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KR100404993B1 - 레트로바이러스성프로테아제억제화합물 - Google Patents

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KR100404993B1
KR100404993B1 KR10-1998-0704560A KR19980704560A KR100404993B1 KR 100404993 B1 KR100404993 B1 KR 100404993B1 KR 19980704560 A KR19980704560 A KR 19980704560A KR 100404993 B1 KR100404993 B1 KR 100404993B1
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diphenylhexane
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KR10-1998-0704560A
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KR19990072195A (ko
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힝 룽 샴
다니엘 더블유 노벡
크시아오키 첸
데이비드 에이 베테베너
데일 제이 켐프
토마스 알 헤린
곤디 엔 쿠말
스티븐 엘 콘돈
아써 제이 쿠퍼
다니엘 에이 딕만
스티븐 엠 해닉
로렌스 콜라츠코우스키
패트리샤 에이 올리버
다니엘 제이 플라타
피터 제이 스텐겔
에릭 제이 스토너
지에흐-헤흐 제이 티엔
지흐-후아 리우
케탄 엠 파텔
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Abstract

본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서의 화학식 I의 화합물을 기술한다. 또한, HIV 감염을 억제하는 방법 및 조성물을 기술한다.
화학식 I

Description

레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물
본 발명은 1995년 12월 13일자로 출원된 미국 특허원 제08/572,226호의 일부 계속 출원이다.
레트로바이러스는 생활사 동안 리보핵산(RNA) 중간체 및 RNA-의존성 디옥시리보핵산(DNA) 중합효소, 역전사효소를 사용하는 바이러스이다. 레트로바이러스는 레트로바이러스 족의 RNA 바이러스 및 헤파드나바이러스 및 칼리모바이러스 족의 DNA 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 레트로바이러스는 사람, 동물 및 식물에서 다양한 종류의 질병 상태를 유발시킨다. 병리학적 관점에서 더욱 중요한 일부 레트로바이러스는 사람에게 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 일으키는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV-1 및 HIV-2), 사람 급성 세포 백혈병을 일으키는 사람 T-세포 림프성 바이러스 I, II, IV 및 V 및 가축에서 백혈병을 일으키는 소 및 고양이 백혈병 바이러스를 포함한다.
프로테아제는 단백질의 특정 펩티드 결합을 분해하는 효소이다. 다수의 생물학적 기능은 프로테아제 및 이의 상보적 프로테아제 억제제에 의해 조절되거나 매개된다. 예를 들면 프로테아제 레닌은 펩티드 안지오텐시노젠을 분해하여 펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 안지오텐신 I은 프로테아제 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 더욱 분해되어 저혈압성 펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 레닌 및 ACE의 억제제는 생체내에서 고혈압을 저하시킨다고 공지되어 있다. 레트로바이러스성 프로테아제의 억제제는 레트로바이러스에 의해 유발되는 질병의 치료제를 제공한다.
레트로바이러스의 게놈은pol및gag유전자 생성물과 같은 하나 이상의 폴리단백질 전구체의 단백질 분해 작용으로 대표되는 프로테아제를 암호화한다[참고 문헌: Wellink, Arch. Virol.981 (1988)]. 레트로바이러스성 프로테아제는 일반적으로gag전구체를 코아 단백질(core protein)로 가공하고, 또한pol전구체를 역전사효소 및 레트로바이러스성 프로테아제로 가공한다. 또한, 레트로바이러스성 프로테아제는 서열 특이적이다[참고 문헌: Pearl, Nature328482 (1987)].
레트로바이러스성 프로테아제에 의한 전구체 폴리단백질의 정확한 가공이 감염성 비리온(virion)의 조립(assembly)에 있어 필요하다. 시험관내에서 프로테아제-결핍 바이러스를 생산하는 돌연변이 유발작용은 감염성이 결여된 미성숙 코아 형태의 생산을 유도한다고 알려져 왔다[참고 문헌: Crawford, J. Virol.53899(1985); Katoh. et al., Virology145280 (1985)]. 그러므로 레트로바이러스성 프로테아제 억제는 항바이러스 치료법에서 흥미로운 목적을 제공한다[참고 문헌: Mitsuya, Nature325775(1987)].
바이러스성 질병에 대한 현재의 치료는 일반적으로 바이러스성 DNA 합성을 억제하는 화합물의 투여를 포함한다. 현재의 AIDS 치료는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT). 2',3'-디데옥시사이티딘(DDC), 2'3'-디데옥시이노신(DDI). d4T 및 3TC와 같은 화합물 및 HIV 감염으로 인한 면역억제에 의해 유발되는 기회 감염을 치료하는 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 현재 AIDS 치료의 어느 것도 질병을 치료하고/하거나 전환시키는데 완전히 효과적이지는 않다. 또한 AIDS를 치료하는데 현재 사용되는 다수의 화합물은 저 혈소판 수치, 신장독 및 골수 혈구감소증을 포함하는 부작용을 일으킨다.
최근에 미국에서는 HIV 프로테아제 억제제 리토나빌(ritonavir), 사퀴나빌(saquinavir) 및 인디나빌(indinavir)이 HIV 감염의 치료용으로 허가되었다. 그러나, 개선된 HIV 프로테아제 억제제가 계속 요구되고 있다.
본 발명은 레트로바이러스성 프로테아제, 특히 사람 면역 결핍 바이러스(HIV) 프로테아제를 억제하기 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이고, 레트로바이러스성 감염, 특히 HIV 감염을 억제하는 조성물 및 방법, 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
[화학식 I]
상기식에서,
R1및 R2는 독립적으로 저급알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 저급알킬, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬알킬이고,
R4는 아릴 또는 헤테로사이클릭이고,
고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, m'는 1 또는 2이고, X는 O, S 또는 NH이고, Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-(여기서, R6은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y"는 -CH2- 또는 -N(R6")-(여기서, R6"은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y'는 -N(R6')-(여기서, R6'은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Z는 O, S 또는 NH이고,
L1은 a) -O-, b) -S-, c) -N(R7)-(여기서, R7은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다), d) -O-알킬렌일-, e) -S-알킬렌일-, f) -S(O)-알킬렌일-, g) -S(O)2-알킬렌일-, h) -N(R7)-알킬렌일-(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같다), i) -알킬렌일-O-, j) -알킬렌일-S-, k) 알킬렌일-N(R7)-(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같다), 1) 알킬렌일 또는 m) 알케닐렌일이다.
바람직한 화합물은, R1및 R2가 아릴알킬이고, R3이 저급알킬이고, R4가 아릴
R6", n, m 및 m'가 상기 정의한 바와 같고, L1이 -O-알킬렌일인 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고, R2가 저급알킬이고, R3이 저급알킬이고, R4가 (a) 2개의 저급알킬 그룹으로 치환되고, 저급알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제3의 치환체로 임의로 치환된 페닐이거나 (b) 2개의 저급알킬 그룹으로 치환되고, 저급알킬, 하이드록시, 아미노 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제3의 치환체로 임의로
서, m이 1 또는 2이고, X가 0이고, Y가 -CH2-이고, Z가 0이다), c)
-O-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
훨씬 더 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이소프로필이고, R3이 저급알킬이고, R4가 저급알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터선택된 제3의 치환체로 임의로 치환된 2,6-디메틸페닐이고, R5가 a)
R6"이 수소이다)이고, L1이 -O-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이소프로필이고, R3이 저급알킬이고, R4가 저급알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택
(여기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다), b)
-O-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
매우 가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이소프로필이고, R3이 저급알킬이고, R4가 저급알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터
(여기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이고, L1이 -O-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
매우 가장 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는,
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-티오닐)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(4-플루오로-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-피롤리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-피롤리딘-2,5-디온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)프로페노일)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-디메틸페닐)프로파노일)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일]아미노-1-페닐-6-메틸헵탄;
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1-페닐-6-메틸헵탄 및
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-4,5-데하이드로-1-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
매우 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭이다.
어떤 경우는 무정형 고체로서 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭)을 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 무정형 고체는 유기 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 등)에 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산을 용해시키고, 이어서 이 용액을 물에 가함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산을 에탄올(약 2 내지 약 4mℓ/g)에 용해시키고, 에탄올성 용액을 교반하면서 물(약 10 내지 약 100mℓ/g)에 가하고, 무정형 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산을 수득한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물을 포함한다.
[화학식 II]
상기식에서,
R3은 저급알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, m'는 1 또는 2이고, X는 O, S 또는 NH이고, Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-(여기서, R6은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y"는 -CH2- 또는 -N(R6")-(여기서, R6"은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y'는 -N(R6')-(여기서, R6'은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Z는 O, S 또는 NH이다.
한 바와 같은 화학식 II의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물이다.
서, n이 1 또는 2이고, X가 O 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다), b)
인 화학식 II의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물이다.
훨씬 더욱 바람직한 화합물은 R3이 이소프로필이고, R5가 a)
R6"이 수소이다)인 화학식 II의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물이다.
기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다), b)
의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물이다.
기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다)인 화학식 II의 치환체를 포함하는 HIV 프로테아제 억제 화합물이다.
이러한 HIV 프로테아제 억제 화합물의 예는:
시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드;
시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-티오페닐-3(S)-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드 및
4-아미노-N-((2syn,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일아미노)-부틸)-N-이소부틸-벤젠설폰아미드 등 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 II의 치환체를 포함하는 이러한 HIV 프로테아제 억제 화합물은 아미노 그룹(예: -NH2또는 -NHR*, 여기서 R*는 저급알킬이다), 하이드록실 그룹(-OH) 또는 티올 그룹(-SH)을 갖는 적절한 중간체 또는 전구체를 화학식 III의 화합물 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체에 커플링화시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 III]
상기식에서,
R3은 저급알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
고, 여기서 n은 1, 2, 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, m'는 1 또는 2이고, X는 O, S 또는 NH이고, Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-(여기서, R6은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y"는 -CH2-, -N(R6")-(여기서, R6"은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y'는 -N(R6')-(여기서, R6'은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Z는 O, S 또는 NH이다.
와 같다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 활성 에스테르 유도체이다.
서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다), b)
학식 III의 화합물 또는 이의 활성 에스테르 유도체이다.
훨씬 더욱 바람직한 화합물은 R3이 이소프로필이고, R5가 a)
R6"이 수소이다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 활성 에스테르 유도체이다.
기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다), b)
III 화합물 또는 이의 활성 에스테르 유도체이다.
(여기서, n이 1 또는 2이고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 활성 에스테르 유도체이다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 모든 입체 이성체 화합물에는 본 발명의 화합물의 단일 입체 이성체 외에 라세미 혼합물, 부분 입체 이성체 혼합물이 포함된다.
용어 "S" 및 "R" 배위는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30]에 정의되어 있다.
본원에서 사용된 "N-보호 그룹" 또는 "N-보호된"이란 용어는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노산 또는 펩티드의 N-말단을 보호하거나 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 나타낸다. 일반적으로 사용되는 N-보호 그룹은 본원에서 참조로 인용된 문헌[참조: Greene and Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1991)]에 기술되어 있다. N-보호 그룹은 아실 그룹, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피바로일, 3급-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴,o-니트로페녹시아세틸, α -클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 설포닐 그룹, 예를 들면 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 형성 그룹, 예를 들면 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α ,α -디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 알킬 그룹, 예를 들면 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 실릴 그룹, 예를 들면 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피바로일, 3급-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)을 포함한다.
본원에서 사용된 "활성 에스테르 유도체"란 용어는 산 클로라이드와 같은 산 할라이드를 나타내고, 활성 에스테르는 포름산 및 아세트산 유도된 무수물, 이소부틸옥시카보닐클로라이드 등과 같은 알콕시카보닐 할라이드로부터 유도된 무수물, N-하이드록시석신이미드 유도 에스테르, N-하이드록시프탈이미드 유도 에스테르, N-하이드록시벤조트리아졸 유도 에스테르, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스아미드 유도 에스테르, 2,4,5-트리클로로페놀 유도 에스테르, 티오페놀 유도 에스테르, 프로필포스폰산 유도 무수물 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알카노일"이란 용어는 R19C(O)-이고, 여기서 R19는 저급알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 "알케닐렌일"이란 용어는 탄소수 2 내지 10을 함유하고, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹이다. 알케닐렌일의 예는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등이다.
본원에서 사용된 "알콕시" 및 "티오알콕시"란 용어는 각각 R15O- 및 R15S-이고, 여기서 R15는 저급알킬 그룹이다.
본원에저 사용된 "알콕시알콕시"란 용어는 R22O-R23O-이고, 여기서 R22는 상기 정의된 바와 같은 저급알킬이고, R23은 알킬렌일 그룹이다. 알콕시알콕시 그룹의 대표 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 3급-부톡시메톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "알콕시알킬"이란 용어는 저급알킬 라디칼에 결합된 알콕시 그룹이다.
본원에서 사용된 "알콕시카보닐"이란 용어는 R20C(O)-이고, 여기서 R20은 알콕시 그룹이다.
본원에서 사용된 "알킬아미노"란 용어는 -NHR16이고, 여기서 R16은 저급알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 "알킬아미노카보닐"이란 용어는 R21C(O)-이고, 여기서 R21은 알킬아미노 그룹이다.
본원에서 사용된 "알킬렌일"이란 용어는 2개의 수소 원자가 제거되어 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹이고, 예를 들면 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1,-에틸렌=CH-CH3, 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-) , 2,2,-디메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-) 등이다.
본원에서 사용된 "아미노카보닐"이란 용어는 -C(O)NH2-이다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 탄소수 6 내지 12를 포함하고, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 인덴일 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 또는 두 개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템이다. 아릴 그룹은 저급알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 알콕시카보닐, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "아릴알킬"이란 용어는 저급알킬 라디칼에 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹이고, 예를 들면 벤질 그룹이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 탄소수 3 내지 8의 지환족 시스템이다.
본원에서 사용된 "사이클로알킬알킬"이란 용어는 사이클로헥실메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는 저급알킬 라디칼에 결합된 사이클로알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 "디알킬아미노"란 용어는 -NR16R17이고, 여기서 R16및 R17은 저급알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 "디알킬아미노카보닐"이란 용어는 -R22C(O)-이고, 여기서 -R22는 디알킬아미노 그룹이다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 -Cl, -Br, -I 또는 -F이다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"란 용어는 R18O-이고, 여기서 R18은 할로알킬 그룹이다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 저급알킬 그룹이고, 예를 들면 클로로메틸, 클로로에틸, 트리플루오로메틸 등이다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 특정 3- 또는 4-원 환; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 환; 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 환이고, 3개 이하의 질소 원자; 하나의 산소 원자; 하나의 황 원자; 하나의 질소 원자 및 하나의 황 원자; 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 원자; 비-인접 위치에서의 두 개의 산소 원자; 비-인접 위치에서의 하나의 산소 원자 및 하나의 황 원자; 비-인접 위치에서의 두 개의 황 원자; 인접 위치에서의 두 개의 황 원자 및 하나의 질소 원자; 두 개의 인접한 질소 원자 및 하나의 황 원자; 두 개의 비-인접 질소 원자 및 하나의 황 원자; 두 개의 비-인접 질소 원자 및 하나의 산소 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 환을 포함한다. 5-원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 및 7-원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 질소 헤테로원자는 임의로 4차화된다. 또한, "헤테로사이클릭"이란 용어는 상기 특정 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환, 사이클로헥산 환 또는 다른 헤테로사이클릭 환(예: 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 벤조푸릴, 비스테트라하이드로푸라닐 또는 벤조티에닐 등)과 융합된 비사이클릭 환을 포함한다. 헤테로사이클릭은 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피리미딜 및 벤조티에닐을 포함한다. 또한, 헤테로사이클릭
또는 [-C(R")2-]v이고, R"은 수소 또는 C1-C4-알킬이고, v는 1, 2 또는 3이고, Z*는 -O- 또는 -NH-이다)의 화합물을 포함하고, 예를 들면 1,3-벤조디옥솔일, 1,4-벤조디옥사닐 등이다.
헤테로사이클릭은 하이드록시, 할로, 옥소(=O), 알킬이미노(R*N=, 여기서 R*는 저급알킬 그룹이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -COOH, -SO3H 및 저급알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, 질소 함유 헤테로사이클은 N-보호될 수 있다.
본원에서 사용된 "하이드록시알킬"이란 용어는 하이드록시 그룹이 결합된 저급알킬 라디칼이다.
본원에서 사용된 "저급알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다.
본원에서 사용된 "티오알콕시알킬"이란 용어는 저급알킬 라디칼에 결합된 티오알콕시 그룹이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 I 내지 IV에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 I과 같이, 중간체 1 및 2(여기서, P1은 N-보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐이다)는 표준 펩티드 커플링화제 및 방법을 사용하여 커플링화시킬 수 있고, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸 및 디이미드[예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카보디이미드(EDAC)등]의 존재하에 1 및 2를 반응시켜 3을 수득한다. 또는, 중간체 1의 염 또는 활성 에스테르 유도체(예: 카복실산을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조한 산 클로라이드)를 중간체 2와 반응시킬 수 있다.
