KR100472522B1

KR100472522B1 - 스피로 이미다졸린 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100472522B1
Application number: KR10-1999-0058931A
Authority: KR
Inventors: 알렉스 꼬르디; 마르크 밀랑; 아드리앙 뉴망-땅끄레디; 모리쎄뜨 브로꼬
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-18
Publication date: 2005-03-07
Also published as: US6172097B1; ES2205741T3; CN1149201C; SI1010694T1; EP1010694A2; ZA997735B; PL337265A1; NZ501890A; PL202368B1; HU225820B1; NO996285L; EP1010694B1; ATE246680T1; AU760373B2; HU9904629D0; CA2292920A1; CA2292920C; KR20000067830A; NO314402B1; FR2787450A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것을 함유하는 의약에 관한 것이다:

상기 식에서,

A는 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 나타내고,

B는 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 이미다졸린 고리를 나타낸다:

Description

스피로 이미다졸린 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 함유하는 약제학적 조성물{NEW SPIRO IMIDAZOLINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 신규한 스피로 이미다졸린 화합물, 이것을 함유하는 약제학적 조성물, 및 α2-아드레날린성 길항제(adrenergic antagonist) 및 모노아민 재흡수 억제제로서의 이것의 용도에 관한 것이다.

아드레날린성 신경계는, 다양한 수준, 예를 들어 동맥, 정맥, 심장 및 신장 수준, 및 중추 및 말초 자율 신경계 수준에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 아드레날린성 수용체와 상호작용할 수 있는 화합물은, 예를 들어 혈관 수축, 혈관 확장, 심장 박동의 증가 또는 감소, 심근의 수축 강도의 변화 및 대사 활동의 변화와 같은 많은 생리적 반응을 유도할 수 있다. 과거에, 다양한 아드레날린성 화합물이 이러한 또는 그밖의 생리적 반응을 조절하는데 사용되었다.

α1- 또는 α2-아드레날린성 작용제 또는 부분적인 작용제로서 사용하기 위한 스피로 이미다졸린 화합물이 선행 기술에서 확인된다(EP 635 495, EP 635 496, EP 635 497).

본원에 기술된 화합물은 신규할 뿐만 아니라 α2-아드레날린성 길항제 특성 및 모노아민 재흡수 억제력이 있기 때문에, 우울증 치료에 사용할 수 있다(참조: Drug News & Perspectives, 4(4), 1991). 항우울증제로서 사용되는 경우에 발생되는 주요 문제는 이것의 특수한 작용 방식과 관련하여, 상기 약제가 효력을 나타내는데 장시간이 소요된다는 점이다. 그 동안의 연구는 α2-아드레날린성 길항제와 모노아민(세로토닌 및/또는 노르아드레날린) 재흡수 억제제의 조합이 상기 경과 시간을 감소시킬 수 있음을 입증하였다(참조: Commun. Psychopharmacol, 4, pp. 95-100, 1980). 단일 화합물에서 상기 두가지 효과를 조합시킴으로써, 훨씬 더 효과적인 신규한 항우울제를 얻을 수 있었다. 그러한 화합물중에, 나파메졸(napamezole) (US 5 017 584)이 α2-아드레날린성 길항제 활성 및 모노아민 재흡수 억제제 활성 모두를 가지고 있는 것으로 기술되었다.

본 발명의 목적은, 선택적인 α2-아드레날린성 길항제 특성을 갖는 동시에 모노아민 재흡수 억제력을 갖는 신규한 구조의 화합물을 제공하는 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이것의 호변 이성질체(tautomer), 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분 입체 이성질체 (diastereoisomer), 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

◆ A는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 폴리할로-(C₁-C₆)알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오알킬, 설포닐알킬, 설피닐알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 포르밀, 카르바모일, 카르복스아미드, 페닐, 벤질 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리를 나타내며,

◆ B는 하기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 이미다졸린 고리를 나타낸다:

상기 식에서,

R은 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬기, 또는 벤질기를 나타내며,

"알킬"은 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.

약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적인 예로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 주석산, 말레산, 구연산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 장뇌산(camphoric acid) 등이 있다.

약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적인 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R이 수소 원자인 화합물이다.

바람직하게는, 본 발명은 B가 화학식(Ia)의 고리를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 A가 치환되지 않은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

고리 A가 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 기로 치환되는 경우에, 바람직한 치환기는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬, 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 폴리할로-(C₁-C₆)알킬, 및 할로겐 원자이다.

