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JPWO2010058846A1 - ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物 - Google Patents

４，６−ジアミノニコチンアミド化合物 Download PDF

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JPWO2010058846A1
JPWO2010058846A1 JP2010539263A JP2010539263A JPWO2010058846A1 JP WO2010058846 A1 JPWO2010058846 A1 JP WO2010058846A1 JP 2010539263 A JP2010539263 A JP 2010539263A JP 2010539263 A JP2010539263 A JP 2010539263A JP WO2010058846 A1 JPWO2010058846 A1 JP WO2010058846A1
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Abstract

【課題】本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達により引き起こされる疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な４，６-ジアミノニコチンアミド化合物を提供する。【課題を解決するための手段】本発明者らは、JAK3阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である４，６-ジアミノニコチンアミド化合物が優れたJAK3阻害作用を有し、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達異常により引き起こされる疾患の予防あるいは治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。【選択図】なし

Description

本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達により引き起こされる疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な４，６-ジアミノニコチンアミド化合物に関する。
ヤヌスキナーゼ3(以下、JAK3と言う。)は、プロテインキナーゼであるヤヌスファミリーの一種である。このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、JAK3は造血細胞に限局して発現している。このことは、JAK3がインタ-ロイキン(以下、ILと言う。)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない(非特許文献１、２)。
XSCID(X-linked Severe Combined Immuno Deficiency：X連鎖重症複合免疫不全症)の患者集団においては、JAK3タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する(非特許文献３、４)。動物実験では、JAK3がB-およびT-リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなT細胞の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
一方、式(A)で示されるピリジン誘導体がPKC-theta阻害作用を有し、免疫不全や自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器や骨髄移植に伴う拒絶反応やT細胞が媒介するその他の疾患等に有用であることが知られている(特許文献１)。
Figure 2010058846
 （式中、R3は
Figure 2010058846
 を、pは、1〜3を、nは0〜5を示す。他は当該公報を参照のこと。）
当該化合物は、側鎖R3において、種々の置換基が１つ以上のCをもつ直鎖状のアルキレン基を間に介してYと結合することを特徴としている。
また、式(B)で示されるピロロピリミジン誘導体がグルコキナーゼ活性を有し、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖障害等の疾患に有用であることが知られている(特許文献２)。
Figure 2010058846
 (式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
当該特許文献に記載された式（Ｂ）の化合物は、R1が窒素原子を１つ以上含む５員環ヘテロアリールであることを特徴としている。
次に、癌や炎症等の細胞増殖に関する疾患に対して有用である式(C)で示される化合物が知られている(特許文献３)。
Figure 2010058846
 (式中、Aは結合、O、S(O)q、N(RN)、C(O)、CH(Rc)を示す。他は当該公報を参照のこと。)
当該特許文献に記載された式（Ｃ）の化合物は、Aに２個の芳香環が直接結合することを特徴としている。
更に、免疫反応が関与する疾患に対して有用である式(Ｄ)で示される化合物が知られている(特許文献４)。
Figure 2010058846
 (式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
当該特許文献に記載された式（Ｄ）の化合物は、ピリミジン環にカルボキサミド基が結合することを構造上の特徴としている。
その他、本願の優先日以降に公開された国際公開パンフレットには、癌等の疾患に対して有用である式(Ｅ)で示される化合物が開示されている(特許文献５)。
Figure 2010058846
 (式中、Xは、-CRA5=、又は、-N=を示す。他は当該公報を参照のこと。)
当該特許文献に記載された式（Ｅ）の化合物は、ピラジン環にアミノ基を介してピリミジン環若しくはピリジン環が結合することを構造上の特徴としている。
いずれの文献においても、本発明化合物は具体的に開示されていない。
J. J. O'sheaら、Cell、第109巻（suppl.）、S121、2002年 K. Ozakiら、Science、第298巻、1630ページ、2002年 P. Macchiら、Nature、第377巻、65ページ、1995年 S. M. Russellら、Science、第270巻、797ページ、1995年 国際公開第WO 2006/105023号パンフレット 国際公開第WO 2007/089512号パンフレット 国際公開第WO 2008/024963号パンフレット 国際公開第WO 99/31073号パンフレット 国際公開第WO 2009/044162号パンフレット
本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達により引き起こされる疾患の治療用医薬組成物の有効成分として有用な４，６-ジアミノニコチンアミド化合物を提供する。
本発明者らは、JAK3阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である４，６-ジアミノニコチンアミド化合物が優れたJAK3阻害作用を有し、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達異常により引き起こされる疾患の予防あるいは治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
Figure 2010058846
 （式中、
Aは、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
Dは、以下の基を示し、
Figure 2010058846
 RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、-CN、含窒素ヘテロ環、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、0、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0、又は、1であり、
pは、1、2、3、又は、4であり、
Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
rは、1、又は、2である。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（I）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物、殊に、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物に関する。
更に、本発明は、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式（I）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療方法に関する。
式（I）の化合物又はその塩は、JAK3阻害作用を有し、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達異常により引き起こされる疾患の予防あるいは治療剤として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルである。
「C5-8シクロアルケン」とは、C5-8の単環式不飽和炭化水素環であり、C5-8の単環式芳香族炭化水素環を除いたものをいう。例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン等である。
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
「ヘテロ環」とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環（これら二〜三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
尚、上記（１）〜（４）の「ヘテロ環」は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
「含窒素へテロ環」とは、上記の「へテロ環」のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
「含窒素飽和へテロ環」とは、例えば上記の「含窒素へテロ環」のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（３）（ａ）及び（３）（ｂ）を包含する。
「芳香族ヘテロ環」とは、上記の「へテロ環」の（２）及び（４）のうち、芳香族性を有するへテロ環基をいう。例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式芳香族ヘテロ環、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の二環式芳香族ヘテロ環、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式芳香族ヘテロ環である。
「含窒素芳香族ヘテロ環」とは、上記の「芳香族ヘテロ環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル等の単環式芳香族ヘテロ環、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等の二環式芳香族ヘテロ環、カルバゾリル等の三環式芳香族ヘテロ環である。
「含窒素芳香族６員ヘテロ環」とは、上記の「含窒素芳香族ヘテロ環」のうち、６員環構造を有する単環式及び二環式ヘテロアリールをいう。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の単環式ヘテロ環、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル等の二環式ヘテロ環である。
「芳香族性を有しない不飽和ヘテロ環」とは、上記の「ヘテロ環」の（２）及び（４）のうち、「芳香族ヘテロ環」を除いた環基をいう。例えば、2-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロトリアジニル、ジヒドロチアジニル、2H-チオピラニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、ジヒドロオキサチオピラニル、ジヒドロフリル、2H-ピラニル等の単環式不飽和ヘテロ環、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリニル、インダゾリニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、クロメニル、ベンゾジチオピラニル、チオクロマニル、イソクロメニル等の二環式不飽和ヘテロ環、9,10-ジヒドロアクリジン、キサンテニル、10H-フェノチアジン等の三環式不飽和ヘテロ環である。
「芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環」とは、上記の「芳香族性を有しない不飽和ヘテロ環」のうち、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。例えば、2-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロトリアジニル、ジヒドロチアジニル等の単環式不飽和ヘテロ環、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリニル、インダゾリニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等の二環式不飽和ヘテロ環、9, 10-ジヒドロアクリジン、10H-フェノチアジン等の三環式不飽和ヘテロ環である。
「環を形成する原子に１個以上のNHを有する含窒素ヘテロ環」とは、上記の「含窒素へテロ環」のうち、環を形成する窒素原子上に水素原子を有するものをいい、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等の単環式飽和ヘテロ環、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等の単環式不飽和ヘテロ環、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等の縮合多環式飽和へテロ環、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等の縮合多環式不飽和へテロ環をいう。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、Fである。
「保護されたカルボキシ」基は、以下の基を包含しうる。
（１）エステル化されたカルボキシ基。具体的には、-CO-O-低級アルキル、-CO-O-アリール、-CO-O-ヘテロ環、-CO-O-低級アルキレン-O-低級アルキル、-CO-O-低級アルキレン-アリール、-CO-O-低級アルキレン-O-アリール等が挙げられる。なお、これらの基は、CN、含窒素ヘテロ環、-OH、-O-低級アルキル、又は、それぞれ１つ又は２つの低級アルキル若しくは-C(=O)-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されていてもよい。
（２）アミド化されたカルボキシ基。具体的には、-CO-NH2、-CO-NH-低級アルキル、-CO-NH-シクロアルキル、-CO-NH-ヘテロ環、-CO-N(低級アルキル)2、-CO-N(低級アルキル)-アリール、-CO-N(低級アルキル)-シクロアルキル、-CO-N(低級アルキル)-(低級アルキレン-アリール)、-CO-NH-低級アルキレン-OH、-CO-NH-低級アルキレン-CO2H等が挙げられる。なお、これらの基は、CN、含窒素ヘテロ環、-OH、-O-低級アルキル、又は、それぞれ１個又は２個の低級アルキル若しくは-C(=O)-低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されていてもよい。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-N(低級アルキル)2は、エチルメチルアミノ基を包含する。
本明細書中、D、D1及びD2において、
Figure 2010058846
 の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を形成し、
Figure 2010058846
 を示す。
本明細書中、D、D1及びD3において、
Figure 2010058846
 の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を形成し、
Figure 2010058846
 を示す。
「望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患」とは、例えば、腎移植、肝移植、心移植、膵移植、肺移植などを含む臓器移植、異種移植、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、重症筋無力症などを含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、クローン病、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、赤血球増多症、ホルモン抵抗性前立腺癌などの白血病及び腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄繊維症、血小板血症等である。