화합물 3을 N-탈보호시켜 화합물 4를 수득할 수 있다. P1(특히, P1은 3급-부틸옥시카보닐이다)이 산에 불안정한 N-보호 그룹인 3의 N-탈보호는 아실 그룹 R4-L1-C(O)-이 아미노 그룹으로부터 하이드록실 그룹으로 이동함으로써 불순물의 형성을 유도할 수 있다. 이 형성된 불순물은 (1) 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 (2) 아세트산 중의 진한 염산(약 2몰 당량 내지 약 6몰 당량, 바람직하게는 약 2몰 당량 내지 약 4몰 당량)을 사용하여 약 실온에서 탈보호를 수행함으로써 최소화되거나 제거될 수 있다. 바람직한 N-탈보호 방법은 화합물 3(P1이 3급-부틸옥시카보닐이다)을 아세토니트릴(화합물 3의 약 2 내지 약 10ℓ/kg)중의진한 염산(약 10 내지 약 20몰 당량)과 약 0℃ 내지 약 5℃에서 반응시킴을 포함한다. 이어서 화합물 5 또는 이의 활성 에스테르 유도체를 화합물 4와 커플링화시켜 화학식 I의 화합물(예: 6)을 수득할 수 있다.
또 다른 방법은 반응식 IIA에 나타낸다. 화합물 7(P2는 N-보호 그룹, 예를 들면 벤질옥시카보닐이다)을 화합물 5 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체(예: 카복실산과 티오닐 클로라이드를 반응시켜 제조된 산 클로라이드)와 커플링화시켜 8을 수득할 수 있다. 화합물 8을 N-탈보호시켜 9를 수득할 수 있다. 화합물 9는 화합물 1 또는 이의 활성 에스테르 유도체와 커플링화시켜 화학식 I의 화합물(예: 6)을 수득할 수 있다.
반응식 IIB는 N-보호된 아미노 알콜 7a(P3은 수소이고 P4는 N-보호 그룹이거나 P3과 P4모두 N-보호 그룹이고, 바람직하게는 P3과 P4는 벤질이다)를 불활성 용매(예: 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, THF, 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 또는 톨루엔 등)중의 유기 아민 염기(예: 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸, 2-이소프로필이미다졸, 4-메틸이미다졸, 4-니트로이미다졸, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,2,4-트리아졸, 피롤, 3-메틸피롤, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 약 1.0 내지 약 4.0몰 당량(바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5 몰 당량) 또는 무기 염기(예: 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 등) 약 1 내지 20몰 당량 존재하에 약 0℃ 내지 약 50℃에서 카복실산 5 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체(예: 카복실산을 에틸 아세테이트 중의 티오닐 클로라이드 또는톨루엔/DMF 중의 THF 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 제조되는 산 클로라이드) 약 1 내지 약 1.3몰 당량과 반응시켜 화합물 8a를 수득하는 바람직한 다른 방법을 나타낸다. 바람직한 유기 아민 염기는 이미다졸 및 1,2,4-트리아졸을 포함한다.
8a를, 예를 들면 수소 및 수소화 촉매 또는 Pd/C 및 포름산 염(예: 암모늄 포르메이트 등) 또는 Pd/C 및 포름산 등을 사용하여 N-탈벤질화시켜 9를 수득한다. 화합물 9는 유기 카복실산(예: S-피로글루타민산, 석신산 또는 푸마르산 등)으로 결정화시켜 유리하게 정제할 수 있다. 바람직한 유기 카복실산은 S-피로글루타민 산이다.
화합물 9(또는 화합물 9의 유기 카복실산 염)을 (1) 약 실온에서 불활성 용매(예: 에틸 아세테이트/물 또는 이소프로필 아세테이트/물 또는 THF/물 등의 1:1) 중의 무기 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOH 또는 KOH 등) 약 4 내지 8몰 당량(바람직하게는 약 5 내지 약 7몰 당량) 또는 (2) 약 0℃ 내지 약 50℃에서 불활성 용매(예: 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등)중의 유기 아민 염기(예: 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 2-메틸이미다졸, 2-이소프로필이미다졸, 4-메틸이미다졸, 4-니트로이미다졸, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,2,4-트리아졸, 피롤, 3-메틸피롤, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등) 약 1.0 내지 약 4.0몰 당량(바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5 몰 당량)의 존재하에 카복실산 1 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체(예: 산 클로라이드) 약 1.0 내지 약 1.3몰 당량과 반응시켜 화합물 6을 수득한다.
본 발명의 바람직한 양태(반응식 III)에서, 중간체 화합물 5는 화합물 10의 화학식(여기서, R3은 화학시 I의 화합물에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 이소프로필이다)을 갖는다. 화합물 10은 반응식 III에서 나타낸 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 한 방법에서, 아미노산 11[예: 유리 카복실산 또는 카복실산 에스테르(예: 저급알킬 에스테르)로서]을 적절한 클로로포르메이트 에스테르 등과 반응시킴으로써 카바메이트 12(R"은 페닐, 저급알킬-치환된 페닐, 할로-치환된 페닐, 니트로-치환된 페닐, 트리플루오로메틸페닐 등이다)로 전환시킨다. 카바메이트 12를 약 2.5 내지 약 3.5몰 당량의 염기(예: LiOH-, NaOH, Li2CO3, Na2CO3, 리튬 페녹사이드 또는 나트륨 페녹사이드 등) 존재하에 불활성 용매(예: THF, 메틸-3급-부틸 에테르, 디메톡시에탄, THF/물, 디메톡시에탄/물, 톨루엔 또는 헵탄 등)중의 아민 13 또는 이의 산 부가염[Q는 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br 또는 I이거나 설포네이트(예: 메탄설포네이트, 트리플레이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 등)이다] 약 1.0 내지 약 1.5몰 당량과 반응시킴으로써 우레아 14를 수득한다. 우레아 14는 분리하고, 추가로 반응시키거나 불활성 용매(예: THF, 디메톡시에탄, 메틸-3급-부틸 에테르, 톨루엔 또는 헵탄 등)중에서 약 2.0 내지 약 5.0몰 당량의 염기(예: 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 또는 디메틸아미노피리딘 등)와 반응시킴으로써 동일 반응계에서 사이클릭 우레아 10으로 전환시킬 수 있다.
또는, 아미노산 11(유리 카복실산 또는 카복실산 에스테르로서)을 염기 존재하에 불활성 용매(예: THF, 디메톡시에탄, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 또는 헵탄 등)중에서 이소시아네이트 15[Q는 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br 또는 I이거나 설포네이트(예: 메탄설포네이트, 트리플레이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 등)이다] 약 1.0 내지 약 1.5몰 당량을 사용하여 반응시킴으로써 우레아 14로 전환시킨다.
또는, 아미노산 11(유리 카복실산 또는 카복실산 에스테르로서)을 약 1.0 내지 약 4.0몰 당량의 염기(예: NaH 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등) 존재하에 불활성 용매(예: THF, 디메톡시에탄, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 또는 헵탄 등)중에서 아민 13 또는 이의 N-보호 유도체[Q는 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br 또는 I이거나 설포네이트(예: 메탄설포네이트, 트리플레이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 등)이다] 약 1.0 내지 약 1.5몰 당량과 반응시킴으로써 디아민 16으로 전환시킨다. 13의 N-보호된 유도체가 사용되는 경우, N-탈보호가 필요하다. 디아민 16을 약 2.0 내지 약 4.0몰 당량의 염기(예: NaH 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등) 존재하에 불활성 용매(예: THF, 디메톡시에탄, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔 또는 헵탄 등)중에서 카보닐 등가물 17(예: 포스젠, 카보닐디이미다졸 등, 여기서 Q' 및 Q"은 이탈그룹, 예를 들면 Cl, Br, I, -O-저급알킬, -O-아릴 또는 이미다졸릴 등이다)과 반응시켜 사이클릭 우레아 10을 수득한다. 11의 아미노산 에스테르가 출발 물질인 경우, 이어서 에스테르는 가수분해되어 카복실산 10을 수득한다.
반응식 IV에서 나타낸 또 다른 제법에서, 화합물 11[유리 카복실산 또는 카복실산 에스테르(예: 저급알킬 에스테르)로서]은 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc.72, 2599(1950)]에 따라 아크릴로니트릴과 반응시켜 아미노니트릴 18을 수득한다. 또한, 아크릴로니트릴을 3-클로로프로피오니트릴로 치환시켜 18을 수득할 수 있다. 표준 조건[예: 아민을 무기 염기(예: NaOH, KOH, K2CO3등) 또는 유기 염기(예: 알킬아민 또는 디알킬아민 등)의 존재하에 니트 또는 불활성 용매(예: 물, THF등)중에서 적절한 클로로포르메이트 에스테르(ClC(O)OR30, 여기서 R30은 저급알킬, 페닐, 할로알킬 등이다)와 반응시킴]을 사용하여 카바메이트[R30은 저급알킬 또는 페닐이거나 할로알킬(예: 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 등)이다]로서 아미노니트릴 18을 N-보호시켜 화합물 19를 수득한다. 19를 불활성 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올 또는 THF 등)중에서 촉매[예: Ni-Al 합금(염기성), 라니 니켈(중성 또는 염기성) 또는 PtO2(산성) 등]의 존재하에 수소화시켜 사이클릭 우레아 10을 수득한다. 바람직한 방법에서, 화합물 19를 약 1.1 내지 약 5몰 당량의 염기(예: KOH, NaOH, LiOH 또는 유기 아민 염기 등)의 존재하에 불활성 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올 또는 THF 등)중에서 Ni-Al 합금 촉매의 존재하에 수소화시켜 사이클릭 우레아 10을 수득한다. 11의 아미노산 에스테르가 출발 물질인 경우, 이어서 에스테르는 가수분해되어 카복실산 10을 수득한다.
또는, 화합물 18을 수소화시켜(화합물 19에서 기술한 바대로) 상기 기술한 바대로 화합물 10으로 전환될 수 있는 디아민 16을 수득한다. 11의 아미노산 에스테르가 출발물질인 경우, 이어서 에스테르는 가수분해되어 카복실산 10을 수득한다.
[반응식 I]
[반응식 IIA]
[반응식 IIB]
[반응식 III]
[반응식 IV]
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체는 상기 기술한 바와 같은 화학식 III의 화합물 및 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IV]
상기식에서,
P3및 P4는 독립적으로 수소 및 N-보호 그룹으로부터 선택되고,
R1및 R2는 독립적으로 저급알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 저급알킬, 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬알킬이고,
고, 여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 1, 2 또는 3이고, m'는 1 또는 2이고, X는 0, S 또는 NH이고, Y는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -N(R6)-(여기서, R6은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y"는 -CH2- 또는 -H(R6")-(여기서, R6"은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Y'는 -N(R6')-(여기서, R6'은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다)이고, Z는 0, S 또는 NH이다.
바람직한 화합물은 P3및 P4가 수소 또는 벤질이고, R1및 R2가 아릴알킬이
Y, Y', Y", Z, R6", n, m 및 m'가 상기 정의한 바와 같다)인 화학식 IV의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 저급알킬
서, m'이 1이고, X가 0이고, Y"가 -NH-이고, Y'가 -NH-이다) 또는 e)
다.
훨씬 더욱 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이
서, m이 1 또는 2이고, X가 0이고, Y가 -CH2-이고, Z가 0이다), c)
의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이소프로
기서, X가 0이고, R6"이 수소이다)인 화학식 IV의 화합물이다.
매우 가장 바람직한 화합물은 R1및 R2가 벤질이거나 R1이 벤질이고 R2가 이
고, X가 0 또는 S이고, Y가 -CH2또는 -NH-이다)인 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV의 화합물의 바람직한 염은 유기 카복실산 염, 특히 (S)-피로글루타민산 염이다.
하기 실시예는 본 발명의 신규한 화합물의 제법을 추가로 예시한다.
실시예 1
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. N,N-디벤질-(L)-페닐알라닌 벤질 에스테르
L-페닐알라닌(161kg, 975몰), 탄산칼륨(445kg, 3220몰), 물(675ℓ), 에탄올(340ℓ) 및 벤질 클로라이드(415kg, 3275몰)을 함유하는 용액을 10 내지 24시간 동안 90±15℃로 가열한다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 낮은 수층을 제거한다. 헵탄(850ℓ) 및 물(385ℓ)를 유기물에 가하고, 교반하여 층을 분리한다. 이어서 유기물을 물/메탄올 혼합물(150ℓ/150ℓ)를 사용하여 1회 세척한다. 이어서 유기물을 제거하여 오일로서 목적하는 생성물을 수득하고, 정제없이 다음 단계에서
B. (4S)-4-(N,N-디벤질아미노)-3-옥소-5-페닐-펜타노니트릴
테트라하이드로푸란 520mℓ 및 아세토니트릴 420mℓ중의 실시예 1A(예: 벤질에스테르)(약 0.45몰)의 생성물을 함유하는 용액을 질소하에 -40℃로 냉각시킨다.테트라하이드로푸란 850mℓ중의 나트륨 아미드(48.7g, 1.25몰)을 함유하는 2차 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 나트륨 아미드 용액에 아세토니트릴 75mℓ을 천천히 가하고, 이로써 수득한 용액을 -40℃에서 15분 이상동안 교반한다. 이어서, 나트륨 아미드/아세토니트릴 용액을 -40℃에서 벤질 에스테르 용액에 가한다. 합한 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25%(w/v) 시트르산 용액 1150mℓ로 급냉시킨다. 이로써 수득한 슬러리를 주변온도로 가온하고, 유기물을 분리한다. 이어서, 유기물을 25%(w/v) 염화나트륨 용액 350mℓ로 세척하고, 헵탄 900mℓ로 희석한다. 이어서 유기물을 5%(w/v) 염화나트륨 용액 900mℓ로 3회, 10% 메탄올성 수용액 900mℓ로 2회, 15% 메탄올성 수용액 900mℓ로 1회, 이어서 20% 메탄올성 수용액 900mℓ로 1회 세척한다. 유기물을 제거하고, 이로써 수득한 물질을 뜨거운 에탄올 700mℓ에 용해시킨다. 실온으로 냉각하면서 목적하는 생성물을 침전시킨다. 여과후
C. (5S)-2-아미노-5-(N,N-디벤질아미노)-4-옥소-1,6-디페닐헥스-2-엔
테트라하이드로푸란(288mℓ)중의 실시예 1B(90kg, 244몰)의 니트릴 생성물의 -5℃ 용액에 염화벤질마그네슘(378kg, THF중의 2M, 708몰)를 가한다. 용액을 주변 온도로 가온하고, 분석시 출발 물질이 나오지 않을때까지 교반하다. 이어서 용액을 5℃로 재냉각시키고, 15% 시트르산(465kg) 용액으로 천천히 전이시킨다. 추가의 테트라하이드로푸란(85ℓ)을 사용하여 본래의 용기를 세정하고, 이 세정액을 시트르산에 가하고 용기를 급냉시킨다. 유기물을 분리하고, 10% 염화나트륨(235kg)으로 세척하고, 고체를 제거한다. 생성물을 다시 에탄올(289ℓ)로부터 제거하고, 이어서 80℃의 에탄올(581ℓ)에 용해시킨다. 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반한 후, 이로써 수득한 생성물을 여과하고, 30℃의 진공 오븐에서 건조하여 목
D. (2S, 3S, 5S)-5-아미노-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산
i ) 테트라하이드로푸란(157ℓ)중의 나트륨 붕수소화물(6.6kg, 175몰) 현탁액을 -10± 5℃ 이하로 냉각한다. 메탄설폰산(41.6kg, 433몰)을 천천히 가하고, 가하는 동안 온도를 0℃ 이하로 유지시킨다. 첨가가 완료된 후 물(6ℓ, 333몰), 실시예 1C의 생성물(20kg, 43몰) 및 테트라하이드로푸란(61ℓ)의 용액을 가하는 동안 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 천천히 가한다. 혼합물을 0±5℃에서 19시간 미만 동안 교반한다.
ii) 분리 플라스크에 나트륨 붕수소화물(6.6kg, 175몰) 및 테트라하이드로푸란(157ℓ)를 가한다. -5± 5℃로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산(24.8kg, 218몰)을 15℃ 이하의 온도를 유지하면서 가한다. 용액을 15± 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 단계 i에서 수득한 반응 혼합물에 가하고, 온도를 20℃ 이하로 유지한다. 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20±5℃에서 교반한다. 이어서 용액을 10± 5℃로 냉각하고, 3N NaOH(195kg)으로 급냉시킨다. 3급-부틸 메틸 에테르(162ℓ)로 교반한 유기층을 분리하고, 0.5N NaOH(200kg)으로 1회, 20% w/v 염화암모늄 수용액(195kg)으로 1회 및 25% 염화나트륨 수용액(160kg)으로 2회 세척한다. 유기물을 제거하고 목적하는 생성물을 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 직접 사용한다.
