KR100263412B1

KR100263412B1 - 아로마타제 억제제로서 피롤로이미다졸릴 및 이미다조피리디닐 치환된 1h-벤즈이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR100263412B1
Application number: KR1019940702246A
Authority: KR
Inventors: 아우구스트 콘스탄트 얀센 마르셀; 헤르만 마르가레타 라에이마에커스 알폰스; 장 에드가드 프레인 에디; 니콜라스 그레코 마이클
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1993-01-20
Publication date: 2000-08-01
Also published as: CN1095415A; NO301118B1; EP0625155A1; CN1036007C; HU222117B1; TW221690B; AU668708B2; EP0625155B1; CN1074907A; FI943511A; NO942748L; CA2127689A1; FI943511A0; HUT70853A; FI106462B; PT625155E; DK0625155T3; HU9402208D0; DE69330557T2; ZA93561B

Abstract

본 발명은 성 호르몬 합성을 억제하는 다음 일반식(I)의 피롤로이미다졸릴 및 이미다조피리디닐 치환된 1H-벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

상기식에서, n은 0 또는 1이고, R¹은 수소, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 할로, C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시이며, R²는 수소, C_1-10알킬, C_3-6알킬, C_3-6알키닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 푸라닐, C_1-4알킬푸라닐, C_3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬이고, R³는 수소, C_1-8알킬, C_3-7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시카보닐아미노, 페닐, 페닐, 피페라지닐, 4-(C_1-4알킬)피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬이며, 각각의 치환된 페닐은 독립적으로 할로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-8알킬옥시카보닐, 카복실, 포르밀(하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 (C_1-6알킬)아미노 및 니트로중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐이다.

본 발명은 또한 상기 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 이들의 성 호르몬 질환을 앓고있는 포유동물을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

아로마타제 억제제로서 피롤로이미다졸릴 및 이미다조피리디닐 치환된 1H-벤즈이미다졸 유도체

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

미합중국 특허 제4,617,307호에 효소 아로마타제의 억제제로서 사용하기 위한 아릴 치환된 이미다조[1,5-a]-피리딘 및 그의 상응하는 7,8-디하이드로-및 5,6,7,8-테트라하이드로 유도체가 기술되어 있다.

1988년 12월 7일에 공개된 유럽특허 출원 제0,293,978호에 에스트로젠 호르몬 생합성 억제제로서(1H-아졸-1-일메틸)치환된 벤조트리아졸 유도체가 기재되어 있다. 1991년 5월8일에 공개된 유럽 특허 출원 제0,426,225호에는 에스트로젠 의존성 질환을 치료하는데 유용한 (6,7-디하이드로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일)- 및 (5,6,7,8-테트라하이드로이미다조-[1,5-a]피리딘-5-일)치환된 1H-벤조트리아졸 유도체가 기재되어 있다.

[발명의 설명]

본 발명은 다음 일반식(I)의 벤즈이미다졸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

상기식에서, n은 0 또는 1이고, R¹은 수소, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 할로, C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시이며, R²는 수소, C_1-10알킬, C_3-6알케닐, C_3-6알키닐 C_3-7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 푸라닐, C_1-4알킬푸라닐, C_3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬이고, R³는 수소, C_1-8알킬, C_3-7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시카보닐아미노, 페닐, 페닐, 피페라지닐, 4-(C_1-4알킬)피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬이며, 각각의 치환된 페닐은 독립적으로 할로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, C_1-8알킬옥시카보닐, 카복실, 포르밀(하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 (C_1-6알킬)아미노 및 니트로중에서 독립적으로 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐이다.

상기의 정의에 사용된 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며; "C_1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸 등을 의미하고, "C_1-6알킬"은 상기 언급한 C_1-4알킬 래디칼 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들면 펜틸, 헥실 등을 의미하며, "C_1-8알킬"은 상기 언급한 C_1-6알킬 래디칼 및 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들면 헥틸, 옥틸 등을 의미하고, "C_1-10알킬"은 상기 언급한 C_1-8알킬 래디칼 및 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들면, 노닐, 데실 등을 의미하며, "C_3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 의미하고, "C_3-6알케닐"은 하나의 이중결합을 포함하고, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들면 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 의미하며, "C_3-6알키닐"은 하나의 삼중결합을 포함하고, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들면 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐 등을 의미하고, C_3-6알케닐 또는 C_3-6알키닐 헤테로 원자 상에서 치환된 경우에, 이들 헤테로 원자에 연결된 C_3-6알케닐 또는 C_3-6알키닐의 탄소원자는 바람직하게는 포화된다.

상기 정의된 일반식(I)의 화합물에서 하기 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조-[1,5-a]피리딘-5-일(n=1) 또는 6,7-디하디로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일(n=0)부위는 벤즈이미다졸 부위의 4,5,6 또는 7중의 어떠한 위치에서도 치환될 수 있다.

