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KR100236562B1 - 트라마돌 및 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물 - Google Patents

트라마돌 및 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물 Download PDF

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KR100236562B1
KR100236562B1 KR1019920019908A KR920019908A KR100236562B1 KR 100236562 B1 KR100236562 B1 KR 100236562B1 KR 1019920019908 A KR1019920019908 A KR 1019920019908A KR 920019908 A KR920019908 A KR 920019908A KR 100236562 B1 KR100236562 B1 KR 100236562B1
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analgesic
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비. 라파 로버트
Original Assignee
랄프 알. 팔로
맥네일랩, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 트라마돌 성분과 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 통증 및 해소 상태의 치료에 약물학적으로 유용하다. 이 조성물은 또한 남용성, 내성, 변비 및 호흡 억제와 같은 아편양 제제의 부작용을 덜 나타낸다. 또한, 본 발명 조성물의 성분들을 특정비로 사용하면 조성물의 약물학적 효과는 상승적으로 나타난다.

Description

트리마돌 및 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물
제1도는 마우스에서 아세틸콜린-유도된 복부 수축에 대한 트라마돌 하이드로클로라이드와 이부프로펜 조성물의 진통효과를 나타내는 이소볼로그램(isobologram)이다.
본 발명은 트라마돌 성분과 비-스테로이드성 소염제를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 3,652,589 호에는 사이클로알킬환증에 염기성 아민 그룹을 갖는 진통성 사이클로알칸올-치환된 페놀 에스테르류가 기술되어 있다. 이 특허에는 통상적으로 트라마돌로서 알려져 있는 화합물(1R, 2R 또는 1S, 2S)-2[(디메틸아미노)-메틸]-1-(3-메톡시페닐) 사이클로헥산올이 구체적으로 기술되어 있다. 트라마돌의 약물학, 독물학 및 임상적 연구에 대한 일련의 내용들은 문헌 [Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 114(1978)]에 제시되어 있다. 드리센(Driessen) 등은 문헌 [Arch. Pharmacol., 341, R104 (1990)]에서 트라마돌이 완전히 아편양 작용도 아니고 비-아편양 작용도 아닌 기전에 의해 진통효과를 나타낸다고 기술하였다. 또한, 문헌 [Abstracts of the Vlth World Congres on Pain, April 1-6 (1990)]에는 트라마돌 하이드로클로라이드가 경구적으로 활성이 있는 순수한 아편양 작용성 진통제라고도 기술되어 있다. 그러나, 임상적 실험 결과들은 트라마돌이 아편양 작용제의 대표적인 부작용의 대부분, 예를들면 호흡억제[W. Vogel et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 183 (1978)], 변비 [I. Arend et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 199(1978)], 내성 [L. Flohe et al., Arzneim. Forsch. (Drug. Res.), 28(1), 213 (1978)] 및 남용성 [T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 158(1978)]을 갖지 않는다고 밝히고 있다. 그러나 트라마돌을 50mg의 용량으로 급속 정맥 주사하면, 트라마돌은 열성홍조 및 발한을 포함하는 트라마톨 고유의 특정 부작용들을 나타낼 수도 있다. 이러한 부작용에도 불구하고, 트라마돌은 비-아편양 및 아편양 작용이 조합되어 나타나므로 매우 독특한 약제로 취급되고 있다. 트라마돌은 현재 독일의 그뤼넨탈사(Grunenthal GmbH)에서 진통제로서 시판하고 있다.
아편양 제제들은 수년동안 중증의 통증을 치료하기 위한 진통제로서 사용되어 왔다. 그러나 이들은 원치않는 부작용들을 나타내며, 그 결과로 항상 반복 사용하거나 고용량으로 사용할 수는 없다. 이들의 부작용 문제는 문헌에 잘 증명되어 있다[참조예 : J. Jaffe. in “Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 8th edition; Gilman et al., Pergamon Press, New York, 1990; Chapter 22, pages 522-573]. 이 문헌에는 모르핀 및 그의 동족체, 예를들면 코데인, 하이드로코돈 및 옥시코돈은 호흡억제, 변비, 내성 및 남용성과 같은 부작용을 나타내는 아편양 작용성 진통제라고 기술되어 있다.
아편양 제제를 사용하는 것에 대한 대체방법으로서 아세트아미노펜, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-아편양 제제가 진통제로 사용된다.