本明細書中で用いられる許容される置換基としては、以下の（a）〜（l）に示される基が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SO2-低級アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-単環式飽和ヘテロ環、-SO2-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（e）-CHO、-CO-低級アルキル、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-単環式飽和ヘテロ環、シアノ。
（f）保護されたカルボキシ。
（g）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、-OH、-O-低級アルキル、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、ヘテロ環、ハロゲン及びCNからなる群より選択される１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい。
（h）含窒素芳香族ヘテロ環、単環式飽和ヘテロ環。なお、この単環式飽和ヘテロ環は、オキソ(=O)、-低級アルキル、-O-低級アルキル、又は、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
（i）上記（a）〜（h）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
（j）-OH、オキソ(=O)、低級アルキル、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、NH2、NH（低級アルキル）、N（低級アルキル）2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環（このヘテロ環は、オキソ(=O)若しくはヘテロ環で置換されていてもよい）若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルから選択される基によって置換された-CO-単環式飽和ヘテロ環。尚、これら低級アルキル、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルの「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環」は上記（a）〜（i）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
（k）上記（a）〜（h）及び（j）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
（l）オキソ(=O)。
Aにおける「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のある態様としては、上記の（a）〜（k）に示される基が挙げられる。或いは、当該置換基の別の態様としては、上記（a）〜（i）に示される基が挙げられる。また、当該（j）中、「-CO-単環式飽和ヘテロ環」の「単環式飽和ヘテロ環」の置換基の別の態様としては、-OH、オキソ(=O)、低級アルキル、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルが挙げられる。尚、当該（j）における、低級アルキル、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルの「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環」は上記（a）〜（i）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
Aにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（g）に示される基が挙げられる。
Aにおける「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」、A1における「置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環」、「置換されていてもよい芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環」及び「置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記（a）〜（c）、（e）〜（k）及び（l）で示される基が挙げられる。或いは、当該置換基の別の態様としては、上記（a）〜（c）、（e）〜（i）及び（l）で示される基が挙げられる。
RD1における「置換されていてもよい-O-低級アルキル」及び「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（e）及び（ｊ）に示される基が挙げられる。或いは、当該置換基の別の態様としては、上記（e）に示される基が挙げられる。
RD2aにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（b）に示される基が挙げられる。
RD2aにおける「置換されていてもよい-O-低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）、（e）及び（j）に示される基が挙げられる。或いは、当該置換基の別の態様としては、上記（a）及び（e）に示される基が挙げられる。
RD3における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（b）に示される基が挙げられる。
RD4における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（b）及び（g）に示される基が挙げられる。
RD4における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基としては、上記の（a）、（b）、（e）、（i）〜（k）に示される基が挙げられる。或いは、当該置換基の別の態様としては、上記（a）、（b）、（e）及び（i）に示される基が挙げられる。
RD4における「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記の（e）、（f）及び（j）に示される基が挙げられる。或いは、別の態様としては、上記（e）及び（f）に示される基が挙げられる。
RD5における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記の（a）に示される基が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）のある態様を以下に示す。
（１）Aが、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環である化合物。
（２）Aが、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環である化合物。
（３）Aが、低級アルキル、オキソ(=O)で置換されていてもよい単環式飽和ヘテロ環、-CO-単環式飽和ヘテロ環（この単環式飽和ヘテロ環は、低級アルキル、-OH、-O-低級アルキルから選択される基で置換されていてもよい）、-SO2-シクロアルキル及び-SO2-単環式飽和ヘテロ環からなる基で置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環である化合物。
（４）Aが、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、5-メチルピラジン-2-イル、2-メチルピリミジン-4-イル、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イル、5-(5-オキソ-1,4-オキサアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル、5-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、又は5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルである化合物。
（５）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、
RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4であり、
Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
rは、1、又は、2である。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
である化合物。
（６）Dが、
Figure 2010058846
 RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
rは、1、又は、2である。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
である化合物。
（７）Dが、
Figure 2010058846
 RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルである。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
である化合物。
（８）Dが、
Figure 2010058846
 RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4であり、
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルである。）
である化合物。
（９）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、
RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4である。）
である化合物。
（１０）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3である。）
である化合物。
（１１）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD2は、Hであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、ハロゲンでそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1であり、
mは、1、2、又は、3である。）
である化合物。
（１２）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD21a、RD22a、RD23a、RD24a及びRD25aは、互いに同一でも異なっていてもよい、H、F、CN、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル(メチルスルホニル)アミノ、又はピラゾール-1-イルである。）
である化合物。
（１３）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4である。）
である化合物。
（１４）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、シアノ、-O-ベンジル、OH、Fでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4である。）
である化合物。
（１５）Dが、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
RD4は4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、4-シアノメトキシフェニル、又は5-シアノピラジン-2-イルである。）
である化合物。
（１６）Dが、2,6-ジフルオロベンジル、又は2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物。
（１７）Dが、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-シアノメトキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである化合物。
また、別の態様としては、上記（１）〜（１７）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物が好ましく、具体的には、以下の化合物があげられる。
（１８）式（Ｉａ）の化合物。
Figure 2010058846
 （式中、
A1は、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環であり、
D1は、以下の基を示し、
Figure 2010058846
 RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4であり、
Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
rは、1、又は、2である。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
（１９）式（Ｉｂ）の化合物。
Figure 2010058846
 （式中、
A1は、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環であり、
D2は、以下の基を示し、
Figure 2010058846
 RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
rは、1、又は、2である。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
（２０）式（Ｉｃ）の化合物。
Figure 2010058846
 （式中、
A1は、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環であり、
D3は、以下の基を示し、
Figure 2010058846
 RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kは、1、又は、2であり、
mは、1、2、又は、3であり、
Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルである。
尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
（２１）式（Ｉｄ）の化合物。
Figure 2010058846
 （式中、
A1は、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環であり、
D4は、以下の基を示し、
Figure 2010058846
 RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4であり、
RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルである。）
（２２）D1が、
Figure 2010058846
 である（１８）記載の化合物。
（２３）A1が、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環である（２２）記載の化合物。
（２４）D1が、
Figure 2010058846
 である（２３）記載の化合物。
（２５）RD2が、Hであり、
RD2aが、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、ハロゲンでそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kが、1であり、
mが、1、2、又は、3である（２４）記載の化合物。
（２６）D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD21a、RD22a、RD23a、RD24a及びRD25aは、互いに同一でも異なっていてもよい、H、F、CN、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル(メチルスルホニル)アミノ、又はピラゾール-1-イルである。）
である（２３）記載の化合物。
（２７）D1が、2,6-ジフルオロベンジル、又は2,3,6-トリフルオロベンジルである（２３）記載の化合物。
（２８）D1が、
Figure 2010058846
 である（２３）記載の化合物。
（２９）RD3が、H、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4が、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、シアノ、-O-ベンジル、OH、Fでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
nは、0であり、
pが、1、2、3、又は、4である（２８）記載の化合物。
（３０）D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
RD4は4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、4-シアノメトキシフェニル、又は5-シアノピラジン-2-イルである。）
である（２３）記載の化合物。
（３１）D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-シアノメトキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである（２３）記載の化合物。
（３２）A1が、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、5-メチルピラジン-2-イル、2-メチルピリミジン-4-イル、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イル、5-(5-オキソ-1,4-オキサアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル、5-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、又は5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルである（２２）記載の化合物。
（３３）D1が、
Figure 2010058846
 である（３２）記載の化合物。
（３４）RD2が、Hであり、
RD2aが、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、ハロゲンでそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
kが、1であり、
mが、1、2、又は、3である（３３）記載の化合物。
（３５）D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD21a、RD22a、RD23a、RD24a及びRD25aは、互いに同一でも異なっていてもよい、H、F、CN、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル(メチルスルホニル)アミノ、又はピラゾール-1-イルである。）
である（３２）記載の化合物。
（３６）D1が、2,6-ジフルオロベンジル、又は2,3,6-トリフルオロベンジルである（３２）記載の化合物。
（３７）D1が、
Figure 2010058846
 である（３２）記載の化合物。
（３８）RD3が、H、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4が、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、シアノ、-O-ベンジル、OH、Fでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
nが、0であり、
pが、1、2、3、又は、4である（３７）記載の化合物。
（３９）D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
RD4は4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、4-シアノメトキシフェニル、又は5-シアノピラジン-2-イルである。）
である（３２）記載の化合物。
（４０）D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-シアノメトキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである（３２）記載の化合物。
（４１）A1が、ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４２）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４３）A1が、ピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４４）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４５）A1が、2-メチルピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４６）A1が、ピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４７）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４８）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（４９）A1が、ピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５０）A1が、ピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５１）A1が、5-メチルピラジン-2-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５２）A1が、5-メチルピラジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５３）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５４）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５５）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５６）A1が、ピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５７）A1が、2-メチルピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５８）A1が、2-メチルピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（５９）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(4-シアノメトキシフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６０）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-[(4-シアノメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６１）A1が、ピラジン-2-イルあり、D1が、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６２）A1が、ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６３）A1が、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６４）A1が、ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６５）A1が、5-メトキシメチルピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６６）A1が、5-フルオロピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６７）A1が、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６８）A1が、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（６９）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７０）A1が、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-（5-シアノピリジン-2-イル）-3-フルオロピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７１）A1が、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７２）A1が、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７３）A1が、5-メトキシメチルピリジン-2-イルであり、D1が、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７４）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７５）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７６）A1が、2-メチルピリミジン-4-イルであり、D1が、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イルである化合物（Ｉａ）。
（７７）A1が、ピラジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（７８）A1が、2-メチルピリミジン-4-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（７９）A1が、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８０）A1が、5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８１）A1が、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８２）A1が、5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８３）A1が、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８４）A1が、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８５）A1が、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８６）A1が、5-(5-オキソ-1,4-オキサアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８７）A1が、5-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,3,6-トリフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８８）A1が、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,6-ジフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（８９）A1が、5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルであり、D1が、2,6-ジフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（９０）A1が、5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルであり、D1が、2,6-ジフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（９１）A1が、5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルであり、D1が、2,6-ジフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
（９２）A1が、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルであり、D1が、2,6-ジフルオロベンジルである化合物（Ｉａ）。
本発明化合物の更に別の態様を以下に示す。
（９３）A1が、低級アルキル、オキソ(=O)で置換されていてもよい単環式飽和ヘテロ環、-CO-単環式飽和ヘテロ環（この単環式飽和ヘテロ環は、-OH、オキソ(=O)、低級アルキル、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、NH2、NH（低級アルキル）、N（低級アルキル）2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環（このヘテロ環は、オキソ(=O)若しくはヘテロ環で置換されていてもよい）若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルで置換されていてもよい）、-SO2-シクロアルキル及び-SO2-単環式飽和ヘテロ環から選択される基で置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環である（２３）〜（２７）記載の化合物。
（９４）A1が、-CO-単環式飽和ヘテロ環（この単環式飽和ヘテロ環は、-OH、オキソ(=O)、又は、低級アルキル(この低級アルキルは、OHで置換されていてもよい)、-O-低級アルキル、-C(=O)-低級アルキル、NH2、NH（低級アルキル）、N（低級アルキル）2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環（このヘテロ環は、オキソ(=O)若しくはヘテロ環で置換されていてもよい）若しくは-NH-S(=O)2-低級アルキルで置換されていてもよい）及び-SO2-単環式飽和ヘテロ環から選択される基で置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環である（２３）〜（２７）記載の化合物。
（９５）A1が、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環であり、当該含窒素芳香族６員ヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン若しくはピペラジンで置換されていてもよく、当該ピロリジンは、N（低級アルキル）2若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよく、当該ピペリジンは、低級アルキル(この低級アルキルは、OHで置換されていてもよい)、O-低級アルキル、含窒素芳香族ヘテロ環（この含窒素芳香族ヘテロ環は含窒素芳香族６員ヘテロ環で置換されていてもよい）若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよく、当該ピペラジンは、低級アルキルで置換されていてもよい、（２３）〜（２７）記載の化合物。
（９６）A1が、置換されていてもよいピリジン-2-イルであり、当該ピリジン-2-イルは、ピロリジン、ピペリジン若しくはピペラジンで置換されていてもよく、当該ピロリジンは、ジメチルアミノ若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよく、当該ピペリジンは、ピリジンで置換されていてもよいオキサジアゾリン、2-ヒドロキシエチル、メトキシ若しくはオキソ(=O)で置換されていてもよく、当該ピペラジンは、メチルで置換されていてもよい、（２３）〜（２７）記載の化合物。
（９７）A1が、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環であり、
D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、ハロゲン、又は、OHで置換されていてもよい低級アルキルであり、
RD4は、シアノ、-O-ベンジル、OH若しくはFでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
nは、0であり、
pは、1、2、3、又は、4である。）
である（１８）記載の化合物。
（９８）D1が、
Figure 2010058846
 （式中、RD3は、H、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
RD4は、シアノ、-O-ベンジル、OH若しくはFでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環である。）
である（９７）記載の化合物。
（９９）RD4が、4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、4-シアノメトキシフェニル、又は5-シアノピラジン-2-イルである。）
である（９８）記載の化合物。
（１００）RD4が、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、又は、5-シアノピラジン-2-イルである。）
である（９８）記載の化合物。
（１０１）D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-ベンジルオキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-(4-シアノメトキシフェニル)ピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである（９７）記載の化合物。
（１０２）D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである（９７）記載の化合物。
（１０３）A1が、置換されていてもよいピラジンである（９７）〜（１０２）記載の化合物。
（１０４）A1が、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環（ただし、ピラジンを除く）である（９７）〜（１０２）記載の化合物。
（１０５）A1が、ピラジン-2-イル、5-メチルピラジン-2-イルである（９７）〜（１０２）記載の化合物。
（１０６）A1が、ピリジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、2-メチルピリミジン-4-イル、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イル、5-(5-オキソ-1,4-オキサアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル、5-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、又は5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルである（９７）〜（１０２）記載の化合物。
（１０７）A1が、ピリジン-2-イル、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-メトキシメチルピリジン-2-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-(3-オキソ-2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル)ピリジン-2-イル、5-(5-オキソ-1,4-オキサアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル、5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル、5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル、5-(3,3,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル、又は5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イルである（９７）〜（１０２）記載の化合物。
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
（１）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（２）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（３）4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イル)ニコチンアミド、
（４）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
（５）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（６）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
（７）4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（８）4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（９）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１０）4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１１）4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（１２）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（１３）4-({1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１４）4-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１５）4-{[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１６）4-{[1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
（１７）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（１８）4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（１９）4-({1-[4-(シアノメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（２０）4-[(1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（２１）6-(4-{[5-カルバモイル-2-(ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-N-(シアノメチル)-N-メチルニコチンアミド、
（２２）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（２３）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（２４）4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（２５）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(ピラジン-2-イル)]アミノニコチンアミド、
（２６）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（２７）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（２８）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（２９）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（３０）4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（３１）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（３２）4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（３３）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-({5-[(1R,4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
（３４）4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-({5-[(1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
（３５）4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
（３６）4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
（３７）6-(ピラジン-2-イルアミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（３８）6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（３９）6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４０）6-{[5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４１）6-{[5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４２）6-{[5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４３）6-({5-[(1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４４）6-{[5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ)]ニコチンアミド、
（４５）6-({5-[(1R, 4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４６）6-{[5-(5-オキソ-1,4-オキシアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
（４７）4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（４８）4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
（４９）4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
（５０）4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
（５１）4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、及び
（５２）4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
アミド化
Figure 2010058846
 本発明化合物（Ｉ）は、カルボン酸誘導体（６）とNH3とのアミド化反応により得ることができる。
カルボン酸誘導体としてカルボン酸を用いる場合、カルボン酸（６）と等量若しくは過剰量のNH3を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（６）の反応性誘導体を用い、NH3と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とNH3との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第２製法）
イプソ置換
Figure 2010058846
 （式中、Lは脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（８）とアミン類（４）との反応により得ることができる。ここで、脱離基Xの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応では、化合物（８）と等量若しくは過剰量のアミン類（４）を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは150℃から200℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。マイクロウェーブの照射下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はナトリウム tert-ブトキシド、炭酸カリウム、ビス(メチルシリル)ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン反応やブッフバルト・ハートウィグ反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9'-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
（その他の製法）
式（Ｉ）における種々の置換基は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、加水分解、アルキル化、ハロゲン化、水素添加等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。その例をいくつか示す。
イプソ置換
Figure 2010058846
 （式中、Zは脱離基を、
Figure 2010058846
 は、CNで置換されたアリール若しくはヘテロ環基を、
Figure 2010058846
 は、環を形成する原子に１個以上のNHを有する含窒素ヘテロ環基を示す。）
本発明化合物（Ｉ‐２）は、前述の第２製法と同様の方法にて、環状アミノ化合物（Ｉ-１）と化合物（１２）との反応により得ることができる。ここで、脱離基Zの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
アミド化
Figure 2010058846
 （式中、
Figure 2010058846
 は、COOHで置換された低級アルキレン、アリール若しくは含窒素ヘテロ環基を、
Figure 2010058846
 は、環を形成する原子に１個以上のNHを有する含窒素ヘテロ環を示す。）
本発明化合物（Ｉ-４）は、前述の第１製法と同様の方法にて、カルボン酸誘導体（Ｉ-３）とアミン類（１３）とのアミド化反応により得ることができる。
（原料合成１）
Figure 2010058846
 （式中、L、Yは脱離基を、Rは低級アルキルを示す。）
化合物（３）は、化合物（１）とアミン類（２）との反応により得ることができる。ここで、脱離基Yの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。本反応は、前述の第１製法と同様の方法により行うことができる。
次に、化合物（５）は、化合物（３）とアミン類（４）との反応により得ることができる。本反応は、前述の第２製法と同様の方法により行うことができる。
更に、カルボン酸誘導体（６）は、化合物（５）の加水分解反応により得ることができる。
ここで、加水分解反応は、前述のグリーン(Greene)らの文献を参照して実施することができる。
（原料合成２）
Figure 2010058846
 化合物（８）は、それぞれ、（製造法）第２製法のイプソ置換反応、前述の加水分解反応、（製造法）第１製法のアミド化反応と同様の手法を段階的に行うことにより、化合物（１）から３段階で製造できる。
（原料合成３）
Figure 2010058846
 化合物（８）は、それぞれ、前述の加水分解反応、（製造法）第１製法のアミド化反応、（製造法）第２製法のイプソ置換反応と同様の手法を段階的に行うことにより、化合物（１）から３段階で製造できる。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例1：JAK3阻害試験
(１)ヒトJAK3の調製
精製ヒトJAK3キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK3タンパク(accession number #NM_000215)の796〜1124(C末端)番の断片のN末端にHisタグ(41 kDa)を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
(２)JAK3活性の測定
基質はBiotin-Lyn-Substrate-2(Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE、 X = ε-Acp(ペプチド研、大阪)とATPを用いた。アッセイバッファーは0.01% Tween 20と2 mM DTTを含む15 mM Tris-HCl pH 7.5を用いた。標準的には、20μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、20μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー)、10μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20μLの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー(50 mM Tris-HCl pH=7.5、 150 mM NaCl、 0.02% Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー(0.1 % Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー)をプレートに添加した。室温で30分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの)を添加した。室温で30分インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。被験化合物のJAK3阻害活性は、JAK3活性を50%抑制する被験化合物の濃度をIC50値として算出した。
その結果、表１に示す本発明の実施例化合物は、以下のIC50値を示した。
Figure 2010058846
 試験例2：ラット心移植
ラット腹部への異所性心臓移植は参考資料に準じて行った。動物はACI系雄性ラットをDonorとし、Lewis系雄性ラットをRecipientとして使用した。尚、Lewisラットは移植の前日に絶食した。被検薬剤は移植の当日から１日１回14日間、経口投与した。併用試験において、FK506は筋肉内投与した。移植心の拒絶判定は、移植後２９日間毎日移植心を触診により観察し、拍動の停止を拒絶とした。生着日数は拒絶の前日までとした。
参考資料
1. K.One,E.S Lindsey: Improved technique of heart transplantation in rats.
J.Thorac.Cardioras.Surg, 57:225,1969
2. 臓器移植実験マニュアル
野澤真澄、秀潤社、1999
上記試験の結果、式（Ｉ）の化合物はJAK3阻害活性を有すること、また、移植による拒絶反応を抑制する効果が確認された。従って、腎移植、肝移植、心移植、膵移植、肺移植などを含む臓器移植、異種移植、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、重症筋無力症などを含む自己免疫疾患、アルツハイマー病、クローン病、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、赤血球増多症、ホルモン抵抗性前立腺癌などの白血病及び腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄繊維症、血小板血症等の治療等に使用できる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる。
Pr：製造例番号、
Ex：実施例番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値、
ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-CDCl3：CDCl3中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
NMR-D2O：D2O中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
Structure：構造式（構造式中の以下の記号はそれぞれ以下の意味であることを示す。HCl：塩酸塩、2HCl：2塩酸塩、3HCl：3塩酸塩、4HCl：4塩酸塩、HBr：臭化水素酸塩、TFA：トリフルオロ酢酸塩、3TFA：3トリフルオロ酢酸塩、*：構造式記載の化合物とその鏡像異性体とのラセミ体である化合物）、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
DIBOC：ジ-tert-ブチル ジカルボナート、
LAH：水素化リチウムアルミニウム、
EtOAc：酢酸エチル、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
MsCl：メタンスルホニルクロリド、
brine：飽和食塩水、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
MeOH：メタノール、
CHCl3：クロロホルム、
CDI：カルボニルジイミダゾール。
製造例1
2-アミノベンジルアミン(2.1 g)をTHF (43 mL)に溶解し、室温にてDIBOC (4.2 g)を加えた。１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、油状の濃橙色のtert-ブチル (2−アミノベンジル)カルバマート(3.9 g)を粗成生物として得た。（参考文献：Organic Letters, 2002, 4, 63-66）。
製造例1の方法と同様にして後記表に示す製造例1-1〜製造例1-3の化合物を製造した。
製造例2
4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(90 mg)と48 % 臭化水素酸(2 mL)を混合し、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で30分間反応した。冷却後、得られた沈殿物をろ過、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ブロモアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド 臭化水素酸塩(120 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例2の方法と同様にして後記表に示す製造例2-1の化合物を製造した。
製造例3
後述する実施例1の方法と同様にして、後記表に示す製造例3及び製造例3-1の化合物を製造した。
製造例4
窒素ガス雰囲気下、1-tert-ブチル 3-メチル(3S,4R)-4-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート(350 mg)のTHF (10 mL)混合液にLAH (73 mg)を4 ℃で加えた。混合物を4 ℃にて１時間攪拌した。反応液にEtOAcを加えて反応を停止させ、20分間攪拌した。混合物をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン = 1/3 から 1/2）で精製し、tert-ブチル (3S,4R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート(290 mg)を無色油状物として得た。
製造例4の方法と同様にして後記表に示す製造例4-1の化合物を製造した。
製造例5
6-クロロ-4-[(1H-インドール-4-イルメチル)アミノ]ニコチンアミド(100 mg)のDMF (1 mL)溶液に60 % 水素化ナトリウム(17 mg)を4 ℃にて加えた。反応液を同温度下、30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(31μL)を加えた。反応液を室温下、1時間攪拌した後、CHCl3と水を加えた。混合物をCHCl3で抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 95/5）で精製し、6-クロロ-4-{[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)メチル]アミノ}ニコチンアミド(90 mg)を淡茶色固体として得た。
製造例5の方法と同様にして後記表に示す製造例5-1の化合物を製造した。
製造例6
水素化ナトリウム(60%パラフィン分散体、420 mg)を石油エーテル(10 mL)に懸濁させ、静置後デカンテーションにより上澄みを取り除き、減圧下乾燥させた。残渣をTHF (30 mL)に懸濁させ、0℃で[6-(トリチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノール(3.2 g)のDMF溶液(30 mL)を加えた。そのまま30分撹拌、その後室温に昇温し更に30分撹拌した。その後、再び反応混合物を0℃に冷却し、MsCl (811μL)を滴下した。そのまま0℃にて30分撹拌した後、ジメチルアミン(2.0 M THF溶液 44 mL)を滴下した。その後、0℃にて30分撹拌、室温に昇温し、更に終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、その残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 96/4）にて精製し、5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-トリチルピリジン-2-アミン(1.129g)を白色固体として得た。
製造例6の方法と同様にして後記表に示す製造例6-1及び製造例6-2の化合物を製造した。
製造例7
水素化ナトリウム(60%パラフィン分散体、240mg)をTHF 20mL中に懸濁させ、[6-(トリチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノール(2.0 g)のDMF溶液(20 mL)を0℃で加えた。30分後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに30分撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、ヨードメタン(442μL)をゆっくり滴下した。滴下後、0℃で1時間、さらに室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、0℃に冷却下、水とEtOAcを加えた。有機層をEtOAcで２回抽出し、得られた有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させた。ろ過した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 90/10 から 75/25）で精製し、5-(メトキシメチル)-N-トリチルピリジン-2-アミン(1.52 g)を白色固体として得た。
製造例8
4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ブロモアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド 臭化水素酸塩(60 mg)、トリエチルアミン(80μL)及び3-ヒドロキシプロパンニトリル(1 mL)を混合し、マイクロウェーブ反応装置にて160℃で30分間反応した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 85/15）で精製し、4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-(2-シアノエトキシ)アダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(25 mg)を白色固体として得た。
製造例9
4-ニトロベンゼンチオール(2.0 g)にジメチルホルムアミド(20 mL)を加えて溶解させた後、炭酸カリウム(2.7 g)、トリブチルホスフィン(0.64 mL)、そしてブロモシクロペンタン(1.7 mL)を加え、80℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 100/0 から 90/10）にて精製し、1-(シクロペンチルスルファニル)-4-ニトロベンゼン(2.9 g)を茶色油状物質として得た。
製造例10
1-シクロペンチルスルファニル-4-ニトロベンゼン(2.9 g)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、氷水バスで冷却した。攪拌下、メタ-クロロ過安息香酸(4.9 g)及び、炭酸水素ナトリウム(1.2 g)を加え室温にて３０時間攪拌した。1,2-ジクロロエタンを加えて希釈した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、brineにて洗浄後、Na2SO4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 100/0 から 90/10）にて精製し、1-(シクロペンチルスルホニル)-4-ニトロベンゼン(3.1 g)を白色固体として得た。
製造例10の方法と同様にして後記表に示す製造例10-1の化合物を製造した。
製造例11
tert-ブチル (3S,4R)-4-[(5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ]-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(95 mg)のDMF (1.4 mL)溶液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(37 mg)とイミダゾール(17 mg)を加えた後、室温下、1.5時間攪拌した。反応液にtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(74 mg)とイミダゾール(34 mg)を追加した後、室温で1.5時間攪拌し、更に60℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、混合物をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 98/2）で精製し、tert-ブチル (3S,4R)-3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-[(5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート(90 mg)を白色アモルファスとして得た。
製造例12
(3RS,4SR)-1-ベンジル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチルピペリジン-4-アミン(14 g)のジクロロエタン(210 mL)溶液にトリエチルアミン(22 mL)とトリフルオロ酢酸無水物(8.4 mL)を4 ℃にて加えた。反応液を同温度にて、2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、CHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/n-ヘキサン = 1/5 から 1/4）で精製し、N-[(3RS,4SR)-1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(15.1 g)を白色アモルファスとして得た。
製造例13
窒素ガス雰囲気下、tert-ブチル (4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(1 g)のTHF (30 mL)混合液に0.5 Mヘキサメチルジシラザン カリウムのトルエン溶液(14.7 mL)を-78 ℃にて滴下した。反応液を同温度下、1時間攪拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(2 g)のTHF (15 mL)溶液を加えた。反応液を同温度下、2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合液をEtOAcにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とbrineにて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン = 10/90）で精製し、4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシ-1-エン-1-イル トリフルオロメタンスルホナート（605 mg）を無色油状物として得た。
製造例14
4,6-ジクロロニコチンアミド(300 mg)をN-メチル-2-ピロリジノン(1.5 mL)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.09 mL)と2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンジルアミン(326 mg)を加えて、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間攪拌した。
反応液を冷却後、水に反応液を加え、室温で30分撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥することで、6-クロロ-4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]ニコチンアミド(514 mg)を得た。
製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例14-1〜14-36、製造例14-38〜14-59及び14-62〜14-74の化合物を製造した。
製造例15
4,6-ジクロロニコチン酸エチル(500 mg)、2-(メチルスルファニル)アニリン(0.244 mL)、テトラエチルアンモニウムクロリド(37.7 mg)、N-メチル-2-ピロリジノン(2.5 mL)の混合物を120℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、水にて希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後にろ過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（EtOAc/ヘキサン = 0/100 から 10/90)、6-クロロ-4-{[2-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸エチル(94.5 mg)を得た。
製造例15の方法と同様にして後記表に示す製造例15-1の化合物を製造した。
製造例16
tert-ブチル (2-アミノベンジル)カルバマート(3.9 g)及びピリジン(15 mL)を1,2-ジクロロエタンに溶解し、氷冷下でMsCl (1.63 g)を加え、室温で3時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去した後、CHCl3を加え、1M 塩酸、水で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥した後、白色固体をろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去した後、得られた固体をEtOAcとへキサンで洗浄し、淡褐色固体のtert-ブチル {2-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}カルバマート(3.68 g)を得た。
製造例16の方法と同様にして後記表に示す製造例16-1の化合物を製造した。
製造例17
(6-アミノピリジン-3-イル)メタノール(1.327g)をCHCl3/DMF = 1/1混合溶媒20 mLに溶解させ、トリエチルアミン(2.24 mL)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、CHCl3 (10 mL)に溶解させたトリチルクロリド(3.13 g)をゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温に昇温し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcと水を加え、-10℃で終夜静置した。その後、析出した固体をろ取し、水と冷EtOAcで洗浄することにより、[6-(トリチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノールを白色固体としてろ取した。また、このろ液を分液操作によりEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた後にろ過し、減圧下で溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 96/4）で精製し、[6-(トリチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノールを白色固体として得た。ろ取及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより得られた白色固体の[6-(トリチルアミノ)ピリジン-3-イル]メタノールは、合計3.744 gであった。
製造例18
2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(424 mg)、トリエチルアミン(0.933 mL)、ジクロロメタン(8.5 mL)の混合物に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(0.394 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とCHCl3の溶液に加え分液操作を行い、有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/CHCl3 = 0/100 から 20/80）により精製し、2-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(357 mg)を得た。
製造例18の方法と同様にして後記表に示す製造例18-1の化合物を製造した。
製造例19
エチル 6-クロロ-4-{[2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ニコチナート(193 mg)にエタノール(6 mL)及び5M NaOH水溶液0.35 mLを加え、4時間加熱還流を行った。室温に冷却した後、エタノールを減圧下濃縮し、水10 mLを加え、氷冷下で1M 塩酸を用いてpH = 3にした。析出した白色固体をろ取し、減圧下乾燥してエチル 6-クロロ-4-{[2-エチル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}ニコチン酸(163 mg)を得た。
製造例19の方法と同様にして後記表に示す製造例19-1〜19-20の化合物を製造した。
製造例20
窒素ガス雰囲気下、1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリジノン(15 g)と(2,4-ジメトキシベンジル)アミン(11.1 mL)のジクロロエタン(225 mL)混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.3 g)を4 ℃で加えた。反応液を同温度下、30分攪拌した後、室温にて2時間攪拌した。反応液に1M NaOH水溶液30 mLを加えた。反応液をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン = 1/3 から 1/2）で精製し、(3RS,4SR)-1-ベンジル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチルピペリジン-4-アミン(14 g)を無色油状物として得た。
製造例20の方法と同様にして後記表に示す製造例20-1の化合物を製造した。
製造例21
後述する実施例9の方法と同様にして、後記表に示す製造例21及び21-1の化合物を製造した。
製造例22
6-クロロ-4-{[2-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ニコチン酸(343 mg)、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(335 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(236 mg)、4-ジメチルアミノピリジン(213 mg)、塩化アンモニウム(124 mg)、DMF (3.4 mL)の混合物を室温で24時間攪拌した後に、水(60 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することで6-クロロ-4-{[2-(メチルスルファニル)フェニル]アミノ}ニコチンアミド(310 mg)を得た。
製造例22の方法と同様にして後記表に示す製造例22-1〜22-21の化合物を製造した。
製造例23
2-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル(355 mg)と酢酸(18 mL)の混合物に10 %パラジウム/炭素(66.9 mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗成績体を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 0/100 から 8/92）により精製し、1-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メタンアミン(337 mg)を得た。
製造例23の方法と同様にして後記表に示す製造例23-1及び23-4〜23-11の化合物を製造した。
製造例24
N-[(3RS,4SR)-1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(15.1 g)とトリフルオロ酢酸(62 mL)を4 ℃にて混合した後、50℃にて24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をCHCl3に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。析出物をろ過にて除去し、ろ液をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、N-[(3RS,4SR)-1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(10.0 g)を白色固体として得た。
製造例24の方法と同様にして後記表に示す製造例24-1の化合物を製造した。
製造例25
後述する実施例11の方法と同様にして、後記表に示す製造例25、25-1〜25-11、25-13、25-15〜37、25-39〜25-56、25-58〜25-63及び25-65〜25-88の化合物を製造した。
製造例26
tert-ブチル 4-({5-カルバモイル-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル})ベンゾエート(437 mg)をトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、室温にて3時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、固体を析出させた。そこに水(20 ｍｌ)とエタノール(6 ml)を加え、懸濁撹拌下、更に1M NaOH水溶液(約4 ｍｌ)を加え、一旦、ｐH＝9.5とした。これに1M 塩酸を約2 ml加え、pH = 5とした。室温にて1時間攪拌後に析出物を濾取した。水洗後、65 ℃で3時間減圧乾燥し、4-({5-カルバモイル-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)安息香酸（385 mg）を灰白色粉末として得た。
製造例26の方法と同様にして後記表に示す製造例26-1の化合物を製造した。
製造例27
5-(メトキシメチル)-N-トリチルピリジン-2-アミン(1522.8 mg)をCHCl3 (30 mL)に溶解させ、パラトルエンスルホン酸１水和物(2067mg)を室温で加えた後、反応混合物を終夜撹拌した。pH = 6.86の標準緩衝溶液と飽和Na2CO3水溶液を順に加え約1時間撹拌した後、CHCl3で3回抽出した。これらの有機層は合わせてNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 92/8）で精製することにより、5-(メトキシメチル)ピリジン-2-アミン(444.5 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例27の方法と同様にして後記表に示す製造例27-1の化合物を製造した。
製造例28
後述する実施例12の方法と同様にして後記表に示す製造例28及び製造例28-1、28-2、28-4〜28-17、28-19〜28-59、28-61、28-63〜28-72及び28-75〜28-97の化合物を製造した。
製造例29
4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシ-1-エン-1-イル トリフルオロメタンスルホナート(400 mg)のジメトキシエタン(10 mL)溶液に、(4-シアノフェニル)ボロン酸(208 mg)、塩化リチウム(123 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.45 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (67 mg)を加えた後、90℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をCHCl3で抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン = 85：15 から 75：25）で精製し、tert-ブチル [4-(4-シアノフェニル)シクロヘキシ-3-エン-1-イル]カルバマート(143 mg)を白色固体として得た。
製造例30
前述の製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例30及び製造例30-1〜30-3の化合物を製造した。
製造例31
前述の製造例19の方法と同様にして後記表に示す製造例31を製造した。
製造例32
前述の製造例19の方法と同様にして後記表に示す製造例32及び製造例32-1〜32-9の化合物を製造した。
製造例33
5-ヨードピリジン-2-アミン(800 mg)のジオキサン懸濁液(6 mL)にヨウ化銅（I）(6.9 mg)、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(44μL)、モルホリン-3-オン(441 mg)、粉末のリン酸三カリウム(1.54 g)を加えた。得られた反応混合物を110℃で23時間加熱撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトでろ過し、固体はCHCl3で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 88/12）で精製し、4-(6-アミノピリジン-3-イル)モルホリン-3-オン(548.3 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例33の方法と同様にして後記表に示す製造例33-1〜33-3の化合物を製造した。
製造例34
tert-ブチル[(3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-7-イル)メチル]カルバマート(400 mg)をジメチルアセトアミド(8 mL)に混合した後、シアン化亜鉛(686 mg)、亜鉛(229 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0) (214 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(324 mg)を加えた。反応混合物を90℃にて8時間攪拌した。反応混合物ににCHCl3を加えて撹拌した後、不溶物をろ過にて除去した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc：ヘキサン=1：6から1：2）で精製し、tert-ブチル[(3-シアノ-1-ベンゾチオフェン-7-イル)メチル]カルバマート(130 mg)を白色固体にて得た。
製造例35
マイクロウェーブ反応装置中、tert-ブチル (3S,4R)-4-[(5-カルバモイル-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg)、4-(ピリミジン-2-イルオキシ)アニリン(181 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(26 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(103 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0) (49 mg)をtert-ブタノール(4 mL)に混合し、マイクロウェーブ照射下、130℃にて1時間反応した。反応混合物にCHCl3/MeOH (4：1)の混合溶液を加えて10分攪拌した後、不溶物をセライトにてろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH = 100：0から85：15）で精製し、tert-ブチル (3S,4R)-4-[(5-カルバモイル-2-{[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)フェニル]アミノ}ピリジン-4-イル)アミノ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(51 mg)を白色固体にて、tert-ブチル (3S,4R)-4-({5-カルバモイル-2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]ピリジン-4-イル}アミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(85 mg)を白色固体として得た。
製造例36
窒素ガス雰囲気下、4℃にて、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタノール(1.1 g)をTHF (7 mL)に混合し、更にカリウム tert-ブトキシド(0.95 g)を加えた。混合物を4℃にて1時間撹拌した後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.75 mL)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、CHCl3で抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、1-メチル-4-[(4-ニトロフェノキシ)メチル]ピペリジン(1.7 g)を黄色アモルファスとして得た。
製造例37
2-アミノニコチノニトリル(250 mg)と40％クロロアセトアルデヒド水溶液(0.49 mL)をEtOH (5 mL)に混合し、マイクロウェーブ反応装置にて、120℃で1時間反応させた。反応混合物をCHCl3で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ過し、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル(284 mg)を白色固体として得た。
製造例39
前述の製造例7の方法と同様にして後記表に示す製造例39の化合物を製造した。
製造例40
前述の製造例20の方法と同様にして後記表に示す製造例40及び製造例40-1〜40-3の化合物を製造した。
製造例41
前述の製造例21の方法と同様にして後記表に示す製造例41及び製造例41-1〜41-3の化合物を製造した。
製造例42
前述の製造例23の方法と同様にして後記表に示す製造例42及び製造例42-1の化合物を製造した。
製造例43
前述の製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例43及び製造例43-1〜43-2の化合物を製造した。
製造例44
前述の製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例44及び製造例44-1の化合物を製造した。
製造例45
前述の製造例28の方法と同様にして後記表に示す製造例45及び製造例45-1〜45-3の化合物を製造した。
製造例46
前述の製造例25の方法と同様にして後記表に示す製造例46の化合物を製造した。
製造例47
前述の製造例20の方法と同様にして後記表に示す製造例47の化合物を製造した。
製造例48
前述の製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例48の化合物を製造した。
製造例49
前述の製造例14の方法と同様にして後記表に示す製造例49の化合物を製造した。
製造例化合物の構造を表２〜表２７及び表８５〜表９６に、物理化学的データを表２８〜表３４及び表９７〜表９９にそれぞれ示す。
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実施例１
4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-({4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル]-3-ニトロフェニル}アミノ)ニコチンアミド(78 mg)のエタノール2.6 mL溶液に還元鉄(22 mg)、塩化アンモニウム(7 mg)、水(0.78 mL)を加えた後、3時間、加熱還流した。反応液を冷却後、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液をセライトろ過し、ろ液をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 90/10）で精製し6-({3-アミノ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル]フェニル}アミノ)-4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}ニコチンアミド(37 mg)を白色固体として得た。
実施例1の方法と同様にして、後記表に示す実施例1-1〜1-4の化合物を製造した。
実施例2
4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(50 mg)のジクロロメタン 1 mL懸濁液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(29μL)を4 ℃にて加えた後、室温下、2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温下、攪拌した。混合液をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 95/5）で精製し、4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-フルオロアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(40 mg)を白色固体として得た。
実施例3
4-(ピペリジン-4-イルアミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド 3塩酸塩(25 mg)と炭酸カリウム(41 mg)のDMF 1 mL混合液に4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(13 mg)を加えた。反応液を室温下２時間攪拌した。反応液を水でクエンチした後、CHCl3とMeOHの9：1混合液にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 95/5）で精製し、4-{[1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(15 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例4
4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]ニコチンアミド(30 mg)のDMF (0.3 mL)溶液に ブロモアセトニトリル(5.6μL)と炭酸カリウム(12.6 mg)を加えた。反応液を室温下２時間攪拌した。反応液を水でクエンチした後、CHCl3とMeOHの9：1混合液にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 90/10）で精製し、6-{[4-(シアノメトキシ)フェニル]アミノ}-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド(10 mg)を白色固体として得た。
実施例4の方法と同様にして、後記表に示す実施例4-1の化合物を製造した。
実施例5
後述する実施例12の方法と同様にして、後記表に示す実施例5及び実施例5-1〜5-107の化合物を製造した。
実施例6
4-(ピペリジン-4-イルアミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド 3塩酸塩(30 mg)とトリエチルアミン(50μL)のDMF 1 mL溶液に4-イソシアン酸 4-シアノフェニル(11 mg)を加えた後、室温下で一時間攪拌した。反応液を水でクエンチした後、CHCl3とMeOHの9：1混合液にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 90/10）で精製し、4-({1-[(4-シアノフェニル)カルバモイル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(32 mg)を白色固体として得た。
実施例6の方法と同様にして、後記表に示す実施例6-1及び実施例6-2の化合物を製造した。
実施例7
4-(ピペリジン-4-イルアミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド 3塩酸塩(30 mg)のDMF 1 mL混合液にトリエチルアミン(50μL)と4-シアノベンゼンスルホニルクロリド(16 mg)を加えた後、室温下で一時間攪拌した。反応液を水でクエンチした後、CHCl3とMeOHの9：1混合液にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 90/10）で精製し、4-({1-[(4-シアノフェニル)スルホニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(15 mg)を白色固体として得た。
実施例8
6-[(5-カルバモイル-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]ニコチン酸(40 mg)をDMF (0.84 mL)中に懸濁させ、CDI (24.5 mg)を加えて室温で1時間攪拌した。そのDMF溶液を0℃に冷やし、ジメチルアミン(2 MのMeOH溶液、104μL)を加えて室温に昇温させ、さらに2時間攪拌した。水を加えて反応を停止させた後、CHCl3/MeOH = 9/1混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層をbrineで洗浄した後、MgSO4を加えて乾燥させた。ろ過した後、有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0 から 90/10）で精製し6-[(5-カルバモイル-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]-N,N-ジメチルニコチンアミド(29.8 ｍｇ)を淡黄色固体として得た。
実施例8の方法と同様にして、後記表に示す実施例8-1及び実施例8-3〜8-49の化合物を製造した。
実施例9
6-アニリノ-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ニコチン酸(23mg)をジメチルホルムアミド(0.46ml)に懸濁させ、CDI (20mg)を加えて室温で1時間攪拌した後、28%アンモニア水(18μL)を加えて室温で30分攪拌した。
反応溶液に水(5ml)を加えて生じた固体をろ取し、H2Oで洗浄することにより、6-アニリノ-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド(12 mg)を得た。
実施例9の方法と同様にして、後記表に示す実施例9-1の化合物を製造した。
実施例10
6-{[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド(40 mg)のエタノール1.5 mL溶液に10 %パラジウムカーボン(50%含水)15 mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応後、溶液をセライトにてろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-6-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]ニコチンアミド(6 mg)を薄茶色固体として得た。
実施例10の方法と同様にして、後記表に示す実施例10-2及び10-3の化合物を製造した。
実施例11
tert-ブチル 6-({5-カルバモイル-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(１H)-カルボキシラート(93 mg)をEtOAc (5 mL)に溶解し、氷冷下で4 M塩化水素−EtOAc溶液(0.22 mL)を加え、室温で10時間撹拌した。EtOAcを減圧下濃縮し、淡褐色固体の6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド 2塩酸塩（85 mg）を得た。
実施例11の方法と同様にして、後記表に示す実施例11-1〜11-2の化合物を製造した。
実施例12
6-クロロ-4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]ニコチンアミド(70.0 mg)、1-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-2-オン(81.7mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(5.1mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(30.8mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.8mg)をtert-ブチルアルコール(1.1mL)に懸濁させ、マイクロウェーブ照射下130℃で30分間攪拌した。
室温に放冷後、CHCl3とMeOHの混合溶媒(4：1)に希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し（CHCl3/MeOH = 0/100 から 5/95）、4-[(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド(31.0 mg)を得た。
実施例12の方法と同様にして、後記表に示す実施例12-1〜12-151の化合物を製造した。
実施例13
4-[(4,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-6-{[5-(7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピペリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド 三塩酸塩(60 mg)をDMF (1 mL)に加え、更に炭酸カリウ(69 mg)及びヨウ化メチル(7μL)を加えた。反応混合物をCHCl3で抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH = 100：0〜95：5）で精製し、4-[(4,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-6-{[5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド(10 mg)を白色固体として得た。
実施例14
4-{[(3S,4R)-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(70 mg)、シアン化亜鉛(51 mg)及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (17 mg)をDMF (2.1 mL)と1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(2.1 mL)の混合物に加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃にて一時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH = 100：0〜90：10）で精製し、4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリミジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド(10 mg)を白色固体として得た。
実施例15
前述した実施例7の方法と同様にして、後記表に示す実施例15の化合物を製造した。
実施例16
前述した実施例8の方法と同様にして、実施例16の化合物を製造した。
実施例17
前述した実施例10の方法と同様にして、実施例17の化合物を製造した。
参考文献：Tetrahedron Letters, 2007, 48, 1637-1639
実施例化合物の構造を表３５〜表５９及び表１００〜表１１０に、物理化学的データを表６０〜表８４及び表１１１〜表１２１にそれぞれ示す。
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本発明化合物である４，６-ジアミノニコチンアミド化合物は、優れたJAK3阻害作用を有することから、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達異常により引き起こされる疾患の予防あるいは治療剤としての利用が期待される。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 2010058846
     （式中、
    Aは、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール若しくは含窒素ヘテロ環であり、
    Dは、以下の基を示し、
    Figure 2010058846
     RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
    RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
    RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)2、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、-CN、含窒素ヘテロ環、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
    kは、0、1、又は、2であり、
    mは、1、2、又は、3であり、
    RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
    nは、0、又は、1であり、
    pは、1、2、3、又は、4であり、
    Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
    RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    rは、1、又は、2である。
    尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
  2. 式（Ｉａ）の化合物又はその塩。
    Figure 2010058846
     （式中、
    A1は、H、又は、それぞれ置換されていてもよい、含窒素芳香族６員ヘテロ環、芳香族性を有しない含窒素不飽和ヘテロ環若しくは含窒素飽和ヘテロ環であり、
    D1は、以下の基を示し、
    Figure 2010058846
     RD1は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、-O-低級アルキル若しくは含窒素ヘテロ環であり、
    RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
    RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
    kは、1、又は、2であり、
    mは、1、2、又は、3であり、
    RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
    nは、0であり、
    pは、1、2、3、又は、4であり、
    Xは、NH、N-低級アルキル、又は、Sであり
    RD5は、H、ハロゲン、-N(低級アルキル)2、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    rは、1、又は、2である。
    尚、上記式中の破線部は隣接する結合とともに単結合又は二重結合を示す。）
  3. A1が、置換されていてもよい含窒素芳香族６員ヘテロ環であり、
    D1が、
    Figure 2010058846
     （式中、
    RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
    RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
    kは、1、又は、2であり、
    mは、1、2、又は、3であり、
    RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
    nは、0であり、
    pは、1、2、3、又は、4である。）
    である請求項２記載の化合物又はその塩。
  4. D1が、
    Figure 2010058846
     （式中、RD2は、互いに同一又は異なっていてもよい、H、又は、低級アルキルであり、
    RD2aは、互いに同一又は異なっていてもよい、H、ハロゲン、OH、-S-低級アルキル、-S(=O)2-低級アルキル、-N(低級アルキル)-S(=O)2-低級アルキル、CN、又は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは-O-低級アルキルであり、
    kは、1、又は、2であり、
    mは、1、2、又は、3である。）である請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. D1が、2,6-ジフルオロベンジル、又は2,3,6-トリフルオロベンジルである請求項３記載の化合物又はその塩。
  6. D1が、
    Figure 2010058846
     （式中、RD3は、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    RD4は、H、CN、保護されたカルボキシ、又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、アリール、含窒素ヘテロ環、-C(=O)-低級アルキル若しくは-S(=O)2-アリールであり、
    nは、0であり、
    pは、1、2、3、又は、4である。）である請求項３記載の化合物又はその塩。
  7. D1が、
    Figure 2010058846
     （式中、RD3は、H、F、メトキシ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
    RD4は、シアノ、-O-ベンジル、OH若しくはFでそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは含窒素ヘテロ環である。）である請求項３記載の化合物又はその塩。
  8. RD4が、4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-フルオロフェニル、5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、6-シアノピリジン-3-イル、6-シアノピリダジン-3-イル、4-シアノメトキシフェニル、又は5-シアノピラジン-2-イルである。）である請求項３記載の化合物又はその塩。
  9. D1が、1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジン-4-イル、1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル、1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル、又は1-{5-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イルである請求項３記載の化合物又はその塩。
  10. 4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イル)ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(6-シアノピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-({1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリミジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-({1-[4-(シアノメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-[(1-{5-[(シアノメチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}ピペリジン-4-イル)アミノ]-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    6-(4-{[5-カルバモイル-2-(ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-イル)-N-(シアノメチル)-N-メチルニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(ピラジン-2-イル)]アミノニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル]アミノ}-6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-({5-[(1R,4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-({5-[(1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
    4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-6-(ピラジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド、
    4-{[1-(4-シアノフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-(ピラジン-2-イルアミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-({5-[(1S,4R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(2-オキソアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ)]ニコチンアミド、
    6-({5-[(1R, 4S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    6-{[5-(5-オキソ-1,4-オキシアゼパン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]ニコチンアミド、
    4-[(2,3,6-トリフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、
    4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
    4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミド、
    4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-{[5-(4-メチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ニコチンアミド、又は、
    4-[(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-({5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)ニコチンアミドである請求項２記載の化合物又はその塩。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物。
  13. 望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療方法。
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