KR100300380B1 - 이 방향족 프로피닐 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 신규 프로피닐 또는 디에닐 이방향족 화합물 뿐만 아니라, 의학 또는 수의학 (특히, 피부, 류마티스성, 호흡, 심장 및 안과학적 질병) 에 사용하기 위한 약학적 조성물 또는 선택적으로 미용 조성물 내에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Description
본 발명은 신규 및 유용한 산업 제품으로서 프로피닐 또는 디에닐 이방향족 화합물에 관한 것이다. 이는 또한 의학 또는 수의학에 사용되기 위한 약학적 조성물, 또는 선택적으로, 미용 조성물 내에서 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 세포 증식 분야에서 현저한 활성을 가지며, 더욱 특히 양성 또는 악성 각화 장애와 결부된 피부병, 염증성 및/또는 면역 과민성 성분과의 피부학적 (또는 기타) 병 및 피부 또는 표피 증식의 국소 및 전신 치료에 적용된다. 상기 화합물은 또한 피부의 광-유도성 또는 가령에 따른 노화를 저해하고 반흔화 장애를 치료하는 결합 조직의 변성 장애의 치료에 사용될 수 있다. 이는 더욱 안과학 분야, 특히 각막 이상의 치료에 적용된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 위생을 위한 미용 조성물에도 사용될 수 있다.
도 1, 2, 및 3 은 본원 발명에 따른 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 화합물의 제조 방법에 관한 반응식이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ⅰ 에 의해 나타낼 수 있다:
상기 식에서, - R1은 (ⅰ) -CH3라디칼, (ⅱ) 라디칼 -CH2-O-R6, (ⅲ) 라디칼 -O-R6, (ⅳ) 라디칼 -CO-R7을 나타내며 (R6및 R7은 하기 의미를 갖는다),
- Ar 은 하기 화학식 (a) 내지 (e) 의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내며:
(R5및 R6은 하기 의미를 갖는다),
- X 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내며:
(R8및 R9는 하기 의미를 갖는다),
- R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있으며, (ⅰ) 수소 원자, (ⅱ) C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, (ⅲ) 라디칼 -OR6, (ⅳ) 라디칼 -SR6을 나타내며 (R6은 하기 의미를 갖는다), R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6- 원 고리를 형성할 수 있으며, R2및 R3은 상기 언급한 의미 (ⅰ), (ⅲ) 및 (ⅳ) 를 동시에 가질 수 없으며,
- R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 라디칼 -OR6을 나타내며, R4가 히드록실 라디칼이면, R2및 R3은 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의 치환되거나 및/또는 산소나 황 원자에 의해 임의 간섭된 5- 또는 6- 원 고리를 형성할 수 있으며,
- R6은 수소 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -COR10을 나타내며 (R10은 하기 의미를 갖는다),
- R7은 (a) 수소 원자, (b) 저급 알킬 라디칼, (c) 화학식의 라디칼 (R' 및 R' 는 하기 의미를 갖는다), (d) 라디칼 -OR11, (e) 라디칼 -NHOR6(R11은 하기 의미를 갖는다) 을 나타내며,
- R8및 R9는 따로 따로 동시에 동일한 의미, 수소 원자 또는 라디칼 -OR10를 가지며, 또는 그 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 저급 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 함께 고리 -Y-(CH2)n-Y- (Y 는 산소나 황 원자를 나타내고, n 은 2 또는 3 이다) 를 형성하며,
- R10은 저급 알킬 라디칼을 나타내며,
- R11은 수소 원자, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼, 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내며,
- R' 및 R' 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기 또는 선택적으로 함께 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 의 화합물의 합성에서 중간체인 하기 화학식 Ⅱ 의 제조 방법을 나타낸다:
상기 식에서, R1및 Ar 은 상기 화학식 Ⅰ 에서와 동일한 의미를 가지며, 그리고, R'2및 R'4는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-C20을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명은 또한 R1이 카르복실산 작용기를 나타낼 때, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 화합물의 염 및 상기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 화합물의 기하학적 및 광학적 이성질체를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물이 염의 형태일 때, 이들은 바람직하게, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 또는 선택적으로, 아연 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 따라, 저급 알킬 라디칼이라는 표현은 C1-C12, 바람직하게는 C1-C9, 유리하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실 및 도데실 라디칼을 의미하는 것으로 공지된다.
C1-C20을 갖는 선형 알킬 라디칼이라는 표현은 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 헥사데실, 및 옥타데실 라디칼을 의미하는 것으로 공지된다.
C1-C20을 갖는 분지형 알킬 라디칼은 특히, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼을 의미하는 것으로 공지된다.
모노히드록시알킬 라디칼 중에서, 특히, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼과 같이 C2-C3을 갖는 라디칼이 바람직하다.
폴리히드록시알킬 라디칼 중에서, 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기와 같이 C3-C6및 2 내지 5 개의 히드록실기를 갖는 라디칼이 바람직하다.
아릴 라디칼 중에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기로 임의 치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
아르알킬 라디칼 중에는, 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록실 또는 니트로 작용기로 임의 치환된 벤질 또는 페네틸 라디칼이 바람직하다.
알케닐 라디칼 중에는, C2-C5를 갖고, 하나 이상의 에틸렌성 불포화물을 갖는 라디칼, 특히, 알릴 라디칼이 바람직하다.
당 잔기라는 용어는 특히, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스 또는 선택적으로 글루쿠론산으로부터 유도된 잔기를 의미하는 것으로 공지된다.
아미노산 잔기라는 용어는 특히, 라이신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기를 나타내는 것으로 공지되며, 그리고, 펩티드 잔기라는 용어는 더욱 특히, 아미노산의 조합으로부터 유래한 디펩티드 또는 트리펩티드를 의미하는 것으로 공지된다.
마지막으로, 헤테로사이클이라는 용어는 바람직하게는 4 위치가 C1-C6알킬 또는 상기 정의한 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미하는 것으로 공지된다.
라디칼 R4및 R5가 할로겐 원자를 나타낼 때, 이는 바람직하게는 플루오르, 브롬 또는 염소 원자이다.
