KR100269544B1 - 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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-
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 토오토머 화합물 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법. 골다공증을 예방 또는 치료하는 약제 및 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소원자, 치환된 (C1-C7)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 치환된 페닐 또는 (C1-C4)-알킬페닐이고, R2는 치환된 인산이며, R2와 R3, R2와 R5또는 R4와 R5는 일치환 또는 다치환된 모노사이클릭 5원 내지 7원 또는 불포화 헤테로사이클릭 환이고, R8, R9, R10, 및 R11은 수소원자 또는 (C1-C5)-알킬이며, X는 수소원자, 하이드록실 또는 할로겐이고, l 및 n은 0 내지 7의 정수이며, m은 0 sowl 2의 정수이고 l, m 및 n의 합은 10이하이다.
Description
골다공증은 통상적으로 발생하는 골 질환이다. 각종 형태의 골다공증에서는, 골 조직이 크게 손실됨으로써 최종적으로는 골의 기계적인 안정성을 잃게 된다. 건강한 인체에서, 파골세포 및 골아세포의 형성 속도는 골 형성 및 골 흡수가 평형을 이루는 속도와 같다. 골다공증에서는 이러한 평형이 깨어짐으로써 골파괴가 일어난다.
아미노메틸렌디포스피네이트의 제조에 있어서, 중간체 화합물로서 테트라에틸 1-((아미노이미노메틸)아미노)메탄-1,1-비스포스포네이트를 사용하는 것이 문헌에 기재되어 있다[참조: L. Maier, Phosphorus and Sulfur, 1981, 11, pages 311-322]. 상기 중간체의 용도는 기재되어 있지 않다.
골다공증의 치료 및 예방용으로서 부작용이 적은 활성 화합물을 수득하기 위해 시도한 결과, 놀랍게도 본 발명에 따르는 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산이골 흡수를 방지한다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 네트라에틸-1-((아미노이미노메틸)아미노)메탄-1,1-비스포스포네이트 화합물을 제의한, 다음 일반식 (Ia), (1b) 또는 (Ic)의 토우토머 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 일반식(1a), (1b) 및 (1c)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 각각 서로 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) 직쇄 또는 측쇄(C1-C7)-알킬,
(c) (1) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 측쇄(C1-C7)-알킬,
(d) (C3-C10)-사이클로알킬,
(e) (1) 직쇄 또는 측쇄(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 (C3-C10)-사이클로알킬 또는
(f) 일반식
[여기서, R12, R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로
(1) 수소원자,
(2) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자,
(3) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬,
(4) (4.1) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬,
(5) -(SO2)-CH3또는
(6) -O-CH3를 나타내며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다]이거나,
(g) R2와 R3, R2와 R5, 또는 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 2개의 질소원자와 함께
(1) 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환
[여기서, 당해 환은
(1.1) 수소원자,
(1.2) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자,
(1.3)-O-(C1-C5)-알킬,
(14) 옥소 또는
(1.5)에 의해 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 환이다] 또는
(2) 비사이클릭 9원 또는 10원 헤테로사이클릭 환 시스템[여기서, 당해 환 시스템은 불포화되고 (g) (1.1) 내지 (g) (1.5)에서 나타낸 바와 같이 일치환 또는 다치환되며/되거나 당해 환 시스템 중의 2개의 탄소원자가 질소원자로 치환된다]을 형성하거나,
(h) R1과 R2, 또는 R3과 R4는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모노 사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 10원 환[여기서, 당해 환은 포화 또는 불포화되고 (g) (1.1) 내지 (g) (1.5)에서 나타낸 바와 같이 일치 환 또는 다치환된다]을 형성하거나,
(i) R1, R2, R3또는 R4는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 10원 환[여기서, 당해 환은 포화 또는 불포화되고 (g) (1.1) 내지 (9) (1.5)에서 나타낸 바와 같이 일치환 또는 다치환된다]이고,[여기서, R18은
(a) 수소원자,
(b) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬 또는
(c) 페닐이다]이며,
1은 0 내지 7의 정수이고, m은 0, 1 또는 2이며, n은 0 내지 7의 정수이고, l, m 및 n의 합은 10 이하이며, R8, R9, R10및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬 또는
(c) 페닐이고,
X는 (a) 수소원자,
(b) 하이드록실,
(c) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자 또는
(d) l, m 및 n이 0인 경우,(C1-C4)-알킬이다.
