KR100495695B1 - 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염산탐술로신을 유효약물로 함유하고, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 불활성 코어에 분무 코팅하여 단일 코팅층으로 이루어진 펠렛을 제조함으로써 약물 방출 양상이 현재 시판되고 있는 염산탐술로신 함유 서방성 제제와 동등한 효과를 보이며, 펠렛 제조 후 별도의 외피 코팅 공정을 거치지 않고 조성이 단순화되어 경제성 및 생산성이 매우 향상된 동시에 재현성이 확립된 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제{Controlled released pellet preparation containing tamsulosine hydrochloride}

본 발명은 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 염산탐술로신을 유효약물로 함유하고, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 불활성 코어에 분무 코팅하여 단일 코팅층으로 이루어진 펠렛을 제조함으로써 약물 방출 양상이 현재 시판되고 있는 염산탐술로신 함유 서방성 제제와 동등한 효과를 보이며, 펠렛 제조 후 별도의 외피 코팅 공정을 거치지 않고 조성이 단순화되어 경제성 및 생산성이 매우 향상된 동시에 재현성이 확립된 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

탐술로신은 전립선 비대증에 의한 배뇨 장애의 치료에 사용되는 약물로서 화학명은 (R)(-)-5-[2-[[2-(o-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠술폰아미드이다. 탐술로신의 염산염(염산탐술로신)은 요도 및 전립선 부의 α1 수용체 차단 작용을 가지며, 요도 내압 곡선의 전립선 부압을 감소시켜 전립선 비대증에 따르는 배뇨 장애를 개선하는데 우수한 약제로서 범용되고 있다.

배뇨장애의 치료를 위한 염산탐술로신의 통상의 경구투여량은 0.2 내지 0.4 mg/일이고, 바람직한 투여형태는 지속 방출형의 서방성 제제이다. 이는 이미 야마노우찌 제약의 '하루날캅셀'과 베링거잉겔하임의 플로막스캅셀이 1일 1회 투약하는 서방성 제형으로 시판되고 있다.

대한민국 공개특허 제1986-06984호, 제2002-16944호 및 일본 특허 공개 소 62-000009호는 염산탐술로신의 서방성 제제의 제법을 소개하고 있는데, 단위형성 물질로서 결정 셀룰로오스를 사용하고, 용출제어제로는 수성현탁액, 수성유화제, 함수 유기 용매 용액의 형태로 사용되는 아크릴산계 중합체 또는 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 수불용성 고분자 물질 등을 사용하여 원심 유동 조립기로 과립을 제조하고 캅셀에 충전하여 캅셀제로 하는 방법을 개시하고 있으나, 초기 약물의 방출량이 많고, 4 내지 5시간 후의 방출 양상은 낮아 방출제어가 제대로 이루어지 않은 문제점이 있었다.

또한, 국내 특허 공개 제2004-45148호 및 제2004-47347호에는 탐술로신을 아크릴레이트중합체와 폴록사머류 및 기타의 용출제어제를 사용하여 서방화하는 방법과 약물을 기타의 첨가제와 압출한 다음 이를 펠렛화하는 제조방법을 소개하고 있지만, 제조방법이 복잡하고 제조시간이 오래 걸리는 단점이 있고, 재현성에 있어 문제가 있었다.

또한, 유럽 특허공보 제80341A호에는 '경구용의 서방성 복수단위 제제'가 기술되어 있으나 장용피 코팅을 해야 하는 번거로움이 있다.

상기와 같은 기존 제제는 약물층을 코팅한 다음, 그 위층에 고분자막을 입힘으로써 약물과 고분자가 별개의 층에 나뉘어 코팅되므로 방출제어의 정교성과 제조 효율성에서 문제가 있었다.

또한, 국내 특허 등록 제436701호에는 과립코어에 여러 아크릴계 고분자를 일정비율 혼합한 아크릴계 공중합체, 방출조절제와 염산탐술로신을 함유하는 방출 조절형 제제가 제시되어 있으나, 아크릴계 공중합체의 코팅 후에 폴리비닐아세테이틀를 제피하고 그 바깥층에 장용성코팅기제로 코팅함으로써 코팅공정이 길어질 뿐아니라 서로 다른 계열의 고분자를 사용하여 장기보존시에 안정성에 대한 문제점을 초래할 수 있다.

