KR100502392B1 - 티로시나제 저해제용 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물 - Google Patents
티로시나제 저해제용 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물의 새로운 용도에 관한 것으로서 4,4′-디하이드록시바이페닐은 멜라닌 생합성과정에 핵심적으로 작용하는 효소인 티로시나아제에 대해 저해제로 작용하여 티로시나제의 활성을 효과적으로 저해하므로, 기미, 주근깨, 반점, 임신기 과색소 침착증등 멜라닌의 과잉 합성에 따른 피부 질환 치료제는 물론, 멜라닌 생성 저해를 통한 미백기능, 피부노화방지 및 피부보호기능을 갖는 화장용 조성물에 있어 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
(화학식 1)
Description
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물의 새로운 용도에 관한 것으로, 구체적으로 티로시나제 활성 저해제, 멜라닌 과잉합성 및 축적에 따른 피부질환 치료제, 미백기능 및 피부 보호기능을 갖는 화장용 조성물에 관한 것이다.
(화학식 1)
신체 피부의 멜라닌 세포에서 생성되는 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서, 태양으로부터 조사되는 자외선에 의한 피부손상 저해에 중요한 역할을 담당한다. 그러나 멜라닌의 과잉 합성 및 축적은 피부에 기미, 주근깨 및 노인성 흑자(senile lentigo)등 심각한 미적(美的) 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다(참고: Hearing V.J. et al., FASEB J., 5: 2902-2909, 1991).
멜라닌 생합성에는 멜라닌 세포에 존재하는 티로시나제의 작용이 가장 중요한 것으로 알려져 있다. 티로시나제는 구리를 조효소로 갖는 효소로서, 사람을 포함하여 각종 동물, 식물, 미생물에 넓게 분포하며, 아미노산 중 L-티로신 (tyrosine)을 L-도파 (L-DOPA; dihydroxy-phenylalanine)로 하이드록실화하고, 다시 L-도파를 멜라닌 중합체의 구성요소인 도파퀴논 (dopaquinone)으로 산화시키는 폴리페놀 옥시다제 (polyphenol oxidase)의 일종이다 (Korner A. et al., Science 217: 1163-1165, 1982). 도파퀴논은 다시 류코크롬 (leucochrome)으로 산화되고, 류코크롬의 산화에 의해 생성된 도파크롬이 5,6-디하이드록시인돌 (5,6-dehydroxy indole; DHI) 또는 5,6-디하이드록시인돌 카르복실산 (5,6-dehydroxyindole carboxylic acid)으로 전환되며 이 DHI등이 중합을 통해서 단백질과 결합하여 멜라닌을 형성하게 된다 (참고: Pavel S. Dynamics of melanogenesis intermediates. J Invest Dermatol 1993 Feb;100(2 suppl):162S-165S). 따라서 멜라닌 과생성 및 침착 저해를 통한 피부 미백 및 피부암 예방을 위한 대부분의 연구가 티로시나제의 활성 저해에 초점을 맞추고 있다.
현재까지 개발된 티로시나제 활성 저해제로는 티로시나제 활성자리의 구리이온에 대한 킬레이트 형성물질, 퀴논류를 페놀류로 환원시키는 비타민 C (ascorbic acid) 또는 코지산 (cojic acid) 등의 환원제, 그리고 티로시나제 자체를 변형시키는 바이설파이트 (bisulfite) 제제 등이 알려져 있다. 그밖에도 4-하이드록시아니솔 (4-hydroxyanisole), 하이드로퀴논 (hydroquinone), 레티놀 (retinol) 또는 하이드로코르티솔 (hydrocortisole) 등이 티로시나제 활성을 저해하여 미백효과를 나타내는 물질로 알려져 있다. 이들 중 하이드로퀴논은 대표적인 미백제 활성성분으로 사용되며, 현재 생산 판매되는 미백제의 약 80% 이상에서 이용되고 있다(참고: Ardnt K.A. et al., J. Am. Med. 194: 117-119, 1965). 그러나 하이드로퀴논은 티로시나제에 대해 강한 저해효과를 나타내지만, 멜라닌 세포의 변성 또는 치사를 유발하는 등 세포독성으로 인한 피부자극 또는 피부염증을 일으킬 뿐만 아니라 포유 세포에 대한 강력한 돌연변이원 (mutagen)으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 따라서 세포 독성이 낮은 티로시나제 저해제를 찾기 위한 노력의 일환으로 알부틴 등 하이드로퀴논의 대체물질에 대한 탐색이 진행되어 왔고, 최근에는 오미자 (특허등록 10-228741), 포도씨 (출원공개 00-34037), 쑥 (출원공개 97-64450) 및 단삼과 같은 천연물로부터 티로시나제 저해활성을 갖는 물질을 찾기 위한 시도들이 이루어지고 있다. 그러나, 상기 물질들은 세포 독성은 낮은 반면 티로시나제 저해력이 하이드로퀴논에 비해 떨어지는 것으로 알려져 있어, 아직까지 하이드로퀴논을 대체할만한 효과적인 티로시나제 저해제는 개발되지 못한 실정이다. 그러나 본 발명품 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물은 하이드로퀴논에 비해 티로시나제 저해활성이 탁월하다. 한편 현재까지 이 화합물에 대한 다른 활성의 보고도 거의 없는 상태이다.