매우 바람직하게는, 본 발명은 트랜스 고리 연결부를 갖는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.

더욱 더 상세하게는, 본 발명은 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'- (트랜스-1',2',3',4',4'a,9',9'a,10'-옥타히드로안트라센)] 및, 바람직하게는, 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(S)-(트랜스-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-옥타히드로안트라센)]과 이것의 거울상 이성질체로 구성된 혼합물, 및 스피로 [(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(S)-(트랜스-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R), 10'-옥타히드로안트라센)]과 이것의 거울상 이성질체로 구성된 혼합물에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 화합물의 호변 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염은 본 발명의 주요 부분을 구성한다.

또한, 본 발명은, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 이것을 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 아세탈 에놀레이트와 축합시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅲ)의 화합물에 메틸(트리페닐)포스포늄 요오다이드를 작용시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅳ)의 화합물을 트리부틸틴 히드라이드 및 AIBN의 존재하에 고리화시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅴ)의 화합물에 연속적으로 산성 매질을 작용시켜 스트렉커 (Strecker) 반응에 의해 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅵ)의 화합물에 LiAlH₄를 포함하는 환원제를 작용시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계; 화학식(Ⅶ)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 한 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식(I/a)의 화합물에 염기의 존재하에서 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 한 특정예인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고 통상의 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 상기 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은, 필요한 경우, 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며, 경우에 따라, 통상의 분리 기술에 따라 이것의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하는, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다: R'-J (Ⅷ) 상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같으며,B'은 화학식(Ia/a): 및 화학식(Ib/a): 의 치환되지 않은 이미다졸린 고리를 나타내며,R'은 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬기 또는 벤질기를 나타내며, J는 할로겐 원자 또는 토실(tosyl)기와 같은 이탈기(leaving group)를 나타내며,B"은 화학식(Ia/b): 및 화학식(Ib/b): 의 치환된 이미다졸린 고리(여기서, R'는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.

삭제

본 발명의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 우울증의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

실제로, 본 발명의 화합물은 특이적인 α2-아드레날린성 길항제이며, 이것은 또한 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수에 대한 강력한 억제제로서 작용한다.

이와 같이, 본 발명의 화합물은 우울증, 비만증, 공황 발작(panic attacks), 불안증, 강박 장애(obsessive-compulsive disorders), 인지 장애, 공포증, 약물 남용 및 이것의 금단과 관련된 충동 장애, 성기능 장애(sexual dysfunctions), 및 파킨슨씨 병의 치료에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)와 함께 1종 이상의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적인 조성물중에는, 특히 경구, 비경구(parenteral), 비강, 경피, 직장, 설하(perlingual), 눈 또는 호흡기 투여에 적합한 것, 및 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 사셰(sachet), 포켓(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로셋(glosset), 로젠지(lozenge), 좌약(suppositories), 크림제, 연고제, 피부 겔 및 음용할 수 있거나 주사할 수 있는 엠플이 있다.

투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성, 및 관련된 치료법에 따라 달라지는데, 이는 1회 이상 투여로 24시간당 1 내지 1000 mg의 범위이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명을 여기에 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1 : 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2' (S) -( 트랜스 -1',2',3',4',4'a (R) ,9',9'a (S) ,10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

및 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2' (R) -( 트랜스 -1',2',3',4',4'a (S) ,9',9'a (R) ,10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

단계 1 : 7-(2-브로모벤질)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온

THF(360 ㎖) 중의 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 아세탈(20 g, 28 m㏖) 용액을 질소 기류하에서 THF(150 m㏖, 150㎖) 중의 -78℃로 냉각시킨 1M 리튬 디이소프로필아미드 용액에 적가시키고, 상기 혼합물을 실온으로 복귀시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각시키고, 2-브로모벤질 브로마이드 35.2 g(141 m㏖)을 적가시켰다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물의 온도를 0℃로 복귀시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 가수분해시키고 에테르로 추출했다. 유기 상(organic phase)을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 진공 농축시켰다. 표제 화합물을 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다.