본 발명의 범주에 맞는 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 메틸 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트,
- 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올,
- 디에탄올아민 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트,
- 리튬 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 에틸 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드,
- N-에틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 모르폴리드,
- N-(4-히드록시페닐)-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈알데히드,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]페놀,
- [3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올,
- 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]톨루엔,
- 헥실 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트,
- N-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드,
- N-히드록시-2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드,
- 2-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 3-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 6-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]니코틴산,
- 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-부티닐]벤조산,
- 5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-2-피리딘카르복실산,
- 4-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]-4-티오펜카르복실산,
- 2-[3-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]-4-티오펜카르복실산,
- 2-히드록시-4-[3-(3-t-부틸-4-메톡시페닐)-1-프로피닐]벤조산,
- 2-히드록시-4-[3-(3-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산.
본 발명의 범주에 맞는 상기 정의된 화학식 Ⅱ 의 화합물로 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산, 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산을 특히 들 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물은 더욱 특히 하기를 하나 이상 만족시키는 것이 바람직하다:
- R1은 라디칼 -CO-R7을 나타내며,
- Ar 은 화학식 (a) 내지 (e) 의 라디칼을 나타낸다.
더욱 특별히 바람직한 화학식 Ⅰ 의 화합물은, R8및 R9가 각각 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 하나는 수소 원자, 다른 하나는 저급 알킬 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 R8및 R9는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 요지는 또한 도 1, 2 및 3 에 주어진 반응식에 따른 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이와 같이, 유도체 (Ⅰa) 는 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 내에서, 루이스산 (예를 들면, AlCl3) 의 존재 하에, 벤조일 클로라이드 (1) 와 아세틸렌성 유도체 (2) 의 작용을 포함하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다 (도 1). 이와 같이 수득된 케톤 (3) 은 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올) 내에서, 나트륨 보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 하이드리드의 작용에 의해 알코올 (4) 로 환원된다. 알코올 작용기의 카르바이드로의 환원은 헥산과 같은 용매 내에서, 트리메틸실릴 요오드의 존재 하에, 또는 염화 메틸렌과 같은 염소화된 용매 내에서, BF3·Et2O 의 존재 하에, 트리에틸실란과 같은 실란으로부터의 하이드리드 전이에 의해 수행될 수 있다.
유도체 (Ⅰa) 는 또한 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 내에서, 루이스산 (예를 들면, AlCl3) 의 존재 하에, 벤조일 클로라이드 (1) 와 리튬 트리메틸아세틸레니드의 작용을 포함하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다 (도 1). 이와 같이 수득된 케톤 (5) 은 먼저, 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올) 내에서, 나트륨 보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 하이드리드의 작용에 의해 알코올 (6) 로 환원된 다음, 염화 메틸렌과 같은 염소화된 용매 내에서, BF3·Et2O 의 존재 하에, 트리에틸실란과 같은 실란으로부터의 하이드리드 전이에 의해 카르바이드 (7) 로 환원된다. 그 다음에, 화합물 (7) 은트리에틸아민과 같은 용매 내에서, 팔라듐 촉매 [예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드] 의 존재 하에, 할로겐화 유도체 (8), 바람직하게는 요오드 또는 브롬 유도체와 커플화된다.
화합물 (Ⅰb) 은 톨루엔과 같은 방향족 용매 내에서, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트의 존재 하에, 글리콜 (에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜) 또는 디티올 (에탄디티올, 프로판디티올) 과의 반응에 의해 형성된 물의 공비 연행과 함께 케톤 유도체 (3) 로부터 수득된다 (도 1).
화합물 (Ⅰa) 은 또한 리튬 트리메틸실릴아세틸레니드와 알데히드 화합물 (9) 의 작용 및 THF 내에서 테트라부틸암모늄 플루오리드의 탈보호 및 프로파르길 알코올 (6) 의 제조를 포함하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있다 (도 2). 그 다음에, 트리에틸아민과 같은 용매 내에서, 팔라듐 촉매 [예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드] 의 존재 하에, 할로 유도체 (8), 바람직하게는 요오드 또는 브롬 유도체와 커플화 및 상기와 같이 알코올 작용기의 카르바이드로의 환원이 수행된다.
화합물 (Ⅰc) 는 상기와 같이 알코올 작용기의 카르바이드로의 환원에 의해, 프로파르길 알코올 유도체 (15) 로부터 제조될 수 있으며 (도 2), 여기에서, 프로파르길 알코올 유도체 (15) 는 THF 와 같은 유기 용매 내에서 (- 78 ℃ 에서 THF 내에서 리튬 페닐아세틸레니드 (11) 및 보론 트리플루오리드 그 자체로부터 제조된) 보론 아세틸레니드 (12) 와 삼차 벤즈아미드 (13) 의 작용에 의하거나, 또는 알데히드 유도체 (14) 상에서 리튬 페닐아세틸레니드(11) 의 작용에 의해 제조된다.
화합물 (Ⅰc) 는 알코올 용매 (예를 들면, 메탄올) 내에서, 나트륨 보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 하이드리드의 작용에 의해 화학식 Ⅱ 의 화합물로부터 제조될 수 있다 (도 3). 화학식 Ⅱ 의 화합물은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (17) 의 작용, 다음에 리튬 트리메틸실릴아세틸레니드 (18) 의 작용에 의한 페놀 작용기의 보호, 및 THF 내에서 테트라부틸암모늄 플루오리드와 아세틸렌 유도체에 의한 트리메틸실릴기의 선택적인 탈보호 및 프로파르길 알코올 (19) 의 제조를 포함하는 연속적인 반응에 의해 히드록시벤즈알데히드 화합물 (16) 로부터 제조된다. 트리에틸아민과 같은 용매 내에서, 팔라듐 촉매 [예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드] 의 존재 하에, 할로 유도체 (8), 바람직하게는 요오드 또는 브롬 유도체와의 커플화에 의해 화합물 (20) 을 수득한다. 보호기 (SEM) 의 분열은 염화 메틸렌과 같은 염소화된 용매 내에서, 트리플루오로아세트산으로 수행된다.
본 발명의 요지는 또한 의학적 제품으로서의 상기 정의한 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 화합물이다.
