 사용될 수 있다. 그러므로, 데포우 제제는 수일 내지 약 1 달에 걸친 기간 동안 요구되는 1 일 투여량을 제공하도록 조절될 수 있다.
복수투여 제제가 사용되는 경우에는, 방부제와 같은 추가의 부형제가 요구될 수 있다. 예를 들면, 토코페롤 또는 프로필 겔화물과 같은 방부제가 사용될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다. 그 밖의 방부제로는 페놀, 크레졸, 나트륨 벤조에이트 등이 있다.
가장 바람직한 것은, 올란자핀 제제가 습기 및 광선으로부터 보호되는 포장 재료 속에 담긴 것이다. 예를 들면, 적합한 포장 재료로는 호박색 고밀도 폴리에틸렌 용기, 호박색 유리병, 폴리프로필렌 주사기, 및 광선의 투과를 억제하는 재료로 제조된 사세제를 갖는 발포 팩 등과 같은 다른 용기가 있으나 이에 제한되는 것을 아니다. 포장이 건조제 팩을 포함한다면 가장 바람직할 것이다. 용기는 제품 안정성을 보호하고 유지시키기 위해 알루미늄 호일 발포제로 밀봉될 수 있다.
본 발명을 위한 재료는 구입가능하거나 당업자들에게 널리 공지된 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다. 올란자핀은 본원에서 참고 문헌으로 인용하고 있는 차크라바르티 (Chakrabarti)의 미국 특허 제5,229,382호 ('382호)에 기재된 바 대로 제조될 수 있다. 일반적으로 올란자핀 파모에이트염 및 용매화물은 올란자핀과 파모산을 적합한 용매 중에서 혼합한 후 생성되는 생성물을 세정 및 건조시켜 제조할 수 있다. 올란자핀 파모산염 (1:1)은 동몰량의 올란자핀과 파모산이 필요하다. 비스(올란자핀) 파모에이트염 (2:1)은 파모산 1 몰 당 2 몰당량의 올란자핀을 필요로 한다.
본 발명자들은 놀랍게도, 올란자핀 파모에이트 및 용매화물의 용해도가 특히 pH 4 내지 8의 범위에서 어느 정도 독립적임을 밝혀내었다. 이런 이유로 상기 염은 운동, 스트레스, 신진대사 상태, 및 상처 치유에 따라 일반적으로 7.4 내지 4의 범위에서 pH가 달라지는 근육에 대한 근육내 주사용으로 특히 적합하다. 또한, 비스(올란자핀)염은 단위 질량 당의 약물 활성을 향상시키는 추가의 잇점을 가지므로 고급의 미세입자 배합물을 생성시키며, 단위 투여량 당 주사 부피를 감소시킨다.
본 발명의 제제는 활성 성분의 15% 미만은 즉시 방출시키면서, 올란자핀, 또는 그의 파모에이트염 또는 용매화물의 제약학상 유효량은 바람직하게는 7 일 초과, 더욱 바람직하게는 14 일 이상, 가장 바람직하게는 30 일까지 방출을 지연시킨다. 용어 "즉시"는 당업자에게 활성 성분이 즉시 방출되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 또한 바람직한 제제는 21 게이지 (guage) 바늘 또는 더 작은 바늘을 통해 2 ml 또는 그 미만으로 주사가능하다. 그 밖의 바람직한 특성으로는 독물학상 및 제약상 허용되는 부형제의 사용을 포함한다. 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태가 적합하고, 피하 또는 근육내 투여가 바람직하다.
본원에 청구되는 제제는 단독으로 또는 서로간의 배합물로서 사용될 수 있다. 선택되는 담체에 따라, 본원에 청구되는 제제는 단기간 활성 근육내 투여 또는 데포우 제제로서 특히 유용하다. 올란자핀 유성 담체 제제는 콜레스테롤 (단위 부피당 50 질량% 이하) 미소구체와의 배합물로 또는 미소구체를 사용하지 않은 그 자체로서 유용하다. 콜레스테롤 미소구체는 또한 사용되는 부형제의 종류에 따라 단위 주사 부피당 50 질량% 이하 또는 50 질량%로 유성 담체 및 물과 혼합될 수 있다.
하기의 실시예들은 예시하기 위함이고, 본 발명의 청구의 범위를 제한하고자 함이 아니다.