바람직한 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 및/또는 이의 알칼리 금속염, 암모늄염 또는 트리에틸암모늄염은 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C7)-알킬,
(c) (C5-C8)-사이클로알킬 또는
(d) 일반식(II)의 라디칼[여기서, R12, R13또는 R14는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로
(1) 수소원자,
(2) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자,
(3) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)-알킬,
(4) (4.1) 불소, 염소 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자에 의해 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬,
(5) -(SO2)-CH3또는
(6) -O-CH3이다]이거나,
(e) R2와 R3, R2와 R5, 또는 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 2개의 질소원자와 함께
(1) 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환[여기서, 당해 환은
(1.1) 수소원자,
(1.2) -O-(C1-C5)-알킬,
(1.3) 옥소 또는
(1.4)에 의해 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 환이다] 또는
(2) 비사이클릭 9원 또는 10원 헤테로사이클릭 환 시스템[여기서, 당해 환 시스템은 불포화되고 (e) (1.1) 내지 (e) (1.4)에서 정의한 바와 같이 일치환 또는 다치환되고/되거나 당해 환 시스템 중의 2개 의 탄소원자가 질소원자로 대체된다]을 형성하거나,
(f) R1과 R2, 또는 R3과 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 10원 환[여기서, 당해 환은 (e) (1.1) 내지 (e) (1.4)에서 정의한 바와 같이 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 환이다]을 형성하고, p는 0, 1, 2 또는 3이며,[여기서, R18은
(a) 수소원자 또는
(b) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)-알킬이다]이고,
X는 (a) 수소원자 또는
(b) 하이드록실이며,
1은 0 내지 5의 정수이고, m은 O 또는 1이며, n은 0 내지 5의 정수이고, l, m 및 n의 합은 7 이하이며, R8, R9, R10및 R11이 동일하거나 상이하며 각각 서로 독립적으로
(a) 수소원자 또는
(b) 직쇄 또는 측쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 및/또는 이의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 트리에틸암모늄염은
R1이 (a) 수소원자 또는
(b) (C1-C3)-알킬이고,
R2가 (a) 수소원자,
(b) (C1-C3)-알킬,
(c) (C5-C8)-사이클로알킬 또는
(d)[여기서, R18은
(1) 수소원자 또는
(2) (C1-C4)-알킬이다]이며,
R3, R4, R5또는 R7이 수소원자이거나, 또는 R2와 R3, R2와 R5, 또는 R4와 R5가 이들이 결합되어 있는 2개의 질소원자와 함께 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원 환[여기서, 당해 환은 포화되거나 불포화된다]을 형성하거나, R1과 R2, 또는 R3과 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 10원 환[여기서, 당해 환은 포화되거나 불포화된다]을 형성하고,
R6이 (a) 수소원자 또는
(b)(C5-C8)-사이클로알킬이거나,
R8, R9, R10또는 R11이 동일하거나 상이하며 각각 서로 독립적으로
(a) 수소원자,
(b) (C1-C4)-알킬이고,
X가 수소원자 또는 하이드록실이며, l이 0 내지 3의 정수이고, m이 O 또는 1이며, n이 0 내지 3의 정수이고, l, m 및 n의 합이 5 이하인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 테트라에틸 2-((0,0-디이소부틸포스포릴)-(아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트, 2-((아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산, 테트라에틸 4-((비스(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스포네이트, 테트라에틸 2-((벤즈이미다졸아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트, 2-((벤즈이미다졸아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산 및 4-((아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스폰산이다.
포화되거나 불포화되고 2개의 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 내지 7원 헤테로사이클릭환은 예를 들어 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리미딘 또는 1,3-디아제핀으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
불포화되고 2개의 탄소원자가 질소원자로 대체될 수 있는 비사이클릭 9원 또는 10원 헤테로사이클릭 환 시스템은 예를 들어 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 프테리딘 또는 퓨린으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
포화되거나 불포화되고 1개의 질소원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 10원 환은 예를 들어 아지리딘, 아지린, 아제티딘, 아제틴, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 아제핀, 인돌, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(A) 일반식(IIIa)의 화합물 및/또는 이의 상응하는 무수물 또는 산 클로라이드를
(A1) 일반식(IVa) 및/또는 (IVb)의 화합물과 반응시켜 일반식(IIIb)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(IIIb)의 화합물을
(A2) 인반식(IVc) 및/또는 (IVd)의 화합물과 반응시켜 일반식(IIIc)의 화합물을 수득하고, 당해 일반식 (IIIc)의 화합물로부터
(A3) 아미노 보호 그룹을 제거하여 하기 일반식(IIId)의 화합물을 수득하며, (A4) 불활성 용매중에서 일반식(IIId)의 화합물을 일반식(Va) 또는 (Vb)의 토우토머 화합물과 반응시켜 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 토우토머 화합물을 수득하거나,
(B) 일반식(IIIa)의 화합물을 디알킬아민의 존재하에 일반식(IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd)의 화합물과 반응시켜 일반식(IIIc)의 화합물을 수득한 다음,
(A3) 및 (A4)에서 기술한 바와 같이, 일반식(Ia), (Tb) 또는 (Ic)의 화합물로 전환시키거나,
(C) 일반식(IIIa)의 화합물을 포스포릴화제와 반응시켜 R8, R9, R10및 R11이 수소 원자인 일반식(IIIc)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(IIIc)의 화합물을 (A3) 및 (A4)에서 기술한 바와 같이 전환시켜 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하거나,
(D) 일반식(VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 토우토머 화합물의 염을 일반식(VII)의 화합물의 존재하에
(D1) 일반식(IVc)의 화합물과 반응시켜 R8, R9, R10및 R11이 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고 m,l 및 n이 0인 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라,
(D2) 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 에스테르를 상응하는 비스포스폰산으로 전환시키거나,
(E) 하기 일반식(VIII)의 화합물을
(E1) 불활성 용매의 존재하에 Z가 아미노인 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라,
(E2) (D2)에서 기술한 바와 같이 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 반응시키거나,
(F) 하기 일반식(IX)의 화합물을
(F1) 일반식(IIId)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득한 다음, 경우에 따라,
(F2) (D2)에서 기술한 바와 같이 반응시키거나,
(G) 일반식(IIId)의 화합물을 R1및 R2가 각각 서로 독립적으로 R6의 의미를 갖는 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하거나,
(H) X가 하이드록실인, 공정(A2)에 따라 수득된 일반식(IIIc)의 화합물을 티오닐 할라이드와 반응시켜 X가 할로겐인 일반식(IIIc)의 화합물을 수득한 다음, 이를 (A3) 및 (A4)에서 기술한 바와 같이 추가로 반응시키거나,
(I) 일반식(VIII)의 화합물을 Z가 아미노이고 R1, R2, R3및 R4가 (A4)에서 언급한 의미를 갖는 일반식(Va) 또는 (Vb)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하거나,
(K) 일반식(IIId)의 화합물을
(K1) 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IIIe)의 화합물을 수득한 다음,
(K2) 존재할 수도 있는 아미노 보호 그룹을 제거하여 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 토우토머 화합물을 수득하거나, 또는 (L), (D2), (E2), (F2) 또는 (K2)에서 수득한 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산을 생리학적으로 허용되는 염기와 반응시킴으로써 상응하는 염으로 전환시킨다.