상기 화합물은 생쥐 배태 기형암종 세포 (F9) 의 분열에 대한 시험 (Cancer Research43, p. 5268, 1983) 및/또는 생쥐 내에서 TPA 로 유도 후에 오르니틴 디카르복실라아제의 저해 시험 (Cancer Research38, pp. 793 - 801, 1978) 에서 활성체이다. 상기 시험은 세포 분열 및 세포 증식 분야 각각에서, 화합물의 활성을 나타낸다.
상기 화합물은 또한 레티노이드 유형의 기타 합성 화합물과 비교할 때, 약학적 분야에서 매우 유리한 동역학 척도 (상기 화합물의 체내에서의 제거 반감기 및 평균 체류 시간은 낮다)를 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물은 특히 하기의 치료 분야에 적당하다:
1) 분열 및 증식을 갖는 각화 장애와 결부된 피부병 치료, 특히 일반적인 여드름, 면포, 다형핵구, 주사성 좌창, 결절성 여드름, 집족성 여드름, 노인성 여드름, 및 태양광, 약물 관련 간접 여드름 또는 직업성 여드름의 치료,
2) 기타 유형의 각화 장애 치료, 특히 어린선, 어린선 상태, 다리에 병 (Darier's disease), 장척각피증, 백반증 및 백반 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료,
3) 기타 염증성 및/또는 면역과민성 성분과 각화 장애와 결부된 피부병, 특히, 피부, 점막 또는 손발톱 건선과 같은 모든 유형의 건선, 및 건선성 류마티즘, 또는 선택적으로 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡성 아토피, 또는 선택적으로 치은 비대증; 화합물은 또한 각화 장애를 나타내지 않는 특정한 염증성 병의 치료에 사용될 수 있다,
4) 양성 또는 악성, 바이러스성 기원 또는 일반 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀형 외배엽성 형성장애와 같은 모든 피부 또는 표피 증식 또한경구 또는 개화성 유두종증 및 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저세포 및 유극세포 상피종의 경우의 치료,
5) 수포증 및 콜라겐 장애와 같은 기타 피부 장애의 치료,
6) 특정한 안과 질환, 특히 각막 질환의 치료,
7) 광 유도 또는 가령 노화에 따른 피부 노화의 회복 또는 저해, 또는 여드름성 각화증 및 색소침착의 감소 또는 가령 또는 광화학선작용 노화와 결부된 병리학,
8) 국소 또는 전신적 코르티코 스테로이드에 의해 유도된 표피 및/또는 피부 위축증의 반점 또는 기타 피부 위축증의 예방 및 치료,
9) 반흔화 장애의 치료 또는 예방, 또는 선상피하출혈의 예방 및 회복,
10) 여드름의 과다피지 또는 간단한 지루성 피부염과 같은 피지 작용 장애의 치료,
11) 암 또는 예비 암 상태의 치료 또는 예방,
12) 관절염과 같은 염증성 병의 치료,
13) 카포시 증후군 (Kaposi's syndrome) 과 같은 일반 또는 바이러스성 피부병의 치료,
14) 탈모증의 치료 또는 예방,
15) 면역 성분을 갖는 피부 또는 일반 질병의 치료,
16) 인슐린 비의존성 당뇨병 뿐만 아니라, 세동맥 경화증 또는 고혈압과 같은 심장혈관계 장애의 치료,
17) UV 선 노출로 인한 피부 질병의 치료.
상기 언급한 치료 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드 유형 활성을 갖는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항 자유 라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체와 또는 선택적으로 이온 채널 차단제와 조합하여 사용할 수 있다. 비타민 D 또는 그의 유도체라는 표현은 예를 들면, 비타민 D2또는 D3의 유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D3를 의미하는 것으로 공지된다. 항 자유 라디칼제라는 표현은 예를 들면, α-토코페롤, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트화제를 의미하는 것으로 공지된다. α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체라는 표현은 예를 들면, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산 또는 그의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미하는 것으로 공지된다. 마지막으로, 이온 채널 차단제라는 표현은 예를 들면, 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체를 의미하는 것으로 공지된다.
본 발명의 요지는 또한 상기 정의한 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 염을 함유하는 의학적 조성물이다.
본 발명의 요지는 특히 상기 언급한 질병의 치료를 위한 신규 의학적 조성물이며, 이는 상기 조성물에 대해 선택된 투여의 양태와 양립할 수 있는 약학적으로 허용가능한 지지체 내에, 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물은 소장, 비경구, 국소 또는 안구로 투여될 수 있다.
소장 경로를 통한 의학적 제품은 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 중심체 또는 중심소체 또는 조절되어 방출될 수 있는 중합성 또는 지질 소포의 형태일 수 있다. 비경구적 경로를 통한 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 체중에 대해 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 일 당 투여량으로 1 내지 3 회 투여된다.
국소적 경로를 통한 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학적 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것이며, 이 경우에, 연고, 크림, 밀크, 고약 (salve), 분말, 침투 패드, 용액, 겔, 분무제, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 조절되어 방출될 수 있는 중심체 또는 중심소체 또는 중합성 또는 지질 소포 또는 중합성 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소 경로 조성물은 또한 그 임상 지표에 따라 무수 형태 또는 수성 형태일 수 있다.
안구 경로를 통한 것은 주로 안약이다.
국소적 또는 안구적 용도용 조성물은 상기 정의한 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 선택적으로 그의 염을 조성물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.001 중량 % 내지 5 중량 % 의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물은 미용 분야 특히 신체 및 모발 위생에서 적용되며, 특히 여드름 경향을 갖는 피부 유형의 치료, 모발 재생의 촉진, 모발 손상의 방지, 피부 또는 모발의 번들거림 조절, 태양광의 해로운 효과로부터의 보호 또는 생리적으로 건조한 피부 유형의 치료, 및 광 유도 또는 가령 노화의 예방 및/또는 저해를 위해 사용된다.
미용 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 레티노이드 유형의 활성을 갖는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 항 자유 라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체 또는 선택적으로 이온 채널 차단제와 상기 정의한 모든 상이한 생성물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 국소적 적용에 적당한 미용학적 허용가능한 지지체 내에서, 상기 정의한 하나 이상의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로하며, 상기 미용 조성물은 크림, 밀크, 로션, 겔, 중심체 또는 중심소체 또는 중합성 또는 지질 소포, 비누 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 미용 조성물 내에서, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물의 농도는 유리하게는 전체 조성물에 대해 0.001 중량 % 내지 3 중량 % 이다.
