JPWO2020017661A1 - 医療用膜材料 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]ウシの抜去歯に由来する平板状又は膜状の完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)であり、その面積が2cm2から50cm2の範囲である医療用膜材料。
[2]移植材として用いられる、[1]に記載の医療用膜材料。
[3]非ヒト動物の患部に密着させることにより患部を保護、補強又は接着するために用いられる、[2]に記載の医療用膜材料。
[4]細胞シートの基材として用いられる、[1]に記載の医療用膜材料。
[5]表面が連続した形状を有する、[1]〜[4]の何れか一に記載の医療用膜材料。
[6]薬物を塗布又は含浸させた、[1]〜[5]の何れか一に記載の医療用膜材料。
[7]非ヒト動物の組織の創部又は損傷部を、[1]〜[6]の何れか一に記載の医療用膜材料により被覆することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
[8]非ヒト動物の組織の創部又は損傷部に、充填材、薬剤又はそれらの混合物を充填すること、前記非ヒト動物の組織の創部又は損傷部に充填した充填材、薬剤又はそれらの混合物の少なくとも一部を、[1]〜[6]の何れか一に記載の医療用膜材料により被覆することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
[9]非ヒト動物の組織の創部又は損傷部を、[1]〜[6]の何れか一に記載の医療用膜材料を介在させて接続することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
[10]ウシの抜去歯を薄片化及び脱灰して、完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)の膜を得ることを含み、ただし薄片化と脱灰はどちらを先に行ってもよい、[1]〜[6]の何れか一に記載の医療用膜材料の製造方法。
[11]脱灰は、抜去歯を無機酸、有機酸、及びEDTAのいずれかの水溶液である脱灰液に浸漬することにより実施される、[10]に記載の製造方法。
本発明の一態様は、ウシの抜去歯に由来する平板状又は膜状の完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)であり、その面積が2cm2から50cm2の範囲である医療用膜材料に関する。以下、本発明の医療用膜材料をDDM膜と称することがある。本発明のDDM膜は、ウシの抜去歯を平板状又は膜状に切り出し完全脱灰処理して製造されたDDMを原料とする膜が、医療用材料として有利となる特徴を有することを本発明者が見出したことに基づいている。
本発明の医療用膜材料は、移植材として用いることができる。移植材とは、外科治療に使用することができる生体材料である。本発明の医療用膜材料は、患部に移植することで、具体的には患部に密着させることにより患部を保護、補強又は接着することができる。本明細書において、患部とは、ヒト又は非ヒト動物における処置が望まれる部位を意味し、創部及び損傷部を包含する。また患部に密着させるとは、医療用膜材料が患部に貼り付くように医療用膜材料を患部に極めて近い位置に設置することを指し、医療用膜材料と患部との間に微細なものを含めて空隙が完全に存在しないことを意味するものではない。
本発明により提供される医療用膜材料は、細胞シートの基材として用いて、細胞培養や再生医療で使用することができる。細胞シートとは、基材又は支持体の上で高密度に培養した層状の細胞であり、損傷を受けた生体機能を幹細胞などを用いて復元させる再生医療において用いられる。細胞シートの基材は、その上で増殖させた細胞とともに治療対象に移植される場合がある。そのため、細胞シートの基材には、生体吸収性、細胞接着性及び形態安定性が要求される。また、組織や細胞に十分な栄養を供給するために、多孔性である必要がある。本発明により提供される医療用膜材料は、生体吸収性、細胞接着性及び形態安定性を有し、並びに多孔性であるので、細胞シートの基材として有利な特徴を有する。
従来技術の医療用膜材は素材から2種類に大別できる。1つは、1型コラーゲンタイプで、アテロコラーゲンを調整し、再度織り込んで作成したものである(コーケンティッシュガイドなど)。このタイプは非常に強度が弱く、血液に触れると縮んでしまうため、強度が必要な用途目的(実質欠損部のブリッジングなど)の移植材としての利用はできないと考えられる。また、分解吸収されやすい、多少露出していてもすぐには感染しにくいという特徴を有する。もう一つは、人工的な素材で織り込まれた膜である(GCメンブレンなど)。人工的な素材であるが、強度は弱く、血液に対してむしろ疎水性ではじきやすいものが多い。露出させると容易に感染する。いずれの種類も、創に密着するような作用は一切なく、操作性はよくない。
本発明によれば、ウシの抜去歯を薄片化及び脱灰して、完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)の膜を得ることを含み、ただし薄片化と脱灰はどちらを先に行ってもよい、上記の医療用膜材料の製造方法を提供することができる。
歯の象牙質は、コラーゲン線維を主成分とする象牙質基質(象牙細管と象牙細管との間を埋める部分)に燐酸カルシウムのハイドロキシアパタイト結晶が沈着したもので、成分から見ると骨と類似しているが、象牙質は骨とは似て非なる組織である。一番の大きな違いは、骨は絶えず吸収と形成を繰り返しながら新しい骨に置き換わる(リモデリングする)のに対し、象牙質は一度つくられるとリモデリングされないことである。骨は単なる身体を支える支持組織ではなく、生体のカルシウムの代謝を調節している重要な器官である。血液中のカルシウム濃度が下がると直ちに骨からカルシウムを溶出して、身体の機能を正常に保つ。骨では常に破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が起っており(リモデリング)、全身の骨が造り替えられている。骨を脱灰し、移植する試みは50年以上前から行われてきた(Ray, RD et al., J. Bone. Joint Surg., 39-A:1119-1128, 1957, 三森、移植、1:90-103.1966)。しかし、本発明者は、歯は、骨よりもバイオマテリアルとして優れていることを見出した。
歯は、ヒトでもヒト以外の哺乳動物でも、象牙質の外表から中心部(歯髄腔)にむかって緻密な象牙細管が走っている。超緻密な走行であり、すべての管は交わることなく平行に走っている。この構造により、歯をどのような形状に加工しても(膜状、顆粒状、ブロック状など)、象牙質は必ず緻密な連通孔付きの移植材になる。一方、皮質骨(緻密骨)には基本的に連通孔は存在せず、血管が通るための血管腔が点在する。これは場合によっては連通構造になっていることもあるが、軌跡が不規則で、頻度も少ない。また、骨には骨小腔も存在するが、これは袋小路構造で、連通孔ではない。結果的に、骨から作った移植材は、壁になってしまうため、移植後の血液供給に圧倒的に不利である。(図2B)
材料の入手先:国立大学法人 北海道大学 北方圏フィールド科学センター生物生産研究農場(実施例3)
材料:ウシ(ホルスタイン種、14ヶ月齢、雄)の下顎臼歯部(第2前臼歯(P3),第3前臼歯(P4),第1後臼歯(M1))
材料の入手先:JA十勝清水 十勝フードセンター(実施例3以外の実施例)
作成方法:
1)マイクロ・カッティング・マシンBS−300CP(メイワフォーシス株式会社)を用いて、ウシ臼歯に対して、図2Aの左図に示すような歯の長軸に対し並行方向で、厚さ250μm〜500μmで、板状にカッティングを行った。
実施例1で作製したDDM膜(厚み500μm)を真空凍結乾燥機(タイテックVD-400F凍結乾燥装置)を用いてマニュアルに従い凍結乾燥処理した。
凍結乾燥DDM膜を、PBS(−)に浸漬し、図3に示すように、再構成した。再構成した凍結乾燥DDM膜は、凍結乾燥前のDDM膜と比較して、触診の限りでは、引っ張った際の強度やしなやかさに変化はなかった。
ウシの下顎臼歯部(M1〜M3)および前歯部(EDTAについては参考までにヒトの大臼歯一本含む)を、そのまま、中性EDTA脱灰液(10 w/v %EDTA.2Na水溶液、pH7.4)又は弱酸性蟻酸脱灰液(5 v/v %蟻酸水溶液、pH5.0)に浸漬し、1週毎にSoftex軟エックス線撮影装置を用いて、軟エックス線写真を撮影した。図4に、軟エックス線写真を示す。エックス線不透過性部分が消失した完全脱灰まで、弱酸性脱灰液では6〜14週の脱灰処理を要し、中性脱灰液では11〜24週の処理を要した。
膜の材料として、歯(ウシ大臼歯)と骨(ウシ歯槽骨)を比較した。歯と骨を同じ方法で脱灰処理し、薄切膜を作製した。具体的には、弱酸性蟻酸脱灰液(5%蟻酸水溶液、pH5.0)を用いて、ウシの下顎骨ごと脱灰処理を行い、脱灰後の大臼歯とその周辺の歯槽骨を対象に、組織切片作成用ミクロトーム:ミクロトームリトラトームREM−710(大和光機)を用いて薄切を行い薄切膜を作成した。作成した切片の写真を、図5に示す。脱灰処理した骨はぼそぼそで、切片を作成するのが困難であった。無理やり作るなら2mm程度の厚みが必要であった。骨由来の切片は、折り曲げると折れてしまい、しなやかさは全くなかった。一方、歯を脱灰処理して作成した切片は10μmの厚みで作成することさえも可能であった。極薄の切片を作っても、非常にしなやかでちぎれにくく、縫合も可能な薄切膜であった。
1)DDM膜の準備
ウシの下顎前歯を水平断で250μmの厚みでマイクロ・カッティング・マシン BS−300CPを用いてカッティングした後、弱酸性蟻酸脱灰液(5%蟻酸水溶液、pH5.0)で完全脱灰したものをDDM膜として準備した。ウシの下顎前歯を水平断でカットしたDDM膜を用いた理由は、細胞増殖試験を24ウェルプレートベースで行ったが、そのウェルの底部と形状・面積が類似しているためである。
2)歯根膜幹細胞の準備
特願2017−198072に基づく優先権を主張した国際出願(WO2019/074046A1、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる)に記載の方法で抽出したヒト歯根膜間葉系幹細胞を使用した。
DDM膜はタイプ1コラーゲンで構成されているため、理論上、細胞に対してタイプ1コラーゲンを介した(インテグリンシグナル伝達等による)細胞増殖能促進効果が期待できるはずである。
1)DDM膜のFGF2浸漬処理
DDM膜は、タイプ1コラーゲンで構成されているが、タイプ1コラーゲンはマトリックスバインディングプロテイン群(FGFやBMPなど)をはじめとしたタンパク質を吸着する性質を有している。さらに、無数の象牙細管が存在することで、このコラーゲンマトリックスの表面積を大幅に増大させる役割をはたしており、細管内にもタンパク質を吸着させることで、薄い膜構造でも多量のサイトカインを吸着・保持することで、患部移植後のサイトカインの徐放作用が期待できる。
歯根膜幹細胞を1.3×104cells/ウェルで播種し、基礎培地(10%FBS含有DMEM/F−12(Sigma))にて37℃、5%CO2、5%O2条件下で3日間インキュベーションを行った。培養後、Cell Counting Kit−8 (同仁化学)を用いた細胞増殖試験をマニュアルに書かれているプロトコールに従い行った。結果を、図7に示す。コントロール群(未処理群)と比較し、実験群(FGF2含浸群)において、有意差を伴った顕著な細胞増殖活性が確認された。
本実験により、DDM膜は事前にサイトカイン液に浸漬させることにより、任意のサイトカインをDDM上に吸着させることができ、実施例5の機能に加え、実施例6の機能も加わることで強力な再生能力の向上に寄与できる可能性があることが確認された。
10%硝酸、10%蟻酸又は10%EDTA(中性)を含む脱灰液(水溶液)で完全脱灰したDDM膜(厚さ250μm)を培養ディッシュの底面に静置し、歯根膜幹細胞を同一細胞数(1.3×104cells)を播種し、37℃、5%CO2、5%O2条件下培養した。EDTA脱灰DDM膜では、培養2日目に、良好な細胞接着が観察され、強く揺らしても細胞がDDM膜から離れなかった。硝酸脱灰DDM膜及び蟻酸脱灰DDM膜では、培養5日目に、良好な細胞接着が観察され、強く揺らしても細胞がDDM膜から離れなかった。
DDM膜を用いて、重度の歯周疾患により、上顎骨に広範囲で著明な骨吸収が発生している犬の患部を閉じる手術を行った。本実施例の手術時に撮影した写真を図8に示す。
DDM膜の準備:実施例1で作製したDDM膜(厚み500μm)を、使用前に、0.1M トリス塩酸緩衝液(pH7.5)を用いて中性化したのち、移植に使用した。中性化したDDM膜に対して、FGF2製剤であるフィブラストスプレー250(トラフェルミン250μg含有)を100ng/mLになるように調整し、DDM膜を浸漬させ、4℃にてオーバーナイトインキュベーションを行った。生理食塩水にてDDM膜を洗浄した後、移植に利用した。
既存技術で指摘されていた、既存移植材の耐感染性における脆弱性の克服の確認
ミニブタを用いた動物実験で、DDM膜を感染予防用膜として利用した。本実施例ではDDM膜を長期間維持するために厚みを2000μmとし、また創部の内側(組織内)ではなく創部の外側にDDM膜を移植することで、不潔な状況下での感染予防膜としての役割を果たすかを検討した。本実施例の手術時に撮影した写真を図9に示す。
重度の下顎骨骨折を有するイヌにDDM膜を適用した。患畜は、15歳メスのミニチュアダックスで、重度の歯周病により下顎歯槽骨に重度の骨吸収を伴った骨密度の低下が認められた。飼い主にインフォームドコンセントを得て歯周治療に行った際、臼歯部周辺の2ヶ所に下顎下縁に達する重度の下顎骨骨折が生じた(図10a及びbに矢印で示す)。出血量も多く、患畜が高齢であったことも考慮し、飼い主の同意を得て、DDM膜を骨膜内(歯肉内)に移植し、骨折線を覆う形でDDM膜(大きさ約5 cm2、厚み500μm)で被覆する処置を行った(図10c)。
消化器の外科手術において、手縫いに代えて自動縫合器を用いたステープルによる消化管吻合が一般化しつつある。手縫いによる消化管吻合は血管が豊富な粘膜下層をつなぎ合わせることにより行われるのに対し、ステープルによる消化管吻合は血管があまり存在しない粘膜層をつなぎ合わせることにより行われるため、一部の粘膜がうまく癒合せず、約10%ほどの確率でリーク(内容物の漏れ出し)が起こることが問題となっている(Bertelsen CA et al., Colorectal Dis. 2010 Jul; 12: e76-81)。
自動吻合器PROXIMATE(登録商標) ILS CDH25(ethicon)を用いて大腸の吻合を行った。この器具は、トロッカーを有するステープルハウジング内に円筒型のナイフ及び金属製のステープルを内蔵している。吻合する消化管それぞれの端部に巾着縫合をかけた後、一方の腸管内に器具本体を挿入してトロッカーを露出させ、他方の腸管内にアンビルを挿入し、トロッカーとアンビルを連結する。その後、ファイヤリングハンドルを操作することによりステープルハウジングからステープルが打ち出され、環状ステープルラインが形成されると同時に、円筒型のナイフによってステープルラインの内側の組織がドーナツ状に切除されることで、腸管の吻合が行われる(プロキシメイト(登録商標) ILS添付文書(日本国での医療機器承認番号:21900BZX00879000); Ethicon Inc, Endoscopic Curved Intraluminal Stapler, Instructions For Use)。
自動縫合器DST Series(登録商標) GIA(登録商標)ステープラーを用いて小腸の吻合を行った。この器具は、ナイフを内蔵したステープルカートリッジとアンビルとを有する。これらの間に腸管を挟んだ後、ファイヤリングノブを操作することによりステープルカートリッジからステープルが打ち出され、2組の線状ステープルラインが形成されると同時に、ナイフによって線状ステープルラインの一方の組と他方の組との間が切断されることで、腸管の縫合及び切断が行われる。
Claims (11)
- ウシの抜去歯に由来する平板状又は膜状の完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)であり、その面積が2cm2から50cm2の範囲である医療用膜材料。
- 移植材として用いられる、請求項1に記載の医療用膜材料。
- 非ヒト動物の患部に密着させることにより患部を保護、補強又は接着するために用いられる、請求項2に記載の医療用膜材料。
- 細胞シートの基材として用いられる、請求項1に記載の医療用膜材料。
- 表面が連続した形状を有する、請求項1〜4の何れか一項に記載の医療用膜材料。
- 薬物を塗布又は含浸させた、請求項1〜5の何れか一項に記載の医療用膜材料。
- 非ヒト動物の組織の創部又は損傷部を、請求項1〜6の何れか一項に記載の医療用膜材料により被覆することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
- 非ヒト動物の組織の創部又は損傷部に、充填材、薬剤又はそれらの混合物を充填すること、前記非ヒト動物の組織の創部又は損傷部に充填した充填材、薬剤又はそれらの混合物の少なくとも一部を、請求項1〜6の何れか一項に記載の医療用膜材料により被覆することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
- 非ヒト動物の組織の創部又は損傷部を、請求項1〜6の何れか一項に記載の医療用膜材料を介在させて接続することを含む、非ヒト動物を手術する方法。
- ウシの抜去歯を薄片化及び脱灰して、完全に脱灰された脱灰象牙質基質(DDM)の膜を得ることを含み、ただし薄片化と脱灰はどちらを先に行ってもよい、請求項1〜6の何れか一項に記載の医療用膜材料の製造方法。
- 脱灰は、抜去歯を無機酸、有機酸、及びEDTAのいずれかの水溶液である脱灰液に浸漬することにより実施される、請求項10に記載の製造方法。
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