상기에서 언급된 산 부가염에는 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태가 포함된다. 이러한 염 형태는 염기 형태의 일반식(I)의 화합물을 적절한 산, 예를들면 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반대로, 염은 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다. 용어 산 부가염에는 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가물도 포함된다. 이러한 형태의 예로는 예를들어 하이드레이트, 알콜레이트 등이 있다.

본 발명에서 일반식(I)의 화합물 및 중간체중 일부는 그의 구조중에 비대칭 탄소원자를 갖는다. 이러한 키랄(chiral) 중심은 R- 및 S- 배열로 존재할 수 있다.

따라서, 상기에서 사용한 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식(I)의 화합물이 가질수 있는 존재가능한 모든 이성체를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없는한 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 여기에서 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 함유한다. 일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.

유용한 화합물은 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조-[1,5-a]피리딘-5-일 부위 또는 6,7-디하이드로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일 부위가 5 또는 6위치 상에서 치환된 일반식(I)의 화합물이다.

특히 유용한 그룹의 첫번째 그룹은 n이 0인 일반식(I)의 화합물이다.

특히 유용한 그룹의 두번째 그룹은 n이 1인 일반식(I)의 화합물이다.

상기 그룹중에서 더욱 특히 유용한 화합물은 R¹이 수소이고, R²는 수소, C_1-10알킬, C_3-6알케닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐 또는 페닐 또는 C_3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬이며, R³는 수소, C_1-8알킬, C_3-7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, C_1-6알킬옥시카보닐아미노, 페닐, 또는 페닐, 피페라지닐, 4-(C_1-4알킬)피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬인 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은(±)-1-사이클로프로필-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸 유도체, 그의 약제학적을 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체이다.

일반식(I)의 화합물은 일반적으로 일반식(II)의 적합한 방향족 디아민을 일반식(III)의 오르토에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, R³는 상기 정의된 바와 같고, R⁴는 C_1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.

여기에서 반응은 일반식(II)의 방향족 디아민을, 임의로 과량의 일반식(III)의 오르토에스테르의 존재하 및 예를들어 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) ; 할로겐화 탄화수소 (예:디클로로메탄, 트리클로로메탄 1,1,1-트리클로로에탄 등)또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등)과 같은 유기 용매와 임의로 혼합된 무기산 또는 유기산, 예를들면 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등의 산), 과염소산, 과브롬산, 인산, 황산, 질산, 카복실산(예 : 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로판산, 벤조산 등), 설폰산(예 : 4-메틸벤젠설폰산, 메탄설폰산 등의 산)의 존재하에서 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 약간의 상승된 온도가 반응 속도를 촉진시킬 수 있으며, 더욱 특히는 반응을 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(II)의 방향족 디아민을 일반식(IV)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, X는 O, S 또는 NH이고, R^3-a는 상기 언급한 바와 같은 R³또는 할로겐, 이미다졸, C_1-6알킬옥시 등과 같은 적합한 이탈기를 나타내며, R⁵는 예를들어 하이드록시, 할로겐, 이미다졸, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬카보닐옥시 또는 C_1-6알킬아미노와 같은 적합한 이탈기를 나타낸다.

여기에서 반응은 일반식(II)의 방향족 디아민을, 일반식(IV)의 시약의 존재하 및 임의로 무기산 또는 유기산, 예를들면 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등의 산), 과염소산, 과브롬산, 과요오드산 인산, 황산, 질산, 카복실산(예 : 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로판산, 벤조산 등), 설폰산(예 : 4-메틸벤젠설폰산, 메탄설폰산 등의 산)의 존재하에서 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 예를들어 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등)과 같은 유기 용매와 임의로 혼합된 과량의 일반식(IV)의 시약 또는 과량의 상기산을 용매로 사용할 수 있다. 약간의 상승된 온도가 반응 속도를 촉진시킬 수 있으며, 더욱 특히는 반응을 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

m이 1 내지 4이고, Y는 0 또는 NR⁶이며, R⁶는 수소 또는 C_1-4알킬이고, R³는 피페라지닐 또는 4-(C_1-4알킬)피페라지닐에 의해 치환된 C_1-4알킬이거나 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬인 일반식(I)의 화합물[여기에서 이 화합물은 R³가 피페라지닐 또는 4-(C_1-4알킬)피페라지닐에 의해 치환된 C_1-4알킬인 경우에 일반식(I-a)로 표시되고, 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬인 경우에 일반식 (I-b)로 표시된다.]은 일반적으로 일반식(II)의 적합한 방향족 디아민을 일반식(V)의 시약과 반응시키고, 계속해서 형성된 일반식(VI)의 중간체를 일반식(VII)의 피페라진, 4-(C_1-4알킬)피페라진 또는 모르폴린과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, X 및 R⁵는 상기 언급한 바와 같고, W는 반응성 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로 또는 브로모), 설포닐옥시 그룹(예 : 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 2-나프탈렌설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시)등의 반응성 이탈기를 나타내며, Y 및 R⁶는 상기 언급한 바와 같다.