본 발명에 따른 의학 및 미용 조성물은 또한 불활성 첨가제, 또는 약동학또는 미용 활성 첨가제 또는 상기 첨가제의 조합, 특히 습윤제; 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산과 같은 탈색제; 완화제; 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 선택적으로 요소와 같은 보습제; S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그의 염 및 유도체 또는 벤조일 퍼록시드와 같은 피지 방지 또는 여드름 방지제; 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라사이클린과 같은 항생제; 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 진균제; 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인 (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온) 과 같은 모발 재생 촉진제; 비 스테로이드 소염제; 카로테노이드 및 특히 β-카로틴; 안트랄린 및 그의 유도체 및 마지막으로, 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 그의 에스테르 및 아미드와 같은 건선방지제.
본 발명에 따른 화합물은 또한 향 강화제, p-히드록시벤조산 에스테르와 같은 방부제, 안정화제, 습도 조절제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔과 같은 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 활성 화합물 및 그러한 화합물 기재의 다양한 고형 제형의 제조의 몇 가지 예가 하기에 주어지며, 제한은 없다. 이하에서 % 는 특별히 명시하지 않는 한 중량 % 이다.
실시예 1
4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산
(a) 3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤즈알데히드.
3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 12.3g (52 mmol) 및 THF 100 ml 을 둥근 바닥 플라스크로 사입한다. 디이소프로필에틸아민 10 ml (58 mmol) 및 2-트리메틸실릴에톡시메탄 클로라이드 10.3 ml (58 mmol) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 그리고 침강이 일어난 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 (3/97 용량 %) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 예상 생성물 15.6 g (82 %) 을 무색 유상물의 형태로 수거한다.
(b) α-트리메틸실릴에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올.
트리메틸실릴아세틸렌 6.6 ml (46.5 mmol) 및 THF 50 ml 을 3-목 플라스크 내로 사입한다. n-부틸리튬 (헥산 내 2.5 M) 의 용액 18.6 ml (46.5 mmol) 을 질소 기류 하, -78 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다.
- 78 ℃ 에서, 상기 용액을 THF 50 ml 내의 3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤즈알데히드 15.4 g (42.3 mmol) 의 용액에 적가한다. 반응 매질을 실온으로 복귀하도록 방치하고, 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강이 일어난 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 예상 알코올 18.5 g (95 %) 을 황색 유상물의 형태로 수득한다.
(c) α-에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올.
α-트리메틸실릴에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올 18.5 g (40 mmol) 및 THF 50 ml 을 둥근 바닥 플라스크 내로 사입하고, 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액 (THF 내 1.1 M) 40 ml (44 mmol) 을 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강이 일어난 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 (5/95 용량 %) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, α-에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올 13.5 g (86 %) 을 무색 유상물의 형태로 수거한다.
(d) 메틸 4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조에이트.
α-에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올 6 g (15.4 mmol), 메틸 4-요오드벤조에이트 4.1 g (15.4 mmol) 및 트리에틸아민 50 ml 을 3-목 플라스크로 사입한다. 반응 매질을 질소로 30 분 동안 탈기시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 820 mg (1.2 mmol) 및 요오드화 구리 360 mg (1.9 mmol) 을 연속해서 첨가한다. 반응 매질을 실온에서, 4 시간 동안 교반하고, 건조할 때까지 증발시키고, 수득된 잔류물을 물 및 에틸 에테르 내에서 취한다. 유기상을 침강이 일어난 후에, 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고난 다음, 증발하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물 (80/20 용량 %) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고; 용융점이 91 - 2 ℃ 인 메틸 4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조에이트 6.7 g (84 %) 을 수거한다.
(e) 4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조산.
상기 에스테르 2.4 g (4.6 mmol), 리튬 히드록시드 8.4 g (200 mmol) 및 THF 100 ml 을 둥근 바닥 플라스트로 사입한다. 반응 매질을 18 시간동안 환류하고, 건조할 때까지 증발시킨다. 물 속에서 잔류물을 취하여 pH 1 로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하여, 용융점 155 - 6 ℃ 인 예상 산 2.2 g (94 %) 을 수거한다.
(f) 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산.
4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조산 2.2 g (4.7 mmol) 및 디클로로메탄 75 ml 을 3-목 플라스크에 사입한다. 트리플루오로아세트산 360 μl (4.7 mmol) 을 - 78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출한다. 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고 난 다음, 건조시킨다. 용융점 216 - 8 ℃ 인 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산 1.6 g (90 %) 을 수거한다.
실시예 2
4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산
4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산 756 mg (2 mmol) 및 THF 및 메탄올의 혼합물 (50/50) 50 ml 을 3-목 플라스크로 사입한다. 나트륨 보로하이드리드 152 mg (4 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 환류 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고 건조시킨다. 용융점이 198 - 9 ℃ 인 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산 510 mg (64 %) 을 수거한다.
실시예 3
2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산.
(a) 메틸 2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조에이트.
실시예 1(d) 와 유사한 방법으로, α-에티닐-3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤젠메탄올 6.7 g (17.3 mmol) 과 메틸 2-히드록시-4-요오드벤조에이트 4.8 g (17.3 mmol) 의 반응에 의해 예상 에스테르 8.5 g (91 %) 을 황색 유상물 형태로 수득한다.
(b) 2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로, 메틸 2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조에이트 8.4g (15.5 mmol) 로 시작하여, 용융점 146 - 7 ℃ 인 예상되는 산 7.4 g (91 %) 을 수득한다.
(c) 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(f) 와 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[3,5-디-t-부틸-4-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐}벤조산 2.6 g (5 mmol) 으로 시작하여, 용융점 203 ℃ 로 분해되는 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산 1.7 g (89 %) 를 수득한다.
실시예 4
2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산
실시예 2 와 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산 1 g (2.6 mmol) 으로 시작하여, 용융점 205 - 6 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-1-프로피닐]벤조산 510 mg (51 %) 을 수득한다.
실시예 5
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
(a) 메틸 4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트.