Claims (37)

  1. 활성 성분으로서 올란자핀 파모에이트 염, 또는 일수화물, 디메타놀레이트, THF 용매화물, 및 아세톤 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 그의 용매화물과, 유성 담체 또는 콜레스테롤 미소구 담체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 담체를 포함하는 비경구 투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 7 일 넘게 지연 방출되고 활성 성분의 0 중량% 초과 내지 15 중량% 미만이 즉시 방출되는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 담체가 유성인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 담체가 플루로닉 (PLURONICS), 셀룰로오스 검, 다당류 검, 식물성 오일, 정제된 분별추출 오일, 수크로스 디아세테이트 헥사이소부티레이트, 키토산 (CHITOSAN), 레시틴 및 포비돈 (POVIDONE)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 담체가 플루로닉, 셀룰로오스 검, 다당류 검, 식물성 오일 및 정제된 분별추출 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  6. 제2항에 있어서, 1종 이상의 제약학상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 제약학상 허용되는 부형제가 겔화제 및 수화방지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 올란자핀 파모에이트 일수화물, 분별추출된 C8 및 C10 식물성 지방산의 트리글리세리드 및 백색 왁스를 포함하는 제제.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 담체가 콜레스테롤 미세입자인 제제.
  11. 제10항에 있어서, 미세입자가 미소구체인 제제.
  12. 제10항에 있어서, 콜레스테롤이 콜레스테롤, 콜레스테롤 팔미테이트, 콜레스테롤 올레에이트, 콜레스테롤 스테아레이트 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
  13. 제10항에 있어서, 미소구체의 입자 크기가 20 내지 500 ㎛인 제제.
  14. 제13항에 있어서, 입자의 크기가 30 내지 200 ㎛인 제제.
  15. 제14항에 있어서, 입자의 크기가 40 내지 100 ㎛인 제제.
  16. 제10항에 있어서, 미소구체가 유성 담체 중에 함유되어 투여되는 제제.
  17. 제16항에 있어서, 유성 담체가 플루로닉, 셀룰로오스 검, 다당류 검, 식물성 오일 및 정제된 분별추출 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
  18. 제1항에 있어서, 데포우 투여 형태로서 사용하기 위한 제제.
  19. 제1항에 있어서, 급속 활성 근육내 투여 형태로서 사용하기 위한 제제.
  20. 제1항에 있어서, 활성 성분이 올란자핀 파모에이트, 올란자핀 파모에이트 디메타놀레이트, 올란자핀 파모에이트 일수화물, 올란자핀 파모에이트 THF 용매화물, 비스(올란자핀) 파모에이트 아세톤 용매화물 및 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
  21. 제20항에 있어서, 활성 성분이 분쇄된 제제.
  22. 제21항에 있어서, 입자의 크기가 20 내지 60 ㎛인 제제.
  23. 제21항에 있어서, 입자의 크기가 5 내지 20 ㎛인 제제.
  24. 제21항에 있어서, 분쇄된 입자가 5 ㎛ 이하인 제제.
  25. 제20항에 있어서, 활성 성분이 하기의 결정면간 거리로 나타내어지는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 올란자핀 파모에이트 일수화물인 제제.
  26. 제20항에 있어서, 활성 성분이 하기의 결정면간 거리로 나타내어지는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 비스(올란자핀) 파모에이트 일수화물인 제제.
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  34. 활성 성분으로서 올란자핀 파모에이트 염, 또는 일수화물, 디메타놀레이트, THF 용매화물, 및 아세톤 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 그의 용매화물, 및 1종 이상의 담체를 포함하는 비경구 투여용 제제.
  35. 올란자핀 파모에이트 염, 또는 일수화물, 디메타놀레이트, THF 용매화물, 및 아세톤 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 그의 용매화물, 및 유성 담체를 포함하는 비경구 투여용 제제.
  36. 올란자핀 파모에이트 염, 또는 일수화물, 디메타놀레이트, THF 용매화물, 및 아세톤 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 그의 용매화물, 및 콜레스테롤 미소구 담체를 포함하는 비경구 투여용 제제.
  37. 제34항에 있어서, 활성 성분이 올란자핀 파모에이트 일수화물인 제제.
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