상기 식에서, W는 아미노 보호 그룹이고/이거나 전술한 R6의 의미 중에서 수소 원자만을 제외한 의미를 가지며, R1내지 R7, R18, l, m 및 n은 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)에서 주어진 바와 같고, R8및 R9는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)- 알킬이며, R10및 R11은 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)에서 주어진 바와 같고, X는 수소 원자 또는 하이드록실이며,
Z는 (1) 메틸머캅탄,
(2) 에틸 머캅탄 또는
(3) 3,5-디메틸피라졸-1-카복시아미딘니트레이트 그룹의 라디칼이고,
A1은 (1) 수소 원자 또는
(2) (C1-C4)-알킬이며,
A2, A3또는 A4는 (C1-C4)-알킬이고, Y는 R6및/또는 R7의 의미이며, V는 아미노 보호 그룹이고/이거나 (A4)에서 R1, R2, R3, R4또는 R6에 대해 정의한 의미 중에서 수소 원자를 제외한 의미이다.
공정 단계 A1)에서는, 화합물(IIIa) 또는 상응하는 무수물 또는 산 클로라이드를 경우에 따라 염기의 존재하에 일반식(IVa) 또는 (IVb)의 포스폰산 트리에스테르와 반응시켜 일반식(IIIb)의 화합물을 수득한다.
반응온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 80℃이다. 반응시간은 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다. 예를 들면, 박층 크로마토그래피(TLC)하여 반응의 완료를 측정할 수 있다.
본 공정 단계에 필요한 일반식(IIIa)의 출발물질은, 이들이 시판되지 않을 경우 문헌[참조: J. H. Billman, W. F. Harting, Am. Soc. 70, p. 1473(1948)]으로 부터 공지된 방법으로 간단하게 제조할수 있다. 적합한 아미노 보호 그룹은, 예를 들면, 프탈로일 또는 벤질옥시카보닐 라디칼이다[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis].
공정 단계 A2)에서는, 일반식(IIIb)의 화합물을 디알킬아민(예: 디에틸아민) 또는 알칼리 금속 수산화물(예: 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 일반식(IVc) 또는 (IVd)의 아인산 디에스테르와 반응시켜 일반식(IIIc)의 화합물을 수득한다.
반응 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 90℃이다. 반응시간은 약 1 내지 8시간 바람직하게는 1 내지 4시간이다. 반응의 완료는, 예를 들면, TLC로 측정할 수 있다.
공정 단계 A3)에서는, 알콜성 용액을 1 내지 2시간 동안 비점으로 가열하거나 실온에서 1 내지 2일 동안 항온처리함으로써 아미노 보호 그룹을 제거한다[참조: J. C. Sheehan, Am. Soc. 74, p. 3822(1952)].
공정 단계 A4)에서는, 일반식 (IIId)의 화합물을 화학양론적 비의 일반식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물과 함께 불활성 용매[예: 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산]에 용해시킨 다음 가열하면서 반응시킨다.
반응온도는 60 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 120℃이다. 반응 시간은 약 1 내지 22시간, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
반응의 완료는TLC로 측정할 수 있다. 반응 생성물은 용출제로서 에틸 아세테이트와 알콜의 혼합물(용적비 5:1)을 사용하거나 알콜을 단독으로 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제할 수 있다.
공정 단계 B)에서는, 화합물(IIIa) 또는 상응하는 무수물 또는 산 클로라이드를 디알킬아민(예: 디에틸아민) 또는 알칼리 금속 알콕사이드(예: 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 일반식(IVa) 또는 (IVb)의 아인산 에스테르 및 일반식(IVc) 또는 (IVd)의 아인산 디에스테르와 반응시켜 화합물(IIIc)을 수득한다.
반응 온도는 약 60 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 120℃이다. 반응 시간은 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
반응의 완료는 TLC로 측정할 수 있다. 반응 생성물은, 예를 들면, 에틸 아세테이트/에탄올(용적비 5:1)로 이루어진 용출제를 사용하거나 에탄올을 단독으로 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제할 수 있다.
추가의 반응은 공정 단계 A3) 및 A4)에서 기술한 바와 같이 수행한다.
공정 단계 C)에서는, 일반식(IIIa)의 화합물을 포스포릴화제[예: 아인산 또는 인산과의 혼합물로서의 삼산화인 또는 삼할로겐화인, 옥시염화인 또는 오염화인, 및 삼염화인 및 염화]와 반응시켜 일반식(IIIc)의 화합물을 수득한다. 삼산화인이 바람직하며, 이는 동일계 반응내에서 삼염화인을 아인산과 반응시키거나 과량의 삼염화인을 수성인산, 예를 들면, 약 75% 내지 약 95% 농도, 바람직하게는 약 85% 농도의 시판되는 인산과 반응시켜 생성하는 것이 바람직하다. 이러한 반응은, 예를 들면, 약 70℃ 내지 120℃로 가열하면서 적합한 용매(예: 테트라클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠, 클로로톨루엔 또는 액체 파라핀) 중에서 수행하거나 용매를 사용하지 않고 연속적으로 가수분해하여 후처리하는 것이 유리하다. 추가의 반응은 A3) 및 A4)에서 기재한 바와 같이 수행한다.
공정 단계 D1)에서는, 일반식(VIa), (VIb) 또는 (VIc)의 화합물 또는 이들의 염을 일반식(VII)의 화합물의 존재하에 일반식(IVc)의 화합물과 반응시키는 방법이 가장 우수하게 사용된다. 이 반응은 화학양론비로 수행한다.
용매가 절대적으로 필요한 것은 아니다. 본 반응은 약 100 내지 200℃, 바람직하게는 130 내지 170℃에서 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간 동안 수행할 수 있다. 생성된 알콜을 증류시켜 제거한다. 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 반응 생성물을 분리 및 정제하기 위해서는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 알콜로 이루어진 용출제 혼합물(용적비 6:1)을 사용하여 실리카 겔-컬럼에서 정제할 수 있다. 수득된 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 가수분해하여(공정 단계 D2), 예를 들면, 환류하에 전한 염산 중에서 가열하거나 무수 용매 중에서 강산 또는 트리메틸실릴 할라이드로 처리함으로써 상응하는 비스포스폰산으로 전환시킬 수 있다. 아세트산 중의 무수 브롬화수소산을 직접 사용하거나 적절히 희석한 후에 사용하거나, 또는 용매(예: 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 클로로포름 또는 톨루엔)에 용해시킨 트리메틸실릴 요오다이드를 사용한다. 냉각 또는 가열하면서 가수분해를 수행할 수 있는데, 예를 들면, 에스테르를 -10℃ 이하로 냉각시키면서 트리메틸실릴 할라이드와 반응시킬 수 있으며, 이로써 부분 가수분해된 생성물을 수득한다.