메틸 4-브로모벤조에이트 21.5 g (0.1 mol), 트리에틸아민 300 ml, 및 팔라듐 아세테이트 200 mg 과 트리페닐포스핀 400 mg 의 혼합물을 질소 기류하에서, 3-목 플라스크로 사입한다. 그 다음에, 트리메틸실릴아세틸렌 20 g (0.20 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 까지 점진적으로 1 시간 이상 동안 가열하고, 이 온도에서 5 시간 동안 방치한다. 반응 매질을 냉각하고, 염을 여과 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 염산 (5 %) 200 ml 및 에틸 에테르 400 ml 내에서 취한다. 침강이 확인된 후에, 에테르 상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 예상 유도체 23 g (100 %) 를 무색 유상물의 형태로 수거한다.
(b) 메틸 4-[3-옥소-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프토일 클로라이드 8.4 g (36 mmol), 메틸 4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트 6.9 g (29.7 mmol) 및 디클로로메탄 100 ml 을 둥근 바닥 플라스크 내로 사입한다. AlCl316.8 g (125 mmol) 을 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 침강이 확인된 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물 (50/50 용량 %) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용융점이 113 - 4 ℃ 인 예상 생성물 6.8 g (61 %) 을 수거한다.
(c) 메틸 4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
상기에서 수득된 생성물 4.7 g (125 mmol) 및 메탄올 100 ml 을 둥근 바닥 플라스크 내로 사입한다. 0 ℃ 에서 냉각하면서, CeCl3·7H2O 5.7 g (150 mmol) 및 나트륨 보로하이드리드 530 mg (125 mmol) 을 연속해서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물/에틸 에테르 혼합물에 붓고, 침강이 확인된 후, 유기상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헥산 100 ml 로부터 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다. 용융점 142 - 3 ℃ 인 예상 생성물 4 g (85 %) 을 수거한다.
(d) 4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로, 상기 메틸 에스테르 1.7 g (4.5 mmol) 으로 시작하여, 용융점 146 - 7 ℃ 인 4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1.3 g (79 %) 을 수득한다.
(e) 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
BF3·Et2O (48 %) 2.1 ml (8.1 mmol) 및 디클로로메탄 50 ml 을 질소 기류 하에서, 3-목 플라스크에 사입한다. 트리에틸실란 2.6 ml (16.2 mmol) 을 - 20 ℃ 에서 첨가하고, 다음에 4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1 g (2.7 mmol) 의 디클로로메탄 30 ml 내의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 그리고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용출된 실리카 칼럼 상에서 정제한다. 용매의 증발 후에, 용융점이 167 - 8 ℃ 인 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 780 mg (82 %) 을 수거한다.
실시예 6
메틸 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트
(a) α-트리메틸실릴에티닐-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올
트리메틸실릴아세틸렌 17.13 ml (0.121 mol) 및 THF 100 ml 을 3-목 플라스크에 사입한다. n-부틸리튬 (헥산 내 2.5 M) 의 용액 48.5 ml (0.121 mol) 을 - 78 ℃ 에서 질소 기류 하에 적가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다.
상기 용액을 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌카르복시알데히드 23.8 g (0.11 mol) 의 THF 100 ml 내 용액에 - 78 ℃ 에서 적가한다. 반응 매질을 실온으로 복귀하도록 방치하고, 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 그리고 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물 (50/50 용량 %) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후, 예상 알코올 29.9 g (86 %) 을 황색 유상물 형태로 수득한다.
(b) α-에티닐-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올
α-트리메틸실릴에티닐-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 29.9 g (95.2 mmol) 및 THF 100 ml 을 둥근 바닥 플라스크로 사입하고, 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액 (THF 내 1.1 M) 103.8 ml (114.2 mmol) 을 적가한다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하며, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 (1/4 부피) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 용융점 56 - 7 ℃ 인 α-에티닐-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 18.1 g (79 %) 을 수거한다.
(c) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
실시예 1(d) 와 유사한 방법으로, α-에티닐-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 10.3 g (42.5 mmol) 과 메틸 2-히드록시-4-요오드벤조에이트 11.8 g (42.5 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 92 - 3 ℃ 인 예상 메틸 에스테르 13.6 g (82 %) 을 수득한다.
(d) 메틸 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, 상기 메틸 에스테르 1 g (2.6 mmol) 으로 시작하여, 용융점 75 - 7 ℃ 인 메틸 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-(5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 210 mg (22 %) 을 수득한다.
실시예 7
2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
(a) 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 8.5 g (21.6 mol) 로 시작하여 용융점 203 ℃ 로 분해되는 예상되는 산 7.8 g (95 %) 를 수득한다.
(b) 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1 g (2.6 mmol) 으로 시작하여, 용융점 178 - 80 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-(5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 820 mg (86 %) 을 수득한다.
실시예 8
2-히드록시-4-[3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
(a) 3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-브로모나프탈렌.
720 mg (24 mmol) 의 나트륨 하이드리드 (오일중 80 %) 및 DMF 50 ml 을 질소 기류 하에 3-목 플라스크에 사입한다. DMF 75 ml 에 용해된 3-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프톨 5.7 g (20 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 가스의 방출이 중지될 때까지 교반한다. 그 다음에, 0 ℃ 에서 메톡시에톡시메틸 클로라이드 6.8 ml (59.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 예상 생성물 16.6 g (91 %) 을 유상물 형태로 수거한다.
(b) 3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸카르복시알데히드.
3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-브로모나프탈렌 16.3 g (44 mmol) 및 THF 50 ml 을 질소 기류 하에서 3-목 플라스크로 사입한다. n-부틸리튬 (헥산 내 2.5 M) 19.3 ml 을 - 78 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, DMF 3.7 ml (48.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다. 반응 매질을 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 증발시킨다. 예상 알데히드 13.9 g (100 %) 을 유상물의 형태로 수거한다.
(c) α-트리메틸실릴에티닐-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올.
실시예 1(b) 와 유사한 방법으로, 3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸카르복사미드 13.5 g (42.1 mmol) 과 트리메틸실릴아세틸렌 7.1 ml (50.6 mmol) 의 반응에 의해, 예상 알코올 17.5 g (100 %) 을 황색 유상물로 수득한다.
(d) α-에티닐-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올.
실시예 1(c) 와 유사한 방법으로, α-트리메틸실릴에티닐-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 17 g (40.6 mmol) 으로 시작하여, α-에티닐-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 12.4 g (88 %) 을 유상물의 형태로 수득한다.