녹는점: 123℃

단계 2 : 7-(2-브로모벤질)-8-메틸렌-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸

즉시 사용하기 위해 제조한 3차-오산화나트륨(1 M 용액 70 ㎖) 용액을 톨루엔 50㎖ 중의 메틸(트리페닐)포스포늄 요오다이드(25 g, 61.8 m㏖)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 질소 기류하 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 톨루엔 50 ㎖ 중에 용해시킨 단계 1에서 수득한 화합물(6.70 g, 20.6 m㏖)을 적가시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 가수분해시키고, 에테르로 추출했다. 유기 상을 NaCl 포화 용액, H₂O로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 진공 농축했다. 표제 화합물을 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다 (SiO₂, 톨루엔/시클로헥산:60/40).

녹는점: 68 ℃

단계 3 : 2-디옥솔란-트랜스-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로안트라센

톨루엔 750 ㎖ 중에 단계 2에서 수득한 화합물(5 g, 15.5 m㏖), AIBN 510 ㎎(0.02 m㏖) 및 Bu₃SnH 6.75 g(23.2 m㏖)을 함유하는 용액을 질소 기류하에서 5시간 30분동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 생성되는 잔류물을 에테르(120 ㎖)와 불화칼륨 포화 용액(120 ㎖)과의 혼합물과 함께 3 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 여과 후에, 에테르로 추출하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 감압하에 농축했다. 표제 화합물을 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다(SiO₂, 시클로헥산/에테르:80/20).

녹는점: 71℃

단계 4 : 트랜스-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로-2-안트라세논

아세톤 100 ㎖와 물 25 ㎖ 중의 단계 3에서 수득한 아세탈 6 g(24.6 m㏖), 및 피리디늄 토실레이트 1.85 g(7.4 m㏖)의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 과량의 용매를 진공에서 증발시켜 제거한 다음, 에테르 500 ㎖를 가하고, 상기 반응 혼합물을 Na₂CO₃ 포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 유기 상을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거했다. 표제 화합물을 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다(SiO₂, 시클로헥산/에틸 아세테이트: 80/20).

녹는점: 99℃

단계 5 : 2-아미노-트랜스-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로-2-안트라센카르보니트릴

물 15 ㎖ 및 MeOH 30 ㎖ 중에 단계 4에서 수득한 화합물 1.25 g(6.2 m㏖)을 함유하는 용액에, KCN 410 ㎎(6.3 m㏖) 및 NH₄Cl 340 ㎎(6.3 m㏖)을 연속해서 첨가하고, 격렬하게 교반시키고, 질소 기류하에서 유지시켰다. 20 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 CH₂Cl₂ 중에 희석시키고, CH₂Cl₂로 추출했다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 암모니아(7N)의 메탄올성 용액 25 ㎖로 처리하고, 폐쇄시킨 시스템(closed system)내에서 12 시간 동안 20 ℃로 교반했다. 감압하에 증발시켜 순수한 형태의 표제 화합물을 제조하였다.

녹는점: 128℃

원소 미량 분석:

C% H% N%

이론값: 79.61 8.02 12.38

측정값: 79.88 8.18 12.60

단계 6 : 2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a,9,9a,10-옥타히드로-2-안트라센아민

질소 기류하 -20℃에서, THF 35 ㎖ 중의 단계 5에서 수득한 니트릴 1.39 g(6.1 m㏖) 용액을 무수 THF 35 ㎖ 중의 LiAlH₄(350 ㎎, 9.2 m㏖) 현탁액에 적가했다. 상기 혼합물을 1시간 30분 동안 교반시킨 후, H₂O 2.3 ㎖, 35% 수산화나트륨 용액 4.6 ㎖ 및 물 4.9 ㎖로 가수분해시켰다. 생성되는 현탁액을 여과시키고, 여액을 증발시켜 오일을 생성시키고, 이 오일을 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다: 표제 화합물을 HPLC(Kromasil 100, 10 C18-210 mm-CH₃CN/H₂O/CF₃COOH= 170/830/5)에 의해 분리될 수 있는 두개의 부분 입체 이성질체의 혼합물 형태로 분리하였다.