구아니딘 전구체는 문헌[참조: A. Lespagenol, D. Bar. C. Lespasenol. A. Anovith; Bull. Soc. Fra. 1965, page 80O et seq.]으로부터 공지된 방법으로 제조한다.
공정단계 E)에서는, Z가 아미노인 일반식(IX)의 화합물을 경우에 따라 불활성 용매[예: 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아미드(DMF), 톨루엔, (C1-C4)-알칸올, 테트리하이드로푸란(THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르]중에서 염기(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 또는 디에틸아민)을 첨가하면서 또는 염기를 첨가하지 않으면서, 일반식(VIII)의 화합물과 등몰량의로 또는 3배 이하의 과량으로 반응시켜 일반식(Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물을 수득한다. 반응온도는 약 25 내지 100℃인데, 용매를 사용할 경우에는 25℃ 내지 용매의 비점, 특히 70℃의 반응온도가 바람직하다. 반응 시간은 6 내지 48시간, 바람직하게는 12 내지 24시간이다. 반응의 완료는, 예를 들면, 박층 크로마트그래피에 의해 측정할 수 있다.
반응 혼합물의 정제는 공정 단계 D1)에서 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 인산 에스테르의 가수분해는 D2)에 기재한 바와 같이 수행한다.
일반식(VIII)의 화합물의 경우, 공정 단계 E)의 출발 화합물은 문헌[참조: EP-A-0 298 553]으로부터 공지된 방법으로 간단하게 제조할 수 있다.
공정 단계 F)에서는, Z가 아미노일 수 없는 일반식(IX)의 화합물을 약 60 내지 180℃, 바람직하게는 80 내지 120℃에서 불활성 용매[예: 톨루엔, 디메틸포름아미드(DNF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산] 중에서 일반식(IIId)의 화합물과 함께 가열한다. 이와같은 방법으로 수득한 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 D)에서 기재한 바와 같이 컬럼 크로마토그래피한 다음 공정 D2)에서 기재한 바와 같이 가수분해하여 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
공정 단계 G)에서는, 일반식(IIId)의 화합물을 1N 염산에 용해시키고 용액을 증발시킨다. 이어서 잔사를 알코올에 흡수시키고 일반식(X)의 화합물로 처리한다. 이어서 이 혼합물을 비점으로 가열한 다음 반응시켜 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득한다.
공정 단계 H)에서는, X가 하이드록실인 일반식(IIIc)의 화합물을 용매 없이 티오닐 클로라이드로 처리하거나 불활성 용매(예: 디옥산, 에테르 또는 톨루엔)로 처리한다.
반응 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 90℃이다. 반응 시간은 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 4시간이다.
공정 단계 I)에서는, 단계 E)에서 기재한 바와 같이 수행한다.
공정 단계 K1)에서는, 일반식(IIId)의 화합물을 불활성 용매(예: DMSO, DMF, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르) 중에서 일반식(XI)의 화합물과 등몰량 또는 3배 이하의 과량으로 반응시켜 일반식(IIIe)의 화합물을 수득한다.
반응온도는 약 30 내지 60℃, 바람직하게는 35 내지 45℃이다. 반응시간은 1 내지 4일, 바람직하게는 30 내지 70시간, 특히 40 내지 60시간이다.
일반식(IIIe)의 반응 생성물을 분리 및 정제하기 위해서는, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올로 구성되는 용출제 혼합물(용적비 98:2)을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제할 수 있다.
공정 단계 K2)에서는, 존재할 수 있는 아미노 보호 그룹을 다음과 같이 제거할 수 있다. 즉, 일반식(IIIe)의 화합물의 알콜성 용액을 비점에서 1 내지 2시간 동안 가열하거나 염산과 함께 약 12시간 동안 비점으로 가열하여 제거한다.
공정 단계 L)에서는, 염기(예: 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액)을 첨가하면서 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 실온에서 중화시키고 용매(예: 에탄올 또는 헥산)를 첨가하여 생성물을 침전시킨다.
본 발명은 또한 테트라에틸 1-[(아미노이미노메틸)아미노)메탄-1,1-비스포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 및/또는 하나 이상의 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제[예: 예상되지 않는 및 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제 및 부형제, 희석제 및/또는 기타의 활성 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골다공증의 예방 및 치료를 위한 일반식(Ia), (Ib) 및/또는 (Ic)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는 국소, 경피, 비강내, 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 관절내, 관절주위, 직장내 또는 경구 투여할 수 있다.
골다공증의 예방 및 치료용의 본 발명에 따르는 약제는 하나 이상의 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 경우에 따라, 보조제 및/또는 부형제를 사용하여 적합한 투여 형태로 전환시킴으로써 제조된다. 보조제 및 부형제는 비히클, 방부제 및 기타의 통상적인 보조제를 포함하는 그룹으로부터 유도된다.
예를 들면, 모든 투여 형태에 있어서, 전분[예: 감자, 옥수수 또는 소맥 전분], 셀룰로오즈 또는 이의 유도체[특히, 미세결정성 셀룰로오즈], 실리카, 각종당[예: 락트오즈, 탄산마그네슘 및/또는 인산칼슘과 같은 보조제를 사용할 수 있다. 또한, 약제[예: 점액 형성제 및 수지]의 내성을 향상시키는 경구 투여 형태의 보조제를 가하는 것이 유리하다. 내성을 향상시키기 위하여, 약제는 위액 중에서 불용성인 캅셀제 형태로 투여할 수 있다. 더구나, 투여 형태 또는 배합 제제의 성분에, 경우에 따라, 투과성 막[예: 셀룰로오즈 또는 폴리스티렌 수지 또는 이온 교환제] 형태의 지연제를 가하는 것이 유리할 수 있다.