아스피린과 마찬가지로 이부프로펜은 아편양 진통제의 내성, 습관성 및 독성을 나타내지 않는다. 그러나, 이부프로펜, 아스피린 및 그밖의 다른 비-스테로이드성 소염제(일반적으로 NSAID라 칭함)들은 단지 중등도의 통증을 경감시키는데 유효하며, 이와는 달리 아편양 진통제들은 보다 격렬한 통증을 경감시키는데 유효하다[참조 : Woodbury, D. and Fingl, E. in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 5th Ed. ; Goodman, L. and Gilman, A., Chapter 15, (1975)].
아편양 제제의 부작용 문제를 해소시키기 위해, 아편양 제제들은 비-아편양 진통제들을 포함하는 다른 약제들과 배합시킴으로써 동등한 진통효과를 얻는데 필요한 아편양 제제의 양을 감소시켰다. 이러한 배합생성물중의 일부는 또한 상승적 진통효과를 나타내는 잇점을 가지고 있다고도 주장되었다. 예를들어, 문헌 [A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262(1976)]에는 아편양 진통제와 진통제가 아닌 약제와의 배합물을 함유하는 조성물은 다양한 효과, 즉 상가하 효과(subadditive : 길항효과), 상가적 효과(additive) 또는 상승적 효과(superadditive)를 나타낸다고 기술되어 있다. 또한, 알. 태버(R. Taber) 등은 문헌[J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29(1969)]에서 모르핀과 또다른 아편양 진통제인 메타돈의 배합물은 상가적 효과를 나타냈다고 기술하였다. 미합중국 특허 제 4,571,400 호에는 또다른 아편양 진통제인 디하이드로 코데인과 비-아편양 진통제인 이부프로펜의 배합물은 성분들을 특정 비율내에서 혼합하였을때 상승적 효과를 제공한다고 기술되어 있다[참조예 : 다른 이부프로펜 아편양 제제 배합물이 기술된 미합중국 특허 제 4,587,252 호 및 제 4,569,937 호]. 에이. 피르치오(A. Pricio) 등은 문헌[Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978)]에서 또다른 아편양 진통제인 부토르판올과 비-아편양 진통제인 아세트아미노펜(APAP)의 1 : 125 혼합물은 상승적 진통작용을 나타내는 반면에 1 : 10 혼합물은 통계학적으로 유의적인 상승적 진통작용을 전혀 나타내지 않는다고 보고하였다.
비-아편양 진통제의 배합물들은 또한 아편양 제제와 연관된 부작용들을 피하기 위해 제조되어 왔으며, 배합물들은 각 성분이 소량으로 필요하고 상승적 효과를 산출한다는 잇점을 갖는 것으로 알려졌다. 지. 스태커(G. Stacher) 등은 문헌[Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979)]에서 비-아편양 진통제, 즉 톨메틴(tolmetin : 또 다른 NSAID)과 아세트아미노펜의 배합물은 진통작용을 나타내는데 필요한 톨메틴의 양을 현저히 감소시킨다고 보고하고 있다. 또한, 미합중국 특허 제 4,260,692 호에는 아세트아미노펜과 비-아편양 진통제인의 조메피락(zomepirac)을 특정의 중량비 범위로 함유하는 경구 투여용 조성물이 포유동물에서 통증을 상승적 작용에 의해 경감시킨다고 기술되어 있다. 더구나, 미합중국 특허 제 4,132,788호에는 비-아편양 진통제인 5-아로일-1-(저급)알킬피롤-2-아세트산 유도체를 아세트아미노펜 또는 아스피린과 배합시키면 상승적 항관절염 활성을 나타내는 것으로 기술되어 있다. 그러나, 비-아편양 진통제 혼합물의 일상적인 소비 및 단일 비-아편양 진통제의 대량 또는 장기간 소비에 대해서는 경고가 있어 왔다(참조 : D. Woodbury and E. Fingl. page 349). 또한, 이부프로펜, 아스피린 및 일부의 다른 NSAID 들은, 특히 반복해서 사용하는 경우에 위장관계 부작용을 야기시킬 수도 있다[참조예 : M. J. S. Langman, Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A) : 15-19, 1988; P. A. Insel in “The Pharmacological Basis of Therapeutics” 8th Ed.; Gilman, A. G. et al., Chapter 26, pp 664-668, 1990].