(e) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피오닐]벤조에이트.
실시예 1(d) 와 유사한 방법으로, α-에티닐-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌)메탄올 7.1 g (20.5 mmol) 과 메틸 2-히드록시-4-요오드벤조에이트 5.7 g (20.5 mmol) 의 반응에 의해 메틸 에스테르 9.6 g (94 %) 을 유상물의 형태로 수득한다.
(f) 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로, 상기 메틸 에스테르 9 g (21.6 mmol) 로 시작하여, 용융점 106 - 8 ℃ 인 예상 산 7.8 g (89 %) 을 수득한다.
(g) 2-히드록시-4-[3-(3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(3-메톡시에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1.7 g (3.5 mmol) 으로 시작하여, 용융점 216 - 7 ℃ 인 예상 산 670 mg (50 %) 을 수득한다.
실시예 9
2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올
메틸 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 760 mg (2.2 mmol) 및 톨루엔 20 ml 을 질소 기류 하에서, 3-목 플라스크에 사입한다. 디이소부틸암모늄 하이드리드 (톨루엔 내 1 M) 4.4 ml 을 - 78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 복귀하도록 방치한다. 메탄올 9 ml, 그 다음에 염산 (1 N) 9 ml 을 차례로 사입한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트/물 혼합물에 붓고, 침강이 일어난 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고난 다음, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물 (50/50 용량 %) 로 용출된 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 용융점 94 - 5 ℃ 인 예상 알코올 200 mg (30 %) 을 수거한다.
실시예 10
디에탄올아민 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트
2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 100 mg (2.76 mmol) 및 메탄올 5 ml 을 둥근 바닥 플라스크에 사입하고, 디에탄올아민 29 mg (2.76 mmol) 을 첨가한다. 반응 매질을 1시간 동안 교반하고, 건조할 때까지 증발시키고, 수득된 잔류물을 헵탄과 에틸 에테르의 혼합물 (50/50) 로부터 분쇄한다. 고형물을 여과 제거하고, 건조시킨다. 용융점 100 - 5 ℃ 인 디에탄올아민 염 100 mg (78 %) 을 수거한다.
실시예 11
리튬 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트
실시예 10 과 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 200 mg (5.5 mmol) 과 수산화 리튬 하이드레이트 23 mg (5.5 mmol) 의 반응에 의해 용융점 225 - 9 ℃ 인 예상 리튬 염 150 mg (74 %) 을 수득한다.
실시예 12
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로피닐]벤조산
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, (특허 EP 0,661,258 의 실시예 10(b) 에서 제조된) 4-[1-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로피닐]벤조산 1.66 g (4.6 mmol) 로 시작하여, 용융점 159 - 60 ℃ 인 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-2-프로피닐]벤조산 310 mg (19.5 %) 을 수득한다.
실시예 13
2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-1-프로피닐]벤조산
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, (특허 EP 0,661,258 의 실시예 19 에서 제조된) 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-1-프로피닐]벤조산 750 mg (2 mmol) 로 시작하여, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (80/20) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크러마토그래피 후, 용융점 195 - 6 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)-1-프로피닐]벤조산 340 mg (28 %) 을 수득한다.
실시예 14
2-히드록시-4-[3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
(a) 메틸 2-히드록시-4-[3-옥소-3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프토일 클로라이드 12 g (54 mmol), (EP 0,661,258 의 실시예 5(a) 에서 제조된) 메틸 2-히드록시-4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트 14.7 g (59 mmol) 및 디클로로메탄 200 ml 을 둥근 바닥 플라스크에 사입한다. 0 ℃ 에서 AlCl321.6 g (162 mmol) 을 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물 (50/50) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용융점 114 - 6 ℃ 인 예상 생성물 12.5 g (64%) 을 수거한다.
(b) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
메틸 2-히드록시-4-[3-옥소-3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 7.95 g (22 mmol), THF 150 ml 및 메탄올 20 ml 을 둥근 바닥 플라스크에 사입한다. 나트륨 보로하이드리드 660 mg (17.4 mmol) 을 분할하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 얼음물에 붓고, 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 예상 생성물 3.8 g (47.5 %) 을 유상물의 형태로 수거한다.
(c) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, 상기 메틸 에스테르 4 g (11 mmol) 로 시작하여, 메틸 2-히드록시-4-[3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 1.13 g (29.5 %) 을 오렌지색 유상물의 형태로 수득한다.
(d) 2-히드록시-4-[3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로 상기 메틸 에스테르 1 g (2.9 mmol) 로 시작하여, 용융점 185 - 7 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 370 mg (39 %) 을 수득한다.
실시예 15
2-히드록시-4-[3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
(a) 메틸 2-히드록시-4-[3-옥소-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
실시예 14(a) 와 유사한 방법으로, 5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프토일 클로라이드 4.7 g (21 mmol) 과 (EP 0,661,258 의 실시예 5(a) 에서 제조된) 메틸 2-히드록시-4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트 5.7 g (22.8 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 89 - 90 ℃ 인 예상 메틸 에스테르 5.14 g (68.5 %) 을 수득한다.
(b) 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
실시예 14(b) 와 유사한 방법으로, 메틸 2-히드록시-4-[3-옥소-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 2.4 g (6.6 mmol) 로 시작하여, 메틸 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트 1.6 g (67 %) 을 오렌지색 유상물의 형태로 수득한다.
(c) 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 1(e) 와 유사한 방법으로 상기 메틸 에스테르 1.61 g (4.4 mmol) 으로 시작하여, 용융점 141 - 2 ℃ 인 예상 산 1.2 g (77.4 %) 을 수득한다.
(d) 2-히드록시-4-[3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 580 mg (1.65 mmol) 으로 시작하여, 용융점이 152 - 3 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 470 mg (85 %) 을 수득한다.
실시예 16
에틸 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트
(a) 메톡시알렌.
프로파르길 메틸 에테르 210 ml (2.5 mol) 및 칼륨 t-부톡시드 12 g (0.11 mol) 을 아르곤 하에 3-목 플라스크에 사입한다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시키고, 대기압에서 증류시키고, 그리고 51 ℃ 에서 통과하는 분획을 수거한다. 예상 생성물 153.5 g (88 %) 을 무색 유상물의 형태로 수득한다.