이에, 본 발명자들은 조성을 단순화시키면서 현재 시판되고 있는 염산탐술로신 함유 서방성 제제와 같은 동등한 약물 방출 효과를 갖는 방출제어형 펠렛제제를 제조하기 위하여 연구한 결과, 염산탐술로신 외에 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 불활성의 코어에 분무 코팅하여 제제의 조성과 제조공정을 단순화시켜 경제성 및 생산성을 크게 향상시킬 뿐만 아니라 수회 반복 실시하여도 현재 시판되고 있는 제제와 동등한 효과를 나타내어 재현성을 확립한 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 별도의 외피 코팅을 하는 번거러움을 없애는 동시에 재현성을 확립한 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 불활성 코어에, 염산탐술로신 1 중량부, 수불용성 고분자인 에틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부, 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 30 ~ 75 중량부 및 디에틸프탈레이트, 탈크 및 경질무수규산 중에서 선택된 1종 이상의 용출제어용 부형제 5 ∼ 20 중량부를 함유하는 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제를 그 특징으로 한다.

또한, 본 발명은

염산탐술로신 1 중량부, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부를 에탄올과 메틸렌클로라이드 혼합 용매에 녹인 후 디에틸프탈레이트, 탈크 및 경질무수규산 중에서 선택된 1종 이상의 용출제어용 부형제 5 ∼ 20 중량부를 넣어 코팅액을 제조하는 단계;

상기 코팅액을 CF-과립기 또는 유동층코팅기를 이용하여 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 백당과립 및 셀룰로오스과립 중에서 선택된 1종 이상의 불활성 코어 500 ∼ 800 중량부에 분무하여 펠렛을 제조하는 단계; 및

를 포함하는 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제의 제조방법을 또 다른 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 염산탐술로신을 유효약물로 함유하고, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 불활성 코어에 분무 코팅하여 단일 코팅층으로 이루어진 펠렛을 제조함으로써 약물 방출 양상이 현재 시판되고 있는 염산탐술로신 함유 서방성 제제와 동등한 효과를 보이며, 펠렛 제조 후 별도의 외피 코팅 공정을 거치지 않아 공정이 단순화되어 경제성 및 생산성이 매우 향상된 동시에 재현성이 확립된 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

먼저, 본 발명에 따른 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제의 조성성분을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 방출제어형 펠렛제제의 유효약물인 염산탐술로신은 전립선비대증에 의한 배뇨장애의 치료제로 사용되고 있으며, 펠렛제제 전체 조성성분의 함량은 유효약물의 중량을 기준으로 적용된다.

또한, 유효약물인 염산탐술로신의 방출제어를 위하여 서방출성 멤브레인 역할을 하는 고분자로 수불용성 알킬셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 에틸셀룰로오스를 사용하는 것이 좋다. 상기 수불용성 고분자의 바람직한 함량은 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 30 ∼ 60 중량부이며, 이의 함량이 30 중량부 미만일 경우에는 초기방출이 너무 빠르게 진행되는 문제점이 있고, 60 중량부를 초과할 경우에는 방출이 과도하게 지연되는 문제점이 있다.

또한, 장용성 고분자는 장용성 코팅의 성분으로 사용되는 고분자로서 유효약물인 염산탐술로신이 염기성에서 신속하게 방출하도록 하는 역할을 한다. 본 발명에서는 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 바람직한데, 이의 바람직한 함량은 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 30 ~ 75 중량부이며, 이의 함량이 30 중량부 미만일 경우에는 pH 6.8에서 약물 방출이 과도하게 지연되는 문제점이 있고, 75 중량부를 초과할 경우에는 pH 6.8에서 방출 속도가 너무 빨라지는 문제점이 있다.

하지만 수불용성 고분자와 장용성 고분자 단독으로는 적절한 약물 방출 양상을 나타내지 못하기 때문에 이들을 함께 사용한 코팅액에 유효약물을 녹여서 사용하는 방법이 바람직하다. 이때, 수불용성 고분자 및 장용성 고분자의 비율에 따라 약물 방출양상이 달라지는데, 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합비율이 1 : 0.5 ~ 2 중량비일 때 최대의 방출제어 효과를 얻을 수 있다. 만일 상기 혼합비에서 장용성 고분자가 0.5 미만일 경우에는 약물 방출이 지연되는 문제점이 있고, 2 초과 시에는 염기성 하에서 약물 방출 속도가 너무 빨라지는 문제점이 있다.

또한, 본 발명에서 약물 및 고분자의 코팅 매체 역할을 하는 불활성 코어로는 기존에 사용해오던 불활성 코어는 모두 사용할 수 있으며, 특히 백당과립 및 셀룰로오스과립 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 이때, 불활성코어의 바람직한 함량은 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 500 ~ 800 중량부이며, 500 중량부 미만일 경우에는 코팅 매체 역할을 제대로 수행할 수 없으며, 800 중량부를 초과하면 코팅층의 두께가 얇아져 약물 방출이 빨라지는 경향을 보이므로 바람직하지 못하다.

