FI105550B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105550B FI105550B FI925617A FI925617A FI105550B FI 105550 B FI105550 B FI 105550B FI 925617 A FI925617 A FI 925617A FI 925617 A FI925617 A FI 925617A FI 105550 B FI105550 B FI 105550B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- bisphosphonic acid
- eller
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 aminoiminomethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)P(=O)(OCC)OCC GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NVHSBQBLOQNCCF-UHFFFAOYSA-N [2-(hydrazinylmethylideneamino)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound NNC=NCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O NVHSBQBLOQNCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOAPRSNOIMJVCE-UHFFFAOYSA-N [4-(hydrazinylmethylideneamino)-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound NNC=NCCCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O XOAPRSNOIMJVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WMXDHTDKVGBIBO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(O)=O)N=1 WMXDHTDKVGBIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OWWOMIFQTFZNGK-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound CCCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OWWOMIFQTFZNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-cyclohexylbarbituric acid Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NC(=O)N1C1CCCCC1 DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100367084 Caenorhabditis elegans such-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 claims 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229950003872 bucolome Drugs 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- GDVYZALIQPJMRA-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)butane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CCC)P(=O)(OCC)OCC GDVYZALIQPJMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KLRVGUGUMWOICU-UHFFFAOYSA-N NC(=N)N.C(C(C)C)OP(OCC(C)C)O Chemical compound NC(=N)N.C(C(C)C)OP(OCC(C)C)O KLRVGUGUMWOICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- QPKOILOWXGLVJS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropoxy)-oxophosphanium Chemical compound CC(C)CO[P+](=O)OCC(C)C QPKOILOWXGLVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLDWWUUUQZVKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)CC1=CC=CC=C1 DZLDWWUUUQZVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FABBYIJYNBEZOO-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O FABBYIJYNBEZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXXKWPYNMZFTE-UHFFFAOYSA-N (c-ethylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;bromide Chemical compound Br.CCSC(N)=N SWXXKWPYNMZFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDLSFPAWVPPTH-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(diethoxyphosphoryl)butan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CCCN)P(=O)(OCC)OCC HNDLSFPAWVPPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- MHRRTVVGLQIJHH-UHFFFAOYSA-N C(=C)P(=O)(O)OP(=O)O Chemical compound C(=C)P(=O)(O)OP(=O)O MHRRTVVGLQIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XRADLTMJTRBDKS-UHFFFAOYSA-N NC(=N)N.C(C)OP(OCC)O Chemical compound NC(=N)N.C(C)OP(OCC)O XRADLTMJTRBDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AWCJTNZOTSALFY-UHFFFAOYSA-N [PH2](OC(N)O[PH2]=O)=O Chemical class [PH2](OC(N)O[PH2]=O)=O AWCJTNZOTSALFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ICVPXOZTKDAJJZ-UHFFFAOYSA-N bis(diethoxyphosphoryl)methanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(N)P(=O)(OCC)OCC ICVPXOZTKDAJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 108010047477 hemoglobin P Proteins 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- NEDKLMLRBLGKOG-UHFFFAOYSA-N n-amino-n'-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]methanimidamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(NC=NN)P(=O)(OCC)OCC NEDKLMLRBLGKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
105550
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiini-alkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistusta, joka yhdiste on 2-[(0,0-di-isobutyylifosforyyli)-(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesteri, 2-[(aminoiminometyyli)-amino]etaani-1,1-bisfosfonihappo, 2-[(bentsimidoatsoliami-10 noiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfonihappotetra-etyyliesteri, 2- [ (bentsimidatsoliaminoiminometyyli)- amino]etaani-1,1-bisfosfonihappo tai 4 -[(aminoimino-metyyli)amino]butaani-1,1-bisfosfonihappo.
Osteoporoosi on yleisesti esiintyvä sairaus. Osteo-15 poroosin eri muodoissa tapahtuu luukudoksen vahvaa häviämistä, joten lopulta luun mekaaninen lujuus häviää. Terveillä ihmisillä luun syöjäsoluja ja luuta muodostavia soluja syntyy sellaisessa suhteessa, että luun muodostuminen ja luun resorptio ovat tasapainossa. Osteoporoosissa 20 tasapaino on häiriintynyt siten, että luuta häviää.
L. Maier (Phosphorus and Suphur, 1981, 11, sivut 311 - 322) kuvaa aminometyleenidifosfinaattien valmistuksessa välituotteena käytetyn 1- [ (aminoiminometyyli) amino] -metaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesterin. Tälle väli-.. 25 tuotteelle ei ilmoiteta mitään käyttöä.
Pyrittäessä valmistamaan osteoporoosin käsittelyyn vaikuttavia yhdisteitä, joiden sivuvaikutukset ovat vähäisiä, on nyt yllättäen havaittu, että nyt kuvatut guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihapot vähentävät luun re-30 sorptiota.
Nyt kuvattuja yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että A) yhdiste, jonka kaava on Ia 35 2 105550
W
| (la)
N-{CH2)r COOH
5
W
jossa W on aminon suojaryhmä, n on 2 tai 4, ja/tai vastaava kaavan Ia mukaisen yhdisteen anhydridi tai hap-10 pokloridi, saatetaan reagoimaan AI) yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ha ja/tai Hb P(OR5)3 (Ha) P(OR6)3 (Hb) 15 jolloin R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta suora-tai haaraketjuisia C^-alkyyliryhmiä, yhdisteeksi, jonka kaava on Ib 20 WOO ^OR5 l >1 1' , N—(CH2)n—C-P^ (Ib)
w ^°rS
jossa n, R5, R6 ja W ovat edellä määriteltyjä, ja ·; 25 sen jälkeen kaavan Ib mukainen yhdiste saatetaan rea goimaan A2) yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ile ja/tai Ild HP (O) OR7) 2 (Ile) 30 P (OH) (OR8) 2 (Ild) dialkyyliamiinin tai alkalialkanoaatin läsnä ollessa yhdisteeksi, jonka kaava on Ie 35 3 105550 °^°rS P£
w / 0R
I / (Ic)
N-{CH2)„-0-X
w \ /0«r
0^orS
joissa kaavoissa n, R5, R6 ja W ovat edellä määri-10 teltyjä, R7 ja R8 ovat vetyatomeja tai suora- tai haara-ketjuisia C^-alkyyliryhmiä ja X on vetyatomi tai hydroksi, ja sen jälkeen kaavan Ic mukaisesta yhdisteestä A3) poistetaan aminon suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Id 15 o^,°Rs OR5 / (Id)