E. (2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
MTBE(1096ℓ)중의 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산(약 105kg, 226몰) 용액에 BOC 무수물(65kg, 373몰) 및 10% 탄산칼륨(550kg)을 가한다. 이 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반한다(약 1시간). 바닥층을 제거하고 유기물을 물(665ℓ)로 세척한다. 이어서 용액을 제거하고, 목적
F-1. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
메탄올(350mℓ)중에 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐헥산(약 12g, 21.3mmol)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(8.05g, 128mmol, 6.0당량) 및 탄소상 10% 팔라듐(2.4g)을 채운다. 용액을 60℃에서 질소하에 3시간, 이어서 75℃에서 12시간 동안 교반한다. 추가의 암모늄 포르메이트(6g) 및 탄소상 10% 팔라듐(1.5g)과 무수 아세트산 1mℓ를 가한다. 환류 온도에서 2시간 내에 반응을 완료시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 베드를 통해 여과한다. 필터 케익을 메탄올(75mℓ)을 사용하여 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 1N NaOH(300mℓ)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드(2× 200mℓ)에서 추출한다. 합한 유기층을 브린(250mℓ)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하에 용액을 농축하고 천천히 정치시켜 목적하는 생성물(5g)을 밝은색의 오일로서 수득한다. 생성물의 추가의 정제는 플라시 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)로 수행될 수 있
F-2. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐헥산 석시네이트 염
메탄올(437mℓ)중에 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-3급-부틸옥시아미노-1,6-디페닐헥산(약 127kg, 225몰)의 용액에 탄소상 5% 팔라듐(24kg)의 메탄올성(285ℓ) 슬러리를 가한다. 용액을 75℃로 6 내지 12시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각한다. 고체를 필터에이드(셀라이트)로 코팅된 필터를 사용하여 반응 혼합물로부터 여과하고, 메탄올을 가열 진공(70℃ 이하)을 사용하여 반응 혼합물로부터 제거한다. 잔사를 가열(40℃)하여 이소프로필 아세테이트(4400kg)에 용해시키고, 10% 탄산나트륨 용액(725kg)으로 세척하고, 최종적으로 물(665ℓ)로 세척한다. 이 두 세척은 용액중에 생성물을 보호하기 위해 40℃에서 수행한다. 용매를 감압하에 가열(70℃ 이하)하여 제거한다. 이어서 이소프로필 알콜(475ℓ)를 가하고, 잔류 용매를 제거한다. 이소프로판올(1200ℓ)를 잔사에 가하고, 균질화될 때까지 교반하다. 이 용액에 이소프로판올(1200ℓ)중의 석신산(15-40kg) 용액을 가한다. 용액 재킷을 70℃로 가열하여 모든 고체를 용해시키고, 이어서 실온으로 천천히 냉각시켜 6시간 동안 교반한다. 이어서 용액을 여과하여 목적하는 생
G. 에틸 2,6-디메틸페녹시 아세테이트
디옥산(600mℓ)중의 2,6-디메틸페놀(8.0g, 66몰) 용액에 에틸 브로모아세테이트(18.2mℓ, 164mmol) 및 탄산세슘(58g, 176mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 여과 농축한다. 실리카 겔 컴럼 크로마토그래피(헥산중의 5% 내지 20% 에테르)로 정제하여 목적 화합물
H. 2,6-디메틸페녹시 아세트산
메탄올(170mℓ) 및 물(56mℓ)중의 실시예 1G로부터의 화합물(5.15g, 24.7mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리듐 5.3g을 가한다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축한다. 잔사를 0.5M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(300mℓ)로 추출한다. 유기층을 건조하고 농축하여 백색 고체(4.05g, 91%)
I. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
실시예 1F로부터의 아민을 표준 EDAC 커플링화 방법을 사용하여 실시예 1H로
J. 2-N-(벤질옥시카보닐)아미노-아세트알데히드
CH2Cl220mℓ중의 DMSO 1.45mℓ 용액에 염화옥살릴 1.34mℓ을 -78℃에서 적가한다. -78℃에서 15분 후, CH2Cl240mℓ중의 N-Cbz-아미노에탄올 용액을 가한다. -78℃에서 15분, 0℃에서 2분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(6.14mℓ)을 적가한다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 냉 10% 시트르산 수용액 50mℓ에 붓고, 에테르(150mℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 진공에서 여과 농축한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10%
K. N-(벤질옥시카보닐아미노)-에틸 발린 메틸 에스테르
메탄올 17mℓ중의 실시예 1J로부터의 알데히드 용액(0.829g, 4.29mmol)에 발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.72g, 4.29mmol), 아세트산나트륨(0.7g, 8.58mmol) 및 나트륨 시아노붕수소화물(0.54g, 8.58mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mℓ)에 용해하고, 포화 NaHCO3(10mℓ)로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트(2× 50mℓ)로 추출한다. 한합 유기층을 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과 농축한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(20%
L. 2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산 메틸 에스테르
실시예 1K에서 화합물의 Cbz-보호는 가수소분해에 의해 제거되고, 조생성물을 CH2Cl2중의 1,1-카보닐디이미다졸 1당량으로 처리하여 목적 화합물(64%)를 수득
M. 2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산
물 2.5mℓ 및 디옥산 5mℓ중의 실시예 1L로부터의 화합물(151mg, 0.75mmol) 용액에 0℃에서 수산화리튬 일수화물(2.0당량)을 가한다. 용액을 0℃에서 1.5시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc(100mℓ+2× 50mℓ)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과된 용
N. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1I로 부터의 화합물 4.5g에 CH2Cl2및 트리플루오로아세트산 각 40mℓ을 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 용액을 진공에서 농축시켜 목
O. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 커플링화 방법[DMF중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드]을 사용하여 실시예 1M으로부터의 산과 커
실시예 2
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(1-테트라하이드로-피리드-2-온일)-3-메틸 부탄산
실시예 1J에서 N-Cbz-아미노에탄올을 N-Cbz-3-아미노프로판올로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1J 내지 1M에 기술한 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 2A로부터의 산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(70%)을 수득한다. 300 MHz
실시예 3
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(3-옥사졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(3-옥사졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산 메틸 에스테르
L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.6mmol) 용액에 에탄올(1.5당량) 중의 산화에틸렌 용액을 가한다. 용액을 0℃에서 0.5시간, 실온에서 18시간 동안 유지하고, 이때 BF3· Et2O 0.01당량을 가한다. 신선한 산화에틸렌을 용액에 직접 3내지 4분 동안 버블링한다. 8시간 후 용액을 농축 건조시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각한다. 이 용액에 트리에틸아민 1.2 당량 및 트리포스젠 1.0 당량을 가한다. 1시간 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 물(30mℓ)로 세척하고, CH2Cl2(3× 50mℓ)로 추출하고 건조 농축한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(5% EtOAc/CH2Cl2)로 조 생성물을 정제하여 목적 화합물(42%, 2 단계)를 수득한다.
B. 2S-(3-옥사졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산
실시예 1M의 방법을 사용하여 실시예 3A로 부터의 메틸 에스테르를 가수분해
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(3-옥사졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
표준 커플링화 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 1N으로부터의 아민을실시예 3B로부터의 산과 커플링화시켜 목적 화합물을 수득한다. 300 MHz1H
실시예 4
(2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐옥시]아미노-3-하이드록시-5-[2S-(3-메틸-1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(3-메틸-1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산 메틸 에스테르
DMF 0.5mℓ중의 나트륨 수소화물 45mg(60% 오일 분산액) 현탁액에 DMF 4.5mℓ중의 실시예 1L로부터의 화합물 150mg 용액을 가한다. 실온에서 20분 후, 메틸 아이오다이드(1.5당량, 0.07mℓ)를 가한다. 반응을 1시간 내에 완료한다. 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, 에테르(100mℓ+50mℓ× 2)로 추출하고, 진공에서 건조 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/CH2Cl2)로 정
B. 2S-(3-메틸-1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부탄산
실시예 1M에 기술한 방법을 사용하여 실시예 4A로부터의 메틸 에스테르를 가
C. (3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐-(4-니트로페닐)카보네이트
CH2Cl210mℓ중의 3R-하이드록시-(3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸란[참고 문헌: J. Med. Chem. 37. 2506-2508 (1994)](200mg, 1.54mmol)에 트리에틸아민(0.26mℓ, 1.85mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(341mg, 1.69mmol)을 가한다. 용액을 3일 동안 실온에서 유지하고, CH2Cl2(100mℓ)로 희석하고, 포화 NaHCO3(15mℓ)로 세척한다. 유기층을 진공에서 건조 농축한다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(5%
D. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐옥시]아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시 카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
DMF 3.4mℓ중의 실시예 4C로(100mg, 0.34mmol)로부터의 카보네이트 용액에실시예 1F(130mg, 0.34mmol)로부터의 화합물을 가한다. 용액을 밤새 실온으로 유지하고, 진공 농축한다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl22%
E. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐옥시]아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
CH2Cl25mℓ중의 실시예 4D로부터의 화합물(170mg, 0.31mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 5mℓ을 가한다. 0.25시간 후 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 EtOAc 100mℓ에 용해시키고, 포화 NaHCO3로, 이어서 브린으로 세척하고, 건조 농축시
F. (2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐옥시]아미노-3-하이드록시-5-[2S-(3-메틸-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 4B로부터의 카복실산을 실시예 4E로부터의 아미노 화합물과 커플링화시켜 목적 화합물을 수득한다. 300 MHz1H
실시예 5
(2S,3S,5S)-2-[(3R,3aS,6aR)-비스-테트라하이드로푸라닐옥시]아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
표준 방법(EDAC/DMF)를 사용하여 실시예 4E로부터의 아미노 화합물을 실시예 1M으로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적 화합물을 수득한다. 300 MHz1H
실시예 6
(2S,3S,5S)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-5((2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)-아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산
A. 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트
칼륨-3급-부톡사이드(THF중의 1M 용액 500mℓ, 0.5몰) 및 0℃로 냉각된 무수 THF 500mℓ로 채워진 2ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 THF 200mℓ중의 에틸 클로로아세테이트(0.5몰, 53.5mℓ) 및 에틸 포르메이트(0.5몰, 40.4mℓ) 용액을 깔대기로 부터 3시간 동안 적가한다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 밤새 정치한다. 이로써 수득한 고체를 디에틸 에테르로 희석하고, 빙욕에서 냉각한다. 이어서, 6N HCl을 사용하여 pH를 약 3으로 낮춘다. 유기상을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 세척한다. 합한 에테르부를 NaSO4에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 조 목적 화합물을 -30℃에서 저장하고, 추가의 정제없이 사용한다.
B. 에틸 티아졸-5-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 무수 아세톤 250mℓ, 티오포름아미드 7.5g(0.123몰) 및 에틸 2-클로로-2-포르밀아세테이트 18.54g(0.123몰)을 가한다. 반응은 환류에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 6cm o.d. 칼럼, 100% CHCl3, Rf=0.25)로 정제하여 목적 화합물을 밝은 황색 오일로서 수
C. 5-(하이드록시메틸)티아졸
THF 250mℓ중의 리튬 알루미늄 수소화물(2.89g, 76mmol)을 함유한 예냉된(빙욕) 500mℓ 삼구 플라스크에 THF 100mℓ중의 에틸 티아졸-5-카복실레이트(11.82g,75.68mmol)를 1.5시간 동안 적가하여 과도한 거품을 방지한다. 반응물을 1시간 동안 더 교반하고, 물 2.9mℓ, 15% NaOH 2.9mℓ 및 물 8.7mℓ로 조심스럽게 처리한다. 고체 염을 여과하고, 여액을 남겨둔다. 조 염을 에틸 아세테이트 100mℓ에서 환류 하에 30분 동안 가열한다. 이로써 수득한 혼합물을 여과하고, 이 두 여액을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축한다. 생성물을 클로로포름중의 0%-2%-4% 메탄올로 연속적으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 정치시켜 75% 수율로 고화된 Rf-0.3(클로로포름중의 4% 메탄올)인 목적 화합물을
D. ((5-티아졸릴)메틸)-(4-니트로페닐)카보네이트
메틸렌 클로라이드 100mℓ중의 5-(하이드록시메틸)티아졸 3.11g(27mmol) 및 과량의 N-메틸 모르폴린 용액을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 8.2g(41mmol)으로 처리한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 1N HCl, NaHCO3포화 수용액 및 포화 브린으로 연속적으로 세척하고, NaSO4에서 건조하고, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 1-2% MeOH/CHCl3, 4% MeOH/CHCl3중의 Rf=0.5)로 정제하여 목적 화합물 5.9g(78%)을 황색
E. (2S,3S,5S)-5-아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 1F로부터의 아미노 화합물을 실시예 4D로부터의 방법을 사용하여 실시예 6D로부터의 카보네이트로 커플링화시키고, 후속적으로 TFA/CH2Cl2를 사용하여
F. (2S,3S,5S)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-5((2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)-아미노)-3-하이드록시-1,6-디페닐헥산
실시예 6E로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 1M으로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(52%)을 수득한다.
실시예 7
(2S,3S,5S)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸-부타노일)아미노)-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸 부탄산
L-발린 메틸 에스테르를 L-t-부틸-류신 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1J 내지 1M에 기술한 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다.
B. (2S,3S,5S)-2-(N-((5-티아졸릴)-메톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸 부타노일)아미노)-1,6-디페닐헥산
실시예 6E로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 7A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(77%)을 수득한다. 300
실시예 8
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸-부타노일)아미노)-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 7A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(80%)을 수득한다.
실시예 9
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-티오닐)-3-디메틸-부타노일)아미노)-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(1-이미다졸리딘-2-티오닐)-3-디메틸 부탄산
1,1-카보닐-디이미다졸을 1,1-티오카보닐디이미다졸로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1J 내지 1M에 기술한 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-티오닐)-3-메틸-부타노일)-아미노)-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여실시예 9A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(53%)을 수득한다.
실시예 10
(2S,3S,5S)-2-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-디메틸-부타노일)아미노)-1,6-디페닐헥산
A. 2,6-디메틸-4-니트로 페녹시아세트산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 100mℓ중의 에틸 2,6-디메틸페녹시 아세테이트 10.5g(54.6mmol) 및 아질산나트륨 7.5g(109mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 50mℓ을 천천히 가한다. 부가한 후 반응 혼합물은 고체로 된다. 트리플루오로아세트산 35mℓ을 추가로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 중탄산나트륨 포화 용액 및 메틸렌 클로라이드 사이로 조심스럽게 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조해질때까지 여과 증발시킨다. 잔사를 30% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정화시켜, 에틸 2,6-디메틸-4-니트로 페녹시아세테이트 4.75g(36%)를 밝은 황색 프리즘
B. 2,6-디메틸-4-니트로-페녹시아세트산
메탄올 10mℓ중의 에틸 2,6-디메틸-4-니트로페녹시 아세테이트 0.962g(4.06mmol) 용액에 3N 수산화나트륨 1mℓ을 가한다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 3N HCl로 산성화시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드 사이로 조심스럽게 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 브린으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 건조해질 때까지 여과 중발시켜 2,6-디메틸-4-니트로 페녹시 아세트산 0.82g(97%)를 밝은 황색 고체로서 수득한다. 300 MHz1H
C. (2S,3S,5S)-2-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
(2S,3S,5S)-2-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 1M으로부터의 카복실산으로
D. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
표준 방법(TFA/CH2Cl2)에 의한 실시예 1C 화합물 Boc-보호 그룹의 탈보호로
E. (2S,3S,5S)-2-(4-니트로-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 10D로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 10B로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 300
F. (2S,3S,5S)-2-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
메탄올 5mℓ중의 10% Pd/C 7mg 현탁액에 실시예 10E로부터의 화합물 69mg 용액을 가한다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에(3-웨이 콕 마개가 부착된 발룬은 수소로 채워져 있다)격렬하게 교반한다. 1시간 후 반응을 완료하여 TLC 분석하고, 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적 화합물(65%)를 수득한다.
실시예 11
(2S,3S,5S)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-디메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2,4,6-트리메틸페녹시아세트산
2,6-디메틸페놀을 2,4,6-트리메틸페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4,6-트리메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-디메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 10D로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여실시예 11A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물(51%)을 수득한다.
