[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR0179654B1 - R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR0179654B1
KR0179654B1 KR1019900021298A KR900021298A KR0179654B1 KR 0179654 B1 KR0179654 B1 KR 0179654B1 KR 1019900021298 A KR1019900021298 A KR 1019900021298A KR 900021298 A KR900021298 A KR 900021298A KR 0179654 B1 KR0179654 B1 KR 0179654B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
propylxanthine
hydroxyhexyl
ester
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1019900021298A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910011854A (ko
Inventor
푸러 하랄트
게베르트 울리히
루돌피 칼
Original Assignee
펜스케 라피세
훽스트 아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 펜스케 라피세, 훽스트 아크티엔게젤샤프트 filed Critical 펜스케 라피세
Publication of KR910011854A publication Critical patent/KR910011854A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0179654B1 publication Critical patent/KR0179654B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하며, 특히 뇌맥관 장애의 예방 및 치료에 적합한 약제에 관한 것이다.

Description

R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
라세미 화합물 1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴은 특히 뇌혈류-자극 활성을 갖는 것으로 알려져 있다(참조: DE-C-2,366,527). 이 화합물의 구조식은 다음과 같다.
하이드록실헥실 측쇄내에 하이드록실 그룹을 함유하는 탄소원자는 비대칭이다. 그러나, 상응하는 에난티오머에 대해서는 어떠한 것도 보고되어 있지 않다.
라세미체의 뇌혈류-자극 활성이 1이 되도록 할 경우, 2개의 에난티오머 화합물들 중 하나, S-(+)-에난티오머는 약 0.65의 값을 갖는다. 따라서, 다른 에난티오머 화합물, R-(-)-에난티오머의 경우는 약 1.35의 값을 가질 것으로 예측된다. 그러나 놀랍게도 R-(-)-에난티오머에 대한 값은 약 2 이다. 이것은 R-(-)-에난티오머의 뇌혈류 활성이 S-(+)-광학 대칭체의 것에 비해 약 3배 정도 강력함을 의미한다. 또한, R-(-)-화합물의 활성 지속 기간은 S-(+)-화합물의 활성 지속 기간의 약 3배이다.
따라서, 본 발명은 R-(-)-화합물에 관한 것이다.
R-(-)-화합물은 수개의 방법으로 제조할 수 있다.
한가지 방법은, 예를 들어, R 배위를 가진 5-하이드록시헥실 라디칼을 공지된 방법에 의해 3-메틸-7-프로필크산틴의 1-위치에 혼입하는 것을 포함하지만, 라세미체를 공지된 표준 방법에 의해 광학 대칭체로 분해하는 것도 가능하다.
또 다른 제조 가능성은 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴의 입체 선택적합성이며, 이 경우에 미생물을 이용한 입체선택적 환원이 바람직하다.
이러한 형태의 방법은 동시에 출원된 독일연방공화국 특허출원 제P 39 42 872.9 (HOE 89/F 405)호에 기술되어 있다. 이 방법은 효모 균주 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra)(1989년 10월 7일에 DSM 5436으로 Geman Collection of Microorganisms and Cell Cultures에 기탁됨)를 사용하여 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴을 입체특이적으로 환원시킴을 포함하는데, 이때 S-(+)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴이 형성되며, 이는 그 후에 배위가 역전된다.
또다른 바람직한 미생물이용 방법에 따라, a) 빵 효모(Saccharomyces cerevisiae; 제조원; Deutsche Hefewerke GmbH, Frankfurt/Main)를 사용하여 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴을 입체선택적으로 S-(+)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴으로 환원시키고, 이어서 b) 배위를 역전시킨다.
빵 효모를 사용한 환원은 실온 내지 약 40 ℃에서, 바람직하게는 슈크로오즈의 존재하에 물 또는 물과 수혼화성 물질, 이 경우에 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매와의 혼합물 중에서 일반적으로 pH 약 7 내지 8.5에서 편리하게 수행하며, 반응 시간은 수시간 내지 수일까지 연장될 수 있다.