H,N—(CHj)—C-X
\ ^OR7 20 0R* jossa n, R5, R6, R7, R® ja X ovat edellä määriteltyjä, 25 A4) minkä jälkeen kaavan Id mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tautomeerisen yhdisteen kanssa, jonka kaava on lila tai Illb N—R2
30 =1_2 II
r—N—Fr C—Z
N=C-2 (IIIa) R3_^__R4 (IHb) joissa Z on 1) metyylimerkaptaani, 2) etyylmerkap-35 taani tai 3) 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyylihap- poamidiininitraatti, ja R1, R2, R3 tai R4 ovat vety, bents- • 4 105550 imidatsoli tai Ο,Ο-di-isobutyylifosforyyli, inertin liuottimen läsnä johdannossa määritellyiksi tautomeerisiksi yhdisteiksi, tai B) yhdiste, jonka kaava on IV 5 O -OR5 /P^'OR6 , 1 / (IV)
Y—CH=C
10 \ -^0*7 jossa Rs, R6, R7 ja R8 ovat edellä kohdissa AI - A4 määritellyt ja Y on vety, saatetaan reagoimaan
15 Bl) yhdisteen kanssa, jonka kaava on V
0 Z
1 I (v)
(R90)2-P*NH-C»NH
20 jossa Z on amino ja R9 on C^-alkyyli, inertin liuottimen läsnä ollessa, jolloin saadaan edellä määritelty bis-fosfonihappoesteri, ja haluttaessa B2) edellä määritelty bisfosfonihappoesteri muu-... 25 tetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, tai C) kaavan V mukainen yhdiste, jossa Z on edellä kohdassa A4 määritelty ja R9 on C^-alkyyli,
Cl) saatetaan reagoimaan kaavan Id mukaisen yhdisteen kanssa johdannossa määritellyksi bisfosfonihap- 30 poesteriksi, ja haluttaessa C2) bisfosfonihappoesteri muutetaan vastaavaksi johdannossa määritellyksi bisfosfonihapoksi, tai D) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan lila tai Illb mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on 3 5 amino, ja R1, Rz, R3 ja R4 ovat edellä kohdassa A4 määritellyt, johdannossa määritellyksi yhdisteeksi, tai • « 5 105550 E) yhdiste, jonka kaava on Id,
El) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VI
5 S-CH,
>(VI) N—V
10 jossa V on aminon suojaryhmä, jolloin saadaan yh diste, jonka kaava on Ie S/0*5 15 N-Vj / (le)
>—NH-(CH2>„—C-X
V=N \ ^OR7 ^OR8 20 jossa n, R5, R6, R7, R8, X ja V ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen E2) mahdollisesti läsnä oleva aminon suojaryhmä poistetaan, jolloin saadaan edellä määritelty tautomeeri-.. 25 nen yhdiste, F) edellä kohdassa B2, C2 tai E2 saatu edellä määritelty bisfosfonihappo muutetaan vastaaviksi suoloiksi saattamalla reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa.
30 Reaktio AI) suoritetaan sopivimmin saattamalla kaavan Ia mukainen yhdiste tai vastaava anhydridi tai hap- « « pokloridi reagoimaan kaavan Ha tai Hb mukaisen fos-forihapoke-esterin kanssa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa kaavan Ib mukaiseksi yhdisteeksi.
35 Reaktiolämpötila on 0 - 120 °C, edullisesti 0 - 80 °C. Reaktioaika on noin 1-6 tuntia, edullisesti 1-3 • 4 105550 6 tuntia. Reaktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi ohutkerroskromatografiällä (DC).
Tässä reaktiovaiheessa tarvittavat kaavan Ia mukaiset lähtöaineet, milloin niitä ei ole kaupallisina 5 tuotteina, voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin [J.H. Billman, W.F. Harting, Am. Soc, 70, s. 1473 (1948)] . Sopivia aminosuoja-ryhmiä ovat esimerkiksi ftaloyyli- tai bentsoksikarbonyy-liryhmät (T.W. Greene, Protective Groups in Organic 10 Synthesis).
Reaktio A2) suoritetaan sopivimmin saattamalla kaavan Ib mukainen yhdiste reagoimaan kaavan Ile tai Ild mukaisen fosforihapokediesterin kanssa dialkyyliamiinin, esimerkiksi dietyyliamiinin, tai alkalialkanolaatin, esi-15 merkiksi natriummetylaatin, läsnä ollessa kaavan Ie mukai seksi yhdisteeksi.
Reaktiolämpötila on 0 - 120 °C, edullisesti 0 - 90 °C. Reaktioaika on noin 1-8 tuntia, edullisesti 1-4 tuntia. Reaktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi 20 ohutkerroskromatografiällä. Reaktiossa A3) aminosuojaryh- män lohkaisu suoritetaan sopivimmin kuumentamalla alko-holiliuosta 1-2 tuntia kiehumispisteessä tai seisottamalla huoneenlämpötilassa 1-2 päivää [J.C. Sheehan, Am. Soc. 74, s. 3822 (1952)].
.. 25 Reaktio A4) suoritetaan sopivimmin saattamalla kaa- van Id mukainen yhdiste reagoimaan stökiometrisessä suhteessa kaavan lila tai Illb mukaisen yhdisteen kanssa kuumentamalla inertissä liuottimessa, esim. tolueenissa, dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa 30 (DMSO), pyridiinissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanis-sa.
• <
Reaktiolämpötila on 60 - 180 °C, edullisesti 80 -120 °C. Reaktioaika on noin 1-22 tuntia, edullisesti 1 -6 tuntia.
35 Reaktion päättyminen voidaan todeta ohutkerroskro matograf iällä . Reaktiotuotteet voidaan puhdistaa kromato- • - .
7 105550 grafoimalla esimerkiksi silikageelipylväässä käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja etanolin seosta tilavuus-suhteessa 5:1 tai pelkästään etanolia.
Menetelmävaihtoehto B) suoritetaan sopivimmin saat-5 tamalla kaavan V mukainen yhdiste, jossa Z on amino, reagoimaan ekvimolaarisena määränä tai jopa kolminkertaisena ylimääränä inertissä liuottimessa, kuten dimetyylisulfok-sidissa (DMSO), dimetyyliformamidissa (DMF), tolueenissa, C^-alkanolissa, tetrahydrofuraanissa (THF), dioksaanissa 10 tai dietyylieetterissä kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa, kuten kaliumkarbonaatin, natrium-karbonaatin, kaliumhydroksidin, trietyyliamiinin, dietyy-liamiinin läsnä ollessa tai vaihtoehtoisesti ilman emästä. Reaktiolämpötila on noin 25 - 100 °C, liuotinta käytet-15 täessä edullisesti 25 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, varsinkin 70 °C. Reaktioaika on 6 - 48 tuntia, edullisesti 12 - 24 tuntia. Reaktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi ohutkerroskromatografiällä. Reaktioseoksen puhdistus voidaan suorittaa menetelmävaihtoehdossa Dl) 20 kuvatulla tavalla. Kaavojen Ia, Ib tai Ie mukaisten yhdisteiden fosforihappoesterit voidaan saippuoida kohdassa B2) kuvatulla tavalla.
Menetelmävaihtoehdossa B) tarvittavat kaavan IV mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa yksinkertaisella 25 tavalla kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin (julkaisu EP-A-0 298 553).
Menetelmävaihtoehto C) suoritetaan saattamalla kaavan V mukainen yhdiste, jossa Z ei ole amino, reagoimaan stökiometrisessä suhteessa kaavan Id mukaisen yhdisteen 30 kanssa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), pyridiinissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, kuumentamalla noin 60 - 180 °C:ssa, edullisesti 80 -120 °C:ssa. Näin saadut yhdisteet voidaan puhdistaa pyl-35 väskromatografiällä ja muuttaa hydrolysoimalla bisfosfoni- hapoksi.