사용될 본 발명에 따르는 약제 용량은 약제의 투여 형태 및 조건, 환자의 체중 및 질병의 정도와 같은 각종 인자에 좌우된다. 그러나, 본 발명에 따르는 약제의 1일 용량인 약 5,000mg은 단기간 동안에만 초과되어야 한다. 체중이 70kg인 사람의 1일 용량은 약 10 내지 2,500mg인 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 약제의 1일 용량은 개별적인 투여 형태로나 몇몇의 작은 용량으로 투여할 수 있다. 1일에 3 내지 8회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예로 보다 상세히 설명된다. 퍼센트 데이타는 달리 언급하지 않는 한 용적 %에 관한 것이다.
[실시예 1]
[디에틸 구아니디노포스파이트의 제조]
9.6g(100mmol)의 구아니딘 하이드로클로라이드를 8g(200mmol)의 수산화나트륨 중에 용해시키고, 50ml의 물 및 20ml의 에탄올 중에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 50ml의 사염화탄소 중의 13.8g(100mmol)의 디에틸 포스파이트용액을 당해 혼합물에 가하고 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 이후에, 30ml의 물을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 x 30ml)로 추출한다. 유기 상을 합하고 건조(K2CO3)시킨다. 회전식 증발기에서 농축시킨 후에, 오일을 수득하고 이를 부분적으로 결정화시킨다. 조생성물을 100ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다. 흡인 여과시킨 후에 무색 생성물을 수득한다.
수율 : 5.7g(이론치의 24%)
융점 : 112 내지 113℃
원소분석 : 계산치 C = 30.6 H = 7.2 N = 21.4
실측치 C = 30.2 H = 6.9 N = 21.7
31P-NMR 분광분석 :
(D2O)δ P = 8.54ppm.
[실시예 2]
[디이소부틸 구아니디노포스파이트의 제조]
9.6g(100ml)의 구아니딘 하이드로클로라이드를 8.0g(200mmol)의 수산화나트륨 중에 용해시키고, 50ml의 물 속에 용해시킨 다음, 20ml의 에탄올 속에 용해시키고 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 50ml의 사염화탄소 중의 16.2g(834mmol)의 디이소부틸 포스파이트 용액을 당해 혼합물에 15분 동안 적가한다. 이후에, 냉각시키지 않으면서 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반한다. 유기 상을 분리시키고 수득된 수성 상을 각각의 경우에 50ml의 클로로포름을 사용하여 추가로 2회 추출한다. 합한 추출물을 탄산칼륨으로 건조시킨다. 회전식 증발기에서 농축시키고 건조시킨 후에, 18.3g의 조 생성물을 수득하고, 이를 180ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.
수율 : 13 3g(이론치의 64.7%)
융점 : 152 내지 156℃
원소분석 : 계산치 C = 43.0 H = 8.83 N = 16.7
실측치 C = 42.8 H = 8.70 N = 16.5
1H-NMR 분광분석 :
(CDCl3) O.93(d, 7.5Hz, 12 H, 지방족); 1.90(mc, 2H, 지방족); 3.65(t, 7.5 Hz, 4 H, 지방족)
31P-NMR 분광분석 :
(CDCl3)δ P = 7.87ppm.
[실시예 3]
[테트라에틸 2-((0,0-디이소부틸포스포릴)-(아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트의 제조]
10g(40mmol)의 디이소부틸 구아니디노포스파이트 및 12.4g (41mmol)의 테트라에틸 비닐디포스포네이트를 150ml의 무수 테트라하이드로푸란 중에 용해시킨다. 0.5g의 탄산칼륨을 당해 혼합물에 가하고 8시간 동안 가열하여 비등시킨다. 고체물질을 여과시키고 회전식 증발기에서 농축시킨 후에, 24g의 조 물질을 오일로서 수득한다. 물질을 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피한다. 사용된 용출물은 20% 에탄올을 포함하는 에틸 아세테이트이다.
수율 : 11.4g(이론치의 51%)
원소분석 : 계산치 C = 41.3 H = 8.0 N = 7.6
실측치 C = 41.1 H = 8.0 N = 7.4
1H-NMR 분광분석 :
(CDCl3) 0.95(d, 7.5 Hz, 12H, 지방족); 1.34(mc, 12H, 지방족); 1.92(mc, 2H, 지방족); 3.45(mc, 1H);
3.82(td, 2H), 3.74(mc, 4H); 4, 10-4.28(m, 8H, 지방족)
31P-NMR 분광분석 :
(CDCl3)δ P1= 9.11, δ P2= 21.94ppm.
[실시예 4]
[2-프탈로일에탄-1-모노에틸포스포네이트-1-비스에틸포스포네이트의 제조]
30g(146mmol)의 프탈로일글리신, 26.8g(225mmol)의 티오닐 클로라이드 및 1ml의 디메틸포름아미드를 먼저 도입시키고 50 내지 55℃에서 4시간 동안 격렬히 교반하면서 가열한다. 기체의 방출이 종결된 후에, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거시킨다.
이후에, 49.9g(300mmol)의 트리에틸 포스파이트, 41.4(296mmol)의 디에틸 포스파이트 및 2g의 트리에틸아민을 수득된 산 클로라이드에 서서히 적가한다. 상기 성분들을 가함으로써, 반응온도는 60 내지 70℃에 도달한다. 첨가후, 반응 온도는 기체의 방출이 멈추지 않도록 하는 방법으로 115℃로 서서히 상승시킨다. 115℃에 도달한 후에, 당해 온도를 추가의 시간 동안 유지시킨 다음, 저비점 성분들을 고진공(약 10-3mmHg) 하에 80℃에서 제거한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제시킨다. 당해 방법으로, 순수한 물질을 담황색 오일로서 수득한다.
수율 : 28.4g(이론치의 46.1%)
원소분석 : 계산치 C = 45.8 H = 5.5 N = 3.3
실측치 C = 46.1 H = 5.5 N = 3.7
31P-NMR 분광분석 :
(CDCl3) δ P1= -0 58, δ P2= 16.63ppm.