[(2S)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-옥타히드로-2-안트라센아민 및

(2R)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-옥타히드로-2-안트라센아민]

녹는점: 123℃

[(2S)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-옥타히드로-2-안트라센아민 및

(2R)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-옥타히드로-2-안트라센아민]

녹는점: 183℃

단계 7 : 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(S)-(트랜스-1',2',3',4', 4'a(R),9',9'a(S),10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

및 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(R)-(트랜스-1',2',3',4', 4'a(S),9',9'a(R),10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

단계 6에서 수득한 (2S)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-옥타히드로-2-안트라센아민과 (2R)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-옥타히드로-2-안트라센아민의 혼합물 495 ㎎(2.2 m㏖), 및 EtOH 10 ㎖ 중의 포름아미딘 아세테이트 258 ㎎(2.5 m㏖)을 질소 기류하 20 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 1N HCl에 용해시켰다. 산성의 상(phase)을 에테르로 세척하고, 35% NaOH로 처리하여 염기성이 되게 한 다음, CH₂Cl₂로 추출했다. 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고 증발시켰다. 고체 잔류물을 EtOH 10 ㎖에 용해시키고, 이것을 EtOH 10 ㎖에 용해시킨 푸마르산(225 ㎎, 1.9 m㏖) 용액으로 처리했다. EtOH로부터 증발 및 재결정시켜, 흰색 분말 형태의 표제 화합물을 수득했다.

녹는점: 233-237℃

실시예 2 : 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2' (S) -( 트랜스 -1',2',3', 4',4'a (S) ,9',9'a (R) ,10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

및 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2' (R) -( 트랜스 -1',2',3',4',4'a (R) ,9',9'a (S) ,10'-옥타히드로안트라센)]푸마레이트

이 과정은 실시예 1의 단계 7과 동일하며, 출발 물질로서 (2S)-2-아미노메틸-트랜스-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-옥타히드로-2-안트라센아민 및 이것의 거울상 이성질체를 사용했다.

녹는점: 215℃

약리학적 연구

실시예 A : 래트(rat)에서 α2-아드레날린성 수용체에 대한 친화력의 측정

[³H]-RX 821,002와의 경쟁 실험으로 친화력을 측정했다. 래트의 대뇌 피질로부터 멤브레인(membrane)을 제조하고, 상기 멤브레인을 22 ℃에서 60분 동안, 0.4 nM의 [³H]-RX 821,002와 시험할 생성물과 함께 최종 부피 1.0 ㎖에서 3배로(triplicate) 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 완충액은 50 nM TRIS-HCl(pH 7.5), 1 mM EDTA 및 100 μM GppNHp를 함유하고 있었다. 10 μM 펜톨아민을 사용하여 비특이적인 결합을 측정했다.

데이타 분석

인큐베이션의 종료시점에서, 인큐베이션 배지를 0.1%의 폴리에틸렌이민이 함유되어 있는 WHATMAN GF/B 필터로 여과하고, 냉각 완충액 5 ㎖로 3회 세척했다. 필터 상에 보유되어 있는 방사선 활성을 액체 신틸레이션 계수로 측정했다. 결합 등온선을 비선형회귀법(non-linear regression)으로 분석했다.

결과

본 발명의 화합물은 α2-아드레날린성 수용체 길항제 활성을 나타내었는데, 예를 들어, 실시예 1의 화합물의 pKi는 8.0이었다.

실시예 B : 래트에서 노르아드레날린 재흡수에 대한 친화력의 측정

[³H]-니소제틴(nisoxetine)과의 경쟁 실험으로 친화력을 측정했다. 멤브레인을 래트의 전두면 피질로부터 제조하고, 상기 멤브레인을 4 ℃에서 4 시간 동안, 2 nM의 [³H]-니소제틴 및 시험할 생성물과 함께 최종 부피 0.5 ㎖에서 3배로 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 완충액은 50 mM TRIS-HCl(pH 7.4), 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 함유하고 있었다. 10 μM 데시프라민 (desipramine)을 사용하여 비특이적인 결합을 측정했다.

데이타 분석

인큐베이션의 종료시점에서, 인큐베이션 배지를 0.1%의 폴리에틸렌이민이 함유되어 있는 WHATMAN GF/B 필터로 여과하고, 냉각 완충액 5 ㎖로 3회 세척했다. 필터 상에 보유되어 있는 방사선 활성을 액체 신틸레이션 계수로 측정했다. 결합 등온선을 비선형회귀법으로 분석했다.

결과

본 발명의 화합물은 노르아드레날린 재흡수 부위에 대해 매우 우수한 친화력을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물의 pKi는 6.7이었다.