8 105550
Menetelmävaihtoehto D) suoritetaan samalla tavalla kuin vaihtoehto B).
Reaktio El) suoritetaan sopivimmin saattamalla kaavan Id mukainen yhdiste reagoimaan ekvimolaarisena määränä 5 tai jopa kolminkertaisena ylimääränä kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, kuten DMSO:ssa, DMF:ssä, tolueenissa, THF:ssä, dioksaanissa tai dietyyli-eetterissä, kaavan Ille mukaiseksi yhdisteeksi.
Reaktiolämpötila on noin 30 - 60 °C, edullisesti 10 35 - 45 °C. Reaktioaika on noin 1-4 päivää, edullisesti 30 - 70 tuntia, varsinkin 40 - 60 tuntia.
Kaavan Ie mukaisten reaktiotuotteiden eristämiseksi ja puhdistamiseksi reaktioseos voidaa kromatografoida silikageelipylväässä käyttäen liuotinseosta metyleeniklo-15 ridi/metanoli tilavuussuhteessa esimerkiksi 98:2.
Reaktiossa E2) mahdollisesti läsnä oleva amino-suojaryhmä lohkaistaan sopivimmin kuumentamalla kaavan Ie mukaista yhdistettä alkoholiliuoksessa kiehumispisteessä 1-2 tuntia tai keittämällä kloorivetyhapon kanssa noin 20 12 tuntia.
Menetelmävaihtoehto F) suoritetaan sopivimmin neutraloimalla yhdiste huoneenlämpötilassa emäksellä, esim. natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla ja saostamal-la sitten lisäämällä liuotinta, esim. etanolia tai hek-25 saania.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa suonensisäisesti, lihaksensisäisesti, paikallisesti, perkutaanisesti nenän kautta, vatsaontelonsisäi-sesti, ihonalaisesti, nivelensisäisesti, niveltä ym-30 päröivästi, peräsuolen kautta tai suun kautta.
Osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon käytettäviä lääkkeitä valmistetaan saattamalla vähintään yksi keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola sopivaan annostusmuotoon mah-35 dollisten apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa. Apu- ja/tai 9 105550 kantaja-aineet kuuluvat kantaja-aineiden, säilytysaineiden ja muiden apuaineiden ryhmään. Esimerkiksi suun kautta otettavissa lääkemuodoissa voidaan apuaineina käyttää tärkkelyksiä, esim. peruna-, maissi- tai vehnätärkkelystä, 5 selluloosaa tai sen johdannaisia, varsinkin mikrokiteistä selluloosaa, piidioksidia, erilaisia sokereita, kuten maitosokeria, magnesiumkarbonaattia ja/tai kalsiumfosfaat-tia. Lisäksi suun kautta otettaviin lääkkeisiin lisätään edullisesti apuaineita, jotka parantavat lääkkeen 10 siedettävyyttä, esim. limaa muodostavia aineita ja hartseja. Siedettävyyden parantamiseksi lääkkeet voidaan myös ottaa mahanesteeseen liukenemattomina kapseleina. Lisäksi saattaa olla edullista lisätä valmistemuotoon tai yhdistelmävalmisteen komponenttiin hidastetusti vaikuttavaa 15 ainetta, mahdollisesti läpäisevien kalvojen muodossa, kuten esim. selluloosa- tai polystyreenikalvojen muodossa, tai ioninvaihtajia. Lääkkeiden annostus riippuu erilaisista tekijöistä, kuten lääkkeen valmistemuodosta, sairauden vaiheesta ja vakavuudesta ja potilaan painosta. Keksinnön 20 mukaisen lääkeaineen päiväannosta noin 5 000 mg ei kuitenkaan tulisi ylittää kuin lyhytaikaisesti. Sopivia 70 kg painavan ihmisen päiväannoksia ovat noin 10-2 500 mg:n annokset. Päivittäinen lääkeaineen annos voidaan ottaa yhtenä annoksena tai useampana pienempänä annoksena. 25 Edullisesti lääkettä otetaan 3-8 annosta päivässä.
Seuraavassa keksintöä valaistaan lähemmin esimerkkien avulla. Prosenttiluvut tarkoittavat tilavuusprosentteja, jollei muuta ilmoiteta.
Esimerkki 1 30 Dietyylifosfiittiguanidiinin valmistus 9,6 g (100 mmol) guanidiinihydrokloridia liuotetaan natriumhydroksidin (8 g, 200 mmol) liuokseen vedessä (50 ml) , liuokseen lisätään 20 ml etanolia ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Sitten lisätään dietyylifosfiitin (13,8 g, 10 105550 100 mmol) liuos hiilitetrakloridissa (50 ml) ja sekoitetaan 24 tuntia 25 °C:ssa. Seokseen lisätään 30 ml vettä ja seos uutetaan metyleenikloridilla (3 x 30 ml) . Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan (K2C03) . Haihduttamalla 5 kiertohaihduttimessa saadaan öljy, joka osittain kiteytyy. Raakatuote kiteytetään 100 ml:sta etyyliasetaattia, kiteet suodatetaan, jolloin saadaan väritön tuote.
Saanto: 5,7 g (25 % teoreettisesta)
Sp. 112 - 113 °C
10 Analyysi: laskettu C = 30,6 H=7,2 N = 21,4 saatu C = 30,2 H=6,9 N = 21,7 31P-NMR-spektroskopia: (D20) δΡ = 8,54 ppm.
Esimerkki 2 15 Di-isobutyylifosfiittiguanidiinin valmistus 9,6 g (100 mmol) guanidiinihydrokloridia liuotetaan natriumhydroksidin (8,0 g, 200 mmol) liuokseen vedessä (50 ml), liuokseen lisätään 20 ml etanolia ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Liuokseen tiputetaan 15 minuutin kuluessa 20 di-isobutyylifosfiitin (16,2 g, 834 mmol) liuos hiilitet rakloridissa (50 ml). Jäähdytyshaude poistetaan ja seosta sekoitetaan 4 tuntia 25 °C:ssa. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan (K2C03). Haihduttamalla kierto-25 haihduttimessa saadaan 18,3 g raakatuotetta, joka kiteytetään 180 ml:sta etyyliasetaattia.
Saanto: 13,3 g (64,7 % teoreettisesta)
Sp. 152 - 156 °C
Analyysi: laskettu C = 43,0 H = 8,83 N = 16,7 30 saatu C = 42,82 H = 8,70 N = 16,5 1H-NMR-spetroskopia: (CDC13) 0,93 (d, 7,5 Hz, 12H, alifaat.), 1,90 (mc, 2H, ali-faat.), 3,65 (t, 7,5 Hz, 4H, alifaat.). 31P-NMR-spektroskopia: 35 (CDCI3) δΡ = 7,87 ppm.