이에 본 발명자들은 하이드로퀴논에 비해 티로시나제에 대한 저해효과가 우수한 물질을 탐색하고자 연구를 계속하였으며, 티로신 또는 하이드로퀴논과 유사한 페놀계 고리구조를 가지는 유사한 여러 화합물에 대한 연구결과, 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물이 티로시나제에 대해 저해효과를 나타낼 뿐만 아니라, 그 저해활성이 기타의 다른 화합물이나 하이드로퀴논에 비해 월등히 높음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 티로시나제 저해제로서의 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 구체적으로 본 발명의 목적은 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물에 대해 티로시나제 저해제 및 상기 티로시나제 저해 활성을 통한 미백제, 멜라닌 과생성에 따른 피부 질환 치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물을 유효성분으로 하는 티로시나제 저해용 조성물을 제공한다.
(화학식 1)
또한, 본 발명은 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물을 유효성분으로 하며, 멜라닌 생성 저해, 피부 노화 방지 및 미백기능을 갖는 화장용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물을 유효성분으로 하며, 멜라닌 과잉 생성에 의한 질병의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물은 멜라닌 생합성에 있어 속도조절단계에 작용하는 효소인 티로시나제에 대해 강력한 경쟁적 저해제로서의 활성을 갖는다. 따라서 티로시나제가 작용하는 멜라닌 생합성의 과잉에 따른 각종 질병, 예를 들어 기미, 주근깨, 임신기 과색소 침착증 (hyperpigmentation) 또는 노인성 흑자 (senile lentigo)를 포함하는 피부 질환의 치료제로서 상기 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물이 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 미백용 조성물은 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물을 유효성분으로 하여, 크림, 연고, 거품, 로션, 플라스터, 정제, 과립 또는 에멀션 형태의 미백제로 제형화될 수 있다. 이때 조성물의 분포를 용이하게 하기 위하여, 조성 내 활성성분에 대한 희석제, 분산제 또는 운반체로서 작용하는, 화장용 조성물에 허용되는 각종 부형제를 포함할 수도 있다. 수분 이외의 부형제 또는 수분을 포함하는 부형제로는 액체 또는 고체 형태의 피부연화제, 용매, 습윤제 또는 증점제 또는 분말 등을 포함한다.
한편 멜라닌 과생성에 따른 피부질환 치료제로 사용하기 위하여 연고, 크림, 액상 치료제 등으로 제형화 할 수 있으며, 이때 제형의 겔화를 위해서 셀룰로스 유도체, 조류 (algal) 유도체, 천연 검 및 합성 중합체 등을 혼합할 수 있다.
본 발명의 미백제 또는 피부 질환 치료제용 조성물에 있어, 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물의 유효량은 1 ∼ 5 uM이며, 바람직하게는 1 ∼ 10 mg/kg이다.
<제조예 1> 미백용 팩의 제조
본 발명에서 제공하는 4,4′-디하이드록시바이페닐 화합물을 유효성분으로 하는 미백용 팩의 바람직한 제조예는 다음과 같다.
4,4′-디하이드록시바이페닐 50mg
글리세린 3.0%
프로필렌글리콜 2.0%
에탄올 10.0%
색소 적량
향료 적량
정제수 적량
<제조예 2> 미백용 수성 피부 유연제의 제조
본 발명에서 제공하는 4,4′-디하이드록시바이페닐을 유효성분으로 하는 미백용 수성 피부 유연제의 바람직한 제조예는 다음과 같다.
4,4′-디하이드록시바이페닐 100mg
NaOH (1N) 0.5%
글리세롤 5.0%
디프로필렌 글리콜 10.0%
정제수 62.5%
본 발명에 의하면 4,4′-디하이드록시바이페닐은 기존 미백제의 주성분인 하이드로퀴논에 비해 높은 티로시나제에 대한 저해효과를 가지게 된다. 또한 상기 성질을 이용하여 기존의 피부 미백제 보다 높은 효과를 보이면서도 독성이 없는 미백제, 기미, 주근깨, 임신기 과색소 침착증 등 멜라닌 과합성에 따른 피부질환 치료제에 유효성분으로 이용될 수 있다.
도 1은 4,4′-디하이드록시바이페닐의 티로시나제 활성에 대한 저해 효과를 강력한 티로시나제 저해제로 알려진 하이드로퀴논과 또 유사한 페놀계 구조를 가지는 화합물들과 함께 저해 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 4,4′-디하이드록시바이페닐의 티로시나제 활성에 대한 저해 효과를 하이드로 퀴논과 비교한 그래프이다.
Claims (3)
- 삭제
- 하기 화학식 1의 4,4′-디하이드록시바이페닐을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 멜라닌 생성 저해, 피부 노화 방지 및 미백 기능용 화장료 조성물.(화학식 1)
- 하기 화학식 1의 4,4′-디하이드록시바이페닐을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 기미, 주근깨, 반점, 임신기 과색소 침착증 (hyperpigmentation) 또는 노인성 흑자 (senile lentigo)를 포함하는 멜라닌 과잉 생성에 의한 피부 질환의 치료용 약학적 조성물.(화학식 1)
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