실시예 12
(2S,3S,5S)-2-(4-플루오로-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 4-플루오로-2,6-디메틸페녹시아세트산
2,6-디메틸페놀을 4-플루오로-2,6-디메틸페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1G 및 1H의 방법을 사용하여 목적 화합물을 수득한다. 300 MHz1H
B. (2S,3S,5S)-2-(4-플루오로-2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 10D로부터의 아미노 화합물을 실시예 12A로부터의 카복실산과 커플링
실시예 13
(2S,3S,5S)-2-(4,6-디메틸 피리미딘-5-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 4,6-디메틸 피리미딘-5-옥시-아세트산
2,6-디메틸페놀을 5-하이드록시-4,6-디메틸피리미딘(Chem. Ber. 93 pg. 1998, 1960에 따라 제조)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1G 및 1H의 방법을
B. (2S,3S,5S)-2-(4,6-디메틸 피리미딘-5-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸 부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 10D로부터의 아미노 화합물을 실시예 13A로부터의 카복실산과 커플링
실시예 14
D. (2S,3S,5S)-2-(2,4-디메틸-피리딘-3-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2,4-디메틸-피리미딘-3-옥시-아세트산
2,6-디메틸페놀을 2,4-디메틸-3-하이드록시피리딘(참고 문헌: J. Med. Chem. 35, pg. 3667-3671, 1992에 따라 제조)로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1G 및
B. (2S,3S,5S)-2-(2,4-디메틸-피리딘-3-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1F로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 14A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 300 MHz
C. (2S,3S,5S)-2-(2,4-디메틸-피리딘-3-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
표준 방법(TFA/CH2Cl2)을 사용하여 실시예 14B로부터의 화합물중에서 Boc-그
D. (2S,3S,5S)-2-(2,4-디메틸-피리딘-3-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 14C로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여실시예 7A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 300
실시예 15
(2S,3S,5S)-2-(2,4-디메틸-피리딘-3-옥시-아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3,3-디메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 14C로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예 1M로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 300
실시예 16
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸티오페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2.6-디메틸티오페녹시 아세트산
2,6-디메틸페놀을 2,6-디메틸티오페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸티오페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-이미다졸리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 16A로부터의 카복실산을 실시예 10D로부터의 아미노 화합물로 커플링
실시예 17
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-피롤리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 4-브로모부타노일-L-발린 메틸 에스테르
CH2Cl230mℓ중의 L-발린 메틸 에스테르 1.08g(8.4mmol) 용액에 피리딘 1.36mℓ(16.8mmol)을 가하고, 0℃로 냉각시키고, 4-브로모부타노일 클로라이드 1.55g(8.4mmol)을 가한다. 용액을 0℃에서 40분 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 포화 NaHCO3, 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서여과 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(5% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하고, 목적 화합물 1.82g(77%)를 수득한다. 300 MHz1H
B. 2S-(1-피롤리딘-2-온일)-3-메틸-부탄산
DMF/CH2Cl2의 혼합물에 실시예 17A로부터웨 혼합물 1.49g(5.3mmol) 용액에 미네랄 오일중의 60% 수소화나트륨 0.234g(1.1당량)을 가한다. 혼합물을 실온 이하로 천천히 가온시키고, 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 건조 농축시킨다. 조 생성물을 실시예 1H에서의
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-피롤리딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 17B로부터의 카복실산을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예1N으로부터의 아민과 커플링화시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 300 MHz1H
실시예 18
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-피롤리딘-2,5-디온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(1-피롤리딘-2,5-디온일)-3-메틸-부탄산 벤질 에스테르
클로로포름 6mℓ중의 L-발린 벤질 에스테르 700mg(3.38mmol) 용액에 석신산 무수물 1 당량을 가한다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DMF 20mℓ중에 용해시킨다. 이 용액을 N-하이드록시-벤조트리아졸 0.52g, EDAC 0.68g 및 트리에틸아민 0.52mℓ을 가한다. 실온에서 24시간 후, 4-디메틸아미노피리딘 20mg을 가한다. 용액을 실온에서 3일 동안 방치한다. 표준 후 처리 후, 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 목적 생성물 0.25g(26%)을
B. 2S-(1-피롤리딘-2,5-디온일)-3-메틸-부탄산
메탄올 50mℓ중의 실시예 18A로부터의 생성물 0.245g, 챠콜상 10% 팔라듐 30mg의 혼합물을 수소 분위기하에(발룬이 수소로 채워짐) 격렬하게 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 제거하여 목적 화합물 168mg을 수득한다. 300
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-피롤리딘-2,5-디온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 18B로부터의 카복실산을 표준 방법(DMF중의 EDCA)을 사용하여 실시예
실시예 19
(2S,3S,5S)-2-(트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)프로페노일)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1--테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2,6-디메틸 벤즈알데히드
2,6-디메틸 벤질 알콜을 스원(Swern) 산화 방법(염화옥살릴/DMSO)으로 산화
B. 트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)-프로펜산 메틸 에스테르
THF 15mℓ중의 트리메틸 포스포노아세테이트(149mg, 0.82mmol) 용액에 수소화 나트륨 (오일중 60%) 36mg을 가한다. 15분 후, THF 2ml 중의 실시예 19A로부터의 화합물 100mg을 가한다. 2시간 후, 물로 반응을 조심스럽게 급냉시키고, 에틸 아세테이트(70mℓ)로 추출하고, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로
C. 트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)-프로펜산
실시예 19B로부터의 메틸 에스테르를 수산화리듐을 사용하여 메탄올과 물의
D. (2S,3S,5S)-2-(트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)프로페노일)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 19C로부터의 카복실산을 표준 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 1F
E. (2S,3S,5S)-2-(트랜스-3-(2,6-디메틸페닐)프로페노일)아미노-3-하이드록시-5-(2S-1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3급-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 19D로부터의 화합물(TFA/CH2Cl2)의 Boc-보호 그룹을 제거하고, 이로써 수득한 아민을 표준 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 2A로부터의 카복실산과 커
실시예 20
(2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-디메틸페닐)프로파노일)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3급-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 3-(2,6-디메틸페닐)프로판산 메틸 에스테르
10% Pd/C 40mg 및 메탄올 25mℓ중의 실시예 19B로부터의 화합물 400mg 용액을 수소 분위기하에서(발룬 압력) 3시간 동안 격렬하게 교반한다. 촉매를 여과 제거하고, 진공하에서 여액을 농축시켜 목적 화합물(98%)를 수득한다. 300 MHz1H
B. 3-(2,6-디메틸페닐)프로판산
실시예 20A로부터의 메틸 에스테르를 물 및 메탄올중의 수산화리튬을 사용하
C. (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-디메틸페닐)프로파노일)아미노-3-하이드록-5(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 20B로부터의 카복실산을 표준 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 1F
D. (2S,3S,5S)-2-(3-(2,6-디메틸페닐)프로파노일)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
CH2Cl2중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 20C로부터의 화합물의 Boc-보호 그룹을 제거하고, 이로써 수득한 아민을 표준 커플링화 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 2A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적 화합물을 수득한다.
실시예 21
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-4-하이드록시-페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5(2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페놀
메탄올 5mℓ중의 2,6-디메틸퀴논 2.5g(14.7mmol) 용액에 Pd/C(20%) 200mg을 가한다. 반응 혼합물을 수소 1기압하에서 밤새 교반한다. Pd/C를 셀라이트 패드로 제거하고, 용매를 증발시켜 감압하에 건조시켜 2,6-디메틸디하이드로퀴논을 연황색 오일로서 수득한다.
메틸렌 클로라이드 10mℓ중의 2,6-디메틸디하이드로퀴논 2.0g(14.7mmol) 용액에 0℃에서 이미다졸 1.2g(17.6mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.2g(14.7mmol)을 연속적으로 가한다. 그후 TLC로 반응이 완료되었는지 확인하고, 메틸렌 클로라이드 및 3N 염화수소와 브린의 1:1 혼합물 사이로 분배시킨다. 유기 층을 브린으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 감압하에 건조할 때까지 여과 증발시킨다. 5% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고, 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페놀 1.8g(49%)를 백색 고체로서 수득한다.
B. 에틸 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페녹실 아세테이트
디메틸포름아미드 5mℓ중 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페놀 1.8g(7.1mmol) 용액을 탄산칼륨 2.0g(1.43mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 830μℓ(7.5mmol)로 처리한다. 이로써 수득한 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 3N 염화수소 사이로 분배시킨다. 합한 유기층을 희석된 브린으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시킨다. 5% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하고, 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페놀 아세테이트
C. 2,6-디메틸-4-하이드록실 페녹시아세트산
메탄올 10mℓ중에 에틸 2,6-디메틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시 페녹시 아세테이트 2.03g(6.0mmol) 용액에 3N 수산화나트륨 4mℓ을 가한다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 3N HCl로 산성화시킨다. 반응을 추가로 1시간 더 교반하고, 이어서 물 및 메틸렌 클로라이드로 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 감압하에 건조할 때까지 여과 증발시킨다. 헥산으로 분쇄하여 2,6-디메틸-4-하이드록실 페녹시아세트산 910mg
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-4-하이드록시-페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 21C로부터의 카복실산을 표준 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 1F
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-4-하이드록시-페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미딘-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
TFA/CH2Cl2를 사용하여 실시예 21D로부터의 화합물의 Boc-보호 그룹을 제거하고, 이로써 수득한 아민을 표준 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시예 2A로부터의
실시예 22
(2S,3S,5S)-2-(시스(±)-1,1-디옥소-2-이소프로필-3-테트라하이드로티오페녹시)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. 시스(±)-2-이소프로필-3-하이드록시-테트라하이드로티오펜
에탄올 200mℓ중의 에틸-3-머캅토프로피오네이트(27.25mℓ, 0.246mmol) 용액에 나트륨 에톡사이드(16.75g, 0.246몰) 몇 부를 조심스럽게 가한다. 이어서 이 현탁액을 -20℃로 냉각하고, 에탄올 50mℓ중의 에틸-2-브로모이소발레레이트(50g, 0.239몰)을 2시간 동안 적가한다. 부가가 완료된 후 반응을 주변 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 600mℓ 및 포화 NH4Cl 600mℓ에 붓는다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트(2× 200mℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득한다. 오일을 톨루엔 500mℓ에 용해시키고, 나트륨 에톡사이드(16.75g, 0.246몰)를 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 이어서 1N HCl 빙냉 용액(235mℓ)으로 붓고, 에틸 아세테이트(3× 150mℓ)로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 여과하고 오일로 농축시켜 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
조 생성물을 10% 황산 수용액 500mℓ에 가하고, 이로써 수득한 혼합물을 수 시간 동안 환류 온도로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 6N 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3× 300ml)로 추출한다. 합한 유기층을 건조 여과하고, 진공에서 농축하여, 브루고뉴 포도주색 오일을 수득한다. 조 생성물(케톤)을
CH2Cl2125mℓ중의 교반된 상기 케톤 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(86mℓ, THF중의 1M)을 20분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 1N HCl(255mℓ)을 조심스럽게 가해 급냉시킨다. 반응 혼합물을 에테르(3× 150mℓ)로 추출하고, 합한 에테르 용액을 포화 중탄산나트륨, 브린으로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조한다. 용액을 진공에서 농축하고, 이로써 수득한 오
B. 시스(±)-(2-이소프로필-3-티오페닐)-2(2-피리딜)카보네이트
CH2Cl240mℓ중의 실시예 22A(2.29g, 15.7mmol)로부터의 생성물에 디이소프로필에틸 아민(4.65mℓ, 26.4mmol) 및 디-(2-피리딜)카보네이트(5.42g, 25.1mmol)을 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 연속적으로 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 브린으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피
C. (2S,3S,5S)-2-(시스(±)-2-이소프로필-3-테트라하이드로티오페녹시)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
CH2Cl25mℓ중의 실시예 22B(500mg, 1.87mmol)로부터의 화합물 용액에 실시예 1F로부터의 아민(791mg, 2.06mmol)을 가한다. 실시예 22B로부터의 모든 화합물이 소모될때까지 반응을 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨, 브린으로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2%
D. (2S,3S,5S)-2-(시스(±)-1,1-디옥소-2-이소프로필-3-테트라하이드로티오페녹시)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐)아미노-1,6-디페닐헥산
아세톤 10mℓ 및 물 0.5mℓ중의 실시예 22C로부터의 화합물에 옥손(839mg,1.37mmol) 및 중탄산나트륨(152mg, 1.82mmol)을 가한다. 이로써 수득한 용액을 2시간 동안 교반하면 이때, 백색 침전을 수득한다. 반응을 중아황산나트륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2× 100mℓ)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)로
E. (2S,3S,5S)-2-(시스(±)-1,1-디옥소-2-이소프로필-3-테트라하이드로티오페녹시)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
TFA/CH2Cl2를 사용하여 실시예 22D로부터의 화합물의 Boc-보호 그룹을 제거하고, 이로써 수득한 아민을 실시예 2A로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적 화합
실시예 23
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-디하이드로피리미드-2,4-디온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
A. N-(2-에톡시아크릴오일)-N'-(1S-카보메톡시-2-메틸-프로필)-우레아
톨루엔 18mℓ중 2-에톡시-아크릴로일 클로라이드 1.74g(0.03몰)에 실버 시아네이트 3.90g(0.026몰)을 가한다. 혼합물을 환류로 0.75시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 침전을 가라앉힌다. 상등액(9.6mℓ)을 제거하고, 무수 DMF 18mℓ 및 Et2O 5mℓ을 가하고, -15℃로 45분 동안 냉각시켜 냉동기에 밤새 방치한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2%
B. 2S-(1-디하이드로피리미드-2,4-디온일)-3-메틸 부탄산
2N 황산 10mℓ중에 실시예 23A로부터의 화합물 174mg(0.64mmol) 용액을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 냉동기에 밤새 방치한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(2× 100mℓ)로 추출하고, 진공에서 건조 농축시켜목적
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-디하이드로피리미드-2,4-디온일)-3-메틸-부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 23B로부터의 카복실산을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 실시예
실시예 24
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산의 다른 제법
A. 2,6-디메틸페녹시아세트산
H2O 1000mℓ중의 2,6-디메틸페놀(102.8g, 0.842몰) 및 클로로아세트산(159.6g, 1.68몰)을 기계적 교반기 및 물-냉각 응축기를 갖는 3ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 가한다. 물 500mℓ에 용해시킨 NaOH(134.9g, 3.37몰)용액을 깔대기를 통해 상기 혼합물에 가하고, 환류로 가열한다. 2시간 후, 추가의 클로로아세트산(79.4g, 0.84몰) 및 NaOH 용액(물 100mℓ중의 67.2g, 1.68몰)을 반응 혼합물에 가한다. 19시간 후, 추가의 클로로아세트산(39.8g, 0.42몰)과 NaOH 용액(물 100mℓ중의 33.6g, 84몰)을 반응 혼합물에 가하고, 출발 페놀이 소모될 때까지 환류를 계속한다. 반응 플라스크를 빙수에서 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시켜 침전을 형성시킨다. 이로써 수득한 슬러리를 빙욕에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과한다. 고체를 열수(100℃)에 용해시키고, 냉각하여 결정화시키고, 생성물을 백색판으로 수득한다. 융점 136-137℃, 수율=78.8g, 52%
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산
염화옥살릴(36.3mℓ, 0.42몰)을 톨루엔 500mℓ중의 2,6-디메틸페녹시아세트산(50g, 0.28몰) 슬러리를 가하고, 후속적으로 DMF 5방울을 가하고, 실온에서 30분 동안, 이어서 55℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 톨루엔을 회전식 증발기에서 제거하고, 남은 휘발성분을 진공에서 제거하여 2,6-디메틸-페녹시아세틸 클로라이드(100%) 55g을 호박색 오일로서 수득한다.
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-3급-부틸옥시카보닐아미노-1,6-디페닐 헥산× 0.5석시네이트(111.9g, 0.25몰)을 기계적 교반기를 갖는 2ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. NaHCO3(106g, 1.26몰), H2O 600mℓ 및 EtOAc 600mℓ을 가하고, 모든 고체가 용해될때까지(15분) 격렬하게 교반한다. 천천히 교반하고, 2,6-디메틸-페녹시아세틸 클로라이드 및 EtOAc(100mℓ) 용액을 부가 깔대기를 통해 세류(narrow stream)로 가한다. 교반 30분 후, 출발 물질을 소모하고(HPLC 분석) 층을 분리한다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 1M NaOH 200mℓ, 10% HCl 200mℓ, 브린 200mℓ로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 여과 농축하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1,6-디페닐헥산(175.1g, 0.32몰) 및 CH2Cl2500mℓ을 교반하면서 혼합한다. CF3CO2H(249mℓ, 3.2몰)을 가하고, 20 내지 25분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 물 1000mℓ, CH2Cl2200mℓ을 함유하는 분액 깔대기로 붓는다. 이로써 수득한 혼합물을 조심스럽게 흔들고, 층을 분리한다. 유기층을 다시 물 500mℓ, 이어서 NaHCO33× 500mℓ, 마지막으로 브린 500mℓ로 세척한다. 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 여과 농축시켜 금색 오일을 발포체로서 수득한다. 디에틸 에테르 300mℓ을 조생성물에 가하고, 격렬하게 흔들어 용해시킨다. 몇분내에 고체가 결정화되기 시작하고, 혼합물은 불투명해 진다. 충분한 디에틸 에테르를 가하여 혼합물을 교반할 수 있게 하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 기체를 건조시켜 목적 화합물 115g을 백색 침상형으로 수득한다. 수율 81%
HCl/디에틸 에테르 용액을 여액에 가하고, HCl 염으로 남은 생성물을 침전시킨다. 분홍색 고체를 여과하여 회수하고, 에테르로 적신 N2로 가득채워 고체를 유지한다. 건조된 경우, 아민 염을 분액 깔대기로 옮기고, CH2Cl2및 NaHCO3(수성)으로 추출한다. 유기층을 브린으로 세척하고, MgSO4에서 건조하고, 상기대로 농축 처리하여 목적 화합물을 추가로 15g 수득하고, 총 수율 91%가 된다.
D. N-카보닐벤질옥시-3-아미노프로판올
12ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 아세테이트(6.5ℓ)를 가한다. 용매를 빙수욕에서 0℃로 냉각하고, 3-아미노-1-프로판올(1.14kg, 15.1몰, 2.15당량)을 일부 가한다. 신속하게 교반한 이 용액에 플라스크의 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지하면서 벤질 클로로포르메이트(1.20kg, 7.03몰, 1.0당량)을 2시간 동안 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 추가로 0.3시간 동안 10 내지 15℃에서 교반하고, 그 다음 물(3.5ℓ)를 일부 가한다. 이어서 용액을 분배시키고, 추가의 2× 3.5ℓ로 세척한다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조하고, 농축하여 과량의 이소프로필 아세테이트에 용해된 고체를 수득하고, 화합물을 헵탄에 가하여 용액으로부터 침전시킨다. 고체를 질소하에 여과하고, 목적 화합물 1.20kg(82%)을 무색 고체로서 수득한다.