상기 반응은 일반식(II)의 방향족 디아민을, 임의로 예를들어 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)과 같은 유기 용매와 환합된 일반식(V)의 시약의 존재하에, 승온, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 교반함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 그후, 형성된 중간체(VI)를 임의로 예를들어 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)과 같은 유기 용매와 혼합된 일반식(VI)의 시약의 존재하에, 승온, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 교반한다.

일반식(I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 작용 그룹 변형 반응에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이들 방법의 다수를 이후 상세히 기술할 것이다.

R²가 수소인 일반식(I)의 화합물[이 화합물은 일반식(I-c)로 표시된다]은 R²가 임의로 치환된 벤질 그룹(이 그룹은 R^2-a로 표시된다)인 일반식(I)의 화합물[이 화합물은 일반식(I-d)로 표시된다]을 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 가수소분해시켜 제조할 수 있다.

R³가 아미노인 일반식(I)의 화합물은 R³가 C_1-6알킬옥시카보닐아미노인 일반식(I)의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 가수 분해시켜 제조할 수 있다. 상기의 카복실 그룹을 함유하는 카복실산 그룹은 당해 기술분야에 공지된 에스테르화 방법에 따라 상응하는 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 카복실산 그룹을 그의 반응성 유도체, 예를들면 아실 할라이드, 산 무수물 등으로 전환시킨 후, 계속해서 적합한 알칸올과 반응시킬 수 있거나, 카복실산 및 알칸올을 에스테르를 형성할 수 있는 적합한 시약, 예를들면 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 클로라이드 등의 시약과 반응시킬 수 있다. 반대로, 에스테르 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 가수분해 방법에 따라, 예를들면 에스테르를 알칼리 수용액 또는 산 수용액으로 처리하여 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다.

R³가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 0-알킬화 방법에 따라 시약 C_1-6알킬-W(여기에서 W는 상기 언급한 바와 같은 반응성 이탈기이다)로 O-알킬화시킬 수 있다.

알키닐 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 출발 화합물을 적합한 반응-불활성 용매중에서 당해 기술분야에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 촉매적으로 수소화시켜 알케닐 또는 알킬 그룹을 갖는 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 촉매는 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등이다.

R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물은 출발 화합물을 적합한 산, 예를들어 황산, 또는 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물의 존재하에 질산 용액중에서 교반함으로써 R¹이 니트로인 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 언급한 출발 물질 및 중간체의 일부는 1991년 5월8일에 공개된 유럽 특허 출원 제0,424,225호에 기술된 바와 같이 제조하며, 중간체중 다수는 신규하다. 이러한 제조 방법의 몇가지가 이후 상세히 기재될 것이다.

일반식(II)의 중간체는 일반적으로 일반식(VIII)의 상응하는 니트로 유도체를 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 니트로-아미노 환원에 적합한 환원제는 예를들어 라니-니켈 등의 촉매의 존재하의 히드라진: 또는 적합한 수소화 촉매, 예를들면 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니-니켈 등의 촉매의 존재하의 수소이다. 이러한 환원은 편리하게는, 임의로 승압 및/또는 상온에서 반응 불활성 용매, 예를들면 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)의 존재하에 수행할 수 있다. 변법으로, 상기 환원은 또한 니트로 유도체(VIII)를 임의로 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올등)과 혼합된 물중에서 나트륨 디티오나이트와 같은 환원제와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

한편 니트로 유도체(VIII)은 중간체(IX)를 일반식(X)의 적합한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W¹은 반응성 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로 또는 브로모, 바람직하게는 플루오로), 니트로, 설포닐옥시 그룹(예 : 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등), 아릴옥시, C_1-6알킬옥시 또는 C_1-6알킬티오를 나타낸다.

상기 반응은 반응물을 반응-불활성 용매, 예를들어 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 1,2-에탄디올 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 등), 또는 이들 용매의 혼합물중에서 교반하고, 필요에 따라 가열함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수시키는 것이 적합할 수 있으며, 특히는 과량의 일반식(X)의 아민을 사용하는 것이 편리하다.

일반식(IX)의 중간체는 일반식(XI)의 벤젠유도체를 당해 기술 분야에 공지된 니트로화 방법에 따라 니트로화시켜 편리하게 제조할 수 있다.