또한, 용출제어용 부형제로서 디에틸프탈레이트, 탈크 및 경질무수규산 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 부형제의 바람직한 함량은 5 ~ 20 중량부이며, 상기 범위를 벗어나면 용출제어가 제대로 이루어지지 않거나 제조공정 중 작업성에 문제점이 있다.

한편, 본 발명에 따른 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제의 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

첫 번째 단계에서는 염산탐술로신 1 중량부, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부를 에탄올과 메틸렌클로라이드 혼합 용매에 녹인 후 디에틸프탈레이트, 탈크 및 경질무수규산 중에서 선택된 1종 이상의 용출제어용 부형제 5 ∼ 20 중량부를 넣어 코팅액을 제조한다.

상기 제조된 코팅액을 일반적으로 사용되고 있는 과립장치, 즉 CF-과립기 또는 유동층코팅기를 이용하여 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 백당과립 및 셀룰로오스과립 중에서 선택된 1종 이상의 불활성 코어 500 ∼ 800 중량부에 분무하여 펠렛을 제조한다. 이때, 분무는 통상적인 서방성 펠렛제제 제조시의 분무조건과 동일하게 수행하면 된다.

상기 제조된 상기 펠렛에 처음에 사용한 염산탐술로신 1 중량부를 기준으로 하여 염산탐술로신 0.2 ∼ 0.5 중량부와 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 15 중량부를 포함하는 코팅액을 분무하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이때 분무조건은 통상의 펠렛 제조 조건에 따른다.

이렇게 제조된 펠렛제제는 기존 염산탐술로신 서방성 제제의 문제점, 즉 제조공정이 복잡하고 제조 수율이 낮아지는 문제점, 낮은 재현성, 높은 제조원가 등을 모두 해결할 수 있었다.

즉, 본 발명에 따른 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠레제제는 수회 반복 실시하여도 약물 용출율이 현재 시판되고 있는 탐술로신 함유 서방성 제제와 동등한 효과를 나타내고 있음을 확인하여 재현성을 확립하였고, 조성성분 및 제조공정이 단순화되어 경제성 및 생산성이 크게 향상되었다.

이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

염산탐술로신 0.6 g, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 36 g 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 18 g을 에탄올 660 mL와 메틸렌클로라이드 400 mL의 혼합액에 넣어 녹였다. 이 혼합액에 용출제어용 부형제로 디에틸프탈레이트 2.5 g 및 탈크 3.5 g을 넣고 혼화하여 코팅액을 제조하였다. CF-과립기(Freund, CF-360EX)에 불활성 코어로서 백당과립인 논파레일 400 g을 넣고 팬회전속도 120 rpm, 급기온도 45 ∼ 50 ℃, 배기온도 35 ∼ 40 ℃, 유속 15 mL/min 및 분무공기압력 2 kg/cm²의 조건으로 코팅액을 분무하여 펠렛(과립)을 제조하였다.

실시예 2

에틸셀룰로오스 34 g, 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 g, 디에틸프탈레이트 5 g 및 탈크 7 g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조건으로 펠렛(과립)을 제조하였다.

실시예 3

에틸셀룰로오스 27 g, 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 27 g, 디에틸프탈레이트 2.5 g 및 탈크 3.5 g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조건으로 펠렛(과립)을 제조하였다.

실시예 4

에틸셀룰로오스 18 g, 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 36 g, 디에틸프탈레이트 1.2 g 및 탈크 1.8 g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조건으로 펠렛(과립)을 제조하였다.

실시예 5

염산탐술로신 0.15 g 및 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 g을 에탄올 60 mL 및 메틸렌클로라이드 40 mL 혼액에 넣어 녹인 다음 탈크 0.5 g을 넣고 교반하여 코팅액을 제조하였다. CF-과립기에 실시예 1의 과립 400 g을 넣고 팬회전속도 120 rpm, 급기온도 45 ∼ 50 ℃, 배기온도 35 ∼ 40 ℃, 유속 15 mL/min 및 분무공기압력 2 kg/cm²의 조건으로 코팅액을 분무하여 펠렛을 제조하였다.

실시예 6

코어로서 실시예 2의 과립을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방 및 제조조건으로 펠렛을 제조하였다.