S-(+)의 R-(-)-에난티오머로의 후속적인 배위 역전은 일반적으로 약 20 내지 약 30 ℃의 온도에서 비양자성 용매(바람직하게는 테트라하이드로푸란) 중의 3급 포스핀(바람직하게는 트리페닐포스핀), 유기 카복실산(바람직하게는 벤조산) 및 디알킬 아조디카복실레이트(바람직하게는 디에틸 아조디카복실레이트)를 사용하여 유리하게 수행하며, 이 경우에 형성된 R-(-)-에난티오머의 카복실산 에스테르는 염기성 물질의 존재하에 알코올성 또는 수용성 용매 중에서 공지된 방법에 따라 가용매 분해에 의해, 특히 탄산칼륨의 존재하에 가메탄올 분해에 의해 분해시킨다. 가용매 분해 생성물은 공지된 방법으로 후처리한다.
또한, 배위의 역전은 S-(+)-에난티오머를 (1) 필요에 따라 염기의 존재하에 비양자성 용매 중의 설포닐 할라이드를 사용하여 상응하는 설폰산 에스테르로 전환시키고, (2) 상기 에스테르를 비양자성 용매 중의 지방족 카복실산의 알칼리 금속염과 반응시켜 상응하는 카복실산 에스테르를 수득하며, 이때, 배위의 역전이 일어나고, (3) 상기 카복실산 에스테르를 염기성 물질의 존재하에 알코올성 또는 수용성 용매중에서 가용매 분해서켜 제1항에서 특허청구된 화합물을 유리시킴으로써 유사하게 유리한 방법으로 수행할 수도 있다.
단계(1)에서, 유기 설포닐 할라이드로서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하고, 염기로서 트리에틸아민을 사용하며 비양자성 용매로서 피리든 및/또는 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다. 단계 (2)에서, 바람직한 지방족 카복실산의 알칼리 금속염은 세슘 프로피오네이트이고, 이 단계에서 바람직한 바양자성 용매는 디메틸포름아미드 및/또는 디메틸 설폭사이드이다. 이 단계는 일반적으로 약 20 내지 100 ℃의 온도에서 수시간 내지 수일에 걸쳐 수행한다. 가용 매분해(단계(3))에 대한 용매로서는 메탄올이 바람직하게 사용되며 이 단계에서 바람직한 염기성 물질로서 탄산칼륨이 사용된다.
추가로 본 발명은 R-(-)-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴을 함유하는 약제에 관한 것이다.
약제는 특히 뇌맥관 장애의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 직장 또는 비경구 투여할 수 있다.
적합한 고체 또는 액체의 약제학적 제제 형태는, 예를 들면 과립제, 산제, 정제, 피복 정제, (미세)캡슐, 좌제, 시럽제, 유제, 현탁제, 점액제 또는 주사용 용제 및 서방형 활성 화합물을 가진 제제이며, 부형제, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 활탁제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제와 같은 이의 생산조제가 통상적으로 사용된다. 자주 사용되는 보조제는, 예를 들면, 락토오즈, 만니톨 및 기타 당, 탈크, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 동물성유 및 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예: 멸균수)이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 제조, 및 이후에 따른 실험 보고를 예시하기 위한 것이며, 이로부터 놀랍게도 본 발명의 화합물이 향상된 뇌혈류-자극활성 및 적절한 활성 지속 기간을 갖는다는 사실을 알 수 있다.
[실시예]
a) 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴의 S-(+)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴으로의 미생물학적 환원
물 6.5ℓ 중의 1200g의 슈크로오즈 및 840g의 빵 효모(Goldgefe, Deutsche Hefewerke GmbH)를 30 내지 35 ℃에서 교반한다. 1시간 후,184g의 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴을 10분에 걸쳐 적가하고 물 5.5ℓ 중의 추가의 1200g의 슈크로오즈 및 840g의 빵 효모를 24시간 후 첨가하고, 추가로 800g의 슈크로오즈를 추가의 24시간 후 첨가하며 혼합물을 8시간 이상 교반한다.