예를들어, 상기의 니트로화 반응은 중간체(XI)를 농황산의 존재하에 저온 또는 주변 온도에서 일반식(XI)의 잘산염 또는 질산으로 처리하여 편리하게 수행할 수 있다. 일부의 경우에 반응물을 가열하는 것이 적합할 수 있다. 상기 니트로화는 추가의 용매없이 수행할 수 있거나, 또한 예를들어 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 등), 카복실산 또는 그의 유도체(예 : 아세트산, 아세트산 무수물)등의 용매와 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다.

일반식(XI)의 중간체는 일반식(XII)의 적절히 치환된 이미다졸을, 우선 하이드록시 그룹을 상기 언급한 바와 같은 이탈기 W로 전환시키고, 수득한 중간체(XIII)을 폐환시킴과 동시에 보호 그룹 P를 제거함으로써 수득할 수 있다.

상기 식에서, P는 트리알킬실릴 그룹, 예를들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴등, 아실 그룹, 예를들면 아세틸, 프로파노일 등, 카보닐 그룹, 예를들면 디메틸아미노카보닐 등, 또는 트리페닐메틸 그룹과 같은 보호 그룹이다.

상기의 폐환 및 동기에 탈보호에 의한 일반식(XI)의 중간체의 형성은 일반식(XIII)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 이극성 비양자성 용매(예 : 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등), 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올등) 또는 이들 용매의 혼합물중에서 용해시키고, 가열함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행할 수 있다.

일반식(XIII)의 중간체는 일반식(XII)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 할로겐화제, 예를들면 할로겐화 수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등의 산), 삼염화인, 포스포릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등, 또는 설포닐화제, 예를들면 메탄설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 4-메틸벤젠설포닐클로라이드 등과 반응시킴으로써 용이하게 수득할 수 있다. 임의로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 산화물, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 수소화나트륨, 유기 아민, 예를들면 N-(1-메틸-에틸)-2-프로판아민, N,N-디에틸에탄아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-운데-7-칸 등의 염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수하는 것이 적합할 수 있고, 특히는 이때 과량의 상기 유기 아민을 사용하는 것이 편리하다. 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 또는 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) 이다.

W¹이 예를들어 C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬티오, 아릴옥시와 같은 이탈기(여기에서 이탈기는 W²로 표시된다)이고, P는 상기 언급한 바와 같은 일반식(XII)의 중간체[이 중간체는 일반식(XII-a)로 표시된다]는 P가 상기 언급한 바와 같은 일반식(XIV)의 적절히 치환된 알데히드를 유기 금속 시약(XV)와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, W²는 상기 언급한 바와 같고, M은 예를들어 리튬, 할로마그네슘, 구리리튬 등과 같은 금속 그룹을 나타낸다.

여기에서 반응은 반응-불활성 용매, 예를들면 탄화수소(예 : 펜탄, 헥산등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란)중에서 유기금속 시약을 교반하면서 여기에 일반식(XIV)의 알데히드를 가하여 편리하게 수행할 수 있다.

유기금속 시약(XV)는 적합한 할로게나이드를 상기의 용매중에서 리튬 또는 마그네슘과 같은 금속과 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를들면, 액체 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있고, 거울상이성체는 광학 활성산으로 그의 부분입체이성체를 선택적 결정화시켜 서로 분리할 수 있다.

순수한 입체이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로 부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 하는 경우에, 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 사용한다. 일반식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.

일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 효소 17-하이드록실-/17,20-리아제 및 아로마타제 효소 모두의 작용을 억제한다. 언급된 두 효소는 포유동물에게서 에스트로젠을 생합성하는 연속한 단계를 촉진하는데, 즉 효소 17-하이드록실-/17,20-리아제는 프레그네놀론 및 프로게스테론으로 부터 남성성징 스테로이드의 형성을 촉진하고, 아로마타제 효소는 남성성징 스테로이드가 에스트로젠으로 전환되는 것을 촉진하다. 결과적으로 본 발명의 목적 화합물은 상기 두 부류의 성 호르몬 모두의 형성을 억제한다.

안드로스텐디온 및 테스토스테론으로 부터 에스트로젠의 형성 억제, 및 프레그네놀론 및 프로게스테론으로 부터 남성성징 스테로이드의 형성 억제는 개, 랫트, 마우스 및 고양이와 같은 포유동물에게서 생체내 시험에 의해 입증될 수 있다. 에스트로젠 형성의 생체내 억제는 예를들어 혈장중의 에스트라디올 농도 억제 정도를 측정함으로써 판명될 수 있다. 이후 기재되는 "PMSG-주입 랫트에서 에스트라디올의 생성"-시험은 일반식(I)의 화합물의 에스트로젠을 억제하는 성질을 예시한다.