실시예 C : 래트에서 세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화력의 측정

[³H]-파로제틴(paroxetine)과의 경쟁 실험으로 친화력을 측정했다. 멤브레인을 래트의 전두면 피질로부터 제조하고, 상기 멤브레인을 25 ℃에서 2시간 동안, 0.25 nM [³H]-파로제틴과 콜드 리간드(cold ligand)와 함께 최종 부피 0.4 ㎖에서 3배로 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 완충액은 50 mM TRIS-HCl(pH 7.4), 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 함유하고 있었다. 10μM 사이탈로프람(citalopram)을 사용하여 비특이적인 결합을 측정했다.

데이타 분석

결과

본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 부위에 대해 매우 우수한 친화력을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 1의 화합물의 pKi는 7.8 이었다.

실시예 D : 약제학적 조성물: 정제(Tablet)

각각 5 ㎎을 함유하는 1000 개의 정제

실시예 1의 화합물 5 g

밀 녹말 20 g

옥수수 녹말 20 g

락토스 30 g

스테아르산 마그네슘 2 g

실리카 1 g

히드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose) 2 g

신규한 구조의 본 발명의 화합물은 선택적인 α2-아드레날린성 길항제 활성 및 모노아민 재흡수 억제력을 갖는다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:

상기 식에서,

◆ A는 벤젠 고리를 나타내며,

B는 하기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 이미다졸린 고리를 나타낸다:

상기 식에서,

R은 수소 원자를 나타낸다.
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제 1항에 있어서, B가 화학식(Ia)의 고리임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
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제 1항에 있어서, 트랜스 고리 연결부를 가짐을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
제 1항에 있어서, 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'-(트랜스-1',2', 3',4',4'a,9',9'a,10'-옥타히드로안트라센)]임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
제 1항에 있어서, 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(S)-(트랜스-1', 2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-옥타히드로안트라센)]과 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(R)-(트랜스-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-옥타히드로안트라센)]의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
제 1항에 있어서, 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(S)-(트랜스-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-옥타히드로안트라센)]과 스피로[(1,3-디아자시클로펜트-1-엔)-5:2'(R)-(트랜스-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-옥타히드로안트라센)]의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염.
제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,

하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 이것을 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 아세탈 에놀레이트와 축합시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 단계;

화학식(Ⅲ)의 화합물에 메틸(트리페닐)포스포늄 요오다이드를 작용시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 수득하는 단계;

화학식(Ⅳ)의 화합물을 트리부틸틴 히드라이드 및 AIBN의 존재하에서 고리화시켜 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 수득하는 단계;

화학식(Ⅴ)의 화합물에 연속적으로 산성 매질(acidic medium)을 작용시켜 스트렉커 (Strecker) 반응에 의해 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 수득하는 단계;

화학식(Ⅵ)의 화합물에 LiAlH₄를 포함하는 환원제를 작용시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하는 단계;

화학식(Ⅶ)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 한 특정예인 하기 화학식(I/a)의 화합물을 수득하는 단계; 및

화학식(I/a)의 화합물에 염기의 존재하에서 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물을 작용시켜 화학식(I)의 화합물의 한 특정예인 하기 화학식(I/b)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,

화학식(I)의 화합물의 전체를 구성하고 통상의 분리 기술에 따라 정제될 수 있는 하기 화학식(I/a) 및 (I/b)의 화합물은,

필요한 경우, 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염으로 전환되며,

경우에 따라, 통상의 분리 기술에 따라 이것의 이성질체로 분리되는 제조 방법:

R'-J (Ⅷ)

상기 식에서,

A는 제 1항에서 정의된 바와 같으며,

B'은 화학식(Ia/a): 및 화학식(Ib/a): 의 치환되지 않은 이미다졸린 고리를 나타내며,

R'은 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬기 또는 벤질기를 나타내며,

J는 할로겐 원자 또는 토실기를 포함하는 이탈기를 나타내며,

B"은 화학식(Ia/b): 및 화학식(Ib/b): 의 치환된 이미다졸린 고리(여기서, R'는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분으로서 1종 이상의 제 1항, 제 3항, 및 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염을 포함하는, 우울증, 비만증, 공황 발작, 불안증, 강박 장애, 인지 장애, 공포증, 약물 남용 및 이것의 금단과 관련된 충동 장애, 성기능 장애, 및 파킨슨씨 병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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