E. N-카보닐벤질옥시-3-아미노프로파날
디메틸설폭사이드 335mℓ 및 메틸렌 클로라이드 9ℓ 를 합하고, -48℃로 냉각한다. 염화옥살릴 313mℓ을 25분 동안 가하여 온도를 -40℃ 미만으로 유지한다.-48℃로 냉각하고, N-Cbz-3-아미노-1-프로판올 500g을 가하고, 메틸렌 클로라이드 1ℓ 에 용해시키고, 온도를 -40℃로 유지한다. -45℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 트리에틸아민 1325mℓ을 온도가 -40℃로 유지되는 속도로 가한다. -40℃에서 추가로 15분간 교반한 후, 혼합물을 가온하여 -30℃가 되도록하고, 이어서 이수소인산칼륨 20% 수용액 2.5ℓ를 가한다. 1시간 동안 교반하고, 이어서 층을 분리하고, 유기층을 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 이로써 수득한 알데히드를 필요할 때까지 용액에서 -20℃로 유지한다.
F. N-(N-벤질옥시카보닐-3-아미노)-프로필)발린 메틸 에스테르
5ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 24E(115g, 0.555몰, 1.0당량)의 조생성물(크로마토그래피하지 않음)을 가하고, 이어서 물(400mℓ) 및 메탄올(1600mℓ)을 가한다. 반응 혼합물을 반응 과정동안 25℃에서 유지한다. 용액을 균질화한 후 (S)-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(90.2g, 0.538몰, 0.97당량)을 일부 가하고, 나트륨 아세테이트 삼수화물(151g, 1.11몰, 2.0당량) 및 시아노붕수소화나트륨(73.2g, 1.17몰, 2.1당량)을 순서대로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 존재하는 모든 메탄올을 제거한다. 이 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액(400mℓ)을 가하고, 혼합물을 이소프로필 아테테이트(1ℓ)로 추출한다. 유기층을 물(2× 400mℓ)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물 150g을 수득하고, 이 생성물을 이소프로필 아테테이트(300mℓ) 및 헵탄(2400mℓ)에 용해시킨다. 무수 HCl을 버블링하여 용액으로부터 오일성 고체를 침전시킨다. 고체로부터 액체를 제거하고, 디클로로메탄(3ℓ)중에 용해시킨다.용액을 물(600mℓ)로 세척하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(600mℓ)으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한다. 진공하에 건조시켜 목적 화합물 105g(59%)을 연황색 오일로서 수득한다.
G. N-(3-아미노)-프로필)발린 메틸 에스테르
3ℓ 플라스크에 실시예 24F(120g, 0.372몰)의 생성물 및 메탄올(1ℓ)을 가한다. 이 용액을 라니 니켈(180g) 존재하에 1시간 동안 교반한다. 여과하여 라니 니켈을 제거한 후 Pd(OH)2(24g)을 가하고, 용액을 수소 분위기 60psi하에 12시간 동안 교반한다. 용액을 질소로 퍼징하고, 추가로 1시간 동안 수소 60psi로 재가압한다. 용액을 여과하고, 농축시켜 오일(90%) 63g으로 수득한다. 여기에 오일 톨루엔(120mℓ)을 가하고 용액을 다시 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
H. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산 메틸 에스테르
5ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 24G(150g, 0.8몰)의 조 생성물 및 디클로로메탄(3.2ℓ)를 가한다. 카보닐디이미다졸(232g, 1.44몰, 1.8당량)을 25분 동안 천천히 일부 가한다. 용액을 주위 온도에서 40시간 동안 교반한다. 물(200 mℓ)을 가스가 더 이상 발생하지 않을때까지 조심스럽게 1시간 동안 가한다. 35% HCl 용액을 용액이 산성이 될 때까지 교반하는 용액에 천천히 가한다. 이어서 용액을 분해시키고, 물(2× 300mℓ)으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조하고, 농축시켜 목적 화합물 126g(74%)를 무색 고체로 수득한다.
I. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산 메틸 에스테르
교반 막대가 있는 12ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 24H(126g, 0.588 몰)의 생성물, 물(1.3ℓ) 및 THF(3.9ℓ)를 가한다. 이 용액을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 일수화물(74g, 1.76몰, 3.0당량)을 신속하게 교반하면서 일부 가한다. 용액을 0℃에서 14시간 동안 교반한다. 이어서 50% 인산을 천천히 가하여 pH 11로 산성화하고, THF를 진공에서 제거한다. 수성상을 이소프로필 아세테이트(2ℓ)로 세척하고, 연속적으로 35% HCl 수용액을 천천히 가해 pH를 산성화한다. 수성상을 에틸 아세테이트(5× 2.2ℓ)로 추출한다. 합한 유기상을 농축하여 목적 화합물(105g)을 백색 고체로 수득한다. 이어서 화합물을 이소프로필 아세테이트(500mℓ) 및 에탄올(15mℓ)로 정제하고 용액을 급속히 교반하면서 끓게하여 용매 50mℓ를 증발시킨다. 용액을 0℃로 냉각하고 여과하여 순수한 목적 화합물 92g(75%)를 수득한다.
J. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
2ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 실시예 24C(100g, 0.22몰)의 생성물, 실시예 24I의 생성물(44.8g, 0.22몰) 및 DMF 750mℓ을 합하고, 이 혼합물을 빙/수욕에서 냉각시킨다. HOBT(90.0g, 0.67몰), EDAC(86g, 0.45몰) 및 트리에틸아민(62.5mℓ, 0.45몰)을 가하고, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 5시간 동안 교반한다. 반응을 IPAC 1000mℓ로 희석하고, 물 1000mℓ로 급냉시킨다. 혼합물을 흔들어 분리하고, 수층을 1× 400mℓ IPAC로 추출하고, 유기층을 1× 400mℓ 10% HCl, 1× 500mℓ NaHCO3로 세척하고, 헥산 100mℓ로 희석하고, 이어서 4×500mℓ 물 및 1× 500mℓ 브린으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 농축시켜 목적 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
실시예 25
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. N-(2-카보메톡시)에틸-L-발린 3급-부틸 에스테르
메탄올 10mℓ중의 L-발린 3급-부틸 에스테르 1.73g 용액에 메틸 아크릴레이트 9.0mℓ을 가한다. 용액을 환류하에 밤새 가열한다. 메틸 아크릴레이트를 9.0mℓ 더 가하고, 24시간 동안 계속 환류한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 화합물
B. N-(2-카복사미도)에틸-L-발린 3급-부틸 에스테르
THF 5mℓ중의 실시예 25A로부터의 생성물 1.86g 용액에 물 10.8mℓ중의 수산화리튬 일수화물 0.415g을 가한다. 40분 후, 1N HCl 10.8mℓ을 가한다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 무수 피리딘을 가하고 2회 증발시켜 건조한다. 잔사를 아세토니트릴 25mℓ에 용해시키고, 무수 피리딘 0.62mℓ을 가한다. 이 용액에 N,N'-디석신이미딜 카보네이트 2.02g을 가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다.용매를 진공에서 제거하고, THF 90mℓ을 가하고, 후속적으로 진한 수산화암모늄 1.43mℓ을 가한다. 반응을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨, 브린으로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조한다. 건조제를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하
C. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부탄산 3급-부틸 에스테르
THF 10mℓ중의 실시예 25B로부터의 생성물 0.92g 및 카보닐디이미다졸(CDI) 1.83g을 26시간 동안 환류시킨다. 이어서 CDI 1.83g을 다시 가하고 용액을 72시간 더 환류시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 묽은 염산, 이어서 브린으로 희석한다. 유기층을 건조 여과하고, 진공에서 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2 내지 5% MeOH)로 정제하여 목적 화합물 0.54g(52%)을 수득
D. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부탄산
트리플루오로아세트산 5mℓ중의 실시예 25C로부터의 화합물 0.53g을 0℃에서 1.25시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 건조하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH/4% HOAc)로 정제하여 목적 화합물 0.36g을 수득
E.(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여
실시예 26
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. N(1)-3급-부틸옥시카보닐-N(2)-알릴 하이드라진
아세토니트릴 50mℓ중의 3급-부틸옥시카보닐 보호된 하이드라진 18.18g 용액에 탄산칼륨 19.0g을 가하고, 이어서 알릴 브로마이드 11.9mℓ을 가한다. 반응 혼합물을 환류에서 총 3시간 동안 가열하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이드에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한다. 진공에서 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크
B. N(1)-3급-부틸옥시카보닐-N(2)-알릴-N(2)-벤질옥시카보닐 하이드라진
DMF 15mℓ중의 실시예 26A로부터의 화합물 4.8g 용액에 벤질옥시카보닐옥시-석신이미드 4.69g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 농축 후 수득한 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 50% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물
C. N(1)-3급-부틸옥시카보닐-N(2)-포르밀메틸-N(2)-벤질옥시카보닐 하이드라진
메탄올 100mℓ 중의 실시예 26B로부터의 화합물 6.5g 용액을 무수 빙/아세톤 욕에서 냉각시킨다. 희미한 청색이 유지될 때까지 오존을 1.75시간 동안 버블링한다. 공기를 용액으로 10분 동안 주입하고, 이어서 디메틸 설파이드 15.6mℓ를 가하고 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 밤새 가온한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 브린으로 차례로 수회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 여과 농축시켜 목적 화합물
D. N-[2-(N-(2)-벤질옥시카보닐-N(1)-3급-부틸옥시카보닐하이드라지닐]에틸-L-발린 메틸 에스테르
메탄올 100mℓ중의 실시예 26C로부터의 화합물 7.2g 용액에 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 3.55g을 가하고, 이어서 아세트산나트륨 3.48g 및 시아노붕수소화나트륨 1.33g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피
E. 2S-[4-벤질옥시카보닐아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부탄산 메틸 에스테르
디옥산중의 HCl 20mℓ중의 실시예 26D로부터의 화합물 2.4g 용액을 실온, 아르곤 분위기하에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조, 여과하고, 진공에서 농축한다. 조 생성물을 CH2Cl228mℓ에 용해시키고, 카보디이미다졸 0.56g을 가한다. 용액을 실온에서 48시간 동안 방치한다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10% 내지 30% EtAOc)로 정제하여 목적
F. 2S-(4-벤질옥시카보닐아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부탄산
수성 디옥산 중의 수산화리튬을 사용하여 실시예 26E로부터의 화합물 0.78g
G. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(벤질옥시카보닐아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1N으로부터의 아미노 화합물을 표준 커플링화 방법(DMF중의 EDAC)을사용하여 실시예 26F로부터의 카복실산과 커플링화시켜 목적 화합물을 수득한다
H. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-1-테트라하이드로-피리미드-2-옥실)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
촉매로서 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 가수소분해시킴으로써 실시예 26G로 부터의 화합물의 벤질옥시카보닐 보호 그룹을 제거하여 목적 화합물을 수득한다.
실시예 27
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일]아미노-1-페닐-1,6-메틸헵탄
A. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-페닐-6-메틸헵탄
실시예 1C중에서 염화벤질마그네슘을 염화이소프로필마그네슘으로 치환하는것을 제외하고는 실시예 1A 내지 실시예 1F-1에 기술한 방법에 따라서 목적 화합물
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(3급-부틸옥시카보닐아미노)-1-페닐-6-메틸헵탄
실시예 27A로부터의 아미노 화합물을 표준 EDAC 커플링화 방법을 사용하여
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1-페닐-6-메틸헵탄
실시예 1N의 방법을 사용하여 실시예 27B로부터의 화합물의 3급-부틸옥시카
D. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드록시-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일]아미노-1-페닐-1,6-메틸헵탄
실시예 27C로부터의 아미노 화합물을 표준 커플링화 방법(EDAC/DMF)을 사용
실시예 28
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2,4-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1-페닐-6-메틸헵탄
실시예 27C로부터의 아미노 화합물을 표준 커플링화 방법(EDAC/DMF)을 사용
실시예 29
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-피페라진-2,3-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(4-벤질옥시카보닐-1-피페라진-2,3-디온일)-3-메틸부탄산 메틸 에스테르
톨루엔 20mℓ 및 아세토니트릴 10mℓ중의 N-(벤질옥시카보닐아미노)-에틸-L-발린 메틸 에스테르 0.77g 용액에 옥살릴 디이미다졸 0.79g을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 유지하고, 옥살릴 디이미다졸 0.2g을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 72시간 더 유지한다. 진공에서 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 10% EtOAc)로 정제하여 목적 화합물을 수
B. 2S-(1-피페라진-2,3-디온일)-3-메틸부탄산 메틸 에스테르
촉매로서 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 가수소분해시킴으로써 실시예 29A로 부터의 화합물의 벤질옥시카보닐 보호 그룹을 제거하여 목적 화합물을 수득한다.
C. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-피페라진-2,3-디온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 29B로부터의 메틸 에스테르를 실시예 1M의 방법을 사용하여 가수분해시키고, 이로써 수득한 산을 표준 EDAC 커플링화 방법을 사용하여 실시예 1N으로부
실시예 30
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-4,5-데하이드록시-1-피리미드-2-온일)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
A. 2S-(4-아자-4,5-데하이드로-1-피리미드-2-온일)-3-메틸-부탄산
실시예 26F로부터의 가수분해 생성 혼합물로부터 목적 화합물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH/5% AcOH)한 후 분리하여 12.5% 수율로 수득한다.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(4-아자-4,5-데하이드로-1-피리미드-2-온실)-3-메틸-부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1N로부터의 화합물을 표준 커플링화 방법(EDAC/DMF)을 사용하여 실시
실시예 31
시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드
표제 화합물을, 실시예 2A의 생성물을 표준 커플링화 방법(DMF중의 EDCA)을 사용하여 시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(본원에서 참조로 인용된 PCT 특허원 제WO9426749호 및 1993년 3월 23일자로 발행된 미국 특허 제5,196,438호에 기술되어 있다)와 커플링화함으로써 제조할 수 있다.
실시예 32
시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-티오페닐-3(S)-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드
표제 화합물을, 실시예 2A의 생성물을 표준 커플링화 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 시스-N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-티오페닐-3(S)-아미노부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(본원에서 참조로 인용된 1995년 4월 13일 공개된 PCT 특허원 제WO95/09843호 및 1996년 1월 16일자로 발행된 미국 특허 제5,484,926호에 기술되어 있다)와 커플링화함으로써 제조할 수 있다.
실시예 33
4-아미노-N-((2syn,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-(2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일아미노)-부틸]-N-이소부틸-벤젠설폰아미드
표제 화합물을, 실시예 2A의 생성물을 표준 커플링화 방법(DMF중의 EDAC)을 사용하여 4-아미노-N-((2syn,3S)-2-하이드록시-4-페닐-3-아미노)-부틸)-N-이소이소부틸-벤젠설폰아미드(본원에서 참조로 인용된 1994년 3월 17일 공개된 PCT 특허 원 제WO94/05639호에 기술되어 있다)와 커플링화함으로써 제조할 수 있다.
실시예 34
A. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산의 다른 제법
기계적 교반기, J-Kem?온도 탐침, 적가 깔대기, 무수 질소 라인이 장착된 1ℓ 삼구 플라스크에 실시예 1I의 생성물 30.0g(54.87몰) 및 아세토니트릴 120mℓ을 채운다. 수득한 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 37% 염산 수용액 54.1g(549mmol)을 천천히 가하고, 부가하는 동안 내부 온도를 +5℃ 이상이 되지 않도록 유지한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 교반하고, 샘플을 정기적으로 취해 출발 물질의 소모를 HPLC(Zorbax C-8 칼럼, 이동상= 아세토니트릴/0.1% 인산 수용액 1:1, 용출 속도= 1.5mℓ/분, 205nm에서 검출)로 분석한다.
3시간 동안 교반한 후 반응을 완료한다. 반응을 20% 수산화나트륨 수용액 105mℓ을 천천히 가해 급냉시키고, 부가하는 동안 내부 온도를 +5℃ 이상이 되지 않도록 유지한다. 반응 혼합물의 pH를 염기성이 되도록 하고, 용액을 실온으로 가온한다. 에틸 아세테이트(180mℓ)을 혼합하면서 가하고, 침전시킨 후 하부의 수성층을 분리하고, 제거한다. 이어서 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한다.
표제 화합물을, 에틸 아세테이트/헵탄 1:2 12mℓ/g(수율 80 내지 85%)로 결정화시킨다.
B. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산의 다른 제법
기계적 교반 막대 및 온도계가 부착된 삼구 1L 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1I의 생성물(51.6g, 0.095몰) 및 무수 아세트산 100mℓ을 가한다. 수득한 현탁액에 35% 수성 HCl(10.5mℓ, 0.103몰)을 일부 가한다. 용액을 N2분위기하에서 3시간 동안 교반하고, 이때 추가로 35% HCl 수용액 10.5mℓ을 가한다. 추가의 1.5시간 후, 반응 플라스크를 빙욕에 담그고, NaOH 용액(16mℓ, 0.198몰)을 플라스크의 내부온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 가한다. 물(200mℓ)을 가하고, 혼합물을 이소프로필 아세테이트 4× 200mℓ로 추출한다. 합한 유기층을 2.5M NaOH(2× 200mℓ), H2O 100mℓ 및 브린으로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고, 진공에서 여과 증발시켜 생성물을 HPLC에 의한 순도 95% 이상의 무색 고체로서 수득한다(39.7g, 94%). 생성물을 스팀욕에서 가열된 200mℓ 이소프로판올에 용해시켜 더 정제하고, 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시켜 목적 화합물 32.2g(76%)을 수득한다. 융점 131℃
실시예 35
2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산의 다른 제법
A. N-페녹시카보닐-L-발린
N-페녹시카보닐-L-발린을 본원에서 참조로 인용한 1996년 6월 28일자로 출원된 미국 특허원 제08/08/671,893호에 기술되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
오버헤드 교반기, 냉각기, pH 탐침 및 열전대를 장착한 반응조로 염화리튬(15.6g, 368몰), L-발린(26.0kg, 222몰), 중성 알루미나(8.1kg, 150 매시, Aldrich) 및 증류수 156kg을 가한다. 이종의 혼합물을 교반하고, -14℃± 5℃로 냉각시킨다. pH를 10% 수산화리튬 수용액으로 10.1로 조정한다. 예냉된(-20℃) 페닐클로르포르메이트(36.6kg, 234몰)을 온도가 -9℃를 넘지 않도록 유지하면서 가하고, pH를 10% 수산화리튬 수용액을 연속하여 첨가하여 반응 동안 조절한다(pH를 10.0을 목적으로 9.5 내지 10.5내로 유지).
반응을 -14℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 증류수 42kg으로 세척한다. 수성 여액을 메틸 3급-부틸 에테르(65kg)으로 추출하고, 잔류의 페놀을 제거한다. 이어서 수성상을 0 내지 5℃로 냉각하고, 톨루엔 200kg과 혼합한다. 교반된 두 상의 용액을 25%(w/w) 황산으로 pH 1.8 내지 2.0으로 조정한다. 톨루엔층을 40℃ 이하에서 약 120ℓ 로 농축하고, 여과하고(톨루엔 30kg으로 세정), 이어서 다시 40℃ 이하에서 약 120ℓ 로 농축한다.
수득한 용액에 헵탄 44.2kg을 가하고, 수득한 용액을 40℃± 10℃에서 15분 동안 가열한다. 가열을 멈추고, 용액을 씨드하고, 밤새 교반한다. 생성물을 반응 조 벽에서 결정화시키고, 톨루엔 80kg에 재현탁시키고, 50℃ 이하에서 약 130ℓ 로 재농축시키고, 이어서 헵탄 45.2kg을 가한다. 수득한 용액을 40℃± 10℃에서 15분이 넘지 않게 가열하고, 이어서 20℃가 넘지 않게, 18℃±5℃로 냉각한다. 적어도 12 시간 후에 수득한 백색 슬러리를 14℃± 5℃로 냉각하고, 적어도 3시간 동안 교반한다. 백색 슬러리를 여과하고, 고체를 톨루엔/헵탄 1:1 41kg으로 세척한다. 고체 생성물을 50℃ 미만에서 건조하고, 목적 화합물(47.8kg)을 백색 분말로서 수득한다.
B. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산
THF(250mℓ) 중의 N-페녹시카보닐-L-발린(25g, 0.106몰) 및 3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드(15.2g, 0.116몰) 혼합물을 2℃로 냉각한다. 수산화나트륨(12.7g, 0.318몰)을 교반하는 현탁액에 가한다. 약 35분 후, 천천히 발열되어 10℃가 된다. 반응을 2시간 동안 10℃ 미만에서 교반한다. THF 125mℓ중의 칼륨 3급-부톡사이드(29.6g, 0.265몰) 용액을 10분 동안 가하고, 후속적으로 THF 20mℓ로 세정한다. 부가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 20℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 증류수 200mℓ로 급냉하고, 이어서 진한 염산 26.2g을 사용하여 pH 9로 산성화시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지한다, 수층을 분리하고, THF 125mℓ로 한 번 더 세척한다. 에탄올 3A(75mℓ)을 분리된 수층에 가하고, 혼합물을 진한 염산 12.3g을 사용하여 pH<3으로 산성화시키고, 온도를 25℃ 미만으로 유지한다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트(250mℓ 및 150mℓ)로 2회 추출한다. 합한 유기층을 50℃ 미만, 회전식 증발기에서 증발시켜 건조한다. 잔류의 고체를 에틸 아세테이트 250mℓ로 플러싱한다. 잔류의 고체를 환류온도에서 에탄올 3A 150mℓ에 용해시키고, 여과보조기상의 Darco-G60 베드 5g을 통해 여과하고, 후속적으로 뜨거운 에탄올 50mℓ로 세정한다. 여액을 50℃ 미만 온도에서 회전식 증발기에서 증발시켜 건조한다. 에틸 아세테이트(75mℓ)을 잔사에 가하고, 30분 동안 환류시킨다. 현탁액을 10℃ 미만에서 2시간 동안 냉각시킨다. 고체를 여과하여 회수하고, 냉 에틸 아세테이트(5 내지 8℃) 20mℓ로 세척한다. 40℃에서 72시간 동안 건조시키고, 목적 생성물을 백색 고체(15.6g, 74%)로서 수득한다.
실시예 36
2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산의 다른 제법
THF(2.5L) 중의 N-페녹시카보닐-L-발린(250g, 1.05몰, 본원에서 참조로 인용하는 1996년 6월 28일자로 출원된 미국 특허원 제08/671,893호에 기술된 방법에 따라 제조) 및 3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드(151g, 1.16몰) 혼합물을 2℃로 냉각한다. 수산화나트륨(127g, 3.2몰)을 교반하는 현탁액에 가한다. 약 45분 후, 신속하게 발열되어 10℃가 된다. 반응을 2시간 동안 1-5℃에서 교반한다. 추가의 3-클로로프로필아민(10g, 0.08몰)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 이어서 THF 1.25ℓ중의 칼륨 3급-부톡사이드(296g, 2.6몰)을 30분 동안 가하고, 후속적으로 THF 100mℓ로 세정한다. 부가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 20℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 12 내지 16시간 동안 가열한다.
반응 혼합물을 증류수 2ℓ로 급냉시키고, 이어서 진한 염산 258g(2.6몰)을 사용하여 pH 9로 산성화시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지한다. 수성층을 분리한다. 에탄올 3A(625mℓ)을 분리된 수층에 가하고, 혼합물을 진한 염산 116g(1.2몰)을 사용하여 pH<3으로 산성화시키고, 온도를 25℃ 미만으로 유지한다. 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트(2.5ℓ 및 1.5ℓ)로 2회 추출한다. 합한 유기층을 50℃ 미만, 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시킨다. 잔류의 고체를 에틸 아세테이트(4× 1ℓ)로 반복 증류시켜 건조한다. 잔류의 고체를 메탄올 750mℓ에 용해시키고, 실온에서 밤새 탈색화 탄소(Darco-G60 베드 10g)으로 처리한다. 탄소를 규조토를 통해 여과하여 제거한다. 여액을 50℃ 미만, 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시킨다. 에틸 아세테이트(1.5ℓ)를 잔사에 가하고, 약 500mℓ을 회전식 증발기에서 제거한다. 현탁액을 10℃ 미만에서 1시간 이상 냉각시킨다. 고체를 여과하여 회수하고, 냉 에틸 아세테이트(5 내지 8℃) 2× 100mℓ로 세척한다. 50℃에서 72시간 동안 건조시키고, 목적 생성물을 수득한다.
실시예 37
2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산의 다른 제법
A. (S)-(-)-N-카복시메틸-N(β)시아노에틸 발린
기계적 교반기가 장착된 5ℓ 삼구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-발린(170.1g, 1.45몰) 및 물 145mℓ을 가한다. 용액을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 물 180mℓ중의 KOH 1당량(88% 고체 KOH 93g) 용액을 20분 동안 적가한다. 부가를 완료한 후, 아크릴로니트릴 1.0당량(95.5mℓ)을 격렬하게 교반하면서 가하고, 플라스크의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지한다. 용액을 0 내지 5℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 물(600mℓ)을 가하고, pH 미터를 용액으로 삽입한다. 용액을 10% KOH 수용액을 사용하여 pH 9.5 내지 10.5로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트 1.0당량(112mℓ)을 0.5시간 동안 가한다. 이어서 용액을 진한 염산 및 인산으로 산성화시켜 pH 2로 만들고, 연속적으로 이소프로필 아세테이트 2ℓ로 추출한다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 정치시켜 고화된 무색 오일 201g(60%)를 수득한다. 융점 65-66℃.
B. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산
2ℓ 내압성 바이알에 실시예 37A의 생성물(190g, 0.833몰), 물(900mℓ) 및 KOH(3당량, 140g)을 가한다. 주변 온도에서 이 용액에 니켈 알루미늄 알로이(라니-유형) 75g을 가한다. 이는 불활성 형태임을 주목한다. 용액을 압력 밤에서 밀봉하고, 수소 60psi하에 놓는다. 수득한 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 용액을 주변온도로 냉각한 후, 디클로로메탄 900mℓ로 세척하고, 연속적으로 pH 1로 산성화시킨다. 수용액을 디클로로메탄 2× 900mℓ으로 추출한다. 합한 유기층을 농축시켜 조 생성물 120g을 수득하고, 이 조 생성물을 이소프로필 아세테이트에 슬러리화하여 목적 화합물 70g을 수득한다.
실시예 38
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산의 다른 제법
A-1. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일 클로라이드
2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산(17.6g, 87.9mmol)을 THF(240mℓ)에서 슬러리화하고, 5<℃로 냉각시킨다. 염화티오닐(14.3g, 120mmol)을 5분 동안 가한다(발열). 슬러리를 HPLC에 의한 완료시까지 20℃에서 70분 동안 교반한다(샘플을 메탄올에서 급냉시킨다). THF를 회전식 증발기에서 제거하고, 헵탄(90mℓ)을 가하고, 회전식 증발기에서 제거하여, 습윤 고체 매스를 수득한다. 물질을 DMF(85mℓ)중에 슬러리화한다.
A-2. 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일 클로라이드의 다른 제법
2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부탄산(39.6g, 198mmol)을 THF(590mℓ)에서 슬러리화하고, 1℃로 냉각시킨다. 염화티오닐(28.3g, 238mmol)을 5분 동안 가한다(발열). 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 교반한다. THF를 회전식 증발기에서 제거한다. THF(200mℓ)을 가하고, 회전식 증발기에서 제거하여, 습윤 고체 매스를 수득한다. 물질을 DMF(225mℓ)중에 슬러리화한다.
B-1. (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
(2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산(약 83mmol, 본원에서 참조로 인용되는 1996년 2월 13일자로 발행된 미국 특허 제 5,491,253호) 및 이미다졸(8.2g, 120mmol)을 에텔 아세테이트(350mℓ, KF<0.1%)에 용해시키고, 2℃로 냉각한다. 실시예 38A-1의 슬러리 생성물을 가하고(발열, 최대 온도 10℃), 후속적으로 DMF(15mℓ)로 세정한다. 반응을 먼저 냉각 교반하고, 이어서 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다.
반응을 100mℓ의 물로 급냉시키고, 30분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 5% NaCl 3× 125mℓ로 세척한다. 유기 용액을 여과하고, 회전식 증발기에서 농축시켜 진한 시럽 62g을 수득한다. HPLC 순도 약 85%(피크 영역). 이성체 함량 약 11.2%.
B-2. (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산의 다른 제법
(2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산(약 180mmol, 본원에서 참조로 인용되는 1996년 2월 13일자로 발행된 미국 특허 제 5,491,253호) 및 이미다졸(38.1g, 560mmol)을 에틸 아세테이트(675mℓ, KF<0.1%)에 용해시키고, 1℃로 냉각한다. 실시예 38A-2의 슬러리 생성물을 30분간 천천히 가하고(발열, 최대 온도 6℃), 후속적으로 에틸 아세테이트(225mℓ)로 세정한다. 반응을 먼저 1.5시간 동안 냉각 교반하고, 이어서 천천히 약 27℃로 가온하고, 20시간 동안 교반한다.
반응을 묽은 용액(물 225mℓ중의 진한 HCl 36.75g)으로 급냉시키고, 20분 동안 교반한다. 두가지 상의 혼합물을 에틸 아세테이트 100mℓ 세정액으로 여과한다. 유기층을 분리하고, 5% NaCl 3× 125mℓ로 세척한다. 유기층을 분리하고, 5% NaCl3× 225mℓ 및 5% NaHCO32× 225mℓ로 세척한다. 유기 용액을 회전식 증발기에서 농축하고, 목적 화합물을 진한 시럽으로 수득한다.
C. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 38B의 조 생성물(약 83mmol)을 메탄올(260mℓ)에 용해시킨다. Pd/C(50% 습윤 펄맨스 촉매, 104g 습윤 중량) 및 암모늄 포르메이트(15.1g, 239mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃로 가온한다. 2.5시간 후, 반응을 TLC로 완료한다. 혼합물을 35℃로 냉각하고, 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 이어서 메탄올(250mℓ)로 세정한다. 합한 여액을 회전식 증발기로 농축시킨다. 잔사를 디옥산(150mℓ)에 가온하면서 용해시킨다. 디옥산을 회전식 증발기에서 제거하고, 황색 오일 60g을 수득한다. HPLC 순도는 약 88.2%(피크 영역). 이성체 함량≥ 7.9%(그러나, 하나의 이성체를 주 피크로부터 분리하지 않는다).
D. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 (S)-피로글루타민산 염
실시예 38C의 조 생성물을 디옥산(370mℓ, KF=0.07% 수분)에 용해시킨다. S-피로글루타민산(10.3g, 80mmol)을 가하고, 현탁액을 50℃로 가온하고, 맑은 용액을 수득한다. 1시간 동안 교반한 후, 용액에 생성물 염의 몇 개의 결정을 씨딩한다. 염을 천천히 침전시킨다. 슬러리를 천천히 냉각시켜 밤새 실온에서 교반한다. 생성물을 여과 분리하고, 디옥산(100mℓ)로 세척한다. 습윤 케익 중량은 120g이다. 생성물을 60℃ 진공 오븐에서 질소 퍼징하여 건조한다. 미백색 분말 35.2g을 수득한다. HPLC 순도:>98%(피로글루타민산을 포함하는 피크 영역). 이성체 함량 약 1%(그러나, 하나의 이성체를 주 피크로부터 분리하지 않는다).
융점=135 내지 141℃
CIMS(NH3) m/z 467(M+염기의 H)+, 147(M+피로글루타민산의 NH4)+, 130(M+피로글루타민산의 H)+
E. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
실시예 1H의 생성물(7.26g, 40.3mmol)을 에틸 아세테이트(22mℓ)에 슬러리화하고, 염화티오닐(5.75g, 48.3mmol)을 가하고, 이어서 DMF 1방울을 가한다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 5시간 동안 교반한다. 수득한 산 클로라이드 용액을 22℃로 냉각시키고, 연속적으로 커플링화 반응시킨다.
실시예 38D의 생성물(20g, 31.7mmol, 디옥산 함량 정정), 중탄산나트륨(16.5g, 197mmol), 에틸 아세테이트(150mℓ) 및 물(150mℓ)을 플라스크에 합하고, 실시예 38D의 생성물이 용해될때까지 교반한다(일부의 염은 용해되지 않고 남는다). 상기에서 제조된 산 클로라이드 용액을 5분 동안 가하고, 이어서 에틸 아세테이트 5mℓ로 세정한다. 부가하여 천천히 발열시킨다(최대 온도 23℃). 혼합물을 밤새 교반한다.
유기층을 분리하고, 5% 중탄산나트륨(100mℓ) 및 물(100mℓ)로 세척한다. 용매를 회전식 증발기에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(100mℓ)에 용해시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(50mℓ)로 세정한다. 용매를 회전식 증발기에서 합한 여액으로부터 제거한다. 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트(105mℓ)에 용해시키고, 헵탄(105mℓ)을 가해, 생성물을 신속하게 결정화시킨다. 슬러리를 냉각시켜, 20 내지 23℃에서 5시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하여 회수하고, 에틸 아세테이트/헵탄1/1(v/v) 30mℓ로 세척한다. 생성물을 70℃ 진공 오븐에서 건조하고, 목적 화합물 18.8g을 백색 분말로서 수득한다.
실시예 39
무정형 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산의 제법
A. 실시예 38E 생성물(2.5g)을 무수 에탄올 8mℓ에 용해시킨다. 용액을 9℃에서 격렬히 교반하면서 냉수 250mℓ에 천천히 적가한다. 백색 고체가 즉시 생성된다. 15분 동안 계속 교반하고, 고체를 여과하여 회수한다. 50℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜 목적 화합물 2.32g을 무정형 고체로서 수득한다.