이후 기재되는 "LHRH/ACTH-주입 랫트에서 테스토스테론/코르티코스테론의 생성"-시험은 일반식(I)의 화합물의 남성성징 스테로이드를 억제하는 성질을 예시한다. 후자 시험은 동시에 랫트에서 코르티코스테론의 생성은 일반식(I)의 화합물에 의해 억제되지 않는다는 사실도 나타낸다.

성 호르몬의 생합성을 억제하는 능력을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 호르몬 의존성 질환, 예를들면 여성화유방, 자궁내막증, 조산, 특발성 희정액증, 자궁내막암 및 유방암 등의 치료에 사용할 수 있다. 이러한 질환들에서 아로마타제 억제제의 유리한 효과가 예를들어 문헌[Biochemical Phaemacology, 3(18), pp.3113-3219(1985)]에 기술되어 있다. 또한, 5-α-환원효소 억제제와 임의로 배합된 본 발명의 목적 화합물은 양성 전립선 과형성과 같은 질환들을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.

특히 에스트로젠-의존성 종양에서 일반식(I)의 화합물의 항종양 활성은 예를들어 스프래이그-더울리(Sprague-Dawley) 암컷 랫트에서 DMBA-유도된 유방암에 대한 효과에 의해 생체내로 입증될 수 있다.

따라서 본 발명의 화합물은 성 호르몬 의존성 질환에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 성 호르몬 의존성 질환을 앓고있는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 이와같은 약제로서의 용도 또는 방법은 성 호르몬 의존성 질환을 치료하기에 유효량의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산-부가염 또는 입체화학적 이성체를 성 호르몬 의존성 질환을 앓고 있는 포유동물에게 전신 투여하는 것으로 구성된다. 특히 성 호르몬 합성 억제량, 더욱 특히는 17-하이드록실/17,21-리아제 및/또는 아로마타제 억제량의 일반식(I)의 화합물을 성 호르몬 의존성 질환을 앓고있는 포유동물에게 전신 투여하여 성 호르몬 의존성 질환을 앓고있는 포유동물에게서 성 호르몬 합성을 억제하는 방법을 제공한다.

일반식(I)의 화합물, 그의 산-부가염 또는 입체화학적 이성체는 가장바람직하게는 적합한 조성물 형태로 투여된다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 특히는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이나를, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는, 물, 글리콜, 오일, 알콜등, 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 가장 바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 정제 및 캅셀제이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체가 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 사용하기 바로 전에 액체 형태로 전환시키도록 의도된 고체 제제가 포함된다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치, 점적제, 좌제로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적으로 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분말패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복합체가 있다.

에스트로젠 의존성 질환의 치료에 있어서의 전문가는 이후 예시되는 시험 결과들로 부터 유효용량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 1일 유효용량은 체중kg 당, 0.0001mg 내지 5mg , 더욱 바람직하게는 체중 kg 당, 0.001mg 내지 0.5mg인 것으로 판단된다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실험부]

A. 중간체의 제조

[실시예 1]

a) 50ml의 테트라하이드로푸란 중의 5g의 마그네슘의 혼합물에 50ml의 테트라하이드로푸란 중의 41g의 1-브로모-4-메톡시벤젠의 용액을 적가한다. 환류온도에서 1시간동안 교반하고, 계속해서 5℃로 냉각시킨 후, 여기에 100ml의 테트라하이드로푸란 중의 18.3g의 1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-프로판알데히드의 용액을 가한다. 전체를 실온에서 2시간동안 교반한 후, NH₄Cl 수용액으로 분해시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 메틸벤젠으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 오일상 잔류물을 석유 에테르로 세척한다. 석유 에테르를 따라내고, 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 생성물 17.6g(74.2%)를 수득한다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₃COOC₂H₅/CH₃OH(NH₃) 97.5:2.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 추가의 생성물 2.0g(8.4%)를 수득한다. 총 수율 : (±)-α-(4-메톡시페닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-프로판올(중간체 1) 19.6g(82.6%).

b) 6.28g의 N,N-디에틸에탄아민 및 100ml의 디클로로메탄 중의 19.45g의 중간체(1)의 교반 및 냉각(0℃)용액에 50ml의 디클로로메탄 중의 5.15g의 메탄설포닐 클로라이드의 용액을 가한다. 1/2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 여기에 100ml의 아세토니트릴을 가하고, 환류온도에서 3시간동안 교반한 후 100ml의 메탄올을 가한다. 환류온도에서 4시간동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N HCl중에 용해시킨다. 전체를 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한다. 수성층을 NH₄OH로 염기화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 8.5g(96.8%)의 6,7-디하이드로-5-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸(중간체 2)를 수득한다.