[실시예 5]
[2-아미노에탄-1-모노에틸포스포네이트-1-비스에틸포스포네이트의 제조]
8g(19.1mmol)의 2-프탈로일에탄-1-모노에틸포스포네이트-1-비스에틸포스포네이트를 50ml의 에탄올 중에 용해시키고 용액을 1.34g(21.4mmol)의 하이드라진 수화물로 처리하고 1시간 동안 가열하여 비등시킨다. 용매를 제거한 후에, 색상이 적은 잔사가 남는다. 당해 잔사를 0℃에서 35ml의 5N 아세트산 중에 적정하고 수득한 침전물을 분리시킨다. 여액을 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 0℃에서 pH 7로 조정하고 60ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 수성 상을 pH 9로 조정하고 50ml의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 다시 2회 추출한다. 추출물을 합하고 80ml의 10% 염화나트륨 용액으로 3회 세척한다. 이후에, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전식 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 에탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 정제한다. 당해 방법으로, 생성물을 담황색 오일로서 수득한다.
수율 : 3.4g(이론치의 61.8%)
원소분석 : 계산치 C = 33.3 H = 7.3 N = 4.8
실측치 C = 33.6 H = 7.1 N = 4.6
31P-NMR 분광분석 :
CDCl3δ P1= -0.39, δ P2= 18.85ppm.
[실시예 6]
[2-((아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산의 제조]
1g(1.8mmol)의 테트라에틸 2-((0,O-디이소부틸-포스포릴)-(아미노이미노메틸)아미노)-에탄-1,1-비스포스포네이트를 20ml의 진한 염산 중에서 5시간 동안 비점으로 가열한다. 동시에, 형성된 에탄올을 증류시킨다. 이후에, 과량의 염산을 제거한다. 잔류하는 오일을 30ml의 아세톤 중의 10% 메탄올과 함께 교반시키고 경사여과한다. 이후에, 20ml의 메탄올/10% 물과 함께 비등시키고 24시간 동안 정치시켜 결정화한다. 무색 결정을 흡인여과시키고 건조시킨다.
수율 : 0.35g(이론치의 79.5%)
융점 : 230℃(분해)
원소분석 : 계산치 C = 14.6 H = 4.5 N = 17.0
실측치 C = 14.3 H = 4.8 N = 17.4
1H-NMR 분광분석 :
(D20): 1.92(tt, 1H); 3.54(td, 2H).
31P-NMR 분광분석 :
(NaOD) δ P1= 18.88ppm.
[실시예 7]
[4-((아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스폰산의 제조]
10ml의 DMF 중의 O.69g(2mmol)의 테트라에틸 4-아미노부탄-1,1-비스포스포네이트[DE 3,225,469 A1 (1984년 5월 1일 출원)에 따름] 및 0.402g(2mmol)의 3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미딘 니트레이트를 3시간 동안 비점으로 가열한다. 이후에, DMF를 진공 중에서 증류시키고 잔사를 소량의 물 속에 용해시킨다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트(유기 추출물을 제거함)로 추출한 후에, 수성 상을 전공 중에서 증류시킨다. 전한 오일(0.89g)이 잔류한다. 당해 오일을 15ml의 진한 염산 중에서 8시간 동안 비점으로 가열시킨다. 과량의 염산을 증류시키고 잔사를 소량의 물, DMF 및 아세톤으로 처리한다. 침전물을 흡인 여과시킨 다음 진공 중에서 건조시킨다.
수율(수득량) : 137mg
융점 : 190 내지 195℃
질량 분광분석 :
m/e = M + H+= 274
[실시예 8]
[테트라에틸 2-(4-트리플루오로메틸)페닐에탄-1,1-비스포스포네이트의 제조]
무수 테트라하이드로푸란 50ml를 -10℃로 냉각시키고 사염화티탄 7.42g(39mmol)을 서서히 적가한다. p-트리플루오로메틸벤즈알데히드 2.84g(16.3mmol) 및 테트라에틸 메탄디포스포네이트 5.63g(19.6mmol)을 상기 혼합물에 가하고 반응 온도를 0℃로 상승시킨다. 이어서, 트리에틸아민 7.75g(76.6mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 온도를 5℃ 이상으로 상승시키지 않는다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 빙/수 100ml를 가한다. 수득된 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 200ml)로 추출한다. 합한 에테르 추출물은 추출물이 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 이어서, 에테르 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에서 아세톤을 사용하여 정제한다. 담황색 오일이 수득된다.
수율 : 2.5g(이론치의 34.7%)
원소분석 : 계산치 C = 45.9 H = 5.6
실측치 C = 46.4 H = 5.3
1H-NMR 분광분석 :
(CDCl3) 1.14 - 1.43(m, 12H); 3.94 - 4.32(m, 8H); 7.64 - 7.84(m, 4H, 방향족); 8.18 - 8.45(m, 1H, 지방족).
[실시예 9]
[테트라에틸 N,N-디벤질아미노메탄-1,1-비스포스포네이트의 제조]
디벤질아민 197.3g(1mol), 에틸 오르토포르메이트 171.9g (1.16mol) 및 디에틸 포스파이트 290g(2.1mol)을 3시간에 걸쳐 150℃로 가열하고, 동시에 증류시켜 에탄올을 제거한다. 이어서, 저비점 성분들을 고 진공(약 10-3mmHg)하에 제거하고 조 생성물은 실리카 겔 컬럼에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제한다. 조 생성물 197g이 수득된다. 이중 60g을 실리카 겔 컬럼상에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고, 순수한 물질을 담황색 오일로서 수득한다.
수율 : 20.8g(이론치의 40.7%)
원소분석 : 계산치 C = 57.1 H = 7.3 N = 2.9
실측치 C = 57.4 H = 7.4 N = 3.2
[실시예 10]
[테트라에틸 1-아미노메탄-1,1-비스포스포네이트의 제조]
테트라에틸 N,N-디벤질아미노메탄-1,1-비스포스포네이트 17.1g(35.4mmol)을 에탄올 170ml에 용해시키고 5%농도의 Pd/C 3.4g을 가한다. 상압에서 수소화를 수행한다. 수소를 100ml 흡수한 후, 추가로 5% 농도의 Pd/C 3 4g을 가하고 상압 및 실온에서 수소화를 종결한다(반응 시간 약 16시간). 이어서, 촉매를 흡인 여과에 의해 제거한다. 용매를 제거한 후, 조 생성물 10.9g을 수득한다. 이를 실리카 겔 컬럼에서 용출제로서 에탄올을 사용하여 정제한다.