(b) 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀.
디브로모메탄 0.1 ml 로 활성화된 마그네슘 20 g (0.82 mol) 을 질소 기류 하에 4 ℓ 반응기 내로 사입한다. 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌 200 g (0.75 mol) 의 용액을 적가하여, THF 의 환류를 유지시키고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 - 5 ℃ 로 냉각하고, CuBr 1.2 g (8.2 mmol) 을 첨가하고, THF 100 ml 내의 메톡시알렌 58 g (0.82 mol) 의 용액을 적가 사입한다. 혼합물을 - 5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 복귀하도록 방치하고, 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 포화 염화 암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 유상물을 0.02 mmHg 에서 증류시키고, 95 - 100 ℃ 에서 통과하는 분획을 수거한다. 예상 생성물 79 g (47 %) 을 무색 유상물의 형태로 수득한다.
(c) 에틸 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트.
3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 7.4 g (32.7 mmol), 에틸 4-요오드벤조에이트 8.2 g (29.7 mmol) 및 트리에틸아민 50 ml 을 질소 기류 하에서, 3-목 플라스크에 사입한다. 반응 매질을 기포성 질소 통과에 의해 탈기시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 클로라이드 360 mg (0.5 mmol) 및 요오드화 구리 130 mg 을 사입하고, 그리고 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 건조할 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 염산 (1 N) 내에서 잔류물을 취하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 (70/30) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 클로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 고형물을 수거하여, 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다. 용융점이 59 - 60 ℃ 인 예상 에틸 에스테르 9.3 g (84 %) 를 수거한다.
실시예 17
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드
(a) 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산.
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 8 g (35.3 mmol) 과 4-요오드벤조산 8 g (32.1 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 167 - 8 ℃ 인 예상 산 10.4 g (94 %) 을 수득한다.
(b) 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조일 클로라이드.
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 2.9 g (8.3 mmol) 및 디클로모메탄 100 ml 을 질소 기류 하에서, 둥근 바닥 플라스크로 사입하고, 디시클로헥실아민 2.4 ml (12.1 mmol) 을 적가한다.혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 염화 티오닐 1.2 ml (11.7 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 건조할 때까지 증발시키고, 에틸 에테르 내에서 잔류물을 취하고, 디시클로헥실아민 염을 여과 제거하고, 여액을 증발시킨다. 조 산 클로라이드 3 g (100 %) 을 수거하고, 상기 생성물은 합성의 잔여를 위한 기류 상태에 사용될 것이다.
(c) 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드.
THF 100 ml 내에 용해된 상기 산 클로라이드 3 g (8.3 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크로 사입하고, 수성 암모니아 (32 %) 1 ml (9.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 수득된 고형물을 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다. 용융점이 207 - 8 ℃ 인 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드 2.5 g (87 %) 를 수거한다.
실시예 18
N-에틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드
실시예 17(b) 와 유사한 방법으로, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조일 클로라이드 3 g (8.3 mmol) 와 에틸아민 (70 %) 650 ㎕ (10 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 128 - 9 ℃ 인 예상 에틸 아미드 1.84 g (59.4 %) 을 수득한다.
실시예 19
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 모르폴리드
실시예 17(b) 와 유사한 방법으로, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조일 클로라이드 1.25 g (3.4 mmol) 와 모르폴린 320 ㎕ (3.8 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 98 - 9 ℃ 인 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 모르폴리드 430 mg (31 %) 을 수득한다.
실시예 20
N-(4-히드록시페닐)-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드
실시예 17(b) 와 유사한 방법으로, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조일 클로라이드 3 g (8.3 mmol) 과 4-아미노페놀 1 g (9.2 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 159 - 60 ℃ 인 N-(4-히드록시페닐)-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드 1.94 g (54 %) 을 수득한다.
실시예 21
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 3.67 g (16.2 mmol) 과 4-요오드벤젠메탄올 3.45 g (14.8 mmol) 의 반응에 의해, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올 4.9 g (100 %) 을 점성의 오렌지색 유상물의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.68 (4H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (2H, d), 7.17 (1H Ar, dd), 7.27 (2H Ar, d), 7.30 (2H Ar, d), 7.42 (2H Ar, c).
실시예 22
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈알데히드
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤젠메탄올 1.3 g (4 mmol) 및 디클로로메탄 20 ml 을 둥근 바닥 플라스크에 사입하고, 산화 망간 3.4 g (39.2 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 황산 마그네슘을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합물 (10/90) 로 용출된 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매의 증발 후에, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈알데히드 930 mg (29.5 %) 을 황색 유상물의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 1.28 (6H, s), 1.30 (6H, s), 1.69 (4H, s), 3.81 (2H, s), 7.20 (1H Ar, dd), 7.31 (2H Ar, c), 7.59 (2H Ar, d), 7.80 (2H Ar, d), 9.99 (1H, s).
실시예 23
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]페놀
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 1.13 g (5 mmol) 과 4-요오드페놀 1 g (4.5 mmol) 의 반응에 의해, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]페놀 1.28 g (88 %) 을 점성의 적황색 유상물의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.68 (4H, s), 3.75 (2H, s), 5.05 (1H, s), 6.76 (2H, d), 7.20 (2H Ar, dd), 7.25 (1H, d), 7.31 (3H Ar, c).
실시예 24
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]톨루엔
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 1.62 g (7.15 mmol) 과 4-요오드톨루엔 1.42 g (6.5 mmol) 의 반응에 의해, 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]톨루엔 1.29 g (63 %) 을 황색을 띈 유상물의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.69 (4H, s), 2.33 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.20 (1H Ar, dd), 7.31 (2H Ar, c), 7.59 (2H Ar, d), 7.80 (2H Ar, d).
실시예 25
헥실 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조에이트
4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 2 g (5.8 mmol), DMF 30 ml, 15-크라운-5 2 방울 및 중탄산 나트륨 2 g (23.8 mmol) 을 둥근 바닥 플라스크에 사입한다. 1-요오드헥산 3.1 ml (20.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 예상 헥실 에스테르 2 g (80 %) 를 담적색 유상물의 형태로 수거한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 0.9 (3H, t), 1.27 (6H, s), 1.29 (6H, s), 1.34 (6H, c), 1.66 (4H, s), 1.72 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.30 (2H, t),7.20 (1H Ar, dd), 7.31 (2H Ar, c), 7.50 (2H Ar, d), 7.95 (2H Ar, d).