1.8kg의 셀라이트를 상기 현탁액 속에서 교반하고 압력 여과기를 통해 여과한 후 이소프로판올로 세척한다. 여액을 혼합하고 감압하에 약 2ℓ까지 농축한 후 디클로로메탄 및 물로 추출하여 후처리한다. 디클로로메탄 상을 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/ 에탄올, 용적비: 98:2) 및 0.1mbar와 140 내지 145 ℃의 욕조 온도에서의 벌브 튜브 증류에 으해 정제한다.
수율 : 21.7g
융점 : 81 내지 82 ℃
에난티오머의 순도 : 95%
[a]D 20= +4.6°(C=6.7, C2H5OH)
분석 :
계산치 : C 58.42% H 7.84% N 18.17%
실측치 : C 58.50% H 7.95% N 18.19%
b) S-(+)-의 R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴으로의 배위의 역전
60㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중 10.9g의 디에틸 아조디카복실레이트 용액을 20 내지 25 ℃에서 60㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중의 18.5g의 S-(+)-(5-하이드로헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 7.3g의 벤조산 및 16.1g의 트리페닐포스핀의 혼합물에 적가한다.
20 내지 25 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/에탄올, 용적비: 95:5)에 의해 정제하여 50.5g의 조 R-1-(5-벤조일옥시)-3-메틸-7-프로필크산틴을 수득한다. 이를 환류 온도에서 750㎖의 메탄올 중에서 4g의 탄산칼륨과 함께 32시간 동안 가열하고 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄 및 물로 추출하여 후처리한 다음, 무수 디클로로메탄 상을 농축시킨 후 48.5g의 조 생성물을 수득하고 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/에탄올, 용적비: 95:5 →90:10) 및 140 ℃의 욕조 온도 및 0.1mbar에서의 벌브 튜브 증류에 의해 정제한다.
수율 : 13.9g
융점 : 81 내지 82 ℃
[a]D 20= +4.5°(C=6.4, C2H5OH)
에난티오머 순도 : 95%
분석 :
계산치 : C 58.42% H 7.84% N 18.17%
실측치 : C 58.35% H 8.05% N 18.36%
상기 화합물의 구조는 원소 분석 및 IR 및1H-NMR 스펙트라에 의해 조사한다. 절대 배위 및 에난티오머 순도는 S-(-)-메톡시트리플루오로메틸페닐아세트산(1H-또는19F-NMR 스펙트라)을 사용하여 Mosher 에스테르에 의해 측정한다. 에난티오머 순도는 추가로 S-(-)-1-페닐에틸 이소시아네이트로 유도체화시킨 후 기체 크로마토그래피에 의해 측정한다.
실험보고 :
캣트의 뇌혈류
국부 뇌혈류에 대한 본 발명에 따른 화합물 1의 활성은 나트륨 펜토바비탈마취(35㎎/㎏ 복강내)하에 양성의 캣트에 대하 문헌 [참조: F.A. Gibbs. Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 31 (1933). pp. 141 et seq., H. Hensel, Naturwissenschaften 43 (1956), pp. 477 et seq. 및 E. Betz, Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), pp. 29-37]에 따른 열전도도 기술을 사용하여 라세미체 2 및 S-(+)-에난티오머 3과 비교하여 조사한다. 이 방법에서, 회변연 전두근(Gyrus marginalis frontalis) 부위에서 뇌의 표면에 적용된 열전도도 탐침을 사용하여, 뇌혈류의 수준에 직접적으로 비례하는, 탐침에 있어서 한 가열 지점에서부터 인접한 온도-측정 부분으로의 열의 이동을 측정한다. 제제 투여 후 열이동수 λ의 평균 변화율은 혈류 증가의 척도로서 사용한다.
상기 화합물을 1% 농도의 수용성 카복시메틸셀룰로오즈 중의 현탁액으로서 십이지장내 투여한다. 용량은 체중 kg당 시험 물질 25mg이다. 6 내지 11개의 개개의 실험들을 각 시험 제제에 대해 수행하고 열이동수에 있어서의 평균 변화율(λ%)을 수득한 측정 데이타로부터 결정한다.