수율 : 9.9g(이론치의 92.5%)
원소분석 : 계산치 C = 35.7 H = 7.7 N = 4.6
실측치 C = 35.3 H = 8.1 N = 4.5
31P-MNR 분광분석 :
(CDCl3) δ P = 20.48ppm.
[실시예 11]
[0,0-디이소부틸포스포릴 S-에틸 이소티오우레아의 제조]
S-에틸이소티오우레아 하이드로브로마이드 18.5g (0.1mol)을 물 50ml, 에탄올 20ml 및 수산화나트륨 8g(0.2mol)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 사염화탄소 50ml 중의 디이소부틸 포스파이트 19.4g(0.1mol)의 용액을 10분을 걸쳐 적가한다. 냉각 상태를 제거한 후, 반응을 실온으로 유지시키고 추가로 4시간 동안 교반한다. 유기 상을 분리 제거한 후, 수성 상은 크로로포름 100ml로 2회 더 추출하고, 탄산칼륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 회전식 증발기에서 농축시킨다. 0,0-디이소부틸포스포릴 S-에틸 이소티오우레아를 오렌지색 오일로서 수득한다.
수율 : 24.9g(이론치의 84.1%)
원소분석 : 계산치 C = 44.5 H = 8.5 N = 9.5
실측치 C = 44.8 H = 8.1 N = 9.3
31P-NMR 분광분석 :
(CDCl3) δ P = 4.29ppm.
[실시예 12]
[2-아미노에탄-1-모노에틸포스포네이트-비스에 포스포네이트로부터 2-((아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산의 제조]
2-아미노에탄-1-모노에틸포스포네이트-1-비스에틸포스포네이트 4g(13.8mmol) 및 0,0-디이소부틸포스포릴 S-에틸 이소티오우레아 4.15g(14mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 40ml에 용해시키고 혼합물을 가열하여 비등시킨다. 6시간 후, DMF를 제거하고, 수득된 조 혼합물을 후처리한 다음 실시예 3에 기술된 바와 같이 추가로 반응시킨다.
수율 : 1.8g
31P-NMR 분광분석 :
(NaOD) δ P = 18.9ppm.
[실시예 13]
[테트라에틸 4-((비스(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스포네이트의 합성]
전구체 테트라에틸-4-아미노부탄-1,1-비스포스포네이트를 DE 제 3,255,469 A1호에 기술된 대로 제조한다. N,N'-비스(1,1-디메틸에톡시카보닐)-S-메틸이소티오우레아를 문헌[참조: K. Niwak, Roczniki, Chem. Ber. 43(1), 23, 1969]에 기술된 대로 제조한다.
N,N'-비스(1,1-디메틸에톡시카보닐)-S-메틸이소티오우레아 1.8g(62mmol)과 테트라에틸 4-아미노부탄-1,1-비스포스포네이트 4.4g(12.7mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(THF) 50ml중 40℃에서 2일 동안 가열한다. 이어서, 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 THF를 제거한다. 수득된 조 생성물을 플로리실(Florisi1)(60 내지 100메쉬)에서 크로마토그래피한다. 용출제는 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 98:2로 이루어진다. 이런 방식으로, 순수한 물질 2.95g(81%)이 무색 오일로서 수득된다.
IR 분광분석 :
(CHCl3) v = 3300,3285(=C-NH); 1722, 1636(C=O); 1617(C=N) cm-1
1H-NMR 분광분석 :
(CDCl3) 1.34(t, 12H, OCH2CH3), 1.49(s, 18H, CH3); 1.8 - 2.1(m, 4H, N-CH2CH2CH2CH); 2.33(tt, P-CH-P), 3.45(m, 2H, N-CH2); 4.19(m, 8H, OCH2CH3)
[실시예 14]
[4-((아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스폰산의 합성]
진한 염산 15ml 중의 테트라에틸 4-((비스(1,1-디메틸에톡시카보닐)아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스프네이트 0.92g(2.56mmol) 용액을 비점에서 12시간 동안 가열한다. 농축시킨 후, 잔사를 에탄올로 처리한다. 침전물을 감압하에 흡인 여과하고 감압하에 건조시킨다. 에탄올/물로부터 재결정화한다.
수율 : 115mg
융점 : 260℃
원소분석 계산치 C = 21.8 H = 5.5 N = 15.3 P = 22.4
실측치 C = 22.0 H = 5.6 N = 14.9 P = 22.5
1H-NMR 분광분석 :
(D2O/NaOD) 1.60(t,1H, P-CH-P); 1.79(m, 4H, CH2CH2); 3.11(m, 2H, N-CH2).
질량 분광분석 :
m/e = M + H+= 276.
[실시예 15]
[테트라에틸 2-((벤즈이미다조일아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트의 합성]
새로이 재결정화한 벤즈이미다조일구아니딘 2.0g(11.4mmol)을 테트라에틸 에틸리딘-1,1-비스포스포네이트 3.4g과 함께 에탄올 50ml 중에서 30분 동안 가열하여 비등시킨다. 이어서, 에탄올을 진공에서 제거한다. 수득된 오일에 디에틸 에테르를 가하여 목적한 생성물을 무색 분말의 형태로 수득한다.
수율 : 4.9g
융점 : 143℃
원소분석 : 계산치 C = 45.47 H = 6.57 N = 3.10
실측치 C = 45.1 H = 5.9 N = 3.2
1H-NMR 분광분 :
(CDCl3)/TMS) 1, 11-1.29(m, 12H, 0CH2CH3), 3.75-3.93(tt, 1H, 메틴 H); 3.96-4.11(m, 8H,OCH2CH3),4 50-4.61(m, 2H, -CH2-); 7.00-7.11(2H, 방향족 H); 7.18-7.29(m, 1H, 방향족 H); 7.36-7.43(m, 1H, 방향족 H).