11 105550
Esimerkki 3 2-[(Ο,Ο-di-isobutyylifosforyyli)-(aminoiminometyyli) amino]etaani-1,l-bis£osfonihappotetraetyyliesterin valmistus 5 10 g (40 mmol) di-isobutyylifosfiittiguanidiinia ja 12,4 g (41 mmol) vinyylidifosfonihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 0,5 g kaliumkarbonaattia ja seosta kuumennetaan kiehuvana 8 tuntia. Seos suodatetaan, suodos haihdu-10 tetaan kiertohaihduttimessa, jolloin jäännöksenä saadaan 24 g öljymäistä raakatuotetta. Se kromatografoidaan sili-kageelipylväässä. Liuottimena on etyyliasetaatti/etanoli-seos 80:20.
Saanto: 11,4 g (51 % teoreettisesta) 15 Analyysi: laskettu C = 41,3 H = 8,0 N = 7,6 saatu C = 41,1 H=8,0 N=7,4 1H-NMR-spetroskopia: (CDClj) 0,95 (d, 7,5 Hz, 12H, alifaat.), 1,34 (mc, 12H, alifaat.), 1,92 (mc, 2H, alifaat.), 3,45 (mc, 1H), 3,82 20 (td, 2H), 3,74 (mc, 4H), 4,10 - 4,28 (m, 8H, alifaat.). 31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) öPi = 9,11, δΡ2 = 21,94 ppm.
Esimerkki 4 2-ftaloyylietaani-l-monoetyylifosfonaatti-l-bis-25 etyylifosfonaatin valmistus
Ftaloyyliglysiinin (30 g, 146 mmol), tionyyliklori-din (26,8 g, 225 mmol) ja dimetyyliformamidin (1 ml) seosta kuumennetaan 4 tuntia 50 - 55 °C:ssa voimakkasti sekoittaen. Kaasunkehityksen lakattua ylimääräinen tionyyli-30 kloridi poistetaan alennetussa paineessa. Saatuun happo-kloridiin tiputetaan sitten hitaasti 49,9 g (300 mmol) trietyylifosfiittia, 41,4 g (296 mmol) dietyylifosfiittia ja 2 g trietyyliamiinia. Näiden komponenttien lisääminen aiheuttaa reaktiolämpötilan kohoamisen 60 - 70 °C:seen.
35 Lisäyksen päätyttyä lämpötilaa kohotetaan hitaasti 12 105550 115 °C:seen siten, ettei kaasunkehitys lakkaa. 115 °C:n saavuttamisen jälkeen seosta pidetään tässä lämpötilassa vielä tunnin ajan, sitten helposti haihtuvat aineet tislataan pois 80 °C:ssa suurvakuumissa (noin 0,13 Pa). Raaka-5 tuote puhdistetaan silikageelipylväässä käyttäen eluentti-na etyyliasetaattia. Puhdas tuote saadaan vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 28,4 g (46,1 % teoreettisesta)
Analyysi: laskettu C=46,l H=5,5 N=3,7 10 saatu C=45,8 H=5,5 N=3,3 31P-NMR-spektroskopia: (CDClj) öPj = -0,58, ÖP2 = 16,63 ppm.
Esimerkki 5 2-aminoetaani-l-monoetyylifosfonaatti-l-bisetyyli-15 £osfonaatin valmistus 8 g (19,1 mmol) 2-ftaloyylietaani-l-monoetyylifos-fonaatti-l-bisetyylifosfonaattia liuotetaan etanoliin (50 ml), liuokseen lisätään 1,34 g (21,4 mmol) hydratsiinihyd-raattia ja seosta kuumennetaan kiehuvana tunnin ajan. 20 Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan väritön jäännös. Sitä hierretään 5-n etikkahapossa 0 °C:ssa ja saatu sakka suodatetaan. Suodos säädetään 0 °C:ssa 2-n natriumhydrok-sidiliuoksella pH-arvoon 7 ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 50 ml). Uutteet yhdistetään ja pestään 10-%:isella 25 NaCl-liuoksella (3 x 80 ml). Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kierto-haihdut timessa . Raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin etanolia. Tuote saadaan vaaleankeltaisena öljynä.
30 Saanto: 3,4 g (61,8 % teoreettisesta)
Analyysi: laskettu C=33,3 H = 7,3 N = 4,8 saatu C = 33,6 H = 7,1 N = 4,6 31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) δΡχ = -0,39, δΡ2 = 18,85 ppm.
13 105550
Esimerkki 6 2-[(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfoni- hapon valmistus 1 g (1,8 mmol) 2-[ (O,0-di-isobutyylifosforyyli)-5 (aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfonihappotetra-etyyliesteriä kuumennetaan kiehuvana 20 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa 5 tuntia. Muodostunutta etanolia tislataan samalla pois. Sitten haihdutetaan ylimääräinen kloo-rivetyhappo. Jäännöksenä saatua öljyä hierretään 30 mlrssa 10 asetoni/metanoliseosta 9:1 ja liuotin dekantoidaan. Jään nös keitetään 20 ml:ssa metanoli/vesiseosta 9:1 ja jätetään sitten 24 tunniksi kiteytymään. Värittömät kiteet suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 0,35 g (79,5 % teoreettisesta) 15 Sp. 230 °C (hajoaa)
Analyysi: laskettu C = 14,6 H=4,5 N = 17,0 saatu C = 14,3 H = 4,8 N = 17,4 1H-NMR-spektroskopia: (D20) : 1,92 (tt, 1H) , 3,54 (td, 2H) 20 31P-NMR-spektroskopia: (NaOD) δ Pj. = 18,88 ppm.
Esimerkki 7 4-[(aminoiminometyyli)butaani]-1,1-bisfosfonihapon valmistus 25 4-aminobutaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyylieste- rin (0,69 g, 2 mmol) (valm. DE-A1-julkaisun 3 225 469, 05.01.1984 mukaisesti) ja 3,5-dimetyylipyratsoli-l-kar-boksamidiininitraatin (0,402 g, 2 mmol) liuosta DMF:ssa (10 ml) kuumennetaan kiehuvana 3 tuntia. Sitten DMF tisla-30 taan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä. Liuos uutetaan dietyylieetterillä ja etyyliasetaatilla (orgaaniset uutteet hylätään) ja vesifaasi haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saadaan tumma öljy (0,89 g). Sitä keitetään 15 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa 8 tun-35 tia. Ylimääräinen kloorivetyhappo tislataan pois ja jään- 105550 14 nökseen lisätään vähän vettä, DMF:a ja asetonia. Sakka suodatetaan ja kuivataan vakuumissa.
Saanto: 137 mg Sp. 190 - 195 °C 5 Massaspektroskopia: m/z = M + -H- = 274.
Esimerkki 8 2- (4-trifluorimetaani)fenyylieteeni-1,1-bisfosfoni-happotetraetyyliesterin valmistus 10 50 ml vedetöntä tetrahydrofuraania jäähdytetään -10 °C:seen ja siihen tiputetaan hitaasti 7,42 g (39 mmol) titaanitetrakloridia. Seokseen lisätään 2,84 g (16,3 mmol) p-trifluorimetaanibentsaldehydiä ja 5,63 (19,6 mmol) me- taanidifosfonihappotetraetyyliesteriä ja reaktioseoksen 15 annetaan lämmetä 0 °C:seen. Sitten reaktioseokseen tipute taan 7,75 g (76,6 mmol) trietyyliamiinia siten, että lämpötila ei kohoa yli 5 °C:n. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten siihen lisätään 100 ml jäävettä. Reaktioseos uutetaan dietyylieette- 20 rillä (3 x 200 ml) . Yhdistettyjä eetteriuutteita pestään vedellä, kunnes uute on neutraali. Sitten eetterifaasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivataan nat-riumsulfaatilla. Raakatuote puhdistetaan kromatografoimal-la silikageelipylväässä käyttäen eluointiin asetonia. Saa-' 25 daan vaaleankeltainen öljy.