c) 50ml의 아세트산 무수물 중의 8.5g의 중간체(2)의 냉각(5℃)용액에 11ml의 질산을 적가한다. 전체를 실온에서 1시간동안 교반한 후, 500ml의 빙수와 150ml의 NH₄OH의 혼합물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 10.3g(99.3%)dml (±)-6,7-디하이드로-5-(4-메톡시-3-니트로페닐)-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸(중간체 3)을 수득한다.

d) 30ml의 1-부탄아민 중의 10.3g의 중간체(3)의 용액을 환류온도에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 12g(99.9%)의 N-부틸-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-2-니트로벤젠아민(중간체 4)를 수득한다.

e) 3g의 중간체(4)와 150ml의 메탄올의 혼합물을 2g의 목탄상 백금촉매(5%)의 존재하에 상압 및 실온에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 2g(74.0%)의 (±)-N¹-부틸-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)1,2-벤젠디아민(중간체 5)을 수득한다.

[실시예 2]

a) 3.15g의 5-(3-클로로-4-니트로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]-이미다졸(EP-A-0,426,225호에 기술된 바와같이 제조)과 30ml의 사이클로프로판아민의 혼합물을 환류온도에서 30시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에서 교반한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠과 공증발시켜 3.4g(99.6%)의 (±)-N-사이클로프로필-5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-1,2-니트로벤젠아민(중간체 6)을 수득한다.

b) 3.4g의 중간체(6), 4% 메탄올중의 티오펜 용액 2ml 및 150ml의 메탄올의 혼합물을 2g의 목탄상 백금촉매(5%)의 존재하에 상압 및 20℃에서 수소화 시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 3g(98.3%)의 (±)-N²-사이클로프로필-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)1,2-벤젠디아민(중간체 7)을 수득한다.

하기 표1에 기재된 중간체를 유사한 방법으로 제조한다.

[표 1]

B. 최종 화합물의 제조

[실시예 3]

3g의 중간체(7), 25ml의 트리에톡시메탄 및 2.5ml의 포름산의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에서 교반한다. NH₄OH로 중화시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 97:1.5:1.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올중에서 이질산염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조시켜 융점 180.3℃인 2.5g(53.4%)의 (±)-1-사이클로프로필6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸 이질산염(화합물 41)을 수득한다.

[실시예 4]

3.5g의 N²-부틸-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-1,2-벤젠디아민(EP-A-0.426,225호에 기술된 바와같이 제조), 3.9ml의 부탄산 및 100ml 6N HCl 혼합물을 환류온도에서 10시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 빙수로 희석시킨 후, NH₄OH로 중화시킨다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 97:1.5:1.5)에 의해 정제한다. 두 생성물 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 따로따로 2-프로판올중에서 이질산염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조시켜 융점 143.5℃ 및 157.0℃인 각각 0.8g(13.7%) 및 1.0g(17.2%)의 (±)-1-부틸-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-프로필-1H-벤즈이미다졸 이질산염(화합물 45)을 수득한다.

[실시예 5]

2.8g의 중간체(18), 1.6g의 에틸 에탄이미데이트 및 50ml의 아세트산의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물중에 용해시킨 후, NH₄OH로 중화시킨다. 생성물을 분리하여 디클로로메탄과 메탄올(90:10)의 혼합물로 추출한 후, 추출물을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 95:2.5:2.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에서 연마한다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 229.7℃인 0.5g(16.1%)의 (±)-5-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 47)을 수득한다.

[실시예 6]

3g의 중간체(19), 2.9g의 에틸 2-클로로에탄이미데이트 모노하이드로클로라이드 및 40ml의 에탄올의 용액을 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 50ml의 1,1'-옥시비스에탄에서 교반한 후, 40ml의 에탄올중에 용해시킨다. 여기에 3.1m의 1-메틸피페라진을 가하고, 전체를 3시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 혼합물을 150ml의 물로 희석시킨다. 생성물을 디클로로메탄(4×45ml)으로 추출한 후, 추출물을 모아 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₃COOC₂H₅/CH₃OH/NH₄OH 75:20:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜, 3.0g(72.4%)의 (±)-2-[(4-메틸-1피페라지닐)메틸]-1-(페닐메틸)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-벤즈이미다졸(화합물 15)을 수득한다.

[실시예 7]

4.5g의 N²-부틸-4-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-1,2-벤젠디아민(EP-A-0,426,225호에 기술된 바와같이 제조), 2.5g의 1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸) 및 100ml의 무수 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 4시간 및 환류온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물중에서 교반한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 97:1.5:1.5)에 의해 정제한다. 두 생성물 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 따로따로 2,2'-옥시비스프로판올에서 연마한다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 각각 170.8℃ 및 169.3℃인 각각 0.8g(19.3%) 및 0.9g(21.7%)의 (±)-1-부틸-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(화합물 48)을 수득한다.