그러나 선행기술들은 '비정형적(atypical)' 아편양 진통제인 트라마돌을 또다른 진통제와 배합하여 각각의 부작용을 감소시킬 수 있다거나, 상승적 진통효과를 나타내는 트라마돌 성분과 또다른 진통제를 함유하는 조성물을 제공할 수 있다 라고는 기술하고 있지 않다.
본 발명에 따라, 이하에서 정의하는 다양한 형태의 트라마돌을 포함한 트라마돌 성분을 비-스테로이드성 소염제(이하에서는 NSAID 라 함)와 배합하여 진통효과를 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이 배합물에서 트라마돌 성분과 NSAID 는 모두 이들을 각각 단독으로 사용하여 동일한 정도의 진통효과를 얻는데 필요한 양보다 더 소량으로 사용된다. 이들 두가지 약제를 더 소량으로 사용함으로써 각각의 성분과 관련된 부작용의 수와 정도가 감소된다. 놀랍게도, 트라마돌 성분과 하나 또는 그 이상의 NSAID를 함유하는 조성물은 특정비로 배합하는 경우에 상승적 진통효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 특히 바람직한 조성물은 트라마돌 성분과 이부프로펜을 함유하는 것이다. 본 발명에 따르는 조성물은 또한 해소상태를 치료하는 데에도 유용할 수 있다.
본 발명은 총괄적으로 트라마돌 성분과 NSAID를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 트라마돌 성분은(1R, 2R 또는 1S, 2S)-2[(디메틸 아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥산올(트라마돌), 그의 N-옥사이드 유도체(“트라마돌 N-옥사이드”), 및 그의 O-데스메틸 유도체(“O-데스메틸 트라마돌”) 중의 어느 하나 또는 그들의 혼합물이다. 이것에는 또한 개개 광학이성체, 라세메이트를 함유하는 광학이성체의 혼합물, 하이드로클로라이드 염과 같은 아민의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 트라마돌 성분의 다형체가 포함된다. 트라마돌은 그뤼넨탈(Grunenthal)로 부터의 시판제품을 이용할 수 있거나 참고문헌으로 본 명세서에 포함되는 미합중국 특허 제 3,652,589 호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
트라마돌 N-옥사이드는 유리염기인 트라마돌을 유기용매, 예를들어 메탄올 또는 이소프로판올 중에서 가열하거나, 바람직하게는 가열하지 않으면서 산화제, 예를들어 과산화수소(30%)로 처리함으로써 제조한다[참조 : “Reagents For Organic Synthesis”, 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N. Y; (1987) 및 B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957)]. 가열하는 경우에 반응은 약 1시간동안 수행하는 반면에, 가열하지 않는 경우에는 반응을 약 3일동안 수행한다. 산화시킨 다음에, 혼합물을 약 1일동안 PtO2또는 바람직하게는 Pt/C 시약으로 처리하여 과량의 과산화수소를 파괴한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음 잔류물을 유기용매 혼합물, 예를들어 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다.
O-데스메틸 트라마돌은 유리 염기 형태의 트라마돌을 O-데스메틸화 반응조건하에서 처리하는 방법, 예를들면 트라마돌을 가열하여 환류시키면서 NaH 또는 KH 와 같은 강염기, 티오페놀 및 디에틸렌 글리콜(DEG)과 반응시키는 방법에 의해 제조한다[참조 : Wildes et al., J. Org. Chem., 36, 721(1971)). 반응을 약 1시간동안 수행한 다음, 냉각시키고 반응 혼합물을 수중에서 켄칭시킨다. 켄칭된 혼합물은 산성화한 다음, 에틸 에테르와 같은 유기용매로 추출하고, 염기화한 다음 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 유기용매로 재추출한다. 추출액을 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 O-데스메틸화 생성물을 수득하고, 이것은 단-거리(short-path) 증류시킨 다음, 예를들면 산성(HCl/에탄올) 용액으로 처리하여 그의 상응하는 염으로 전환시키고, 에탄올/에틸 에테르와 같은 유기용매 혼합물로 재결정화시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 NSAID는 소염, 진통 및 해열제로 작용하는 비-스테로이드성 약제임을 특징으로 하는 비-아편양 진통제이다. 이러한 부류의 약제는 선행기술에서 잘 알려져 있다[참조예 : Goodman, L. and Gilman, A., supra, in Chapter 26 (1990)]. 이들 약제는 특정의 치료학적 작용과 부작용을 공유한다. 