JPH04210688A - Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１ラセミ化合物の１−（５−ヒドロキシヘキ
シル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンがとくに
脳血流刺激作用を有することは知られている（Ｄ　Ｅ−
Ｃ２，３６６，５２７）。この化合物は式

【１】 で示される。ヒドロキシヘキシル側鎖中のヒドロキシル
基をもつ炭素原子は不斉である。しかしながら、これま
で、相当するエナンチオ−マーについては何ら報告され
ていなかった。 ［０００２］ラセミ体の脳血流刺激作用を１とすると、
２種のエナシチオーマー化合物の一方、Ｓ−（＋）−エ
ナンチオーマーは約０．６５の値を有する。したがって
、他方のエナンチオ−マー化合物、Ｒ−（−）−エナン
チオーマーには約１．３５の値が期待された。しかしな
がら、驚くべきことに、Ｒ−（−）−エナンチオーマー
の値は約２である。これはＲ−（−）−エナンチオーマ
ーの脳血流刺激作用はそのＳ−（＋）一対掌体の場合の
約３倍であることを意味する。Ｒ−（−）−化合物の作
用持続もＳ−（＋）−化合物の場合の約３倍である。 （０００３１本発明はしたがって、Ｒ−Ｃ−）−化合物
に関する。 ［０００４］　Ｒ−（−）−化合物は数種の方法によっ
て製造できる。 ［０００５］一つの方法はたとえば、すてにＲコンフィ
ギユレーションを有する５−ヒドロキシヘキシル基を３
−メチル−７−プロピルキサンチンの１位に既知の操作
で導入するものである。しかし、ラセミ体を既知の標準
方法で対掌体に分解することも可能である。 ［０００６］他の製造方法の可能性としては、１−（５
−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンの立体選択的合成があり、この場合、微生物を用い
る立体選択的還元が好ましい。 （０００７］この種類の方法は、同時に出願されたドイ
ツ特許出願Ｐ３９　４２８７２．９　（ＨＯＥ８９／Ｆ
４０５）に記載されている。この方法は、１−（５−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を、酵母株Ｒｈｏｄｏ　　ｔｏｒｕｌａ　　ｒｕｂｒａ
　（Ｇｅｒｍａｎ　　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　　ｏｆＭ
ｉｃｒｏ。 ｒｇａｎｉｓｍｓ　　ａｎｄ　　Ｃｅ１ｌ　　Ｃｕ１ｔ
ｕｒｅＳに、１９８９年１０月７日、ＤＳＭ番号５４３
６として寄託された）を用いて立体特異的に還元し、生
成したＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−
３−メチル−７−プロピルキサンチンをついでコンフィ
ギユレーションの反転に付すものである。 ［０００８］他の好ましい微生物方法によれば、　（ａ
）１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチンを、パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｃｓ　　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ；製造業者：Ｄｅｕｔｓ
ｃｈｅ　　Ｈｅｆｅｗｅｒｋｅ　　ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎ
ｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ）を用いて立体選択的に、Ｓ−（
＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−
７−プロピルキサンチンに還元し、次にこれを、（ｂ）
　　コンフィギユレーションの反転に付す。 ［０００９］パン酵母による還元は、好都合には室温か
ら約４０℃の温度で、好ましくは蔗糖の存在下、一般的
には水または水と水混和性有機溶媒たとえばエタノール
、エチレングリコールもしくはジメチルホルムアミドと
の混合物巾約７〜８．５のｐＨ値で行われ、反応時間は
数時間から数日までとすることができる。 ［００１０１次のＳ−（＋）−エナンチオーマーのＲ−
（＝）−エナンチオーマーへのコンフィギユレーション
の反転は、三級ホスフィン（好ましくはトリフェニルホ
スフィン）、有機カルボン酸（好ましくは安息香酸）お
よびアゾジカルボン酸ジアルキルエステル（好ましくは
アゾジカルボン酸ジエチルエステル）を用い、非プロト
ン性溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン中）、一般
的には約２０〜約３０℃の温度で行うのが有利であり、
この場合に生成したＲ−（−）−エナンチオーマーのカ
ルボン酸エステルはついで、塩基性物質の存在下アルコ
ール性または水性溶媒中既知方法による加溶媒分解で、
とくに炭酸カリウムの存在下に加メタノール分解で切断
される。加溶媒分解生成物はついで既知の方法で後処理
される。 ［００１１］コンフイギユレーシヨンの反転は、Ｓ（＋
）−エナンチオーマーを（１）非プロトン性溶媒中、必
要に応じて塩基の存在下、スルホニルハライドを用いて
相当するスルホン酸エステルに変換し、　（２）このエ
ステルを非プロトン性溶媒中、脂肪族カルボン酸のアル
カリ金属塩と反応させて相当するカルボン酸エステルを
得てこの間にコンフィギユレーションの反転を起こさせ
、ついで（３）このカルボン酸エステルから、塩基性物
質の存在下、アルコール性または水性溶媒中加溶媒分解
によって請求項１記載の化合物を遊離させることによっ
て、同様に有利に行われる。 ［００１２］工程（１）においては、有機スルホニルハ
ライドとしてメタンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド、塩基としてトリエチルア
ミン、非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドお
よび／またはシクロロメタンを用いるのが好ましく、工
程（２）における好ましい脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩はプロピオン酸セシウムであり、この工程におけ
る好ましい非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドお
よび／またはジメチルスルホキシドである。この工程は
一般に約２０〜１００℃の温度で数時間から数日を要し
て行われる。工程（３）の加溶媒分解の溶媒としてはメ
タノールが好ましく、この工程における好ましい塩基性
物質は炭酸カリウムである。 （００１３１本発明はまた、Ｒ−（−）−１−（５−ヒ
ドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンを含有する医薬に関する。 ［００１４］医薬は、とくに脳血管障害の予防および処
置に適している。 ［００１５１本発明の医薬は、経口的、経直腸的または
非経口的に投与することができる。 ［００１６］適当な固体または液体医薬製剤剤形は、た
とえば顆粒、粉末、錠剤、コート錠、　（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、乳化液、懸濁液、滴剤または
注射用溶液および活性化合物の持続放出性製剤であり、
これらの製造に際しては一般に、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、コーティング剤、膨潤剤、グライダントもしくは滑
沢剤、フレーバー、甘味剤または可溶化剤のような補助
剤が使用される。しばしば用いられる補助剤はたとえば
、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白質
、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、
動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに
溶媒たとえば滅菌水である。 ［００１７］以下の実施例は本発明の化合物の製造を例
示するものである。それに続く実験報告からは、この化
合物の驚異的な高い脳血流刺激作用と好ましい作用持続
が明らかである。 ［００１８］実施例： ａ）１−　（５−オキシヘキシル）−３−メチル−７−
プロピルキサンチンのＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキ
シヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンの
微生物による還元１２００ｇの蔗糖と８４０ｇのパン酵
母（Ｇｏｌｄｈｅｆｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ　　Ｈｅｆｅ
ｗｅｒｋｅ　　ＧｍｂＨ）を水６．５１に取り、３０〜
３５℃で撹拌する。１時間後に１８４ｇの１−（３−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を１０分を要して滴下し、２４時間後にさらに水５．５
１中蔗糖１２００ｇおよびパン酵母８４０ｇを加え、さ
らに２４時間後にさらに蔗糖８００ｇを加え、混合物を
さらに８時間撹拌する。 ［００１９］懸濁液中にセライト１．８ｋｇを撹拌下に
加え、加圧フィルターを通して　過し、ついでイソプロ
パツールで洗浄する。　液を合わせて減圧下に約２１に
濃縮し、シクロロメタンと水で抽出して後処理する。シ
クロロメタン相を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶出液ニシク
ロロメタン／メタノール、容量比９８：２）および、０
．１ｍｂａｒ、浴温１４０〜１ チューブ蒸留で精製する。 収量：２１．７ｇ 融点：８１〜８２℃ 対掌体純度：〉９５％ ［００２０１

【数１］ ４５℃におけるバルブ ［ａ〕Ｆ’＝　＋　４．６’（ｃ　＝６．７、Ｃ，Ｈ，
ＯＨ）元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，５０％、Ｎ７．９５％、Ｎ１８．１９
％ ［００２１１ｂ）Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘ
キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンのＲ−
（−）へのコンフィギユレーションの反転無水テトラヒ
ドロフラン６０ｍ１中アゾジカルボン酸ジエチルエステ
ル１０．９ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン６０ｍ
Ｉ中Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
メチル−７−ブロビルキサンチン１８．５ｇ、安息香酸
７．３ｇおよびトリフェニルホスフィン１６．１ｇの混
合物に、２０〜２５℃で滴下する。 ［００２２１２０〜２５℃で２４時間撹拌したのち、混
合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上刃ラムク
ロマトグラフィー（溶出液ニシクロロメタン／エタノー
ル、容量比９５：５）で精製すると、粗製のＲ−１−（
５−ベンゾイルオキシ）−３−メチル−７−ブロピルキ
サンチン５０．５ｇが得られる。これを７５０ｍ１のメ
タノール中、４ｇの炭酸カリウムとともに３２時間、還
流温度に加熱し、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を
シクロロメタンと水で抽出して後処理したのち、乾燥シ
クロロメタン相を濃縮すると粗生成物４８．５ｇが得ら
れ、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶
出液ニシクロロメタン／エタノール、容量比９５：５→
９０：１０）および浴温１４０℃、０．１ｍｂａｒにお
けるバルブチューブ蒸留によって精製する。 収量：１３．９ｇ 融点二８１〜８２℃ ［００２３］ 【数２】 ［ａｌ；＝−４，５°（ｃ＝６．４、ｃｚＨｉＯＨ）対
掌体純度：〉９５％ 元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，３５％、８８．０５％、Ｎ１８．３６
％ （００２４］化合物の構造は元素分析ならびにＩＲおよ
びｌ　Ｈ−ＮＭＲスペクトルでチエツクした。絶対コン
フィギユレーションおよび対掌体純度は、５−（−）−
メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸を用いＭｏ５
ｈｅｒエステルによって測定した（ｌ　Ｈ−または１９
Ｆ−ＮＭＲスペクトル）。対掌体純度はまたさらに、５
−（−）−１−フェニルエチルイソシアネートで誘導体
化したのち、ガスクロマトグラフィーによっても測定し
た。 ［００２５］実験報告 ネコの脳血流 本発明の化合物１の局部脳血流に対する作用は、ラセミ
体２およびＳ−（＋）−エナンチオーマー３の場合と比
較して、Ｆ、Ａ、Ｇｉｂｂｓ　　（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｎ、Ｙ、、３１：１４１頁以下、１
９３３）、Ｈ，Ｈｅｎ５ｅ　ｌ　　（Ｎａｔｕｒｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、４３：４７７頁以下、１９５
６）およびＥ、Ｂｅｔｚ　（Ａｃｔａ　　Ｎｅｕｒｏｌ
、５ｃａｎｄ、５ｕｐｐ１．．１４：２９〜３７．１９
６５）の熱伝導度法を用い、両性のネコでベントパルビ
タールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、）麻酔下
に検討した。この方法では、辺縁前頭凹領域における脳
の表面に適用した熱伝導探針を用い、加熱部位から隣接
する探針内の温度測定部位までの熱の輸送を測定する。 これは脳血流のレベルに正比例する。製剤投与後の熱の
輸率入の平均百分率変化を血流増加の指標として使用す
る。 ［００２６］化合物は１％濃度のカルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁して十二指腸内に投与した。用量は
体重１ｋｇあたり試験物質２５ｍｇとした。各試験製剤
ごとに６〜１１回の別個の実験を行い、得られた測定デ
ータから熱輸率の平均百分率変化（Δλ％）を求めた。 ［００２７１表１には、Ｒ−（’−）−１−（５−ヒド
ロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ン（１）、相当するエナンチオ−マー、Ｓ−（＋）−１
−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン（３）、およびこの２つの化合物のラセ
ミ体（２）についての融点ｍ、　　ｐ、　、対掌体純度
ｅ、　ｅ。 （鏡像体過剰率）、測定数ｎ、効力の指標としての熱輸
率の平均百分率変化（Δλ％）、ラセミ体のΔλ％＝１
とした場合の変換係数ｆ、および半減期ｔＩ／２　（分
）として示した作用の持続を掲げる。 ［００２７］

【表１】 脳血流の変化 ］自Ｌ−一　　　　　　　層Ｌ９−　　　　　　旦　　
　ｙ−メ蔓−４ニー−±　　　ｔｌ／鵞（分）１（１〜
（−））　　　８１〜８２℃　〉９５％　　６　　　＋
４５　　　（１，１１ｇ）　　　１００２（ラセミ体）
７６〜７７℃　　−７＋２４　　　（１，００）　　　
１００３（Ｓ−（＋））　　　８１〜訂℃　〉９５％　
１１　　　＋１６　　　（０，６７）　　　３５フロン
トページの続き （７２）発明者　力ルルールードルフイドイツ連邦共和
国デー−６０７８ノイーイーゼンブルク、カビテーンー
シュトラツサーシュトラーセ２７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
   ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン。
2. 【請求項２】（ａ）パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
   ｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を使用して、１−（５−
   オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
   ンをＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
   −メチル−７−プロピルキサンチンに還元し、そして（
   ｂ）これをコンフィギュレーションの反転によってＲ−
   （−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル
   −７−プロピルキサンチンに変換する請求項１記載の化
   合物の製造方法。
3. 【請求項３】コンフィギュレーションの反転は非プロト
   ン性溶媒中で三級ホスフィン、カルボン酸およびアゾジ
   カルボン酸ジアルキルエステルとの反応によって行い、
   Ｒ−（−）−１−エナンチオーマーを使用したカルボン
   酸のエステルの形で含有する反応生成物を加溶媒分解に
   付し、加溶媒分解生成物を公知の方法で後処理する請求
   項２記載の方法。
4. 【請求項４】三級ホスフィンとしてトリフェニルホスフ
   ィン、カルボン酸として安息香酸、アゾジカルボン酸ジ
   アルキルエステルとしてアゾジカルボン酸ジエチルエス
   テル、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用
   い、加溶媒分解は炭酸カリウムの存在下メタノール分解
   の形で行う請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】コンフィギュレーシヨンの反転のために、
   Ｓ−（＋）−エナンチオーマーを（１）非プロトン性溶
   媒中、必要に応じて塩基の存在下、有機スルホニルハラ
   イドを用いて相当するスルホン酸エステルに変換し、（
   ２）このエステルを非プロトン性溶媒中脂肪族カルボン
   酸のアルカリ金属塩と反応させて相当するカルボン酸エ
   ステルを得てこの間にコンフィギュレーションの反転を
   起こさせ、ついで（３）このカルボン酸エステルから、
   塩基性物質の存在下、アルコール性または水性溶媒中加
   溶媒分解によって請求項１の化合物を遊離させる請求項
   ２記載の方法。
6. 【請求項６】工程（１）においては、有機スルホニルハ
   ライドとしてメタンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
   ルエンスルホニルクロライド、塩基としてトリエチルア
   ミン、非プロトン性溶媒としてピリジンおよび／または
   シクロロメタンを用い、工程（２）においては脂肪族カ
   ルボン酸のアルカリ金属としてプロピオン酸セシウム、
   非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドおよび／
   またはジメチルスルホキシドを用い、工程（３）におい
   ては溶媒としてメタノール、塩基性物質として炭酸カリ
   ウムを用いる請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
   ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンを含有する
   医薬組成物。
8. 【請求項８】脳血管障害の予防および処置を目的とした
   請求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
   ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンの、脳血管
   障害の予防および処置のための使用。