실시예 7

코어로서 실시예 3의 과립을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방 및 제조조건으로 펠렛을 제조하였다.

실시예 8

코어로서 실시예 4의 과립을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 처방 및 제조조건으로 펠렛을 제조하였다.

실시예 9

염산탐술로신 0.15 g 및 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.5 g을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 제조조건으로 펠렛을 제조하였다.

실시예 10

염산탐술로신 0.15 g 및 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 g을 사용한 것 이외에는 실시예 5와 동일한 제조조건으로 펠렛을 제조하였다.

제제예

염산탐술로신으로서 20 mg에 해당하는 실시예 5의 펠렛 및 스테아린산마그네슘 150 mg을 달아 균질하게 혼합한 다음 염산탐술로신 0.2 mg에 해당하는 양을 공캅셀에 충전하였다.

시험예 1: 용출시험

실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 펠렛에 대하여 염산탐술로신으로서 0.2mg에 해당하는 양을 취하여 pH 1.2 완충액 900 mL에서 회전속도 50 rpm, 패들법으로 용출시험을 시행하였고 각각의 용출시험 결과를 도 1에 나타내었다.

시험예 2: 용출시험

실시예 5, 실시예 9 및 실시예 10의 펠렛에 대하여 염산탐술로신으로서 0.2 mg에 해당하는 양을 취하여 pH 6.8 완충액 900 mL에서 회전속도 50 rpm, 패들법으로 용출시험을 시행하였고 각각의 용출시험 결과를 도 2에 나타내었다.

시험예 3: 용출율 확인

시판품(하루날캅셀, 한국 야마노우찌 사) 및 제제예의 캅셀을 pH 1.2 및 pH 6.8 완충액 900 mL에서 회전속도 50 rpm, 패들법으로 용출시험을 시행하였고 각각의 용출시험 결과를 도 3에 나타내었다.

제제예 1의 경우 시판품과 동등한 약물방출 양상을 나타내었으며, 약물과 고분자를 함께 분무 코팅하여 방출제어형 펠렛제제를 제조함으로써 기존 제제 보다 조성 및 제조공정이 단순화되어 경제성, 생산성이 월등히 향상되었다.

이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제는 현재 시판되고 있는 제제와는 동등한 약물 방출 양상을 나타내면서, 약물과 고분자를 단일층으로 코팅한 펠렛제제로서 조성 및 제조공정이 간단하여 경제성 및 생산성이 향상되었을 뿐만 아니라 재현성 역시 뛰어나다.

도 1은 본 발명에 따른 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 pH 1.2 완충액에서의 시간에 따른 약물 방출율을 비교한 그래프이다.

도 2은 본 발명에 따른 실시예 5, 실시예 9 및 실시예 10의 pH 6.8 완충액에서의 시간에 따른 약물 방출율을 비교한 그래프이다.

도 3은 현재 시판 중인 하루날캅셀(한국 야마노우찌 사)과 본 발명에 따른 캅셀제(제제예 1)의 시간에 따른 약물 방출율을 비교한 그래프이다.

Claims (4)

1. 백당과립의 불활성코어에, 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부, 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 ~ 75 중량부 및 용출제어용 부형제로 디에틸프탈레이트와 탈크 5 ~ 20 중량부를 함유하되, 상기 수불용성 고분자와 장용성 고분자의 혼합비는 1 : 0.5 ~ 2 중량비로 구성되어 있으며, 염산탐술로신과 고분자가 단일층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 방출제어형 펠렛제제.
2. 삭제
3. 염산탐술로신 1 중량부, 수불용성 고분자로 에틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부 및 장용성 고분자로 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 ~ 60 중량부를 에탄올과 메틸렌클로라이드 혼합용매에 녹인 후 용출제어용 부형제로 디에틸프탈레이트와 탈크 5 ~ 20 중량부를 넣어 교반하여 코팅액을 제조하는 단계; 및

   상기 코팅액을 CF-과립기 또는 유동층코팅기를 이용하여 염산탐술로신 1 중량부에 대하여 불활성 코어로 백당과립 500 ～ 800 중량부에 분무하여 염산탐술로신과 고분자가 단일층으로 이루어진 펠렛을 제조하는 단계

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 방출제어형 펠렛제제의 제조방법.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 펠렛에 상기에서 사용한 염산탐술로신 1 중량부를 기준으로하여 염산탐술로신 0.2 ∼ 0.5 중량부와 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 ~ 15 중량부를 포함하는 코팅액을 추가로 분무하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산탐술로신 함유 방출제어형 펠렛제제의 제조방법.