실시예 26
N-히드록시-2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드
(a) N-히드록시-2-히드록시-4-요오드벤즈아미드.
메틸 2-히드록시-4-요오드벤조에이트 23.3 g (84 mmol) 및 수산화 나트륨 용액 (1 N) 360 ml 을 질소 기류 하에, 3-목 플라스크에 사입한다. 히드록실아민 히드로클로라이드 8 g (113 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 진한 염산으로 pH 7 - 8 로 조정하고, 고형물을 여과 제거한다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고, 건조시킨다. 용융점 195 - 6 ℃ 인 예상 생성물 17.6 g (71.5 %) 을 수거한다.
(b) N-히드록시-2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드.
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 4 g (17.7 mmol) 과 N-히드록시-2-히드록시-4-요오드벤즈아미드 4.1 g (14.7 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 119 - 20 ℃ 인 N-히드록시-2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤즈아미드를 수득한다.
실시예 27
2-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 10 g (44.2 mmol) 과 4-브로모-2-메틸벤조산 6.5 g (29.5 mmol) 의 반응에 의해, 용융점이 149 - 50 ℃ 인 2-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1.18 g (11 %) 을 수득한다.
실시예 28
3-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 10 g (44.2 mmol) 과 4-브로모-3-메틸벤조산 6.5 g (29.5 mmol) 의 반응에 의해, 용융점 196 - 7 ℃ 인 3-메틸-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산 1.1 g (11 %) 을 수득한다.
실시예 29
6-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]니코틴산
(a) 메틸 6-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]니코티네이트.
실시예 16(c) 와 유사한 방법으로, 3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로핀 920 mg (4.1 mmol) 과 메틸 4-요오드니코티네이트 1.1 g (4.2 mmol) 의 반응에 의해, 메틸 6-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]니코티네이트 260 mg (18 %) 을 오렌지색 유상물의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 1.34 (12H, s), 1.75 (4H, s), 3.87 (3H, s), 6.56 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.42 (2H, t), 7.50 (1H, d), 9.10 (1H, s).
(b) 6-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]-3-니코틴산.
상기 메틸 에스테르 370 mg (1 mmol), THF 10 ml, 및 수산화 나트륨 메탄올 용액 (2 N) 5 ml 을 둥근 바닥 플라스크에 사입한다. 혼합물을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 건조할 때까지 증발시키고, 물 속에서 잔류물을 취하고, 염산으로 pH 를 5 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 증발시킨다. 잔류물을 헵탄으로부터 분쇄하고, 여과하고, 그리고 건조시킨다. 용융점 224 - 5 ℃ 인 예상 산 240 mg (66 %) 을 수거한다.
실시예 30
4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]벤조산
에틸 4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-프로피오닐]벤조에이트 6.02 g (16 mmol), 메탄올 5 ml, THF 5 ml 및 헵탄 50 ml을 둥근 바닥 플라스크에 사입한다. 수산화 나트륨 850 mg 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 반응 매질을 물에 붓고, 염산으로 pH 1 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강이 일어난 후에, 유기상을 분리 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 그리고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 알코올로부터 분쇄하고, 여과하고, 그리고 건조시킨다. 용융점 227 - 8 ℃ 인 4-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로파-1,2-디에닐]벤조산 1.37 g (24.5 %) 을 수거한다.
실시예 31
2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-부티닐]벤조산
실시예 5(e) 와 유사한 방법으로, (특허 EP 0,661,258 의 실시예 30 에서 제조된) 2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-부티닐]벤조산 1 g (2.55 mmol) 로 시작하여, 용융점 191 -2 ℃ 인 2-히드록시-4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)-1-부티닐]벤조산 450 mg (47 %) 을 수득한다.
실시예 32
본 발명에 따른 화합물 기재의 다양한 특이 제형이 본 실시예에서 예시된다.
A. 경구 경로
(a) 정제 0.2 g
- 실시예 2 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토오스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 5 ml 앰플 내의 음용성 현탁액
- 실시예 6 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 솔비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향 충분량
- 정제수 충분량 5 ml
(c) 정제 0.8 g
- 실시예 5 의 화합물 0.500 g
- 예비젤라틴화된 전분 0.100 g
- 미소결정 셀룰로오스 0.115 g
- 락토오스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 10 ml 앰플 내의 음용성 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.05 g
- 글리세롤 1.000 g
- 79 % 솔비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향 충분량
- 정제수 충분량 10 ml
B. 국소적 경로
(a) 연고
- 실시예 9 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액상 석유 젤리 9.100 g
- 실리카 (Degussa 의 'Aerosil 200') 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 7 의 화합물 0.300 g
- 백색 석유 젤리 사본 100 g
(c) 비이온성 오일 중 수 (water-in-oil) 크림
- 실시예 25 의 화합물 0.100 g
- 유화 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 39.900 g
혼합물 (BDF 의 '무수 에우세린')
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈이온수 충분량 100 g
(d) 로션
- 실시예 8 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 20 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (롱쁠랑의 'Rhodorsil 47 V 300) 36.400 g
- 밀납 13.600 g
- 실리콘 오일 100 g
(Goldschmidt 의 'Abil 300,000 cst')
(f) 비이온성 수 중 오일 (oil-in-water) 크림
- 실시예 30 의 화합물 0.500 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG-50 스테아레이트 2.500 g
- 카리트 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 p-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 살균 탈이온수 100 g
본 발명의 신규한 프로피닐 이방향족 화합물은 의학 및 화장품 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (2)
- 4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산 및 2-히드록시-4-[3-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디엔-1-일리덴)-1-프로피닐]벤조산으로 구성된 군으로부터 선택된 이 방향족 프로피닐 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 선택적으로 아연 또는 유기 아민의 염의 형태임을 특징으로 하는 화합물.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR96/03234 | 1996-03-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970708147A Division KR100305340B1 (ko) | 1996-03-14 | 1997-03-05 | 이방향족프로피닐또는디에닐화합물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100300380B1 true KR100300380B1 (ko) | 2001-09-22 |
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