이러한 광범한 약제의 부류에는 아스피린과 같은 살리실레이트; 페놀부타존, 오니펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론 및 아파존과 같은 피라졸론 유도체; 인도메타신; 술린닥; 메훼남산, 메클로훼남산, 플루훼남산, 톨훼남산 및 에토훼남산과 같은 훼나메이트; 아릴 아세트산 및 프로피온산 화합물, 예를들면 2-(p-이소부틸페놀) 프로피온산(일반명 : 이부프로펜), 알파메틸-4-(2-티에닐카보닐)벤젠 아세트산(일반명 : 수프로펜), 4, 5-디페닐-2-옥사졸프로피온산(일반명 : 옥사프로진), rac-6-클로로-알파메틸-카바졸-2-아세트산(일반명 : 카프로펜), 2-(3-페닐옥시페닐)-프로피온산, 특히 그의 칼슘염 2 수화물(이들 화합물은 일반적으로 훼노프로펜 및 훼노프로펜 칼슘이라 칭한다), 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산(일반명 : 나프록센; 나트륨염의 일반명은 나프록센 나트륨이다), 4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-α-메틸벤젠 아세트산(일반명 : 인도프로펜), 2-(3-벤조일페닐)프로피온산(일반명 : 케토프로펜), 및 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)프로피온산(일반명 : 훌루비프로펜) 및 1-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세트산(일반명 : 톨메틴)이 있다. 또한 NSAID에는 나트륨 5-(4-클로로벤조일)-1, 4-디메틸-1H-피롤-2-아세테이트 디하이드레이트(일반적으로 조메피락 나트륨이라 칭한다), 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드(일반명 : 피록시캄), 2', 4'-디플루오로-4-하이드록시-3-비페닐카복실산(일반명 : 디플루니살) 또는 1-이소프로필-7-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴노졸리논(일반명 : 프로쿠아존), 페닐아세트산 유도체, 예를들면 디클로페낙; 에토돌락 및 나부메톤을 포함하는 부류의 화합물들이 포함된다. 본 발명의 목적에 따르면 아세트아미노펜과 같은 파라-아미노페놀 유도체들은 NSAID로 간주되지 않는데, 이는 그들이 일반적으로 소염 활성을 갖지 않기 때문이다. 모든 NSAID는 시판품으로 이용할 수 있는 물질이다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 특히 바람직한 부류의 NSAID는 프로피온산 유도체이다. 이 부류의 화합물에서 이부프로펜이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에서, 조성물중의 NSAID 부분은 단일 NSAID이거나 하나 또는 그 이상의 NSAID의 배합물일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용된 것으로 NSAID는 이들 가능성 모두를 포함하는 것이다.
NSAID 및 트라마돌 성분은 일반적으로 약 1 : 1 내지 1 : 200의 NSAID에 대한 트라마돌 성분의 중량비로써 존재한다. 이 범위내의 특정비는 상승 진통 효과를 나타내는 조성물을 형성하게 된다. 예를들어, 트라마돌 성분과 하나의 NSAID를 함유하는 조성물중에서 트라마돌 성분 : NSAID의 비는 약 1 : 1 내지 1 : 200, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 200이다. 가장 바람직한 비는 약 1 : 2 내지 1 : 20이다. 이들 중량비 범위내의 트라마돌 성분과 NSAID의 조성물은 상승적 진통효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 조성물은 트라마돌 성분과 이부프로펜의 조성물이다. 이 바람직한 배합물에서 이부프로펜에 대한 트라마돌 성분의 비는 약 1 : 1 내지 1 : 200, 더욱 바람직하게는 약 1 : 2 내지 1 : 200, 가장 바람직하게는 약 1 : 2 내지 1 : 20이다.
약제학적 담체와의 완전 혼합물중의 활성성분으로서 트라마돌 성분 및 NSAID를 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제 배합기술에 따라서 제조할 수 있다. 담체는 투여, 예를들면 정맥투여, 경구 투여 또는 비경구 투여에 목적하는 제제형태에 따라 매우 다양한 형태로 될 수 있다. 조성물은 또한 에어로졸 방식으로 투여될 수도 있다. 경구투여형으로 조성물을 제조하는 경우에는, 통상적인 약제학적 매질(media) 중의 어느 것이나를 사용할 수 있다. 예를들면, 경구용 액상 제제(예 : 현탁제, 엘릭시르제 및 용액제)의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 경구용 고형 제제(예 : 산제, 캅셀 및 정제)의 경우에는, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태에 해당되며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준기술에 의해 당의 또는 장용피를 입힐 수 있다. 비경구용의 경우에, 예를들어 용해성을 촉진하거나 방부 목적을 위해 다른 성분이 포함될 수는 있지만, 담체는 일반적으로 멸균수로 이루어질 것이다. 주사용 현탁제가 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적합한 액상담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 활성성분 0.1 내지 약 800mg/kg, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 200mg/kg을 함유하는 복용단위형, 예를들어 정제, 캅셀, 산제, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful)형 일 수 있다. 그러나, 활성성분의 정확한 용량은 사용될 특정한 NSAID와 트라마돌 성분에 따라 달라질 수 있음을 알아야 할 것이다.