[실시예 8]

약간의 메탄올중의 1.6g의 화합물(14)의 용액에 HCl로 포화시킨 1,1'-옥시비스에탄을 가한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에서 연마한 후, 50ml의 에탄올 중에 용해시킨다. 이 용액을 3.2g의 수산화팔라듐(II)(20%)과 10ml의 에탄올의 혼합물에 가한다. 전체를 55℃, 4.13×10⁵Pa에서 50분안 수소화시킨다. 냉각후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 10% Na₂CO₃(수성)로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄(4×40ml)으로 추출한 후, 추출물을 모아 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH₃COOC₂H₅/CH₃OH/NH₄OH 90:5:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 40ml의 2-프로판올 중에 용해시킨 후, 1,1'-옥시비스에탄과 질산의 혼합물을 첨가하여 질산염으로 전환시킨다. 염을 에틸 아세테이트와 2-프로판올의 혼합물로 재결정화시켜 융점 176.3℃인 0.95g(53.8%)의 (±)-2-(2-메틸프로필)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로[1,5-a]피리딘-5-일)-1H-벤즈이미다졸 이질산염(화합물 19)을 수득한다.

[실시예 9]

2g의 화합물(44), 10ml의 50% NaOH 및 100ml의 물의 혼합물 80℃에서 1시간동안 및 100℃에서 20시간동안 교반한다. 얼음상에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 계속해서 아세트산으로 산성화시키고, NH₄OH로 처리한다. 침전을 여과하여 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH(NH₃) 95:2.5:2.5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 1,1'-옥시비시메탄 중에서 연마한다. 생성물을 여과한 후, 1,1'-옥시비스에탄으로 세척하고, 건조시켜 융점 195.7℃ 인 1.1g(65.3%)의 (±)-1-부틸-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸-2-아민(화합물 50)을 수득한다.

하기 표2에 기재된 화합물들은 표의 실시예란에 기재된 실시예의 방법에 따라 제조한다.

[표 2]

C. 약리학적 실시예

[실시예 10 ]

PMSG-주입된 랫트에서 에스트라디올 생성

체중 150g의 위스타(Wistar)암컷 랫트에 임마 혈청 고나도트로핀(PMSG)(Folligon)200 I.U. 를 피하 투여한다. 3일후, 물중의 폴리에틸렌글리콜(20%)에 용해시킨 1mg/kg의 시험 화합물을 가바즈(gavage)에 의해 투여한다. 비교용 랫트에는 20% 폴리에틸렌글리콜 만을 투여한다. 액제 또는 위약(placebo) 투여 2시간후에 랫트를 단두하여 치사시키고, 간 혈액을 헤파린화시킨 튜브중에 모은다. 직접 형광 면역측정법에 의해 혈장중의 에스트라디올 양을 측정한다. 비처리 대조용에 대한 회수되지 않은 에스트라디올의 퍼센트를 표3의 마지막 란에 나타내었다.

[실시예 11]

LHRH-ACTH-주입된 랫트에서 테스토스테론 및 코르티코스테론 생성

체중 250g의 성숙 위스타 수컷 랫트를 실험 시작 24시간전 부터 굶긴다. 오전 8시와 9시 사이에 시험 화합물 10mg/kg을 가바즈에 의해 경구 투여한다. 1시간 후, 랫트에 40ng의 황체형성호르몬 유리 호르몬(LHRH)(Peceptal) 및 25㎍의 부신피질자극 호르몬(ACTH_1-24)(Cortrosyn)을 근육내 투여한다. 스트레스를 주지않기 위해 랫트를 또한 7.5mg의 펜토바르비탈로 마취시킨다. 자극후 2시간뒤, 랫트를 단두하여 치사시키고, 간 혈액을 헤파린화시킨 튜브중에 모은다. 항체-피복 튜브 및¹²⁵I-표지된 스테로이드를 이용한 직접 방사선면역측정 키트에 의해 혈장중의 테스토스테론 양을 측정한다. 결합 및 유리된 스테로이드를 분리하기 위한 덱스트란-피복된 목탄 및³H-표지된 코르티코스테론을 이용한 방사선 면역측정에 의해 코르티코스테론의 양을 측정한다. 비처리 대조용에 대한 회수되지 않은 테스토스테론 및 코르티코스테론 각각의 퍼센트를 표3의 첫번째 및 두번째 란에 나타내었다.

[표 3]

D) 조성물 실시예

실시예에서 사용된 것으로 "할성성분(A.I.)"은 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 의미하는 것이다.

[실시예 12]

경구용 드롭제

A.I. 500g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로판산 0.5ℓ및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5ℓ중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 총 용적이 50ℓ가 되도록 하는 적량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 m1 당 A.I. 10mg을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.