B. 실시예 38E 생성물(2.5g)을 무수 에탄올 6mℓ에 용해시킨다. 용액을 7 내지 9℃에서 격렬히 교반하면서 냉수 31mℓ에 천천히 적가한다. 백색 고체가 생성된다. 20분 동안 계속 교반하고, 고체를 여과하여 회수한다. 50℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜 목적 화합물 2.24g을 무정형 고체로서 수득한다.
C. 실시예 38E 생성물(0.5g)을 이소프로판올 8mℓ에 용해시킨다. 이 용액을 10 내지 15℃에서 격렬히 교반하면서 냉수 100mℓ에 천천히 적가한다. 백색 고체가 생성된다. 20분동안 계속 교반하고, 고체를 여과하여 회수한다. 공기 건조하여 목적 화합물 0.48g을 무정형 고체로서 수득한다.
D. 실시예 38E 생성물(0.5g)을 아세톤 8mℓ 및 무수 에탄올 0.2mℓ에 용해시킨다. 이 용액을 10 내지 15℃에서 격렬히 교반하면서 냉수 100mℓ에 천천히 적가한다. 백색 고체가 생성된다. 10분 동안 계속 교반하고, 고체를 여과하여 회수한다. 공기 건조하여 목적 화합물 0.46g을 무정형 고체로서 수득한다.
E. 실시예 38E 생성물(0.5g)을 아세토니트릴 2mℓ에 용해시킨다. 이 용액을 10 내지 15℃에서 격렬히 교반하면서 냉수 100mℓ에 천천히 적가한다. 백색 고체가 생성된다. 20분 동안 계속 교반하고, 고체를 여과하여 회수한다. 공기 건조하여 목적 화합물 0.46g을 무정형 고체로서 수득한다.
실시예 40
N-(3-클로로프로필아미노카보닐)-발린 메틸 에스테르
3-클로로프로필이소시아네이트(0.31mℓ, 3.0mmol)을 THF(10mℓ)중의 L-발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.5g, 3.0mmol) 및 트리에틸아민(0.42mℓ, 3.0mmol)의 슬러리에 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 중탄산나트륨 수용액을 가하여 급냉한다. 급냉한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 증발시켜 목적 생성물을 수득한다.
실시예 41
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-4-하이드록시-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
메틸렌 클로라이드중의 실시예 25E의 생성물 용액을 붕수소화나트륨과 반응시켜 목적 화합물을 수득한다.
실시예 42
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-6-하이드록시-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산
아세틸 잔기 카보닐 그룹(50μ M, 6.0μ Ci)중에14C로 표지된 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-6-하이드록시-피리미드-2-온일)-3-메틸 부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 300mℓ을 37℃ 래트 간 마이크로좀(0.5mg/mℓ, 마이크로좀 단백질) 및 NADPH-생성 시스템에서 60분 동안 배양한다. 대사 반응은 아세토니트릴 300mℓ을 가해 정지시킨다. 3000RPM에서 10분 동안 원심분리한 후 수득한 상등액을 증발시켜 진공에서 건조한다. 잔사를 HPLC 이동상 2mℓ에서 재현한다. 목적 화합물을 알테크 울트라스피어 5μm C18카트리지 가드 칼럼에 연결된 벡맨 울트라스피어 5μm 10× 150mm C18칼럼으로 주변 온도에서 정제한다. 완충액(25mM 아세트산암모늄, 포름산으로 pH를 4.8로 조절)중에 25 내지 55% 선형 농도구배를 칼럼 용출제 57분 동안 사용하고, 용출 속도 2.8mℓ/분로 사용한다.
HIV 프로테아제의 억제제 검색용 형광 검정
본 발명의 화합물의 억제 효율은 하기의 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시키고, 소량부의 용액을 시험하기 위한 최종 목적 농도 100배가 되도록 추가로 DMSO를 사용하여 희석한다. 300 미세적정기의 총 용적중 6× 50mm에서 반응을 수행한다. 반응 완충액중 성분의 최종 농도는: 아세트산나트륨 125mM, 염화나트륨 1M, 디티오트레이톨 5mM, 소 혈청 알부민 0.5mg/mℓ, 형광성 물질 1.3μ M, 2%(v/v) 디메틸설폭사이드, pH 4.5이다. 억제제를 가한 후, 반응 혼합물을 형광 측정기의 세포 홀더에 놓고, 30℃에서 수분 동안 배양한다. 반응은 냉 HIV 프로테아제 소량부를 가함으로써 시작된다. 형광 강도(340nm 여기, 490nm 방출)를 시간의 함수로 기록한다. 반응 속도를 처음 6 내지 8분 동안 측정한다. 측정 속도는 단위 시간당 분해 물질의 몰에 직접 비례한다. % 억제는 100× (1-(억제제 존재하의 속도)/(억제제 부재하의 속도))이다.
형광성 물질 : Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS이고, 여기서 DABCYL = 4-(4-디메틸아미노-페닐)아조벤조산, Gaba = γ -아미노부티르산 및 EDANS = 5-((2-아미노에틸)아미노)-나프탈렌-1-설폰산이다.
[표 1]
항바이러스성 활성
본 발명의 화합물의 항-HIV 활성은 하기 방법에 따르는 MT4 세포에서 측정한다. MT4 세포를 HIVIIIB(감염다중도(MOI) 0.003에서 공지된 50% 조직 배양 감염 용량(TCID50)으로 미리 1시간 동안 냉동)의 세포-유리 상등액으로 감염시킨다. 1시간 감염 후, 세포를 2회 세척하고, 잔류의 바이러스를 제거하고, 배양 배지에 재현탁시키고, 웰당 1× 104세포를 반-로그 희석한 다수의 화합물을 갖는 96-웰 조직 배양 플레이트에 씨딩한다. 비감염 세포는 독성 및 세포 대조군으로 포함된다. 10% 송아지 혈청을 함유한 RPMI 1640 배지(Gibco)를 배양 배지로 사용한다. 50%, 25% 및 12.5%의 다양한 농도의 사람 혈청(Sigma)을 배양 배지에 가하여 최종 농도가 총 혈청 60%, 35% 및 22.5%가 되게 한다. 모든 검정 플레이트를 37℃ 배양기에서 5일 동안 배양시킨다. MTT(sigma, PBS중의 5mg/mℓ 스톡)를 웰당 25μℓ씩 모든 웰에 가하고, 4시간 동안 배양한다. 물 중의 0.02N HCl을 함유한 20% SDS를 웰당 50μℓ씩 가하고, 세포를 용해시킨다. 플레이트를 밤새 배양하여 용해를 완료하고, 570/650nm 파장에서 플레이트 해독기로 미세적정 플레이트를 해독하여 세포 광학 밀도(O.D.)를 측정한다. 원 데이터를 식:[(시험 웰 O.D. - 바이러스 대조군 O.D.)/세포 대조군 O.D. - 바이러스 대조군 O.D)]× 100으로 % 억제를 분석한다. 50% 유효 농도(EC50)을 메디안 효과 방정식(Median effect equation, Chou, 1975, Proc. Int. Cong. Pharmacol. 6th p. 619)으로 계산하여 화합물의 효능을 측정한다. 50% 치사 농도(LC50)은 비감염 MT4 세포를 사용하여 계산한다.
이러한 조건하에 하기 데이터를 수득한다(n=4 반복 측정):
[표 2]
본 발명의 화합물을 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염 형태로 사용할 수 있다. 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한 염기성 질소 함유 그룹은 저급알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀, 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아랄킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타 등과 같은 물질로 4급화된다. 이로써 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물을 수득한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용할 수 있는 산의 예는 무기산(예: 염산, 황산 및 인산) 및 유기산(예: 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산)을 포함한다. 다른 염은 알칼리 금속 또는 알카리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘) 또는 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트, 설포네이트, 포스포네이트 및 이세티오네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르 형태로 사용될 수 있다. 이러한 에스테르의 예는 본 발명의 화합물에서 하이드록실 그룹을, N-보호 또는 비보호 아미노산 잔기, 포스페이트 작용기, 헤미석시네이트 잔기, 화학식 R*C(O)- 또는 R*C(S)-(여기서, R*는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 알콕시알킬, 티오알콕시알킬 또는 할로알콕시이다)의 아실 잔기 또는 화학식 Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)- 또는 Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-[여기서, Rb및 Rd는 독립적으로 수소 또는 저급알킬로부터 선택되고, Ra는 -N(Re)(Rf), ORe또는 -SRe이고, Re및 Rf는 서로 독립적으로 수소, 저급알킬 및 할로알킬로부터 선택된다]의 아실 잔기 또는 화학식 R180NH(CH2)2NHCH2C(O)- 또는 R180NH(CH2)2OCH2C(O)-(여기서, R180은 수소, 저급알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알카노일, 벤조일 또는 α-아미노 아실 그룹이다)의 아미노-아실 잔기로 아실화시킨 화합물이다. 특히 관심있는 아미노산 에스테르는 글리신 및 리신이나 또한, 아미노아실 그룹이 -C(O)CH2NR200R201(여기서, R200및 R201은 독립적으로 수소 및 저급알킬로부터 선택된다)이거나 그룹 -NR200R201가 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성하는 잔기를 포함하는 다른 아미노산 잔기를 사용할 수 있다. 이 에스테르는 본 발명의 화합물의 프로드럭이고, 장내에서 이러한 물질의 용해도를 증가시킨다. 또한, 이 에스테르는 화합물의 정맥 투여에 대한 용해도를 증가시킨다. 다른 프로드럭은 본 발명의 화합물에서 하이드록실 그룹을 화학식 -CH(Rg)OC(O)R181또는 -CH(Rg)OC(S)R181(여기서, R181은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 할로알콕시이고, Rg는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐이다)의 수소 치환체로 작용화시킨 화합물을 포함한다. 이 프로드럭은 슈레이버 방법(참고 문헌: Tetrahedron Lett. 1983. 24, 2363)에 따라 메탄올 중에서 상응하는 메트알릴 에테르를 오존화시키고, 이어서 아세트산 무수물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 프로드럭을 생체내에서 대사시켜 본 발명의 화합물을 수득한다. 프로드럭 에스테르의 제조는 본 발명의 화합물을 활성 아미노 아실, 포스포릴, 헤미석시닐 또는 상기 정의한 바와 같은 아실 유도체와 반응시켜 수행한다. 이어서, 수득한 생성물을 탈보호시켜 목적하는 프로드럭을 수득한다. 또한, 본 발명의 프로드럭은 하이드록실 그룹을 (할로알킬)에스테르로 알킬화시키고, 비스-(알카노일)아세탈과 트랜스아세탈화시키거나 하이드록실 그룹과 활성 알데히드를 축합시키고, 이어서 중간체 헤미아세탈을 아실화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 레트로바이러스성 프로테아제, 특히 HIV 프로테아제를 시험관내 또는 생체내(특히 포유류 및 그중 특히 사람)에서 억제하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 생체내의 레트로바이러스, 특히 사람 면역결핍바이러스(HIV)를 억제하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 사람 또는 다른 포유류에서 레트로바이러스에 의해 유발된 질환, 특히 후천성 면역 결핍 증후군 또는 HIV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
단독 또는 분할 용량으로 사람 또는 다른 포유류 호스트에게 투여되는 1일 총 용량은, 예를 들면 0.001 내지 300mg/체중kg/1일 이고, 더욱 일반적으로 0.1 내지 20mg/체중kg/1일이다. 조성물의 용량 단위는 1일 용량에 적합한 이의 분할량을 함유할 수 있다.
담체 물질과 결합되어 단독 용량 형태로 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 호스트에 따라, 특히 투여 형태에 따라 다양할 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 신체의 건상 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 혼합 및 치료할 특정 질병의 중증 정도를 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명의 화합물은 통상적 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 바람직한 비히클을 함유하는 복용 단위 제제로 경구로, 비경구로, 혀밑으로, 분사 흡입으로, 직장으로 또는 국부로 투여될 수 있다. 또한, 국부 투여는, 예를 들면 경피성 패치 또는 이온 투과 장치와 같은 경피 투여용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용한 비경구란 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
주사용 제제, 예를 들면 무균 주사용 수용액 또는 유성 현탁액을 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 무균 주사용 제제는 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-프로판디올중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 무균, 고정 오일은 편리하게 용매 또는 현택 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 특정 혼합 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용된다.
약물의 직장 투여용 좌제는 약물을, 일반 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제, 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여의 고체 복용형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이 고체 복용형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성 희석제, 예를 들면 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합될 수 있다. 또한, 이 복용형은 일반적으로 비활성 희석제 이외의 부가 물질, 예를 들면 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 복용형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 부가적으로 장용성 피막으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 복용형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 물과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 또한, 이 조성물은 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화 및 현탁제, 및 감미, 향미 및 향료제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀형으로 투여될 수 있다. 당해 기술분야에서공지된 바대로, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산된 모노- 또는 다중-박판(lamella) 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사가능한, 비독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있다[참고 문헌: Prescott. Ed.,Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York. N.Y. (1976), p. 33 et. seq.].
본 발명의 화합물의 일부 바람직한 복용형은 본원에서 참조로 인용한 문헌[참조: J. Lipari, L.A. Al-Razzak. S. Ghosh and R. Gao, "Pharmaceutical composition"이라는 명칭의 1996년 11월 21일자로 출원된 미국 특허원 제 08/754,390호]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 복용형은 (a) 용액 총 중량기준으로 약 1% 내지 약 50%(바람직하게는 약 5% 내지 약 30%)의 화학식 I의 화합물 및 (b) (i) 용액 총 중량기준으로 약 20% 내지 약 99%(바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40% 내지 약 65%)의 올레산 또는 (ii) 용액 총 중량기준으로 약 20% 내지 약 99%(바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40% 내지 약 65%)의 올레산(1) 및 용액 총 중량기준으로 약 0% 내지 약 12%(바람직하게는 약 10%)의 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물(2)의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매중에 용액 총 중량기준으로 약 0% 내지 약 20%(바람직하게는 약 5% 내지 약 10%)의 폴리옥실 35 피마자유의 용액을 포함한다. 본 발명의 훨씬 바람직한 양태에서, 용액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화한다.
본 발명의 가장 바람직한 조성물은 (a) 용액 총 중량기준으로 약 30%의 화학식 I의 화합물 및 (b) 용액 총 중량기준으로 약 50%의 올레산(1) 및 용액 총 중량 기준으로 약 10%의 에탄올(2)의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매 중에 용액 총 중량기준으로 약 10%의 폴리옥실 35 피마자유의 용역을 포함한다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하고, 또한 용액은 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.08%(바람직하게는 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.05%)의 항산화제(바람직하게는 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔))을 포함한다.
이러한 조성물 및 이의 제조 예는 하기에 제공된다.