Saanto: 2,5 g (34,7 % teoreettisesta)
Analyysi: laskettu C=45,9 H = 5,6 saatu C=46,4 H =5,3.
^-NMR-spektroskopia: 30 (CDC13) 1,14 - 1,43 (m, 12H), 3,94 - 4,32 (m, 8H), 7,64 - 7,84 (m, 4H, aromaat.), 8,18 - 8,46 (m, 1H, alifaat.). Esimerkki 9 N,N-dibentsyyliaminometaani-l, 1-bisfosfonihappotet-raetyyliesterin valmistus 35 Dibentsyyliamiinia (197,3, 1 mol), muurahaishappo- ortoetyyliesteriä (171,9 g, 1,16 mol) ja dietyylifosfiit- 15 105550 tia (290 g, 2,1 mol) kuumennetaan 150 °C:ssa 3 tuntia samalla tislaten pois etanolia. Sitten helposti haihtuvat aineet poistetaan suurvakuumissa (noin 0,13 Pa) ja raaka-tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä 5 käyttäen eluointiin etyyliasetaattia. Saadaan 197 g raaka-tuotetta. 60 g puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylväässä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan puhdasta tuotetta vaaleankeltaisena öljynä. Saanto: 20,8 g (40,7 % teoreettisesta) 10 Analyysi: laskettu C = 57,1 H=7,3 N2,9 saatu C = 57,4 H =7,4 N3,2.
Esimerkki 10 1-aminometaani-l,1-bisfosfonihappotetraetyylieste-rin valmistus 15 17,1 g (35,4 mmol) N,N-dibentsyyliaminometaani-1,1- bisfosfonihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 170 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 3,4 g 5-%:ista Pd/C-kata-lysaattoria. Hydraus suoritetaan normaalipaineessa. Kun 100 ml vetyä on sitoutunut, lisätään vielä 3,4 g 5-%:ista 20 Pd/C-katalysaattoria ja hydrausta normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa jatketaan loppuun asti (reaktioaika noin 16 tuntia). Sitten katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 10,9 g raakatuotet-ta. Se puhdistetaan kromatografoimalla silikageelipylvääs-25 sä käyttäen eluointiin etanolia.
Saanto: 9,9 g (92,5 % teoreettisesta)
Analyysi: laskettu C = 35,7 H = 7,7 N = 4,6 saatu C = 35,3 H = 8,1 N = 4,5 31P-NMR-spektroskopia: 30 (CDC13) δΡ = 20,48 ppm.
Esimerkki 11 O,O-di-isobutyylifosforyyli-S-etyyli-isotiourean valmistus 18,5 g (0,1 mol) S-etyyli-isotioureahydrobromidia 35 liuotetaan veden (50 ml), etanolin (20 ml) ja natriumhyd- 16 105550 roksidin (8 g, 0,2 mol) seokseen ja liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Siihen tiputetaan 10 minuutin aikana di-isobu-tyylifosfiitin (19,4 g, 0,1 mol) liuos 50 ml:ssa hiilitet-rakloridia. Jäähdytys lopetetaan, seos saa lämmetä huo-5 neenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan vielä 4 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi uutetaan vielä kloroformilla (2 x 100 ml) ja orgaaniset uutteet kuivataan kalium-karbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihdut-timessa. O,O-di-isobutyylifosforyyli-S-etyyli-isotiourea 10 saadaan oranssinvärisenä öljynä.
Saanto: 24,9 g (84,1 % teoreettisesta)
Analyysi: laskettu C = 44,5 H=8,5 N=9,5 saatu C=44,8 H = 8,1 N = 9,3 31P-NMR-spektroskopia: 15 (CDC13) δΡ = 4,29 ppm.
Esimerkki 12 2-[(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfoni-hapon valmistus 2-aminoetaani-l-monoetyylifosfo- naatti-l-bisetyylifosfonaatista 20 4 g (13,8 mmol) 2-aminoetaani-l-monoetyylifosfo- naatti-l-bisetyylifosfonaattia ja 4,15 g (14 mmol) 0,0-di-isobutyylifosforyyli-S-etyyli-isotioureaa liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) ja liuosta kuumennetaan kiehuvana. 6 tunnin kuluttua DMF haihdutetaan ja saatua 25 raakaseosta jatkokäsitellään esimerkissä 3 kuvatulla tavalla .
Saanto: 1,8 g 31P-NMR-spektroskopia: (NaOD) δΡ = 18,9 ppm.
30 Esimerkki 13 4-[bis (1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)aminoiminome-tyyli)amino]butaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyli-esterin synteesi
Esiaste, 4-aminobutaani-l,1-bisfosfonihappotetra-35 etyyliesteri, valmistetaan DE-A1-julkaisussa 3 255 469 ku- 17 105550 vatulla tavalla. N,Ν'-bis(1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)- S-metyyli-isotiourea valmistetaan julkaisussa Chem. Ber 43 (1), 23, 1969 (K. Niwak, Roczniki) kuvatulla tavalla.
N, N'-bis(1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)-S-metyyli-isotio-5 urean (1,8 g, 6,2 mmol) ja 4-aminobutaani-1,1-bisfosfoni- happotetraetyyliesterin (4,4 g, 12,7 mmol) liuosta tet-rahydrofuraanissa (THF) (50 ml) kuumennetaan 2 päivää 40 °C:ssa. Sitten orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja THF 10 poistetaan alennetussa paineessa. Saatu raakatuote kroma-tografoidaan Florisililla (60 - 100 mesh). Liuottimena on metyleenikloridi/metanoli 98:2. Näin saadaan 2,95 g (81 %) puhdasta tuotetta värittömänä öljynä.
IR-spektroskopia: 15 (CHC13) = 3300, 3285 (=C-NH) , 1722, 1636 (C=0) , 1617 (C=N) cm'1 ^-NMR-spektroskopia: (CDCI3) 1,34 (t, 12H, OCH2CH3), 1,49 (s, 18H, CH3) , 1,8 -2,1 (m, 4H, N-CH2CH2CH2CH), 2,33 (tt, P-CH-P), 3,45 (m, 2H, 20 N-CH2) , 4,19 (m, 8H, OCH2CH3) .
Esimerkki 14 4- [ (aminoiminometyyli) amino]butaani-l, 1-bisfosfoni-hapon synteesi 4-bis[(1,l-dimetyylietoksikarbonyyli)aminoiminome- 25 tyyli)amino]butaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesterin (0,92 g, 2,56 mmol) liuosta 15 ml:ssa väkevää kloorivety-happoa kuumennetaan kiehuvana 12 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään etanolia. Sakka imusuoda-tetaan ja kuivataan alennetussa paineessa. Uudelleenkitey-30 tys suoritetaan etanoli/vesiseoksesta.