[실시예 13]

경구용 용액

메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I. 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberrry) 2ml 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2ml를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적량의 물을 가하여 티스푼양(5ml)당, A.I. 5mg을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.

[실시예 14]

캅셀제

A.I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토즈, 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20mg씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진시킨다.

[실시예 15]

필름-피복정제

정제 핵의 제조

A.I. 100g, 락토즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200ml중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물로 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오즈 100g 및 경화 식물유 15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10mg을 함유하도록 10000개의 정제로 타정한다.

피복

변성 에탄올 75ml 중의 메틸 셀룰로우즈 10g의 용액에 디클로로메탄 150ml중의 에틸셀룰롱즈 5g의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5ml를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75ml에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액 30ml를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.

[실시예 16]

주사용 용액

메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각 시킨 후에, 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌 글리콜 0.05g 및 A.I. 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용적이 1ℓ가 되도록 적량의 주사용수를 보충하여 ml당 A.I. 4mg을 함유하는 용액을 수득한다. 생성된 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)하여 멸균시켜 멸균 용기에 충진시킨다.

[실시예 17]

좌제

A.I. 3g을 25ml의 폴리에틸렌 글리콜 400중의 2,3-디하이드록시부탄디산 3g의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPAN)12g 및 트리글리세라이드(Witepsol 555)적량을 가해 300g으로 하여 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 주형에 부어 각각 활성성분 30mg씩을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.

[실시예 18]

주사용 용액

A.I. 60g 및 벤질알콜 12g을 잘 혼합하고, 참깨유를 1l되는 충분량으로 가하여 1ml당 A.I. 60mg을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 멸균시키고, 무균용기에 충진시킨다.

Claims

일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체,

상기식에서, n은 0 또는 1이고, R¹은 수소이며, R²는 수소, C_1-10알킬, C_3-6알케닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 페닐 또는 C_3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬이고, R³는 수소, C_1-8알킬, C_3-7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시카보닐아미노, 페닐, 페닐, 피페라지닐, 4-(C_1-4알킬)피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조-[1,5-a]피리딘-5-일 부위 또는 6,7-디하이드로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일 부위가 벤즈이미다졸 부위의 5 또는 6위치 상에서 치환된 화합물.
제2항에 있어서, R¹은 수소이고, R²는 수소, C_1-10알킬, C_3-6알케닐, C_3-7사이클로알킬, 페닐, 또는 페닐 C_3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C_1-4알킬이며, R³는 수소, C_1-8알킬, C_3-7사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, C_1-6알킬옥시, C_1-6알킬옥시카보닐아미노, 페닐,또는 페닐, 피페라지닐, 4-(C_1-4알킬)피페라지닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 C_1-4알킬인 화합물.
제1항에 있어서, 1-사이클로프로필-6-(6,7-디하이드로-5H-피롤로-[1,2-c]이미다졸-5-일)-1H-벤즈이미다졸, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체인 화합물.
활성성분으로서 성 호르몬 합성을 억제하기에 유효한 양의 제1항 또는 4항에서 청구된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
일반식(II)의 방향족 디아민을 산의 존재하에서 일반식(III)의 오르토에스테르와 반응시키고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 작용 그룹 변형 반응에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에, 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전환시키거나, 반대로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환 시키고/시키거나, 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항 중의 어느 하나에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R⁴는 C_1-4알킬을 나타낸다.
일반식(II)의 방향족 디아민을 일반식(IV)의 시약과 반응시키고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 작용 그룹 변형 반응에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에, 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전환시키거나, 반대로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고/시키거나, 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항 중의 어느 하나에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, X는 S, O 또는 NH이고, R^3-a는 R³또는 이탈기를 나타내면, R5는 이탈기를 나타낸다.
일반식(II)의 방향족 디아민을 일반식(IV)의 시약과 반응시키고, 형성된 일반식(IV)의 중간체를 일반식(VII-a)의 피페라진 유도체와 반응시켜 일반식(I-a)의 화합물로 전환시키고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 작용 그룹 변형 반응에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에, 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태로 전환시키거나, 반대로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고/시키거나, 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항중의 어느 하나에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 O, S 또는 NH이고, R⁵및 W는 각각 독립적으로 이탈기이고, m은 1 내지 4이며, R⁶는 수소 또는 C_1-4알킬이다.
일반식(VI)의 중간체를 모르폴린(VII-b)과 반응시켜 일반식(I-b)의 화합물을 수득하고, 임의로 일반식(I)의 화합물을 작용 그룹 변형 반응에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 필요한 경우에, 일반식(I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태로 전환시키거나, 반대로 산 부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고/시키거나, 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항 내지 4항 중의 어느 하나에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, m은 1 내지 4이고, W는 이탈기이다.