상기 조성물의 제법:
혼합 탱크를 질소로 퍼징(purging)한다. 올레산(499.9g) 및 에탄올(100g)을 탱크에서 혼합한다. 부틸화 하이드록시톨루엔(0.1g)을 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 실시예 2B의 화합물(300g)을 천천히 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유(100g)를 탱크에 가하고 혼합한다. 수득한 용액을 연질 탄성 캡슐(용액 0.333g/SEC)에 채워 실시예 2B/SEC 화합물 100mg의 용량을 수득하거나, 0.667g/SEC을 채워 실시예 2B/SEC 화합물 200 mg 용량을 수득한다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 약제로서 투여될 수 있는 반면, 또한 하나 이상의 면역조절제, 항바이러스제, 기타 항감염제 또는 백신과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 항바이러스제는 AL-721, 베타 인터페론, 폴리만노아세테이트, 역전사효소 억제제[예: 디데옥시시티딘(ddC; 잘시타빈), 디데옥시이노신(ddI; 디다노신), BCH-189, AzdU, 카르보빌, ddA, d4C, d4T(스타부딘), 3TC(라미부딘), DP-AZT, FLT(플루오로티미딘), BCH-189, 5-할로-3'-티아-디데옥시시티딘, PMEA, 비스-POMPMEA, 지도부딘(AZT), 네비라핀, 델비리딘, MSA-300, 트로비르딘 등], 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제{예: R82193, L-697,661, BI-RG-587(네비라핀), 레트로바이러스성 프로테아제 억제제[예: HIV 프로테아제 억제제, 예를 들면 리토나빌, Ro 31-8959(사퀴나빌), SC-52151, VX-478, AG1343(넬피나빌), BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, DMP-450, KNI-227, KNI-272, U-140690, N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단일)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(3급-부틸카복스아미도)-피페라지닐)-펜탄아미드(MK-639; 인디나빌), 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4일아미드, 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-3급-부틸아미드(즉, 1-나프톡시아세틸-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-이소퀴놀리녹시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-3급-부틸아미드(즉, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) 등], HEPT 화합물, L,697,639, R82150, U-87201E 등}, HIV 결합효소 억제제(진테빌 등), TAT 억제제(예: RO-24-7429 등), 삼나트륨 포스포노포르메이트, HPA-23, 에프로니틴, 펩티드 T, 레티쿨로즈(뉴클레오포스프로테인), 안사마이신 LM 427, 트리메트렉세이트, UA001, 리바비린, 알파 인터페론, 옥세타노신, 옥세타노신-G, 사이클로부트-G, 사이클로부트-A, 아라-M, BW882C87, 포스카르넷, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV아라-U, CMV 트리클로날 항체, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, 트리플루리딘, 비다라빈, 팜시클로빌, 펜시클로빌, 아시클로빌, 간시클로빌, 카스타노스퍼민, rCD4/CD4-IgG, CD4-PE40, 부틸-DNJ, 하이페리신, 옥사미리스티산, 덱스트란 설페이트 및 펜토산 폴리설페이트를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 면역조절제는 브로피리민, 암플리젠, 항-사람 알파 인터페론 항체, 콜로니 촉진 인자, CL246,738, Imreg-1, Imreg-2, 디에틸디티오카바메이트, 인터류킨-2, 알파 인터페론, 이노신 프라노벡스, 메티오닌 엔케팔린, 뮤라밀-트리펩티드, TP-5, 에리트로포이에틴, 날트렉손, 종양 괴사 인자, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 자가 CD8+ 주입, 알파 인터페론 면역글로블린, IGF-1, 항-Leu-3A,자가백신치료법, 생물촉진, 체외 포토포레시스, 사이클로스포린, 라파마이신, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, 과열증, 이소피노신, IVIG, HIVIG, 소극적 면역치료법 및 폴리오 백신 과면역법을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 항감염제는 펜타미딘 이세티오네이트를 포함한다. 다수의 HIV 또는 AIDS 백신[예: gp120(재조합), Env 2-3(gp120), HIVAC-1e(gp120), gp160(재조합), VaxSyn HIV-1(gp160), 면역-Ag(gp160), HGP-30, HIV-면역원, p24(재조합), VaxSyn HIV-1(p24)]중 어떠한 것이라도 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 물질은 안사마이신 LM 427, 아푸린산, ABPP, Al-721, 카리신, AS-101, 아바롤, 아지멕손, 콜키신, 화합물 Q, CS-85, N-아세틸 시스테인, (2-옥소티아졸리딘-4-카복실레이트), D-페니실아민, 디페닐히단토인, EL-10, 에리트로포이에텐, 푸시딘산, 글루칸, HPA-23, 사람 성장 호르몬, 하이드록스클로로퀸, 이스카돌, L-오플록사신 또는 기타 퀴놀론 항생물질, 렌티난, 리튬 카보네이트, MM-1, 모노라우린, MTP-PE, 날트렉손, 뉴로트로핀, 오존, PAI, 파낙스 진셍, 펜토필린, 펜톡시필린, 펩티드 T, 솔방울 추출물, 폴리만노아세테이트, 레티쿨로스, 레트로젠, 리바비린, 리보자임, RS-47, Sdc-28, 실리코텅스테이트, THA, 흉선 체액 인자, 티모펜틴, 티노신 부(fraction) 5, 티모신 알파원, 티모스티물린, UA001, 우리딘, 비타민 B12 및 우베무고스(wobemugos)이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 물질은 항진균제, 예를 들면 암포테리신 B, 클로트리마졸, 플루시토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸 및 니스타인 등이다.
본 발명의 화합물과 함에 사용할 수 있는 기타 물질은 항세균제, 예를 들면 아미카신 설페이트, 아지트로마이신, 시프로프록사신, 토스프록사신, 클라리트로마이신, 클로파지민, 에탐부톨, 이소니아지드, 피라진아미드, 라파부틴, 리팜핀, 스트렙토마이신 및 TLC G-65 등이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 물질은 항-신생제, 예를 들면 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP(프레드니손, 메토트렉세이트(w/류코빈 레스쿠), 독소루비신, 사이클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로르에타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안지오인히빈, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4 및 SP-PG 등이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 물질은 신경 질병 치료용 약물, 예를 들면 펩티드 T, 리탈린, 리튬, 엘라빌, 페니토인, 카바마지핀, 멕시테틴, 헤파린 및 사이토신 아라비노사이드 등이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 기타 물질은 항원충제, 예를 들면 알벤다졸, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 코르티코스테로이드, 답손, DIMP, 에플로니틴, 566C80, 판시달, 푸라졸리돈, L,671,329, 레트라주릴, 메트로니다졸, 파로마이신, 페프록사신, 펜타미딘, 피리트렉심, 프리마퀸, 피리메타민, 소마토스타틴, 스피라마이신, 설파디아진, 트리메토프림, TMP/SMX, 트리메트렉세이트 및 WR 6026 등이다.
본 발명의 화합물과 함께 HIV 또는 AIDS를 억제하거나 치료하기 위한 바람직한 물질은 역전사효소 억제제, 특히 AZT(지도부딘), ddI(디다노신), ddC(잘시타빈), d4T(스타부딘), 3TC(라미부딘), 네비라핀, 델비리딘, 트로비르딘, PMEA, 비스-POMPMEA 및 MSA-300이다.
본 발명의 화합물과 함께 HIV 또는 AIDS를 억제하거나 치료하기 위한 바람직한 물질은 HIV 프로테아제 억제제, 특히 본원에서 참조로 인용하는 1996년 7월 30일자로 발행된 미국 특허 제5,541,206호 및 1996년 2월 13일자로 발행된 미국 특허 제5,491,253호에 기술되어 있는 ABT-538(리토나빌) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1993년 5월 12일자로 공개된 유럽 특허원 제EP541168호 및 1995년 5월 9일자로 발행된 미국 특허 제5,413,999호에 기술되어 있는 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단일)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(3급-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(즉, 인디나빌) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1993년 3월 23일자로 발행된 미국 특허 제5,196,438호에 기술되어 있는 N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS, 8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(즉, 사퀴나빌) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1993년 3월 17일자로 공개된 유럽 특허원 제EP532466호에 기술되어 있는 5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)-페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미노 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1992년 6월 17일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP490667호 및 문헌[Chem. Pharm. Bull. 40(8) 2251(1992)]에 기술되어 있는 1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-3급-부틸아미드(즉, 1-나프톡시아세틸-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-3급-부틸아미드(즉, iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1992년 5월 29일자로 공개된 PCT 특허원 제WO92/08701호 및 1993년 11월 25일자로 공개된 PCT 특허원 제WO93/23368호에 기술되어 있는 [1S-[1R*(R*), 2S*]}-N1[3[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필)아미노]-2-하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-부탄디아미드(즉, SC-52151) 및 관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1994년 3월 17일자로 공개된 PCT 특허원 제WO94/05639호에 기술되어 있는
물; 본원에서 참조로 인용하는 1993년 4월 15일자로 공개된 PCT 특허원 제
관련 화합물; 본원에서 참조로 인용하는 1995년 4월 13일자로 공개된 PCT 특허원 제WO95/09843호 및 1996년 1월 16일자로 발행된 미국 특허 제5,484,926호에 기술되
본원에서 참조로 인용하는 1994년 1월 26일자로 공개된 유럽 특허원 제EP580402호
BMS 186,318); 사람 레트로바이러스 및 관련 감염에 대한 2차 국제 회의(Washington, D.C., Jan. 29-Feb. 2, 1995), 88세션에서 발표된
에서 참조로 인용하는 1993년 9월 15일자로 공개된 유럽 특허원 제EP560268호에 기
BILA 1096 BS) 및 관련 화합물; 및 본원에서 참조로 인용하는 1995년 11월 16일자로 공개된 PCT 특허원 제WO9530670호에 기술되어 있는
합물; 또는 상기 모든 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
가장 바람직한 혼합에 있어서, 본 발명의 화합물은 리토나빌과 함께 투여된다. 이러한 혼합은 특히, 사람의 HIV 프로테아제를 억제하는데 유용하다. 또한, 이러한 혼합은 사람의 HIV 감염을 억제하거나 치료하는데 특히 유용하다. 이와 같이 본 발명의 화합물과 리토나빌을 혼합하여 사용할 경우, 동시에 또는 상이한 시기에 분리 물질로 투여될 수 있거나 두 화합물을 포함하는 단일 조성물로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여되는 경우, 리토나빌은 본 발명의 화합물의 약물 동력학에서의 개선(즉, 반감기를 증가시키고, 플라즈마 농도가 정점에 이르는 시간을 증가시키고, 혈액 수치를 증가시킨다)을 유도한다.
리토나빌의 바람직한 복용형은 (a) 본원에서 참조로 인용하는 1996년 1월 19일자로 발행된 미국 특허 제5,484,801호에 기술되어 있는 경구 투여용 액체 복용형, b) 본원에서 참조로 인용하는 1995년 3월 23일자로 공개된 PCT 특허원 제WO95/07696호 및 1995년 3월 13일자로 출원된 미국 특허원 제08/402,690호에 기술되어 있는 캡슐화된 고체 또는 반-고체 복용형 및 c) 본원에서 참조로 인용하는 1995년 4월 13일자로 공개된 PCT 특허원 제WO95/09615호 및 1996년 9월 24일 발행된 미국 특허 제5,559,158호에 기술되어 있는 캡슐화된 고체 복용형을 포함한다.
리토나빌에 대한 바람직한 복용형의 기타 예는 본원에서 참조로 인용하는 1996년 11월 21일자에 약제학적 조성물이란 명칭으로 출원된 미국 특허원 제08/754,390호(J. Lipari, L.A. Al-Razzak, S. Ghosh and R. Gao)에 기술되어 있다.
리토나빌에 대한 바람직한 조성물은 (a) 용액 총 중량기준으로 약 1% 내지 약 30%(바람직하게는 약 5% 내지 약 25%)의 리토나빌과 (b) (i) 용액 총 중량기준으로 약 15% 내지 약 99%(바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40% 내지 약 65%)의 올레산 또는 (ii) 용액 총 중량기준으로 약 15% 내지 약 99%(바람직하게는 약 30% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40% 내지 약 65%)의 올레산(1) 및 용액 총 중량기준으로 약 0% 내지 약 12%(바람직하게는 약 10%)의 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물(2)의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매 중의 용액 총 중량기준으로 약 0% 내지 약 20%(바람직하게는 약 5% 내지 약 10%)의 폴리옥실 35 피마자유의 용액을 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에 있어서, 용액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하고, 또한 용액은 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.08%(바람직하게는 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.05%)의 항산화제(바람직하게는BHT(부틸화 하이드록시톨루엔))를 포함한다.
이러한 조성물 및 이의 제조 예는 하기에 제공된다.
상기 조성물의 제법:
혼합 탱크를 질소로 퍼징한다. 올레산(649.9g) 및 에탄올(100g)을 탱크에서 혼합한다. 이 용액을 약 33℃(29-37℃)로 가온하고, 이 용도를 유지한다. 부틸화 하이드록시톨루엔(0.1g)을 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 리토나빌(200g)을 천천히 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유(50g)를 탱크에 가하고 혼합한다. 가열을 중지하고 용액을 주위 온도(20℃ 내지 30℃)로 냉각시킨다. 수득한 용액을 연질 탄성 캡슐(용액 0.5g/SEC)에 채우고 리토나빌/SEC 100mg의 용량을 수득하거나, 0.1g/SEC을 채워 리토나빌/SEC 200mg 용량을 수득한다.
상기 조성물의 제법:
혼합 탱크를 질소로 퍼징한다. 올레산(599.9g) 및 에탄올(100g)을 탱크에서 혼합한다. 이 용액을 약 33℃(29-37℃)로 가온하고, 이 용도를 유지한다. 부틸화 하이드록시톨루엔(0.1g)을 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 리토나빌(200g)을 천천히 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유(100g)를 탱크에 가하고 혼합한다. 가열을 멈추고, 용액을 주변 온도(20 내지 30℃)로 냉각시킨다. 수득한 용액을 연질 탄성 캡슐(용액 0.5g/SEC)에 채워 리토나빌/SEC 100mg의 용량을 수득하거나, 0.1g/SEC을 채워 리토나빌/SEC 200mg 용량을 수득한다.
또한, 리토나빌 및 화학식 I의 화합물 둘다를 포함하는 바람직한 단독 복용형의 예는 본원에서 참조로 인용하는 1996년 11월 21일자에 약제학적 조성물이란 명칭으로 출원된 미국 특허원 제08/754,390호(J. Lipari, L.A. Al-Razzak, S. Ghosh and R. Gao)에 기술되어 있다.
리토나빌 및 화학식 I의 화합물 둘다를 포함하는 단독 복용형의 바람직한 조성물은 (a) 용액 총 중량기준으로 약 1% 내지 약 30%(바람직하게는 약 5% 내지 약 25%)의 리토나빌 및 용액 총 중량기준으로 약 1% 내지 약 50%(바람직하게는 약 5% 내지 약 40%)의 화학식 I의 화합물의 혼합물과 (b) 용액 총 중량기준으로 약 10% 내지 약 88%(바람직하게는 약 40% 내지 약 65%)의 올레산(1) 및 용액 총 중량 기준으로 약 10%의 에탄올(2)의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 용매 중의 용액 총 중량기준으로 약 10%의 폴리옥실 35 피마자유의 용액을 포함한다. 본 발명의 더욱 바람직한 양태에 있어서, 용액을 연질 탄성 젤라틴 캡슐(SEC) 또는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하고, 또한 용액은 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.08%(바람직하게는 용액 총 중량기준으로 약 0.01% 내지 약 0.05%)의 항산화제(바람직하게는 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔))을 포함한다.
이러한 조성물 및 이의 제조 예는 하기에 제공된다.
상기 조성물의 제법:
혼합 탱크를 질소로 퍼징한다. 올레산(549.9g) 및 에탄올(100g)을 탱크에서 혼합한다. 부틸화 하이드록시톨루엔(0.1g)을 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 리토나빌(150g)을 천천히 탱크에 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 실시예 2B 화합물(150g)을 탱크에 천천히 충전시키고, 용액이 맑아질 때까지 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유(100g)를 탱크에 가하고 혼합한다. 수득한 용액을 연질 탄성 캡슐(용액 1.0g/SEC)에 채워 리토나빌 및 실시예 2B/SEC 화합물각각 150mg 용량을 수득한다.
단독 또는 분할 용량으로 사람 또는 기타 포유류 호스트에 투여되는 리토나빌(본 발명의 화합물과 함께 투여)의 1일 총 용량은, 예를 들면 리토나빌 0.001 내지 300mg/체중 kg/1일, 더욱 일반적으로 0.1 내지 10mg일 수 있다. 조성물의 용량 단위는 1일 용량을 이루는 이의 다중 분할량을 포함할 수 있다.
리토나빌 및 실시예 2B의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물에서, 실시예 2B의 화합물에 대한 리토나빌의 비(w/w)는 약 1:1.6 내지 약 5:1(바람직하게는 약 1:6 내지 3:1)의 범위이다.
다른 가장 바람직한 혼합물에서, 본 발명의 화합물은 리토나빌 및 하나 이상의 역전사효소 억제제[바람직하게는, AZT(지도부딘), ddI(디다노신), ddC(잘시타빈), d4T(스타부딘) 및 3TC(라미부딘)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물]와 함께 투여된다. 이러한 혼합은 사람의 HIV 감염을 억제하거나 치료하는데 특히 유용하다. 이와같은 혼합물이 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 리토나빌 및 하나 이상의 역전사효소 억제제는 동시에 또는 따로따로 분리한 물질로 투여될 수 있거나 이들은 두종 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서 제형화될 수 있다. 특히 바람직한 치료적 혼합물은 리토나빌, AZT 및 3TC와 함께 화학식 I의 화합물(특히, 실시예 2B의 화합물)을 포함한다.
AIDS 또는 HIV 감염을 억제, 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있는 물질은 상기 기술된 물질에 제한되지 않으나, 원칙적으로 AIDS 또는 HIV 감염의 치료나 예방에 유용한 어떠한 물질도 포함됨이 이해될 것이다.
혼합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 따로따로 제공되는 분리 조성물로서 제형화되거나 단독 조성물로서 제공될 수 있다.
상기는 본 발명을 단지 예시한 것이고, 본 발명을 기술된 화합물에 제한하지 않는다. 당해 기술분야의 숙련인에게는 명백한 변법 및 변형은 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범주 및 속성내에 있다.

Claims (11)

  1. 화합물 (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산.
  2. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, AIDS 억제, 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  3. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, HIV 감염 억제, 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  4. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물과 리토나빌의 혼합물을 포함하는, AIDS 억제, 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물과 리토나빌의 혼합물을 포함하는, HIV 감염 억제, 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. (a) (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산 을 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부탄산 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체와 반응시켜 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 수득하는 단계,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 탈벤질화시켜 (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 수득하는 단계 및
    (c) 단계 (b)의 생성물을 2,6-디메틸페녹시아세트산 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, (a) (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산을 2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일 클로라이드와 반응시켜 (2S,3S,5S)-2-N,N-디벤질아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 수득하는 단계,
    (b) 단계 (a)의 생성물을 수소화시켜 (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 수득하는 단계 및
    (c) 단계 (b)의 생성물을 2,6-디메틸페녹시아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  8. (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 2,6-디메틸페녹시아세트산 또는 이의 염 또는 활성 에스테르 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, (2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 2,6-디메틸페녹시아세틸 클로라이드와 반응시키는 방법.
  10. (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 유기 용매에 용해시키는 단계 및 이어서 상기 용액을 물에 가하는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물을 무정형고체로서 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2S-(1-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산을 상기 화합물 1g당 에탄올 약 2 내지 4m ℓ에 용해시키고, 상기 에탄올성 용액을 상기 용액 1g당 물 약 10 내지 100mℓ/g에 가하는 방법.
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