Saanto: 115 mg Sp.: 260 °C
Analyysi: laskettu C = 21,8 H = 5,5 N = 15,3 P = 22,4 saatu C = 22,0 H=5,6 N = 14,9 P=22,5 18 105550 1H-NMR-spektroskopia: (D20/Na0D) 1,60 (t, 1H, P-CH-P) , 1,79 (m, 4H, CH2CH2) , 3,11 (m, 2H, N-CH2)
Massaspektroskopia: 5 m/z = M + H+ = 276.
Esimerkki 15 2-[(bentsimidatsoliaminoiminometyyli) amino]etaani- 1.1- bisfosfonihappotetraetyyliesterin synteesi 2,0 g (11,4 mmol) vastakiteytettyä bentsimidatsoli-10 guanidiinia ja 3,4 g etylideeni-1,1-bisfosfonihappotetra-etyyliesteriä kuumennetaan kiehuvana 50 ml.-ssa etanolia 30 minuuttia. Sitten etanoli poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan öljy. Lisäämällä öljyyn dietyylieetteriä saadaan haluttu tuote värittömänä jauheena.
15 Saanto: 4,9 g mg Sp.: 143 °C
Analyysi: laskettu C = 45,47 H = 6,57 N = 3,10 saatu C = 45,1 H = 5,9 N = 3,2 1H-NMR-spektroskopia: 20 (CDClj/TMS) 1,11 - 1,29 (m, 12H, OCH2CH3) , 3,75 - 3,93 (tt, 1H, metiini-H) , 3,96 - 4,11 (m, 8H, OCH2CH3) , 4,50 - 4,61 (m, 2H, -CH2-), 7,00 - 7,11 (2H, aromaatti-H), 7,18 - 7,29 (m, 1H, aromaatti-H), 7,36 - 7,43 (m, 1H, aromaatti-H). 31P-NMR-spektroskopia: 25 (CDC13) 21,43 ppm.
Esimerkki 16 2-[(bentsimidatsoliaminoiminometyyli)amino]etaani- 1.1- bisfosfonihapon synteesi 1 g (2,1 mol) esimerkin 15 tuotetta keitetään 4,5 30 tuntia palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa väkevää kloorivety-happoa. Ylimääräinen kloorivetyhappo poistetaan vakuumissa ja saatu sitkeä öljy kiteytetään vedestä. Näin saadaan otsikon yhdiste valkeana jauheena.
Saanto: 250 mg 35 Sp.: >230 °C
19 105550
Analyysi: laskettu C = 33,07 H = 4,16 N = 19,28 saatu C=32,8 H = 3,9 N= 19,5 ^-NMR-spektroskopia: (D20/Na0D): 2,63 - 2,83 (tt, 1H, metiini-H), 4,43 - 4,63 5 (m, 2H, -CH2-), 7,00 - 7, 09 (2H, aromaatti-H), 7,33 - 7,47 (1H, aromaatti-H), 7,57 - 7,70 (1H, aromaatti-H) 31P-NMR-spektroskopia: (D20/Na0D) 18,55 ppm.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden teho osoitetaan 10 seuraavilla in vitro -kokeilla.
Luuresorptio määritetään analysoimalla 45Ca:n vapautuminen 20 päivän ikäisten rotansikiöiden päälaen luista. Luut merkitään injisoimalla tiineisiin rottiin 200 μθί/kg 45CaCl2 2 päivää ennen sikiön päälaen irtileikkaamista.
15 1. Luiden viljely
Sikiöiden päälaki jaetaan kahteen osaan. Toinen päälaen puolikas on kontrolli ja toista puolikasta inku-boidaan keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Jokaista päälaen puolikasta viljellään steriilissä muovimaljassa. 20 Viljelyväliaine (BGJb-Medium, Gibco) sisältää millilit- rassa 10 % vasikansikiöseerumia, penisilliini-streptomysiiniä (100 000 yks/1, Gibco) ja askorbiinihappoa (50 mg/ ml). Päälaen puolikkaita inkuboidaan 37 °C:ssa 5 % C02:a ja 95 % 02:a sisältävässä kaasukehässä. 48 tunnin kuluttua * 25 viljelyväliaine korvataan tuoreella väliaineella, johon lisätään keksinnön mukaisia yhdisteitä ja paratyroidihor-monia (10~7 M) ja inkubointia jatketaan 48 tuntia. Kontrolliin lisätään paratyroidihormonia {10”7 M, Sigma) . Kokeen päätyttyä määritetään 45Ca:n aktiivisuus viljelyväliainees-30 sa ja luissa. Taulukon 1 tulokset ilmoittavat prosentteina 45Ca:n viljelyväliaineeseen vapautumisen ehkäisyn. Tulokset ovat 3 - 5:n kokeen kesiarvoja.
20 105550
Taulukko 1: 45Ca:n vapautumisen ehkäisy
Koeyhdisteen konsentraatio Yhdiste 10'7 M 10'6 M 10'5 M
esimerkistä 5 6 e.m. 17,5% 30,6% 14 31 % 18 % e. v.