본 발명에 따른 혼합물에 대한 마우스에서의 급성 독성시험 데이터, LD50은 당해 화합물을 정맥내(i.v.)투여할 경우에 160mg/kg이다.
R-(-)-1(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴(1), 상응하는 에난티오머 S-(+)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴(3) 및 두 화합물의 라세미체(2)에 대한 융점 m.p., 에탄티오머 순도 e.e.(에난티오머 과량), 측정 회수 n, 효능의 측도로서 열이동수의 평균 변화율(λ%), 라세미체의λ%=1을 기준으로 한 전환 인자 f, 반감기로서 활성 지속 기간 t½(min)이 표 1에 기재되어 있다.

Claims (7)

  1. R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴.
  2. a) 빵 효모(Saccharomyces cerevisiae)를 사용하여 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-프로필크살틴을 S-(+)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴으로 환원시키는 단계, 및
    b) 이를 배워 역전에 의해 R-(-)-(5-하이드록실헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴으로 전환시키는 단계를 포함하여, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 배위의 역전을, 비양자성 용매 중에서 3급 포스핀, 카복실산 및 디알킬 아조디카복실레이트와의 반응에 의해 수행하고, 사용된 카복실산의 에스테르 형태인 R-(-)-에난티오머를 함유하는 반응 생성물을 가용매 분해하며 가용매 분해 생성물을 후처리하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 트리페닐포스핀을 3급 포스핀으로 사용하고 벤조산을 카복실산으로 사용하며, 디에틸 아조디카복실레이트를 디알킬 아조디카복실레이트로 사용하고, 테트라하이드로푸란을 비양자성 용매로 사용하며, 가용매 분해를 탄산칼륨의 존재하에 가메탄을 분해 형태로 수행하는 방법
  5. 제2항에 있어서, 배위의 역전을, (1) S-(+)-에탄티오머를 비양자성 용매 중에서 염기의 존재하 또는 부재하에 유기 설포닐 할라이드를 사용하여 상응하는 설폰산 에스테르로 전환시키는 단계, (2) 생성된 에스테르를 비양자성 용매중에서 지방족 카복실산의 알칼리 금속염과 반응시켜 상응하는 카복실산 에스테르를 수득하는 단계 및 (3) 생성된 카복실산 에스테르를 염기성 물질의 존재하에 알코올성 또는 수용성 용매중에서 가용매 분해시켜 제1항의 화합물을 유리시키는 단계로 수행하며, 상기 단계(2)에서 배위 역전이 일어나는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계(1)에서 유기 설포닐 할라이드로서 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하고, 염기로서 트리에틸아민을 사용하며, 비양자성 용매로서 피리딘, 디클로로메탄 또는 이들 둘다를 사용하고, 단계(2)에서 지방족 카복실산의 알칼리 금속염으로서 세슘 프로피오네이트를 사용하고, 비양자성 용매로서 디메틸로름아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 이들 둘다를 사용하며, 단계(3)에서 용매로서 메탄올을 사용하고 염기성 물질로서 탄산칼륨을 사용하는 방법.