31P-NMR 분광분석 :
(CDCl3) 21.43ppm.
[실시예 16]
[2-((벤즈이미다졸릴아미노메틸)아미노)-에탄-1,1-비스포스폰산의 하성]
실시예 15로부터의 물질 1g(2.1mmol)을 4.5시간 동안 진한 염산 20ml와 함께 환류시킨다. 진공에서 과량의 염산을 제거한 후, 수득된 점성 오일을 물로부터 결정화한다. 목적 화합물을 무색 분말로서 수득한다.
수율 : 250mg
융점 : ＞ 230℃
원소분석 : 계산치 C = 33.07 H = 4.16 N = 19.28
실측치 C = 32.8 H = 3.9 N = 19.5
1H-NMR 분광분석 :
(D2O/NaOD): 2.63-2.83(tt, 1H, 메틴 H); 4.43-4.63(m, 2H, -CH2-); 7.00-7.09(2H, 방향족 H); 7.33-7.47(1H, 방향족 H); 7.57-7.70(1H, 방향족 H).
31P-NMR 분광분 :
(D2O/NaOD) 18.55ppm.
본 발명에 따른 화합물의 활성을 다음 시험으로 실험관내에서 입증한다.
골 흡수는 20일된 래트 태아의 두개골로부터45Ca의 방출을 분석하여 측정한다. 골은 태아의 두개골을 절개하기 2일 전에45CaCl22OOμ Ci/kg을 임신한 래트에 주입하여 표지시킨다.
1. 골의 배양
태아의 두개골을 둘로 나눈다. 두개골 중의 반쪽을 대조용으로 사용하고, 다른 반쪽은 본 발명에 따른 화합물과 함께 항온처리한다.
반쪽의 두개골 각각을 멸균 플라스틱 접시내에서 배양한다. 배양배지(BGJb 배지, Gibco 제조원)는 ml당 10% 태 송아지 혈청, 페니실린-스트렙토마이신(100,000단위/l, Gibco 제조원) 및 아스코르브산(50ml/l)을 함유한다. 두개골 중의 반쪽을 37℃, 5% CO2및 95% O2기체 대기에서 항온시킨다. 24시간 후, 배양 배지를 신선한 배지로 대체하고, 본 발명에 따른 화합물 및 파라티로이드 호르몬(10-7M)을 가하고 혼합물을 48시간 동안 배양한다. 파라티로이드 호르몬(10-7M, Sigma 제조원)을 대조용에 가한다.
실험 종결시에, 배양 배지 및 골 내의45Ca의 활성을 측정한다.
표1의 결과는 배양 배지 중45Ca방출 억제율(%)을 나타낸다. 결과는 3 내지 5회 실험한 평균값이다.
[표 1 :45Ca 방출 억제율]
Claims (6)
- 다음 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.위의 일반식(1a), (1b) 및 (1c)에서, R1, R2, R3, R4및 R5그룹 중의 한 그룹이 수소원자이거나 벤즈이미다졸릴 또는 -P(=0)(OR18)2[여기서, R18은 수소원자이거나 직좨 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이다]이고, 이를 제외한 나머지 그룹들은 수소원자이며, R6및 R7은 수소원자이고, l 및 n은 각각 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, m은 O 또는 1이고, R8, R9, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, X는 수소원자이되, 단 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에서, 테트라에틸-1-((아미노이미노메틸)아미노)메탄-1,1-비스포스포네이트 화합물은 제외된다.
- 제 1 항에 있어서, 테트라에틸 2-((0,0-디이소부틸포스포릴)-(아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트, 2-((아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산, 테트라에틸 2-((벤즈이미다졸아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스포네이트, 2-((벤즈이미다졸아미노이미노메틸)아미노)에탄-1,1-비스포스폰산 및 4-((아미노이미노메틸)아미노)부탄-1,1-비스포스폰산인 화합물.
- 일반식(VIII)의 화합물을 불활성 용매의 존재하에 일반식(IX)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수득함을 포함하여, 제1항에서 청구한 일반식(Ia), (lb) 또는 (Ic)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.위의 일반석(VIII) 및 (IX)에서, R8및 R9는 서로 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, Y는 수소원자이고, Z는 아미노이고, R18은 수소 원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이다.
- 제 1 항에서 청구한 유효량의 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 하나 이상[여기에는 테트라에틸 1-((아미노이미노메틸)아미노)메탄-1,1- 비스포스포네이트도 포함된다] 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상 뿐만 아니라 생리학적으로 허용되는 보조제 및 부형제를 함유하고, 또한 기타 첨가제, 기타 활성 화합물 또는 이들의 혼합물을 추가로 함유할 수 있는, 골다공증의 예방 및 치료용 약제.
- 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(Va) 또는 (Vb)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수득함을 포함하여, 제 1 항에서 청구한 (1a), (1b) 또는 (1c)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.위의 일반식(VIII),(Va) 및 (Va)에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, Y는 수소원자이고, R1, R2, R3및 R4그룹 중의 한 그룹이 수소원자이거나 벤즈이미다졸릴 또는 -P(=0)(OR18)2[여기서, R18은 수소원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이디이고, 이를 제외한 다머지 그룹들이 수소원자이며, Z는 아미노이다.
- 일반식(IIId)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 일반식(IIIe)의 화합물을 수득한 다음, 존재할 수 있는 아미노 보호 그룹을 제거하여 일 반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 토우토머 화합물을 수득함을 포함하여, 제 1 항에서 청구한 일반식(1a), (1b) 또는 (1c)의 비스포스폰산 또는 비스포스폰산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.위의 화학식(IIId), (XI) 및 (IIIe)에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이고, X는 수소원자이고, l 및 n은 각각 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, m은 0 또는 1 이고, V는 아미노 보호 그룹이거나 벤즈이미다졸릴 또는 -P(=O)(OR18)2[여기서, R18은 수소원자이거나 직쇄 또는 측쇄(C1-C5)-알킬이다]이다.
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