다음 실험 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이고 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[트라마돌과 이부프로펜의 배합 용량형의 제조]
다양한 비의 트라마돌/이부프로펜 배합물의 제조는 증류수 10ml당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 용액을 제조하여 수행하였다. 예를들어 유리 염기로서 트라마돌 40mg과 유리 염기로서 이부프로펜 40mg을 약물학적 분산제인 트윈 80 (Fisher Scientific Company에 의해 제조됨) 2 적을 함유하는 물 10ml에 첨가하여 트라마돌/이부프로펜 1 : 1(40mg : 40mg)비의 최고 농도 배합물을 수득한다. 이러한 비의 각 농도 배합물을 동일한 방식으로 별도로 제조하여 마우스당 10ml/kg의 용량으로 주사한다. 마찬가지로, 표 1에 기재된 다른 비의 트라마돌/이부프로펜 배합물을 다양한 농도로 제조한다.
[실시예 2]
[트라마돌 N-옥사이드와 이부프로펜의 배합 용량형의 제조]
우선, 트라마돌 N-옥사이드를 후술하는 바와 같이 제조한다. 트라마돌 하이드로클로라이드(0.5mol)을 염기성 물(pH ＞ 9)중에서 그의 유리염기로 전환시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시켜 결정형의 트라마돌 수화물을 수득한다. 고체를 고진공하에서 증기 가열하여 가능한한 다량의 물을 제거하여 생성물 131.5g을 수득한다.
생성물을 메탄올(500ml)에 용해시키고 30% H2O265g을 가한다.
반응 혼합물을 실온에서 2.5일동안 교반한다. 탄소상 PtO2약 10mg(Pt/C의 사용은 그의 제거의 용이함으로 인해 제안됨)을 반응 혼합물에 가하면, 매우 온화한 발포가 일어난다. 추가로 PtO210mg을 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과기를 통해 여과한다. 여액을 40℃미만의 온도로 가열하면서 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액은 약간의 클로라이드상백금을 함유하기 때문에 용액을 에틸 아세테이트로 1l가 되도록 희석하고 나일론 여과막(세공 크기 0.45μ)을 통해 여과하여 등명한 무색의 여액을 수득한다. 여액을 600ml로 농축한 다음, 증기온도가 74℃가 될때까지 용액을 가열하면서 에틸 아세테이트를 계속 가하여 800ml용적을 유지시킨다. 그다음 용액을 실온으로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 트라마돌 N-옥사이드(융점 159.9 내지 160℃) 126.6g을 수득한다.
C16H25NO3이론치 : C, 68.78; H, 9.27; N, 5.01
실측치 : C, 68.65; H, 9.22; N, 4.99
다양한 비의 트라마돌 N-옥사이드/이부프로펜 배합물의 제조는 증류수 10ml당 약물 mg 으로 표시되는 농도를 갖는 용액을 제조하여 실시한다. 예를들어, 유기 염기로서 트라마돌 N-옥사이드 40mg과 유리염기로서 이부프로펜 40mg을 약물학적 분산제인 트윈 80 (Fisher Scientific Company 에 의해 제조됨) 2 적을 함유하는 물 10 ml에 첨가하여 트라마돌 N-옥사이드/이부프로펜 1 : 1(40mg : 40 mg)비의 최고 농도 배합물을 수득한다. 이러한 비의 각 농도 배합물들을 동일한 방식으로 별도로 제조한다.
[실시예 3]
[O-데스메틸 트라마돌의 (-) 및(+) 거울상 이성체 : 그의 합성 및 - 데스메틸 트라마돌과 이부프로펜의 용량형의 제조]
먼저, O-데스메틸 트라마돌을 후술하는 바와같이 제조한다. 디에틸렌 글리콜(125ml)을 온도를 50℃ 미만으로 유지되도록 냉각시키면서 수소화칼륨 (9.5g)에 가한다. 이 용액에 디에틸렌 글리콜(25ml)중에 용해시킨 티오페놀(10ml)을 가하고, 그후 디에틸렌 글리콜(50ml)중의 유리염기로서의 (-)-트라마돌 (9.3g)을 가한다. 최종 반응 혼합물을 45분동안 서서히 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 후 물로 켄칭시킨다. pH를 약 3으로 조정한 후, 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. pH를 약 8로 재조정한 후, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 5회 더 추출한다. 추출물을 건조시키고 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 오일상의 표제 화합물 4.6g을 수득한다. 수득된 오일을 증류시키고(Kugelrohr), 테트라하이드로푸란에 용해시킨 후, 에탄올/HCl 용액으로 처리하여 염 2.3g을 수득한다. 생성된 염을 에탄올/에틸 에테르로 재결정화시키고, 건조시켜 [α]D 25가 -32.9(C=1, EtOH)인 O-데스메틸 트라마돌의 (+) 거울상 이성체의 염(융점 242-243℃) 1.80g을 수득한다.
C15H23NO2·HCl 이론치 : C, 63.04; H, 8.46; N, 4.90
실측치 : C, 63.00; H, 8.51; N, 4.94
표제 화합물의 (+) 거울상 이성체를 제조하기 위하여, 유리 염기로서 (-)트라마돌 대신에 (+)-트라마돌을 사용하는 것을 제외하고는 상기와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 [α]D 25가 -32.2(C=1, EtOH)인 O-데스메틸 트라마돌의 (+) 거울상 이성체(융점 242-243℃) 2.8g을 수득한다.
C15H23NO2·HCl 이론치 : C, 63.04; H, 8.46; N, 4.90
실측치 : C, 63.14; H, 8.49; N, 4.86
다양한 비의 O-데스메틸 트라마돌/이부프로펜 배합물의 제조는 증류수 10ml당 약물 mg으로 표시되는 농도를 갖는 용액을 제조하여 수행하였다. 예를들어, 유리염기로서 O-데스메틸 트라마돌 40mg과 유리염기로서 이부프로펜 40mg을 약물학적 분산제로서 트윈 80(Fisher Scientific Company에 의해 제조됨) 2 적을 함유하는 물 10ml에 가하여 O-데스메틸 트라마돌/이부프로펜 1 : 1(40mg : 40mg) 비의 최고 농도 배합물을 수득한다. 이러한 비의 각 농도 배합물을 동일한 방식으로 별도로 제조하여 마우스당 10ml/kg의 용량으로 주사한다.
[실시예 4]
[진통 활성]
수컷 CD1 마우스(체중 18 내지 24g)를 이용하여 본 발명의 조성물과 연관된 진통 효과를 측정한다. 마우스에게는 증류수에 완전히 용해시킨 트라마돌 하이드로클로라이드(염기로 계산)와 증류수 또는 10% 폴리솔베이트 80을 함유하는 트윈 80 2 용량%를 함유하는 증류수에 완전히 용해시킨 이부프로펜(염기로 계산)을 모두 경구 투여하였다. 투여용량은 10ml/kg이다.
인체에 대한 효능과 우수한 상호관계를 갖는 다양한 부류의 진통제 약물의 진통활성을 측정하고 비교하는데 사용되는 방법은 마우스에 있어서 아세틸콜린-유도된 복부 수축의 억제반응이다(H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295(1968)).
다양한 용량의 트라마돌 하이드로클로라이드 단일 성분, 이부프로펜 단일 성분, 트라마돌 하이드로클로라이드와 이부프로펜의 배합 용량, 또는 증류수 또는 트윈 80 2용량%를 함유하는 증류수와 같은 비히클과 함께 삽관시킨 마우스에게 공격 용량의 아세틸콜린 브로마이드를 복강내 주사한다. 아세틸콜린은 5.5mg/kg의 농도로 증류수에 완전히 용해시켜 2.20ml/20g의 비율로 주사한다. 점수를 매기기 위해서, “복부수축”은 배부의 아칭(arching) 및 사지의 신장을 동반하는 복부 근육조직의 수축으로 정의하였다. 마우스는 트라마돌 하이드로클로라이드, 이부프로펜, 트라마돌 하이드로클로라이드와 이부프로펜의 배합 용량, 또는 비히클의 경구 투여후 30분에 아세틸콜린을 투여한 직후부터 시작하여 10분 동안 복부 수축반응의 존재 또는 부재 여부를 관찰한다. 각 마우스는 단지 한번만 사용한다.
각각의 고정비에서 조성물에 대한 가능한 상승작용(superaddivity)의 분석은 알. 제이. 탈라리다(R. J. Tallarida) 등이 문헌[Life Sci., 45, 947 (1989)]에 기술한 바에 따라 측정한다. 이 방법에는 50%(ED50mix)와 같은 특정 수준의 효과를 수득하는데 필요한 혼합물중의 총양, 및 단순한 상가작용(ED50add)하에서 기대되는 상응하는 총양을 측정하는 것이 포함된다. 특정 고정비에 대해 ED50add가 ED50mix보다 높게 획득되는 경우에 조성비는 상승적이다. ED50mix및 ED50add의 양은 모두 불규칙 변수이며; ED50mix는 특정 고정비에 대한 용량-반응 곡선으로부터 측정하고, ED50add는 상가작용하에 두개의 약물에 대한 ED50 측정치를 합해서 수득한다. 그후 스투던트 t-시험(Student's t-test)을 통해 ED50mix를 ED50add와 비교한다. 트라마돌 하이드로클로라이드 단일 성분의 ED50 값은 5.5(4.8 내지 6.4)mg/kg이다. 이부프로펜 단일 성분의 ED50 값은 33.5(24.1 내지 46.5)mg/kg이다.
트라마돌과 이부프로펜간의 상호작용은 트라마돌 하이드로 콜로라이드 및 이부프로펜의 정확한 용량비에서 측정한다. 각각 선택된 배합물의 수배(대표적으로 4 내지 6배) 코드화된 용량은 시험된 개개 용량형의 완전한 확률화를 이루는 실험방법을 이용하여 30분 후 진통효과에 대해 조사된다.
마우스의 아세틸콜린-유도된 복부 수축에 대한 트라마돌 하이드로 콜로라이드와 이부프로펜의 상호작용은 표 1의 데이타로 입증되며, 로위(Loew) 이소블로그램인 제1도에 나타나 있다(참조 : S. Loewe, Pharm. Rev., 9: 237 (1957)-The preparation and basis of an isobologram에 관한 부분). 제1도에서 두가지 약물의 ED50 값을 연결하는 대각선은 상이한 성분비에서 효과의 단순한 상가작용을 나타낸다. 대각선에 근접한 점선은 95% 신뢰구간을 정의하는 것이다. 곡선 아랫부분의 ED50(대각선과 원점간)은 상호작용, 즉 예기치 않던 효과의 상승을 나타낸다. 원점으로부터 방사되어 나와 대각선을 지나는 선은 배합된 약물용량이 투여된 마우스에 사용한 트라마돌 하이드로클로라이드에 대한 이부프로펜의 용량비를 나타내는 것이다. 트라마돌 및 이부프로펜에 대한 ED50점을 통과한 선은 ED50 값의 95% 신뢰구간을 표시한 것이다.
제1도에 표시된 실험 데이타로부터 트라마돌 대 이부프로펜의 비가 약 1 : 1 내지 1 : 200(곡선에 의해 표시됨)인 조성물은 ED50mix가 ED50add보다 작기 때문에 놀라운 상승작용을 나타냄을 알 수 있다.
이들 결과로 부터, 다른 NSAID, 특히 프로피온산 유도체를 트라마돌 성분과 배합시키면 유사한 상승적 효과가 수득될 수 있을 것으로 기대된다.
[표 1]

Claims (11)

  1. 트라마돌 성분 및 이부프로펜을 함유하는 진통용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 트라마돌 성분과 이부프로펜을 상승적 약리효과가 제공되기에 충분한 비율로 함유하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 트라마돌 성분이 트라마돌 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 트라마돌 하이드로클로라이드가 라세미체인 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 트라마돌 성분 대 이부프로펜의 중량비가 약 1 : 1 내지 1 : 200인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 중량비가 약 1 : 2 내지 약 1 : 200인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 중량비가 약 1 : 2 내지 약 1 : 20인 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 트라마돌 성분이 트라마돌 하이드로클로라이드인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 인간을 제외한 포유동물에게 유효량의 제1항의 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 인간을 제외한 포유동물의 약리학적 상태를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 약리학적 상태가 통증인 방법.
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