e.m. = ei määritetty e.v. = ei vaikutusta
Claims (14)
- 21 105550 Pa-bent-bi vaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 2-[(0,O-di-isobutyylifosfo-5 ryyli)-(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfonihap-potetraetyyliesteri, 2-[(aminoiminometyyli)amino]etaani- 1,1-bisfosfonihappo, 2-[(bentsimidatsoliaminoiminometyy-li)amino]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesteri, 2-[(bentsimidatsoliaminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bis- 10 fosfonihappo tai 4-[(aminoiminometyyli)amino]butaani-1,1-bisfosfonihappo, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jonka kaava on Ia W
- 15 I N-(CH2)--COOH I (Ia) w 20 jossa W on aminon suojaryhmä, n on 2 tai 4, ja/tai vastaava kaavan Ia mukaisen yhdisteen anhydridi tai hap-pokloridi, saatetaan reagoimaan AI) yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ha ja/tai Hb t 25 P(OR5)3 (Ha) P (OR6) 3 (Ilb) jolloin R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta suo-. * 30 ra- tai haaraket juisia Ci-5-alkyyliryhmiä, yhdisteeksi, : jonka kaava on Ib 7. fi/0*5 (Ib) N_(CH2)n-C-P^0R6 35 22 105550 jossa n, R5, R6 ja W ovat edellä määriteltyjä, ja sen jälkeen kaavan Ib mukainen yhdiste saatetaan rea goimaan A2) yhdisteen kanssa, jonka kaava on Ile ja/tai
- 5 Ild HP(0)0R7)2 (Ile) P(OH)(OR8)2 (Ild) 10 dialkyyliamiinin tai alkalialkanoaatin läsnä ol lessa yhdisteeksi, jonka kaava on Ie o or5 15 pC w // °Rä N-(CH2)n-C-X (IC) W \ /0R o'V'or3 20 joissa kaavoissa n, R5, R6 ja W ovat edellä määriteltyjä, R7 ja R8 ovat vetyatomeja tai suora- tai haara-ketjuisia C^-aikyyiiryhmiä ja X on vetyatomi tai hydrok-: 25 si, ja sen jälkeen kaavan Ie mukaisesta yhdisteestä A3) poistetaan aminon suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Id 30 fi ^0rS · ✓/P"^'~ORS Η,Ν-^-ς^Χ r7 (Id> ΙΙ^^ΝΛρβ
- 35. OR • · 23 105550 jossa n, R5, R6, R7, R8 ja X ovat edellä määriteltyjä, A4) minkä jälkeen kaavan Id mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tautomeerisen yhdisteen kanssa, jon-5 ka kaava on lila tai Illb N—R2 R1—N—R2 C-Z
- 10 R—N=C-Z (1IIa> (IIIb) joissa Z on 1) metyylimerkaptaani, 2) etyylmer- kaptaani tai 3) 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksyylihap- 15 poamidiininitraatti, ja R1, R2, R3 tai R4 ovat vety, bent-simidatsoli tai O,O-di-isobutyylifosforyyli, inertin liuottimen läsnä johdannossa määritellyiksi tautomeerisiksi yhdisteiksi, tai B) yhdiste, jonka kaava on IV 20 o^,°Rs OR6 Y—CH=C (IV) ?: 25 \-^0R jossa R5, R6, R7 ja R8 ovat edellä kohdissa AI - A4 30 määritellyt ja Y on vety, saatetaan reagoimaan Bl) yhdisteen kanssa, jonka kaava on V O Z (V) S f 35 (R30)rP-NH-C=NH « 24 105550 jossa Z on amino ja R9 on C1.5-alkyyli, inertin liuottimen läsnä ollessa, jolloin saadaan edellä määritelty bisfosfonihappoesteri, ja haluttaessa B2) edellä määritelty bisfosfonihappoesteri muu-5 tetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, tai C) kaavan V mukainen yhdiste, jossa Z on edellä kohdassa A4 määritelty ja R9 on Ci-5-alkyyli, Cl) saatetaan reagoimaan kaavan Id mukaisen yhdisteen kanssa johdannossa määritellyksi bisfos-10 fonihappoesteriksi, ja haluttaessa C2) bisfosfonihappoesteri muutetaan vastaavaksi johdannossa määritellyksi bisfosfonihapoksi, tai D) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan lila tai Illb mukaisen yhdisteen kanssa, jos- 15 sa Z on amino, ja R1, R2, R3 ja R4 ovat edellä kohdassa A4 määritellyt, johdannossa määritellyksi yhdisteeksi, tai E) yhdiste, jonka kaava on Id, El) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on VI 20 S-CH. >N—V (VI) • * *' 25 jossa V on aminon suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ie' 30 ···: N-V, ///P"'"°R6 (le) ) NH-(CH2)n— c-x
- 35 V=N \/'0R7 .. ^^OR8 25 1 0 5 5 5 0 jossa n, R5, R6, R7, R8, X ja V ovat edellä määri-. teltyjä, minkä jälkeen E2) mahdollisesti läsnä oleva aminon suojaryhmä poistetaan, jolloin saadaan edellä määritelty tautomee-5 rinen yhdiste, F) edellä kohdassa B2, C2 tai E2 saatu edellä määritelty bisfosfonihappo muutetaan vastaaviksi suoloiksi saattamalla reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa. 10 • · 26 1 0 5 5 5 0 Pörfarande för framställning av en terapeutiskt användbar förening, som är 2-[ (O,O-diisobutylfosforyl)-5 (aminoiminometyl) amino]etan-l, 1-bisfosfonsyratetraetyl- ester, 2-[(aminoiminometyl)amino]etan-l, 1-bisfosfonsyra, 2-[ (bensimidazolaminoiminometyl) amino]etan-l, 1-bisfosfon-syratetraetylester, 2-[ (bensimidazolaminoiminometyl)- amino]etan-l,l-bisfosfonsyra eller 4-[ (aminoiminometyl)- ίο amino]butan-l, 1-bisfosfonsyra, kännetecknat därav, att A) en förening med formeln Ia W
- 15 I N-(CH2)-COOH {Ia) w 20 där w är en aminoskyddsgrupp, n är 2 eller 4, och/eller en anhydrid eller syraklorid av föreningen med formeln Ia omsätts AI) med en förening med formeln Ha och/eller Hb
- 25 P (OR5)3 (Ila) P(OR6)3 (Hb) varvid R5 och R6 betecknar oberoende av varandra ·· rakkedjade eller förgrenade (^.5-alkylgrupper, tili en fö- 30 rening med formeln Ib « W OO OR5 I II II N— (CH2)n— C-<L i ^OR6 (Ib) 35 » « · 27 105550 där n, R5, R6 och W är definierade ovan, och däref-ter omsätts föreningen med formeln Ib A2) med en förening med formeln Ile och/eller Iid
- 5 HP (O) OR7)2 (Ile) P (OH) (OR8)2 (IId) i närvaro av en dialkylamin eller ett alkalial-kanolat tili en förening med formeln Ie 10 O^orS w /P^^-ORs Y / (i°) N—(CH2)„—C-X 15 W i vilka formler n, R5, R6 och W är definierade ovan, R7 och R8 är väteatomer eller rakkedjade eller för-20 grenade C^-alkylgrupper och X är en väteatom eller hyd-roxi, och därefter A3) avlägsnas frän föreningen med formeln Ie ami-noskyddsgruppen, varvid erhälls en förening med formeln Id ;· 25 O^^ORS h2n—(CH2)—c-x (Id) v^°* 3 0 • « där n, R5, R6, R7, R8 och X är definerade ovan, A4) varefter föreningen med formeln Id omsätts med en tautomer förening med formeln Ula eller Illb 35 • * · 28 105550 N—R2 R1—N—R2 C-Z R—N=C-Z (IIIa) R3—N—R4 (IHb) 5 i vilka Z är 1) är metylmerkaptan, 2) etylmerkap-tan eller 3) 3,5-dimetylpyrazol-l-karboxylsyraamidin- nitrat, och R1, R2, R3 eller R4 är väte, bensimidazol eller O,O-diisobutylfosforyl, i närvaro av ett inert lösningsme-10 del tili de i ingressen definierade tautomera föreningar-na, eller B) en förening med formeln IV 15 /P'^*ORS / (IV) Y—CH=C V"’ g^ORs 20 där R5, Rs, R7 och R8 är definerade i punkterna AI -A4 ovan och Y är väte, omsätts Bl) med en förening med formeln V
- 0 Z 25 .1 g (V) (R90)rP-NH-C»NH där Z är amino och R9 är C^-alkyl, i närvaro av ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en ovan definierad 30 bisfosfonsyraester, och, om sä önskas, •· B2) omvandlas den ovan definierade fosfonsyraes- tern tili motsvarande bisfosfonsyra, eller C) en förening med formeln V, där Z är definierad i punkt A4 ovan och R9 är Cj^-alkyl,
- 35 Cl) omsätts med en förening med formeln Id tili en i ingressen definierad bisfosfonsyraester, och, om sä " önskas, 105550 29 C2) oravandlas bisfosfonsyraestern till en i ingressen definierad bisfosfonsyra, eller D) en förening med formeln IV omsätts med en fö-rening med formeln Ilia eller Illb, där Z är amino, och 5 R1, R2, R3 eller R4 är definierade i punkt A4 ovan, till en i ingressen definierad förening, eller E) en förening med formeln Id El) omsätts med en förening med formeln VI
- 10 S-CH, ^>=N-V (VI> NVf 15 där V är en aminoskyddsgrupp, varvid erhälls en förening med formeln Ie ?^orS /^^^OR6
- 20 N-V, / (Ie) >—NH-{CH2)n—C-X V=N \ ^OR7 ^OR8 25 där n, R5, Re, R7, R8, X och V är definierade ovan, varefter E2) den eventuellt närvarande aminoskyddsgruppen avlägsnas, varvid erhälls en ovan definierad tautomer förening,
- 30 F) en i punkt B2, C2 eller E2 erhällen ovan defi nierad bisfosfonsyra omvandlas till motsvarande sait genom · omsättning med fysiologiskt godtagbara baser. 1 · *
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4140908 | 1991-12-12 | ||
| DE4140908 | 1991-12-12 | ||
| DE4211976 | 1992-04-09 | ||
| DE4211976 | 1992-04-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925617A0 FI925617A0 (fi) | 1992-12-10 |
| FI925617A FI925617A (fi) | 1993-06-13 |
| FI105550B true FI105550B (fi) | 2000-09-15 |
Family
ID=25910001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925617A FI105550B (fi) | 1991-12-12 | 1992-12-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294608A (fi) |
| EP (1) | EP0546548B1 (fi) |
| JP (1) | JP3377234B2 (fi) |
| KR (1) | KR100269544B1 (fi) |
| AT (1) | ATE152453T1 (fi) |
| AU (1) | AU657018B2 (fi) |
| BR (1) | BR9204984A (fi) |
| CA (1) | CA2085171C (fi) |
| DE (1) | DE59208426D1 (fi) |
| DK (1) | DK0546548T3 (fi) |
| ES (1) | ES2101012T3 (fi) |
| FI (1) | FI105550B (fi) |
| MX (1) | MX9207215A (fi) |
| NZ (1) | NZ245414A (fi) |
| RU (1) | RU2124519C1 (fi) |
| TW (1) | TW222637B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| US20030148933A1 (en) * | 1990-10-01 | 2003-08-07 | Pharma Mar S.A. | Derivatives of dehydrodidemnin B |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| ATE176476T1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-15 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPH06298779A (ja) * | 1993-04-15 | 1994-10-25 | Hoechst Japan Ltd | ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| ZA981936B (en) * | 1997-03-07 | 1999-09-06 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase. |
| WO1998039344A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| JP2003519183A (ja) * | 2000-01-04 | 2003-06-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 心臓および動脈の石灰化を抑制する低用量ビスホスホネートの使用 |
| US7358361B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Biophosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| WO2007109585A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| US7457149B2 (en) | 2006-05-05 | 2008-11-25 | Macronix International Co., Ltd. | Methods and apparatus for thermally assisted programming of a magnetic memory device |
| CN101679466A (zh) * | 2007-04-12 | 2010-03-24 | 伊利诺伊大学评议会 | 对包括fpps、ggpps和dpps在内的多靶点效力提高的二膦酸盐化合物及方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| EP0243173B1 (en) * | 1986-04-24 | 1991-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0282309A3 (en) * | 1987-03-11 | 1990-03-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
-
1992
- 1992-12-05 TW TW081109748A patent/TW222637B/zh active
- 1992-12-09 NZ NZ245414A patent/NZ245414A/en unknown
- 1992-12-10 AT AT92121077T patent/ATE152453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 DE DE59208426T patent/DE59208426D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-10 EP EP92121077A patent/EP0546548B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 ES ES92121077T patent/ES2101012T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 US US07/988,890 patent/US5294608A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-10 FI FI925617A patent/FI105550B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-10 DK DK92121077.9T patent/DK0546548T3/da active
- 1992-12-11 JP JP33133392A patent/JP3377234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 RU RU92004530A patent/RU2124519C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CA CA002085171A patent/CA2085171C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 KR KR1019920023961A patent/KR100269544B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 BR BR9204984A patent/BR9204984A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-11 AU AU30173/92A patent/AU657018B2/en not_active Ceased
- 1992-12-11 MX MX9207215A patent/MX9207215A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW222637B (fi) | 1994-04-21 |
| AU657018B2 (en) | 1995-02-23 |
| ES2101012T3 (es) | 1997-07-01 |
| US5294608A (en) | 1994-03-15 |
| JP3377234B2 (ja) | 2003-02-17 |
| BR9204984A (pt) | 1993-06-15 |
| CA2085171A1 (en) | 1993-06-13 |
| RU2124519C1 (ru) | 1999-01-10 |
| EP0546548A1 (de) | 1993-06-16 |
| ATE152453T1 (de) | 1997-05-15 |
| MX9207215A (es) | 1993-06-01 |
| FI925617A (fi) | 1993-06-13 |
| CA2085171C (en) | 2003-12-02 |
| NZ245414A (en) | 1995-04-27 |
| AU3017392A (en) | 1993-06-17 |
| KR100269544B1 (ko) | 2000-10-16 |
| FI925617A0 (fi) | 1992-12-10 |
| EP0546548B1 (de) | 1997-05-02 |
| DE59208426D1 (de) | 1997-06-05 |
| JPH05271260A (ja) | 1993-10-19 |
| DK0546548T3 (da) | 1997-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105550B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5395826A (en) | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| NL8702485A (nl) | Gesubstitueerde alfa-aminozuren, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| IL90804A (en) | History of diphosphonic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE58614B1 (en) | Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition | |
| KR100233986B1 (ko) | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 | |
| DE69026964T2 (de) | Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| IE890991L (en) | Novel bisphosphonates | |
| KR20110139274A (ko) | ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법 | |
| JPH05239075A (ja) | 含リンイソプレノイド誘導体 | |
| NO157619B (no) | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksom n,n-dim-ethylglycinester av 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol og syreaddisjonssalter derav. | |
| DK155520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| FI94346C (fi) | Menetelmä tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5457094A (en) | Heterocyclic amidines useful for treating diseases associated with calcium metabolism | |
| DE69215085T2 (de) | Aminoacylderivate von gem-diphosphonsauren,verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zubereitungen,die sie enthalten | |
| CZ292531B6 (cs) | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselin, jejich použití a léčiva na jejich bázi | |
| CA2817688A1 (en) | Diphenyl sulfide derivative and pharmaceutical product which contains same as active ingredient | |
| EP0070131A1 (en) | Phosphonoalkanoylamino acids | |
| US3914343A (en) | Phosphoric acid esters of 5-(2-aminoethoxy)-carvacrols | |
| US20070259835A1 (en) | Phosphinic Acid Derivatives | |
| NZ726105A (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses | |
| JP2002507591A (ja) | 細胞救済剤としての脂肪族アミノカルボン酸及びアミノホスホン酸、アミノニトリル並びにアミノテトラゾール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |