KR0156241B1

KR0156241B1 - 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR0156241B1
Application number: KR1019890016456A
Authority: KR
Inventors: 마이클 수츠케 그레고리; 딕 토머. 존 Iv
Original assignee: 도날드 알.토센; 훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1988-11-16
Filing date: 1989-11-14
Publication date: 1998-11-16
Also published as: DE68906647D1; DE68906647T2; EP0369388A1; FI90417C; IE893659L; NZ231376A; NO894547L; HU208674B; HU895931D0; FI895416A0; IE63038B1; DK168290B1; DK571989A; ZA898720B; KR900007809A; IL92307A0; FI90417B; NO894547D0; HUT53087A; DK571989D0

Abstract

내용 없음.

Description

하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 알쯔하이머 질환과 같은 콜린성 기능의 저하를 특징으로 하는 여러 가지 기억 기능 장애의 치료에 유용한 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고,

X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며,

R은 수소, 벤질 또는 탄소수 2 내지 12의 알카노일이나, 단 그룹 -OR은 3개의 환 시스템의 1- 위치에 존재하지 않을 수 있으며,

R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이나, 둘 모두가 동시에 아릴저급알킬일 수 없거나, R₁및 R₂는 함께 그룹

NR₃R₄(여기서, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급 알킬이다)를 형성할 수 있다.

상기 화합물(I)에 속하는 화합물은 하기 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물이다.

명세서와 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명에는 이성체가 존재할 경우 입체, 기하 및 광학 이성체는 물론 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물과 같은 이의 용매화물도 포함된다.

하기 정의는 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 적용된다.

달리 명시 또는 지시하지 않는 한, 저급알킬이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 말한다. 상기 저급알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.

달리 명시 또는 지시하지 않는 한, 사이클로알킬이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 지환족 탄화수소 그룹을 말한다. 이의 예에는 사이클로프로필, 사이크로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.

달리 명시 또는 지시하지 않는 한, 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

달리 명시 또는 지시하지 않는 한, 아릴이라는 용어는 비치환된 페닐 그룹 또는 각각 독립적으로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 치환체 1, 2 또는 3개로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.

본 발명의 화합물은 하기 단계 하나 이상을 이용하여 제조한다.

합성 단계 설명 전반에 걸쳐 n, X, R, R₁및 R₂의 정의는 달리 명시 또는 지시하지 않는 한 전술한 바와 같다.

반응도식 1:

하기 일반식(Ic)의 2-올의 제조

(단계 1(a))

하기 아미노 니트릴 화합물을 하기 사이클릭 케톤과 반응시켜 일반식(II)의 화합물을 수득한다.

상기 반응은 약 80 내지 150℃의 온도에서 염화아연과 같은 루이스산 및 니트로벤젠, 톨루엔 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 수행한다.

(단계 1(b))

화합물(II) (여기서, X는 OH가 아니다)를 일반식 R₁W의 화합물 [여기서, W는 Cl, Br, I 또는 OSO₃CH₃(메실옥시)이다]과 반응시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 통상적으로, 상기 반응은 약 0 내지 50℃의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 적합한 유기 용매, 50% 수성 NaOH 등과 같은 강알칼리성 수상, 출발 화합물 및 테트라부틸암모늄 황산수소와 같은 상 전이 촉매를 포함하는 이상(二相) 시스템 중에서 수행한다.

상기 식에서, X는 OH이고, 제외된 화합물은 X가 저급알콕시 그룹(예 : 메톡시 그룹)인 일반식(V)의 화합물을 약 180℃의 온도에서, 예를 들면, 피리딘 하이드로 클로라이드를 사용하여 절단(cleavage) 반응시켜 제조할 수 있다.

(단계 1(c))

화합물(III)을 단계 1(b)에서와 실질적으로 동일한 방법으로 일반식 R₂W의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다.

(단계 1(d))

일반식(IVa)의 화합물(여기서, R₁및 R₂는 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이다)을 본 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 수소첨가 분해시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한다. 이 반응에 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다.

(단계 1(e))

화합물(V)를 일반식(VI)의 아실 클로라이드 또는 일반식(VIa)의 에스테르(여기서, 그룹 R₅는 탄소수 1 내지 11의 알킬 그룹이고 그룹 R₆는 탄소수 1 또는 2의 알킬 그룹이다)와 본 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.

단계 1(f)

화합물(V)를 일반식(VIII)의 포름아미드 아세탈(여기서, R₃, R₄및 R₇은 저급알킬이다)과 본 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 수득한다.

반응도식 2:

하기 일반식(Id)의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-3-올의 제조

(단계 2(a))

하기 아미노 니트릴 화합물을 하기 사이클릭케톤과 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 단계 1(a)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 수행한다.

(단계 2(b))

화합물(X)를 단계 1(b)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 화합물 R₁W와 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 수득한다.

(단계 2(c))

화합물(XI)를 단계 1(c)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 화합물 R₂W와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득한다.

(단계 2(d))

일반식(XIIa)의 화합물(여기서, R₁및 R₂는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬일 수 있다)을 단계 1(d)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 수소첨가분해시켜 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다.

(단계 2(e))

화합물(XIII)를 단계 1(e)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 아실 클로라이드 R₃COCl과 반응시켜 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다.

반응도식 3:

하기 4-올의 제조

(단계 3(a))

일반식(XVI)의 화합물을 본 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 아세트산 무수물과 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 폴로노브스키(Polonovsky) 반응으로 공지되어 있다.

(단계 3(b))

화합물(XVII)를 본 기술 분야에 공지된 통상의 방식으로 가수분해시켜 상응하는 알콜을 수득한 다음 이를 본 기술 분야에 공지된 통상의 방식으로 수소화 나트륨과 같은 강 염기의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 일반식(XVIII)의 화합물을 수득한다.

(단계 3(c))

화합물(XVIII)을 본 기술 분야에 공지된 통상의 방법으로 페놀과 같은 적합한 매질 중에서 암모니아와 반응시켜 일반식(XIX)의 화합물을 수득한다.

(단계 3(d))

화합물(XIX)를 단계 1(b)에서와 실질적으로 동일한 방법으로 화합물 R₁W와 반응시켜 일반식(XX)의 화합물을 수득한다.

(단계 3(e))

화합물(XX)를 단계 1(c)에서와 거의 동일한 방법으로 화합물 R₂W와 반응시켜 일반식(XXI)의 화합물을 수득한다.

(단계 3(f))

일반식(XXIa)의 화합물(여기서, R₁및 R₂는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이다)을 가용매 분해시켜 일반식(XXII)의 화합물을 수득한다. 통상적으로, 상기가용매 분해 반응은 염화 수소 및 아세트산의 존재하에 수행한다.

(단계 3(g))

화합물(XXII)를 단계 1(e)에서와 실질적으로 동일한 방식으로 아실 클로라이드 R₃COCl과 반응시켜 일반식(XXIII)의 화합물을 수득한다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머 질환과 같은 저하된 콜린성 기능을 특징으로 하는 다양한 기억 기능 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.

이들 화합물이 아세틸콜린에스테라제 효소의 활성을 억제함으로써 뇌의 아세틸콜린 농도를 증가시키는 능력을 측정함으로써 유용성을 확인할 수 있다.

(콜린에스테라제 억제 검정)

아세틸콜린에스테라제 억제력은 엘만(Ellman) 등의 측광법[참조: Biochem. pharmacol. 7, 88 (1961)]으로 측정한다. 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 측정 결과는 몇몇 참조 화합물에 대한 측정 결과와 함께 표 1에 기재한다.

어둠 회피 검정(Dark Avoidance Assay)에서 이들 화합물이 손상된 기억을 콜린적으로 회복시키는 능력을 측정함으로써 그 유용성을 확인할 수 있다. 이 검정에서는 마우스가 24시간의 기간 동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력을 시험한다. 마우스를 암실이 있는 체임버(chamber)내에 두고, 강한 백열광으로서 바닥에 있는 금속 판을 통해 전기 충격이 가해지는 암실로 마우스를 몰아 넣는다. 실험 동물을 실험 장치에서 꺼내어, 24시간 후에 전기 충격을 기억하는 능력을 재시험한다.

기억 장애를 유발시키는 것으로 알려진 콜린 억제제 스코폴아민을, 실험 동물을 체임버에 초기 노출되기 전에 투여할 경우, 실험 동물은 24시간 후 체임버에 넣은 직후 암실로 다시 들어간다. 이 스코폴아민의 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 암실내에 다시 들어가기까지의 시간 간격을 연장시킨다.

활성 화합물에 대한 실험 결과는 스코폴아민의 효과가 차단된(이는 시험 체임버내에 넣은 후부터 암실에 다시 들어가기 까지의 시간 간격이 길어지는 것을 보면 알 수 있다) 동물그룹의 %로 나타낸다. 본 발명의 대표적 화합물 및 참조 화합물에 대한 어둠 회피 검정의 결과를 표2에 기재한다.

(어둠 회피 검정)

(독성 시험 결과)

본 발명의 화합물인 다양한 아미노아크리딘 유도체의 독성을 마우스 및 랫트에서의 통상적인 프라이머리 오버트 효과 검정(primary overt effect assay)으로 측정하였다. 이러한 검정에서 동물 체중(kg)당 고용량(예: 80mg)의 화합물을 4마리 동물에게 투여하고 특정 시간 경과 후 죽은 동물의 수를 측정하였다. 그룹 내 죽은 동물의 수인 시험 화합물의 치사율을 A/4로서 나타내며 여기서 A는 죽은 동물의 수이다. 만일 고용량에서 상당수의 시험 동물이 죽게 되면 그룹 내에서 동물이 죽지 않는 수준까지 용량을 낮추었다.

수득된 결과는 하기와 같다.

환자에게 본 발명의 유효량이 화합물을 다양한 방법 중의 하나, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서 경구 투여, 멸균 액제 또는 현탁제 형태로 비경구 투여, 및 몇몇 경우에는 멸균액제 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 유리 염기 최종 생성물은, 자체만으로도 유효하지만, 안정성, 결정화의 편리, 증가된 용해도 등을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 유용한 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산 및 타타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산이 포함된다.

본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제와 함께 또는 식용 담체와 함께 경구 투여하거나, 젤라틴 캡슐내에 봉입시키거나, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 와이퍼(wafer), 츄잉껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 제제는 활성 화합물 0.5% 이상을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 단위 중량의 4% 내지 약 70%가 적합하다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 양이어야 한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 단위 형태가 활성 화합물 1.0 내지 300mg을 함유하도록 제조한다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음과 같은 성분을 함유할 수도 있다: 미세-결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제, 및 슈크로즈 또는 사카린이 첨가될 수 있는 감미제 또는 박하, 메틸 살리실산, 또는 오렌지 향미와 같은 향미제 투여 단위 형태가 캡슐제일 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 지방 오일과 같은 액체의 담체도 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는, 예를 들면, 피복제로서 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 다른 다양한 물질을 함유할 수 있다. 이와 같이, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 기타 장용피제로 제피할 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에, 감미제 및 특정 방부제로서의 슈크로즈, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용량 범위내에서 무독하여야 한다.

비경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 액제 또는 현탁제내에 혼입할 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 함유해야 하지만, 이의 중량의 0.5 내지 30% 범위에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있는 양이어야 한다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조한다.

본 발명의 화합물의 예에는 다음이 포함된다:

2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올;

2-하이드록시-N-(디메틸아미노메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-아세톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-프로피오닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-부티릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-발레로일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-헥사노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-헵타노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-옥타노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-노나노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-데카노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-라우로일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민;

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-4-올.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

4-벤질옥시사이클로헥사논(참조 : J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721) (14.86g) 및 안트라닐로니트릴 (8.90g)을 니트로벤젠 100ml 중에 용해시킨 다음 갓용융시킨 ZnCl(0.9g)을 가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 60℃로 가온시킨 다음 온도를 120℃로 상승시켜 이 온도에서 3시간 동안 지속시킨다. 이 시간의 말에 무수 EtO 200ml를 가하여 혼합물을 밤새 그대로 방치한다. 그런 다음 이렇게 수득한 과립상 침전물을 여과시켜 분리하고, EtO로 잘 세척하여, 수성 NH와 2-부타논에 분배한다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하여 EtO로 잘 연마하여 융점 188 내지 190°의 생성물 17.19g을 수득한다. 다음과 같은 분석학적 순도의 물질을 MeOH/HO로부터 재결정하여 수득한다(융점 190 내지 191℃).

CHNO에 대한 분석

계산치 : C78.92% H6.62% N9.21%

실측치 : C78.86% H6.64% N9.24%

[실시예 2]

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올, 말레에이트

2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민 (18.75g)을 60psi에서 무수 에탄올(1ℓ)로부터 제조한 용액 중의 10% 팔라듐/탄소 및 농염산(56.83ml)으로 밤새 수소화시킨다.

반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켜 탈이온수(110ml) 중에 용해시킨 다음 10% Naoh(55ml)를 적가하면서 혼합물을 빙욕조에서 교반한다. 생성된 고체를 여과하고, 탈이온수로 세척한 다음 건조시켜 목적하는 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 11.82g을 수득한다. 생성물의 일부를 MeOH 중에서 말레에이트로 전환시켜 MeOH/EtO로부터 재결정화한다(융점 225°, 분해).

CHNO·CHO에 대한 원소분석;

계산치 : C61.81% H5.49% N8.48%

실측치 : C61.64% H5.6% N8.42%

[실시예 3]

2-하이드록시-N-(디메틸아미노메틸렌)-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올(10.97g)을 2시간 동안 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(329ml) 중에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 KCO(1ℓ)로 희석하여 에틸 아세테이트(2×600ml)로 추출한 다음, 활성탄 중에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 건조(MgSO)시키고, 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르중에서 연마하여 생성물 5.68g을 수득한다. 메틸렌클로라이드/헥산으로부터 재결정화하고 환류하는 3-헥사논과 함께 24시간 동안 고진공하에 건조시켜 고체(융점 158°, 분해) 4.37g을 수득한다.

CHNO에 대한 원소분석 :

계산치 : C71.35% H7.11% N15.60%

실측치 : C70.86% H6.90% N15.40%

[실시예 4]

2-아세톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민(10.97g)을 -65°에서 액체 NH500ml중에 현탁시킨다. 그런 다음 나트륨을 청색이 지속될 때까지 조금씩 가한다(2.2g 사용). 반응물을 고체 NHCl을 가하여 켄칭시킨 다음, NH를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 잘 세척하고 여과하여 분리한다. 에틸 아세테이트 세척물을 농축시키면 2-아세톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민을 함유한 것을 볼 수 있다. 이를 실리카겔칼럼(5% Etn/EtOAc) 상에서 플러싱한 다음 생성물-함유 분획을 농축시키고 잔사를 에테르성 HCl 중에서 염화수소로 전환시킨다.

MeOH/EtO로부터 재결정화하여 2.30g(융점 178 내지 181°)을 수득하다.

CHNO·HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C61.53% H5.85% N9.57%

실측치 : C60.88% H5.71% N9.38%

[실시예 5]

2-프로피오닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민, 푸마레이트 반수화물

피리딘(6.15ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(5.0g) 및 무수 N.N-디메틸포름아미드(240ml)의 현탁액에 프로피오닐 클로라이드(2.71ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 프로피오닐 클로라이드 1.0ml를 추가로 가한 다음 반응 혼합물을 45℃에서 64시간 동안 유지시킨다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO(400ml) 및 탈이온수(400ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(5×300ml)로 추출한다. 유기물을 건조(MgSO) 시키고 농축시켜 조 생성물 4.03g을 수득한다. 연마(EtO), 섬광 크로마토그래피(5%EtN/EtOAc)를 통해 정제시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 생성물 1.88g을 수득한다.

이를 추가로 수득한 것과 혼합하고 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트 염을 제조한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하고 36시간 동안 환류 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 회색 미세 침상물(microneedle) 2.7g(융점 220°, 분해)을 수득한다.

CHNO·CHO·5HO에 대한 원소분석:

계산치 : C60.75% H5.86% N7.09%

실측치 : C60.98% H5.47% N7.11%

[실시예 6]

2-부티릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민, 푸마레이트

피리딘(11.16ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(8.0g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(376ml)의 현탁액에 부티릴클로라이드(4.67ml)를 가한다. 반응 혼합물을 미리-가열한 오일욕조(80℃)에서 30분 동안 교반하고, 부티릴 클로라이드 4.67ml를 추가로 가하여 80℃에서 15분 동안 계속 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 KCO(1ℓ)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(2×700ml)로 추출하고, 유기상을 물(2×500ml)로 세척하고, 건조(MgSO)시키며 농축하여 오일을 수득한다.

섬광 크로마토그래피(1.5% EtN/EtOAc) 및 연마(EtO/헥산 1:1))를 통해 정제시켜 생성물 2.67g을 수득한다. 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 백색고체(융점 222℃, 분해)를 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C62.99% H6.04% N7.00%

실측치 : C62.66% H5.96% N6.98%

[실시예 7]

2-발레릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민, 푸마레이트

피리딘(11.16ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(8.0g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(376ml)의 현탁액에 발레릴클로라이드(5.43ml)를 가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일욕조(80℃)에서 30분 동안 교반하고, 발레릴 클로라이드 5.43ml를 추가로 가하여 80℃에서 20분 동안 계속 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 KCO(1ℓ)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(750ml)로 추출하고, 유기상을 물(2×350ml)로 세척한 다음, 건조(MgSO)시키며 농축하여 오일을 수득한다.

섬광 크로마토그래피(1.5% EtN/EtOAc) 및 연마(EtO/헥산 1:3))를 통해 정제시켜 생성물 3.85g(41%)을 수득한다. 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하고 48시간 동안 환류 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 고체 (융점 210℃, 분해) 4.54g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C63.75% H6.32% N6.76%

실측치 : C63.53% H6.31% N6.71%

[실시예 8]

2-헥사노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민, 푸마레이트

피리딘(3.63ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(3.0g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(141ml)의 현탁액에 헥사노일 클로라이드(2.19ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(80℃)에서 1시간 동안 교반시키고, 헥사노일 클로라이드 2.19ml를 추가로 가한 다음, 1시간 동안 계속 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다.

반응 혼합물을 포화된 KCO(600ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(400mL)로 추출한 다음, 유기상을 물(2×250ml)로 세척하고, 건조(MgSO)시키며, 농축하여 오일을 수득한다.

이를 추가로 수득한 것과 합하여 섬광 크로마토그래피(1.5% EtN/EtOAc)를 통해 정제한다. 연마(EtO)하여 생성물 2.35g을 수득한다. 용매로서 이소프로판올(50ml)을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하고 52시간 동안 환류하는 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 미세 결정(융점 205℃, 분해) 2.41g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C64.47% H6.59% N6.54%

실측치 : C64.34% H6.45% N6.55%

[실시예 9]

2-헵타노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민, 푸마레이트

피리딘(6.93ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(5.0g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(235ml)의 현탁액에 헵타노일클로라이드(4.32ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(80℃) 중에서 30분 동안 교반하고, 헵타노일 클로라이드 4.32ml를 추가로 가한 다음, 5시간 동안 계속 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.

반응 혼합물을 포화 KCO(750ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(660ml)로 추출한 다음, 유기상을 물(700ml)로 세척하고, 건조(MgSO)시킨 다음 농축시켜 오일을 수득한다. 섬광 크로마토 그래피(2.5% EtN/EtOAc) 및 연마(EtO/헥산(1:1))를 통해 정제하여 생성물 2.65g을 수득한다. 용매로서 이소프로판올 (30ml)을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 에탄올/헥산으로부터 재결정화 하고 16시간 동안 환류하는 n-부틸 아세테이트와 함께 고진공하에 건조시켜 미세 결정(융점 195℃, 분해) 2.49g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C65.14% H6.83% N6.33%

실측치 : C64.86% H6.63% N6.24%

[실시예 10]

2-옥타노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민,푸마레이트

피리딘(11.16ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(8.0g) 및 무수 N.N-디메틸포름아미드(376ml)의 현탁액에 옥타노일클로라이드(7.68ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(80℃) 중에서 30분 동안 교반하고, 옥타노일클로라이드 7.68ml를 추가로 가하여 30분 동안 80℃에서 계속 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 KCO(1ℓ)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(800ml)로 추출하고, 유기상을 물(2×250ml)로 세척한 다음, 건조(MgSO)시키고 농축시켜 오일을 수득한 다음, 이를 밤새 고화시킨다.

연마(펜탄/디에틸 에테르) 하여 정제하면 생성물 2.85g이 수득된다. 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하고 19시간 동안 환류하는 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 백색 고체(융점 199ℓ, 분해) 2.87g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C65.77% H7.07% N6.14%

실측치 : C65.68% H7.16% N6.15%

[실시예 11]

2-노나노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민,푸마레이트

피리딘(5.56ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(4.0g) 및 무수 N.N-디메틸포름아미드(188ml)의 현탁액에 노나노일클로라이드(4.0ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(80℃) 중에서 1시간 동안 교반하고, 노나노일클로라이드 4.0ml를 추가로 가한 다음, 30분 동안 더 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 시험 반응물(probe reaction) 1.0g과 합하여, 포화 KCO(1ℓ)로 희석하고 에틸 아세테이트(750ml)로 추출한 다음, 유기상을 물(2×500ml)로 세척하고, 건조(MgSO) 시키며 농축하여 오일을 수득한다. 섬광 크로마토 그래피(1.5% EtN/EtOAc) 및 연마를 통해 정제하고(펜탄/EtO) 하여 생성물 2.02g을 수득한다. 이를 추가 반응 생성물 3.0g과 합하고 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 에탄올/헥산으로부터 재결정화하고 밤새 환류하는 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 백색 고체(융점 203℃, 분해) 3.0g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C66.36% H7.28% N5.95%

실측치 : C66.23% H7.19% N5.91%

[실시예 12]

2-데카노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민,푸마레이트

피리딘(7.28ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(5.31g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(247ml)의 현탁액에 데카노일클로라이드(6.02ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(45℃) 중에서 30분 동안 교반하고, 데카노일 클로라이드 6.02ml를 추가로 가한 다음, 계속하여 45℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 포화 KCO(700ml)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(600ml)로 추출하고, 탈이온수(500ml)로 세척한 다음, 건조(MgSO)시키고, 농축하여 오일을 수득한다. 섬광 크로마토 그래피(2.5% EtN/헥산) 및 연마(EtO/헥산(1:3))를 통해 정제하여 생성물 3.67g을 수득한다. 용매로서 이소프로판올을 사용하여 푸마레이트를 제조한다. 에탄올/헥산으로부터 재결정 하고 16시간 동안 환류 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 미세 결정(융점 212℃, 분해) 3.8g을 수득한다.

CHNO·CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C66.92% H7.49% N5.78%

실측치 : C67.10% H7.47% N5.73%

[실시예 13]

2-라우로일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

피리딘(8.32ml) 중의 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올 하이드로클로라이드(6.0g) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(282ml)의 현탁액에 라우로일클로라이드(7.74ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 미리 가열한 오일 욕조(80℃) 중에서 30분 동안 교반하고, 라우로일 클로라이드 7.74ml를 추가로 가한 다음, 1시간 더 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 KCO(1200ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(800ml)로 추출한 다음, 물(500ml)로 세척하고, 건조(MgSO) 시킨 다음, 농축시켜 고무상 고체를 수득한다. 고체를 섬광 크로마토그래피(2.5% EtN/EtOAc) 및 연마(EtO/헥산(1:1))를 통해 정제하여 생성물 5.25g을 수득한다. EtO/헥산/EtOH로부터 재결정하고 18시간 동안 환류하는 에탄올과 함께 고진공하에 건조시켜 고체(융점 115℃, 분해) 4.0g을 수득한다.

CHNO에 대한 원소분석:

계산치 : C75.72% H9.15% N7.06%

실측치 : C75.60% H9.19% N7.10%

[실시예 14]

4-아세톡시-9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘

9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘 N-옥사이드(40.12g)을 아세트산 무수물 200ml 중에서 30분 동안 환류시킨다. 이 시간의 말기에 아세트산 무수물을 증발시키고 반응 혼합물을 예비 HPLC(20% EtOAc/헥산, 2개 칼럼, 2회 수행)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 농축시키고 펜탄으로 연마하여 생성물(융점 83 내지 85℃) 33.1g을 수득한다. 헥산으로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 물질을 수득한다(융점 85 내지 87℃).

CHCINO에 대한 원소분석:

계산치 : C65.33% H5.12% N5.08%

실측치 : C65.51% H5.15% N5.07%

[실시예 15]

4-벤질옥시-9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘

9-클로로-4-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(20.78g)을 디메틸포름아미드 500ml에 용해시킨 다음 이에 벤질 브로마이드(30.8g)을 가한다.수소화나트륨(50% 현탁액 4.80g)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 시간의 말기에 반응 혼합물을 EtO와 HO 사이에 분배한 다음 유기상을 분리하고, HO로 잘 세척한 다음, 건조 및 농축시킨다. 잔사를 펜탄으로 연마하여 생성물(73 내지 75℃) 19.60g을 수득한다. TLC로 검사하면 펜탄 세척물은 그때까지도 상당한 양의 생성물을 함유하므로, 섬광 크로마토그래피(10% EtAOc/헥산)로 추가 정제하여 생성물(융점 74 내지 75℃) 7.42g을 수득한다. 펜탄으로부터 재결정하여 분석학적으로 순수한 물질(융점 75 내지 76℃)을 수득한다.

CHCINO에 대한 원소분석:

계산치 : C74.18% H5.60% N4.33%

실측치 : C74.12% H5.57% N4.29%

[실시예 16]

4-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

4-벤질옥시-9-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘(24.0g)을 130℃에서 페놀 150ml 중에 용해시키고 용액에 NH를 2시간 동안 통과시킨다. 이 시간의 말기에 반응 혼합물 EtO와 10% NaOH 사이에 분배한 다음 유기상을 10% NaOH에 이어 HO로 재세척한다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음 섬광 크로마토그래피(EtOAc)로 정제한다. 생성물 함유 분획을 농축시키고 잔사를 연마하여 생성물 10.12g을 수득한다.

CHNO에 대한 원소분석:

계산치 : C78.92% H6.62% N9.20%

실측치 : C78.67% H6.52% N9.09%

[실시예 17]

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘아민-4-올, 헤미푸마레이트

4-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민(6.0g)을 빙초산50ml와 농 HCl 50ml 와의 혼합물 중에서 1시간 동안 환류시킨다. 이 시간 말기에 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(5% EtN/EtOAc)로 정제하여 유리 염기 2.83g을 수득한다. 이소프로판올 중에서 푸마레이트를 형성시키고 물로부터 재결정화하여 헤미-푸마레이트(융점 225℃, 분해) 2.63g을 수득한다.

CHNO·0.5 CHO에 대한 원소분석:

계산치 : C66.16% H5.92% N10.29%

실측치 : C65.80% H5.88% N10.16%

[실시예 18]

6-클로로-2-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민

니트로벤젠(72.6ml) 중 기계적으로 교반시킨 4-벤질옥시사이클로헥사논(참조: J.Chem. Soc., Chem Commun. 1984, 721) (10.77g)과 4-클로로안트라닐로니트릴(참조 : J. Amer. Chem. Soc. 1947, Volume 69, 940) (7.93g)의 용액에 갓 용융시킨 염화 아연(7.9g)을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열한 후 및 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수디에틸에테르(170ml)를 적가한 다음, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 잘 세척하여 메탄올(200ml) 중에 용해한다. 포화된 수산화 암모늄(200ml)을 적가하면서 혼합물을 빙욕조 중에서 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하고 탈이온수 및 디에틸에테르로 연속 세척하고 공기 건조시켜 백색 고체 7.2g을 수득한다. 일부(4.86g)를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하고 환류하는 크실렌과 함께 고진공하에 건조시켜 생성물(융점 220℃, 분해) 3.5g을 수득한다.

CHNOCl에 대한 원소분석:

계산치 : C70.90% H5.65% N8.27%

실측치 : C70.71% H5.60% N8.21%

[실시예 19]

4-아세트옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민푸마레이트, 반수화물

9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-4-올(2.40g)을 아세트산 무수물 20ml 중에서 2시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 농축시키고 2-부타논과 NaHCO용액사이에 분배 시킨다. 유기상을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 Et0로 연마하여 유리 염기로서 조생성물을 수득한다. 이소프로판올 중에서 푸마레이트를 형성(1.82g상당)시키고, 푸마레이트 반수화물(융점 258℃, 분해)에 대해 분석한다.

CHNO·CHO0.5HO 에 대한 원소분석:

계산치 : C59.83% H5.55% N7.35%

실측치 : C59.59% H5.71% N6.99%

Claims

일반식(I)의 화합물 및 이의 입체 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.

상기 식에서, n은 1 또는 2이고, X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, R은 수소, 벤질 또는 탄수소 2 내지 12의 알카노일이나, 단 그룹 -OR은 3개의 환 시스템의 1-위치에 존재하지 않을 수 있으며, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이나, 둘 모두가 동시에 아릴저급알킬일 수 없거나, 또는 R₁및 R₂는 함께 그룹
(여기서, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 저급알킬이다)를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, n이 2이고, 그룹 OR이 2- 또는 4-위치에 있는 화합물.
제2항에 있어서, R₁, R₂및 X가 수소인 화합물.
제3항에 있어서, R이 수소 또는 C₂-C₆- 알카노일인 화합물.
제1항에 있어서, 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘아민-4-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
제1항에 있어서, 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-2-올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
제1항에 있어서, 2-아세톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
제1항에 있어서, 2-부티릴옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
제1항에 있어서, 2-헥사노일옥시-1,2,3,4-테트라하이드로-9-아크리딘아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
활성 성분으로서 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 및 이를 위한 적합한 담체를 포함하는, 기억 기능 장애를 완화시키는데 유용한 약제학적 조성물.
a) 일반식
의 화합물(여기서, X는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 a1) 일반식
의 화합물(여기서, n은 1 또는 2이다)과 반응시켜 일반식(I')의 화합물을 수득하거나, a2) 구조식
의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, b) 일반식(XVIII)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 일반식(I')의 화합물을 수득하고, c) 임의로 상기 일반식(I'), (I'') 또는 (I''')의 화합물(여기서, X는 OH가 아니다)을 일반식 R₁W(여기서, W는 Cl, Br, I 또는 -OSO₃CH₃이고 R₁은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 벤질이고, R₁은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 OH는 아니고, n은 1 또는 2이다)을 수득하고, d) 임의로 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 벤질이고, R₁은 제1항에서 정의한 바와 같고, R₂는 수소이며, X는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 OH는 아니고, n은 1 또는 2이다)을 일반식 R₂W의 화합물(여기서, W는 단계 c)에서 정의한 바와 같고, R₂는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 벤질이고 R₁, R₂, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 X는 OH가 아니다)을 수득하고, e) 임의로 일반식(I)의 화합물(여기서, OR그룹은 2- 또는 3- 위치에 있으며, R은 벤질이고, R₁및 R₂는 수소, 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이며, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 가수소분해시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 수소이다)을 수득하거나, f) 임의로 일반식(I)의 화합물(여기서, n은 2이고, OR 그룹은 4- 위치에 있으며, R은 벤질이고, R₁, R₂, 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 X는 OH가 아니다)을 가용매분해시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 수소이다)을 수득하고, g) 임의로 일반식(I)의 화합물(여기서, R 은 수소이고, R₁, R₂, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 일반식 R₅COCl의 아실-클로라이드 또는 일반식
의 에스테르(여기서, R₅는 C₁-C₁₁- 알킬이고 R₆는 C₁-C₂- 알킬이다)와 반응시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 C₁-C₁₂-알카노일이고, R₁, R₂, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 수득하고, h) 임의로 일반식(I)의 화합물(여기서, R는 수소이고, R₁및 R₂는 수소, 저급알킬 또는 아릴저급알킬이며, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 일반식(VIII)의 포름아미드 아세탈과 반응시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R₁및 R₂는 함께 그룹 =CH-NR₃R₄를 구성하며, 이때 R₃및 R₄는 후술하는 바와 같다)을 수득함을 포함하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R₃, R₄및 R₇은 저급알킬이다