  7. R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴을 함유하는, 뇌맥관 장애의 예방 및 치료에 유용한 약제.
KR1019900021298A 1989-12-23 1990-12-21 R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 KR0179654B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP39428710 1989-12-23
DE3942871A DE3942871A1 (de) 1989-12-23 1989-12-23 R-(-)-1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DEP3942871.0 1989-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910011854A KR910011854A (ko) 1991-08-07
KR0179654B1 true KR0179654B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=6396380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900021298A KR0179654B1 (ko) 1989-12-23 1990-12-21 R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5407815A (ko)
EP (1) EP0435153B1 (ko)
JP (1) JPH07107063B2 (ko)
KR (1) KR0179654B1 (ko)
AT (1) ATE137237T1 (ko)
DE (2) DE3942871A1 (ko)
DK (1) DK0435153T3 (ko)
ES (1) ES2086359T3 (ko)
GR (1) GR3019860T3 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209834B (ko) * 1991-12-11 1993-07-21 Hoechst Ag
US5648357A (en) * 1992-03-04 1997-07-15 Cell Therapeutics, Inc. Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds
ATE230990T1 (de) * 1992-03-04 2003-02-15 Cell Therapeutics Inc Enantiomere hydroxylierte xanthinverbindungen
US5580873A (en) * 1992-03-04 1996-12-03 Cell Therapeutics, Inc. Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds to treat proliferative vascular diseases
US5780476A (en) * 1992-11-16 1998-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing xanthine compounds
US5939283A (en) * 1992-12-31 1999-08-17 Immulogic Pharmaceutical Corporation Allergenic proteins and peptides from dog dander and uses therefor
WO1994016704A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Cell Therapeutics, Inc. Oxime-substituted therapeutic compounds
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
WO2012031072A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
WO2012031073A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2335170C2 (de) * 1973-07-11 1989-07-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4576947A (en) * 1967-12-16 1986-03-18 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions
US4515795A (en) * 1968-11-25 1985-05-07 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions
DE2366527C2 (ko) * 1973-07-11 1987-08-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
US4517795A (en) * 1979-11-28 1985-05-21 Deere & Company Bale-shape gauge for baler for forming cylindrical bales
US4857468A (en) * 1985-04-13 1989-08-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active 2-halo-1-phenyl ethanol
DK649787A (da) * 1986-12-23 1988-06-24 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive smoersyrederivater
DE3942872A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen

Also Published As

Publication number Publication date
DE59010302D1 (de) 1996-05-30
US5407815A (en) 1995-04-18
ATE137237T1 (de) 1996-05-15
JPH04210688A (ja) 1992-07-31
ES2086359T3 (es) 1996-07-01
KR910011854A (ko) 1991-08-07
DK0435153T3 (da) 1996-08-05
JPH07107063B2 (ja) 1995-11-15
DE3942871A1 (de) 1991-06-27
EP0435153A2 (de) 1991-07-03
EP0435153B1 (de) 1996-04-24
EP0435153A3 (en) 1992-05-13
US5478831A (en) 1995-12-26
GR3019860T3 (en) 1996-08-31
DE3942871C2 (ko) 1992-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7807858B2 (en) Process for production of fluoro derivative
US6037335A (en) Phosphonate-nucleotide ester derivatives
US8058412B2 (en) Dehydroxyfluorination agent
KR0179654B1 (ko) R-(-)-1-(5-하이드록시헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
EP0722944A1 (de) 2-9-Disubstituierte Purin-6-one
EP0722943A1 (de) 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one
EP0297380B1 (de) Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen
US7674614B2 (en) Method of optically resolving racemic alcohols with a bicyclooxaoctane or a bicycooxaoctene resolving reagents
EP0529450A1 (de) Substituierte Mandelsäurederivate, als 5-Lipoxygenasehemmer
EP0280992B1 (de) Cyclohexencarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
KR100202291B1 (ko) 인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제
JPH01221365A (ja) 化合物の新規な製造方法
US4206118A (en) Method for racemissing d (or l) tetramisole, and the relative product
JP2979671B2 (ja) 光学活性グリセロール誘導体の製造方法
JPS62169790A (ja) ジヒドロピリジンラクト−ル類
EP0916657B9 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
JP3563480B2 (ja) 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物
EP0231511A1 (de) A-Aminoaryldihydropyridinlactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP3819295A1 (en) Stereoselective synthesis of enantiomerically-enriched pantolactone
DE10065042A1 (de) Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
JPS6256499A (ja) α，α−トレハロ−スエ−テル誘導体
JPH0314547A (ja) １―イソプロピルアミノ―３―［４―（１―アセトキシ―２―メトキシエチル）―フエノキシ〕―２―プロパノールおよびその製造法
JPH01233244A (ja) 光学活性な含フッ素アルコール
DE3029806A1 (de) Purinderivate, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
JPS6122071A (ja) ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee