JPWO2017130793A1 - マイクロニードルアレイ、マイクロニードルシート - Google Patents

Abstract

複数の中空針（１１）と、中空針（１１）と連通し、中空針（１１）の先端孔部から排出される液体組成物を保持する複数の個別液室（１２）とを備え、中空針（１１）の長さが１〜１００μｍであり、個別液室（１２）は中空針（１１）各々に対応して設けられてなることを特徴とするマイクロニードルアレイ。

Description

本発明は、マイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートに関する。

マイクロニードルアレイは、多数の微小な針状突起をアレイ（行列）状に配列させてなるデバイスである。
近年、皮膚などの生体表面から目的の成分を体内に投与する方法（経皮投与方法）として、マイクロニードルアレイを用いる試みが行なわれている。経皮投与においては、皮膚の表層にある角質層が送達の障害となっていることが知られているが、マイクロニードルによって角質層を貫通し、該角質層下に目的の成分を送達することが可能である。
そのような用途に適したマイクロニードルアレイの製造方法、設計及び材料、並びに薬剤等を担持させる技術の開発が行われている。

投与する目的の成分（薬剤等）をマイクロニードルに担持させる方法としては、マイクロニードルの材質の中に当該成分等を混合しておく方法や、製造されたマイクロニードルに当該成分を含む組成物を塗布する方法等が知られている。

例えば、特許文献１には、２段針のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイを採用することによって、台座部上面及び柱身部に多量の薬剤を担持させる技術が開示されている。また、特許文献２には、薬剤物質を含む液体用のリザーバと、リザーバから液体を輸送するチャネルを含むマイクロニードルアレイ用アプリケータが開示されている。
一方、特許文献３には、経皮吸収シートに必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ定量的に添加する方法として、薬剤を含む第１ポリマー層をモールドの針状凹部に形成し、さらに薬剤を含まない第２ポリマー溶解液を付与して固化することにより第１ポリマー層と第２ポリマー層とが積層された構成を有するポリマーシートを形成し、ポリマーシートをモールドから剥離する方法が開示されている。

マイクロニードルアレイを構成する微小な針状突起は、製造方法によっては変形が生じることがあり、変形したものは、皮膚への穿刺時に折れ曲がったり、折損したりすることがある。

この問題に対し、特許文献４には、材料の樹脂の冷却収縮時に生じる応力を遮断するために、該応力の遮蔽板を設置した金属金型を作製し、プレス加工によりマイクロニードルを作製する方法が開示されている。
また、マイクロニードルは高アスペクト比の構造であるため、複雑な製造工程や特殊な製造装置が要求されるという問題に対し、特許文献５では、基板上に厚み分布をもつ島状のエッチングマスクを形成し、エッチングマスクと基板とのエッチングレートの差を利用して基板を針状に加工する方法が開示されている。

さらに、針に貫通孔が形成され、該貫通孔がマイクロ流路に連通した構成のマイクロニードルアレイが知られている。このような構成のマイクロニードルアレイを容易に製造する方法として、特許文献６には、微細貫通孔を有するマイクロニードルが形成されたマイクロニードルアレイ用基材と、マイクロニードルアレイ用基材に密着・固定され薬剤注入のための構造部を備えたカバー用基材と、マイクロニードルアレイ用基材及び又はカバー用基材に形成され薬剤注入のための構造とマイクロニードルの貫通孔を連通するためのマイクロ流路と、を具備した構成が開示されている。

マイクロニードルを用いた薬物の皮内注入は、痛みを誘発することなく高速に薬物を送達することにより、皮下注射針の代替として使用されるとして、特許文献７には、長さや間隔、個数を規定したマイクロニードルを用いて、所定の速度で所定の量の流体を送出する方法が開示されている。

しかしながら、マイクロニードルが長く、角質層を貫通して真皮層まで達するものは、医療行為のみでしか使用ができない。また、皮膚組織に貫通孔が形成されると、皮膚刺激（紅斑）の発生や、皮膚からの水分蒸発量の増加による肌の水分保持能の低下を引き起こすことが懸念される。

マイクロニードルアレイによって目的の成分を経皮送達する技術は、医薬品のみならず化粧品にも応用されている。特に、材料として生分解性樹脂などを用いた迅速溶解可能なマイクロニードルは、化粧品原料や薬効成分の送達に好適であり、難水溶性の成分や高分子等の経皮吸収させることが困難な成分の送達にも適用できる。

例えば、特許文献８には、迅速に体内に吸収されるマイクロニードルパッチとその使用法として、水膨潤性高分子を主材料とし、厚さ５００μｍ以下の基板を有するマイクロニードルアレイの背面より水分を供給し、該水分によりマイクロニードルアレイを膨張させるマイクロニードルアレイの迅速溶解方法が開示されている。
特許文献８では、マイクロニードルの基板から針先端までの長さは１００μｍから８００μｍが適当であるとされている。しかしながら、適宜条件を設計しなければ、角層を超える長さである場合は真皮層まで貫通する可能性があり、医療行為を除く用途としては好適とはいえない。また、生分解性樹脂の溶解速度が送達速度の律速となる。

一方、マイクロニードルの長さが短く、かつ中空ではない突起を備えた態様も提案されている（特許文献９及び１０参照）。
特許文献９では、突起部が皮膚の角質層を貫通しないが、加圧されて薄くなった角質層などを通して、突起部に付着するか突起部に含まれる化合物を投与する技術が開示されている。突起部の高さは１０μｍ〜３ｍｍとされている。
特許文献１０では、微小突起が皮膚の角質層を貫通せず、角質層の損傷を抑制しつつ、引き伸ばされて薄くなった角質層を介して、活性成分を痛みなく且つ確実に皮膚へ投与することができる微小突起付きアレイが開示されている。微小突起の高さは５０〜３００μｍであり、特定の形状が規定されている。これにより、マイクロニードルが真皮層まで貫通してしまうおそれを回避することができる。

マイクロニードルアレイを化粧品に適用する場合や、皮膚組織に損傷を与えることなく目的の成分を供給するためには、針または突起が真皮層まで到達しない形態とする必要がある。

しかし、上述のように、従来のマイクロニードルアレイでは、中空針を有するものは針が長いために真皮層まで貫通する形態となり、一方、真皮層まで貫通しないように針を短くしたものや中空ではない突起状としたものは、投与対象物の担持量が少なくなり、満足な徐放性も得られないという問題があった。

そこで本発明は、真皮層に達することなく、十分な量の投与対象物を担持することができる構造であり、かつ優れた徐放性を有するマイクロニードルアレイを提供することを目的とする。

かかる目的を達成するため、本発明に係るマイクロニードルアレイは、複数の中空針と、前記中空針と連通し、前記中空針の先端孔部から排出される液体組成物を保持する複数の個別液室とを備え、前記中空針の長さが１〜２００μｍであり、前記個別液室は前記中空針各々に対応して設けられてなることを特徴とするマイクロニードルアレイである。

本発明によれば、真皮層に達することなく、十分な量の投与対象物を担持することができる構造であり、かつ優れた徐放性を有するマイクロニードルアレイを提供することができる。

本実施形態のマイクロニードルアレイの一例を模式的に示す断面図（Ａ）、及び斜視図（Ｂ）である。 本実施形態のマイクロニードルアレイの製造に用いる基板の一例を模式的に示す斜視図である。 本実施形態のマイクロニードルシートの例を示す断面模式図である。 本実施形態のマイクロニードルアレイの一例を模式的に示す断面図であり、コーティング層を備える態様を示したものである。

以下、本発明に係るマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートについて、図面を参照して説明する。なお、本発明は以下に示す実施形態に限定されるものではなく、他の実施形態、追加、修正、削除など、当業者が想到することができる範囲内で変更することができ、いずれの態様においても本発明の作用・効果を奏する限り、本発明の範囲に含まれるものである。

〔マイクロニードルアレイ〕
図１は本発明のマイクロニードルアレイを模式的に示した図であり、（Ａ）は断面図、（Ｂ）は斜視図である。
本発明のマイクロニードルアレイは、複数の中空針１１と、中空針１１と連通し、中空針１１の先端孔部から排出される液体組成物を保持する複数の個別液室１２とを備え、中空針１１の長さが１〜２００μｍであり、個別液室１２は中空針１１各々に対応して設けられてなる。

中空針１１の長さとは基部から先端までの長さである。中空針１１が、１μｍ以上２００μｍであれば、皮膚に適用した場合、先端が真皮層へ達することなく、先端孔部からの液体組成物を角質層に送達することができる。また、中空針１１の長さが１μｍ未満であると液体組成物の経皮送達が十分に行われない可能性がある。皮膚表面または表面近傍に供給された組成物は、皮膚の洗浄やピーリング等によって容易に除去されてしまう。
一方、中空針１１の長さが２００μｍを超えると破損しやすくなる。
中空針１１の長さとしては、４〜２０μｍであることがより好ましい。

中空針１１の先端孔部の内径は、液体組成物を角質層に送達することができる範囲で適宜変更することができる。具体的には、中空針１１を皮膚に刺した場合に角質層よりも奥に刺さることがなく、かつ液体組成物の安定した排出が得られる範囲で設定することが好ましく、例えば２〜２０μｍの範囲とすることができるが、これに限定されない。
さらに皮膚への押し付け力を変更することで深さを適宜変更することができる。また外径と内径の広さを変更することでも調節が可能である。

皮膚の角質層は絶えず新陳代謝が行われ、角質層内へ供給された組成物は比較的短い期間で体外へと排出されるため、マイクロニードルアレイとしては、長時間の供給と、安定した徐放性を実現可能であることが求められる。
本実施形態のマイクロニードルアレイは、十分な量の液体組成物を保持可能な個別液室１２が、所定の寸法の中空針１１に個々に対応して設けられているため、液体組成物を長時間にわたり安定して供給することができる。よって、長期間の徐放が求められる用途に幅広く適用することができ、皮膚への適用以外に、農業分野における利用（例えば、農薬徐放装置、植物の葉への投与等）、各種工業材料や建築材料としての利用が可能である。

また、マイクロニードルアレイが有する複数の個別液室には、すべて同一の液体組成物を保持させても、各個別液室毎に異なる液体組成物を保持させてもよい。
従来の共通液室のみを備えるマイクロニードルアレイでは、異なる成分を有する複数の液体組成物を同時に適用することができず、同時に適用するには混合する必要があった。混合に際し、均一な混合物を得ることが困難であることが多く、例えば比重差により分離が生じたり、エマルジョン化等の工程が必要となることがある。また、均一な混合が可能であっても、皮膚における吸収速度に差異があれば、適用時の効果が低減してしまうことがある。
これに対し、本実施形態のマイクロニードルアレイは、各個別液室毎に異なる液体組成物を保持させることができ、複数種の液体組成物を混合することなく使用できる。また、個別液室毎に、有効成分の配合比率を細かく設定することも可能である。さらに、マイクロニードルのピッチが小さいため、皮膚から個別に吸収されても体内で均一化されるという効果が期待できる。

中空針１１の隔壁の厚さとしては、０．０１〜５μｍであることが好ましい。
また、隣接する中空針の距離（ピッチ幅）や、単位面積あたりの中空針の数は適宜選択することができ、製造に使用する型の設計により変更することができる。
例えば、中空針１１のピッチは１０〜１５０μｍであることが好ましい。
中空針１１の数は、５ｃｍ^２の面積に１０，０００個程度とすることができ、１ｃｍの長さに２００〜１，０００個配列するように設けることができる。

個別液室１２の容積（特に高さ）は、製造時の条件により適宜調整することができ、例えば、容積を１０００〜２２５０００００μｍ^３、高さを１０〜１０００μｍとすることができる。
個別液室１２を区画する隔壁の厚さは０．１〜５μｍであることが好ましい。
また、隣接する個別液室のピッチは中空針１１を中心として１０〜１５０μｍとすることが好ましい。
個別液室１２の形状としては、ハニカム形状などが挙げられるが、これに限定されず、断面形状は四角形や円形であってもよい。

個別液室１２の容積に応じて、保持する液体組成物の移動量を制御することができるが、例えば、０．０００５ｍＬ／ｍｍ^２〜０．００３ｍＬ／ｍｍ^２とすることが好ましく、加工性の観点から０．００１ｍＬ／ｍｍ^２〜０．００２ｍＬ／ｍｍ^２とすることが好ましい。
液体組成物の移動量が０．０００５ｍＬ／ｍｍ^２未満であると、良好な徐放性を得ることが難しく、また個別液室１２に液体組成物を保持させるための供給が困難になる。

本実施形態のマイクロニードルアレイは、構成する材料として金属を含有しないことが好ましい。なお、皮膚に適用する場合、マイクロニードルアレイを構成する材料としては、生体適合性を有する材料であることが好ましい。

マイクロニードルアレイを構成する材料としては、製造用基板の表面に塑性変形膜を形成し、加工工程で膨張延伸するため、少なくとも塑性変形可能な材料であれば特に限定されず、適宜選択することができる。そのような材料としては、例えば、ポリカーボネート等の熱可塑性樹脂、高分子材料、紫外線硬化樹脂、ポリジメチルシロキサンなどが挙げられる。また、３０％に希釈したゼラチン水溶液などを用いることができる。

基板の例を、図２に示す。
本実施形態のマイクロニードルアレイの製造方法は、開口部を有する独立した複数の凹部２１を備えた基板２０上に、材料を膜状に配置し、減圧により材料を変形させて中空構造を形成した後、固化し、離型する方法である。
材料を基板２０上に貼り付ける工程では、開口部となる部分には触れないように加圧力を制御し、形状の転写に必要な部分のみを密着させる。
減圧により空間部分が膨張し、材料内で広がることにより中空構造が形成される。

個別液室１２に保持される液体組成物としては、特に限定はなく、目的の機能性成分を含有し、流動性を有するものであれば適宜選択することができる。
機能性成分は、本実施形態のマイクロニードルアレイが適用される対象に応じて選択することができ、例えば化粧品であれば化粧品原料、医薬品（栄養薬剤、診断用薬および治療薬等）であれば薬効成分等が挙げられる。

化粧品原料としては、例えば、アスコルビン酸、ビタミンＣエチル、ビタミンＣグリコシド、パルミチン酸アスコルビル、コウジ酸、ルシノール、トラネキサム酸、油用性甘草エキス、ビタミンＡ誘導体、プラセンタエキス等の美白成分；レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ＥＧＦ、細胞培養エキス、アセチルグルコサミン等の抗しわ成分；酢酸トコフェロール、カプサイン、ノリル酸バニリルアミド等の血行促進成分；ラズベリーケトン、月見草エキス、海草エキス等のダイエット成分；イソプロピルメチルフェノール、感光素、酸化亜鉛等の抗菌成分；ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＫ等のビタミン類、グルコース、トレハロース、マルトースのような糖類などが挙げられる。
また、これらの成分は、リポソームなどの粒子や高分子ミセルで内包した態様や、多孔質粒子に含浸させた態様で用いることができる。

薬効成分、特に高分子薬効成分としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。

本実施形態のマイクロニードルアレイにおいて、コーティング層を備える態様を図４に示す。
マイクロニードルアレイを皮膚に適用する場合、中空針１１の強度が低いために座屈を起こしてしまう場合がある。これに対し本実施形態のマイクロニードルアレイ１０は、図４に示すように、中空針１１の少なくとも先端部を含む領域の外壁及び／又は内壁に、コーティング層１３を設けている。

図４に示すような中空針１１の先端領域のコーティング層は、コーティング層１３の性状は、固体が好ましいがゲル状であってもよい。
また、中実状であってもよいが、製造時に凍結乾燥させてポーラスを形成し、スポンジ状としてもよい。スポンジ状とすることにより、個別液室１２内に保持される液体の徐放性を制御することができる。この場合、中空針１１の先端に不揮発性の油（例えば、天然油）を浸透させておくことにより液体の流出が防止される。

コーティング層１３の材料としては、生体適合性高分子を用いることができる。
生体適合性高分子としては、生体への刺激や毒性が低く、生体適合性を有し、投与後分解して代謝される生分解性高分子や、熱で溶解する樹脂であれば特に限定されず、一般に医療用に使用される高分子などから適宜選択することができる。

生分解性高分子とは、加水分解可能な高分子であり、例えば、トレハロース、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロース、プロテオグリカン、コラーゲン、ゼラチン、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、天然高分子、キトサン、セルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
形成されるコーティング層１３は薄膜であるため、生分解性をもつ材料であれば適応可能である。
熱で溶解する樹脂とは、温度変化に伴って相転移する樹脂であって、例えば２５℃〜３０℃程度の条件下で液状化するものが好ましい。具体的には、ポリ（Ｎ−アクリロイルグリシンアミド）−コ−ポリ（Ｎ−アセチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ−アクリロイルアスパラギンアミド）、ポリ（アリルアミン）−コ−ポリ（アリルウレア）等の温度応答性合成高分子が挙げられる。
これらの中でも、個別液室１２内に保持される液体により溶解しない材料からなることが好ましい。

コーティング層１３の形成方法としては特に限定されず、一般的な方法（例えば、ディップ法、スプレードライ法等）で形成することができる。

コーティング層１３は、少なくとも中空針１１の先端領域を体内で溶解する固体材料（ゼラチン、水溶性樹脂等）でコーティングし、その他の領域を各種材料（ポリマー、疎水性樹脂、水溶性樹脂等）でコーティングすることができる。
上述のように、コーティング層１３は個別液室１２内に保持される液体により溶解しない材料からなることが好ましいが、個別液室１２内の液体が水を含むものであるときに、水溶性樹脂でコーティングする場合は、固体材料との間に水溶性ではない液体（例えば、油、油脂)や、ワセリンなどを介在させるか、水溶性材料を疎水性の材料で粒子化して包むなどしてコーティング層の溶解を防止することができる。

コーティング層１３がゼラチンからなる場合、保管時はゼラチンが蓋となり、個別液室１２内の液体が漏れないという効果（アンカー効果）が得られる。そして、皮膚に適用するときは、中空針１１の座屈を防止するとともに、穿刺しやすくなる。先端領域のゼラチンは体内では膨潤・溶融するため、個別液室１２内の液体が中空針１１の先端まで流入し、供給される。

中空針１１の外壁面に形成されるコーティング層１３の厚みとしては、上述のように個別液室１２内の液体の漏れを防止することができ、かつコーティング層１３が形成された状態において中空針１１が皮膚に接触しても折れない強度となる範囲で適宜変更することができる。
中空針１１の外壁面にコーティング層１３が形成された状態における外周の直径としては、上述のコーティングの効果が得られ、かつコーティング層１３が溶解可能な範囲で適宜設定することが好ましく、例えば１０〜２００μｍの範囲とすることができるが、これに限定されない。

〔マイクロニードルシート〕
図３（Ａ）及び図３（Ｂ）は、上述のマイクロニードルアレイを備えた本発明のマイクロニードルシートの例を示す断面模式図である。

本実施形態のマイクロニードルシートは、マイクロニードルアレイ１０と、個別液室１２に保持された目的の機能性成分を含有する液体組成物とを備え、皮膚に貼付して使用する。液体組成物は、液体組成物供給材３０から供給される。
また、本実施形態のマイクロニードルシートは、マイクロニードルアレイ１０と、該マイクロニードルアレイを皮膚に接着させるための粘着剤層４０とを備える。

マイクロニードルシートの具体的な例としては、化粧用パック材が挙げられる。
化粧用パック材とは、機能性成分を含有する不織布やフィルム等で皮膚を覆い、有効成分を角質層へ浸透させるためのシート状の材料である。
本実施形態のマイクロニードルアレイを備えた化粧用パック材は、顔等の皮膚に貼り付けるための粘着剤層４０を備える。粘着剤層４０としては、具体的には、粘着テープが挙げられる。

粘着テープとしては、水蒸気透過性の高いもの、通気性が良好なものが好ましい。通気性が悪いと、皮膚への水分供給が困難となり、その部分が肌荒れを起こしてしまう可能性がある。
水蒸気透過性が高く通気性が良好な粘着テープとしては、例えば、不織布、薄い（１０μｍ以下）ポリウレタン及び紙製の基材に通気性粘着剤を塗布したものが挙げられる。また、水蒸気透過性が高いシート状基材の上に、通常の粘着剤をパターン塗工して得た粘着シートであってもよい。
一方、通気性が低い粘着テープとしては、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン及びポリプロピレン製の基材からなるテープが挙げられる。

液体組成物供給材３０は、マイクロニードルアレイ１０の背面に積層される。
液体組成物供給材３０としては、具体的には、ガーゼ、不織布、テープ及び水性ゲルのパック材などが挙げられる。これらの材料に液体組成物（例えば、化粧水や美容液等）を含有させ、マイクロニードルアレイ１０の背面に密着させ、液体組成物を個別液室１２へ供給する。

液体組成物供給材３０は、少なくともマイクロニードルアレイ１０の背面全体を覆う大きさであることが好ましく、背面よりも各方向に大きい寸法であることがより好ましい。
液体組成物供給材３０の形状としては、特に限定されず、貼り付ける対象や部位に応じて適宜選択することができる。例えば、円形、楕円形、長方形、三日月形、勾玉形、三角形、星形等のもの、フェイスマスクのような貼付場所に応じた任意の形状としたものが挙げられる。

液体組成物は、例えば、チューブやルアコネクタ等を使用し、接続された注射器や他の容器などの外部の供給源から送達することも可能である。また、マイクロニードルシートを減圧（真空）下におき、液体組成物を供給することにより送達することもできる。

（実施例１）
下記の手段を用いる構成及び工程により、中空針と、該中空針と連通するハニカム形状の個別液室を備えたマイクロニードルアレイを製造した。得られたマイクロニードルアレイについて、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。

＜装置等の構成＞
（１）基材
基材は、ハニカム構造を形成するハニカム材料と、保護材からなる。
ハニカム材料は、ハニカム形状への変形過程では流動性と延性（薄膜化で破損しない)を持ち、ハニカム形状に形成された後は固化する材料であり、本実施例では紫外線領域で硬化するエネルギー線硬化樹脂である。
保護材は、ハニカム材料が塗布される材料であり、ハニカム形成工程（減圧）においてガスが抜けないように保護するために、また剥離工程において応力集中を緩和して欠損から保護するために用いられる。ここでは、照射される紫外線を透過する材料であることが好ましく、例えばＰＥＴやＰＥ等の可撓性プラスチック材料が挙げられる。

（２）テンプレート
テンプレートは、基板と蓋部からなり、基板と蓋部は接着剤により接合されている。
テンプレートは、上記（１）の基材を膨張させてハニカム形状の個別液室及び中空針を形成するための形状を有する
基板は、表面形状やピッチを規定する構造を有し、開口部の形状は逆テーパ状となっている。本実施例で用いた基板の材料はニッケルであるが、シリコン、ステンレス、銅等の材料の基板も使用することができる。
蓋部は基板と同じ材料とすることができる。本実施例の材料はニッケルであるが、シリコン、ステンレス、銅、鉄、ガラス等の材料を使用することができる。
接着剤としては、例えば、エポキシ系接着剤、アクリル系接着剤、熱可塑性（ポリウレタン等)の接着剤などを使用することができる。

（３）ジグ（貼り合わせ装置）
上記（１）の基材を、上記（２）のテンプレートに密着させるための装置である。
具体的には、ローラ部材によって加圧することにより密着させる。なお、ジグによる加圧力は、次の工程で用いられる加圧装置による加圧力よりも小さく設定される。

（４）加圧装置
上記（１）の基材と、上記（２）のテンプレートに、所望の圧力を均一に発生させるための装置である。加圧装置の加圧によって、基材を変形させ、テンプレートへの形状転写を制御する。加圧は大気圧下で行われ、上記（３）のジグを併用してもよい。

（５）減圧装置
上記（１）の基材と、上記（２）のテンプレートの環境を減圧する（真空状態にする）装置である。減圧によってハニカム材料にはハニカム形状と中空針が形成される。

（６）硬化装置（紫外線照射装置）
本実施例の硬化装置は、紫外線を照射する装置である。上記（１）の基材にハニカム形状及び中空針が形成された後、紫外線を照射することにより硬化させる。

（７）剥離装置（またはジグ)
上記（２）のテンプレートから、ハニカム形状及び中空針が形成され、マイクロニードルアレイの構造となった基材を剥離するための装置である。本実施例では、ピンセット状のジグを用いて基材を挟み、引き上げることにより剥離する。

＜製造工程＞
i）塗布工程（貼付工程）
予め保護材に塗布されたハニカム材料からなる基材を、貼り合わせ装置によりテンプレートに貼り付ける。テンプレートの開口部に必要以上にハニカム材料が入り込まないように圧力制御を行う。また、その他の部分に気泡が入らないように端部から貼り付けが行われる。

ii）転写工程
加圧装置により、均一な圧力で基材をテンプレートに押しつけ、所望の箇所にテンプレートの形状を転写させる。
本実施例では、加圧力を６０ｋＰａとした。

iii）ハニカム形成工程
基材とテンプレートが配置された容器内（環境）を、減圧装置により減圧することで相対的圧力差が発生し、テンプレートの凹部（空間部）のガスが膨張し、基材のハニカム材料内部に入り込む。一方、テンプレートに密着している部分のハニカム材料の流動は起こらないため、独立した空洞部が形成され、ハニカム形状及び中空針となる。
本実施例では、減圧時間を９０秒とした。

iv）硬化工程
硬化装置により紫外線を照射し、ハニカム形状及び中空針が形成された材料を硬化させる。

v)剥離工程
ハニカム形状及び中空針が形成され、マイクロニードルアレイの構造となった基材を剥離装置により剥離する。

以上の工程により得られたマイクロニードルアレイは、中空針の長さが７μｍ、先端孔部の内径が６．２μｍであり、個別液室の容積が２ｍｍ^３であった。

＜浸透性・徐放性評価＞
マイクロニードルアレイの背面に液体組成物供給材を貼り付けたマイクロニードルシートを作製し、対象への液体組成物の浸透性及び徐放性を評価した。

液体組成物供給材としては、標識物質（カルセイン）を含む液体組成物を十分に含浸させたシート（縦１０ｃｍ×横１０ｃｍ）を用いた。
得られたマイクロニードルシートを、アガロースゲルに貼り付け、２０℃の温度条件下で３０分放置した。
アガロースゲルの断面を観察し、マイクロニードルアレイ先端からのカルセインの移動距離を測定し、下記の基準に基づき評価した。結果を表１に示す。

評価基準
Ａ：移動距離が０．２０ｍｍ以下である。
Ｂ：移動距離が０．１５ｍｍ以下である。
Ｃ：移動距離が０．１０ｍｍ以下である。
Ｄ：移動距離が０．０５ｍｍ以下である。
Ｅ：移動距離が０．２０ｍｍを超える。

上記評価基準のうち、評価Ａ〜Ｄが化粧品としての適用に好適であり、浸透性及び徐放性の観点からは、評価Ａが最も優れている（Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄの順で優れている）。

＜皮膚刺激性評価＞
１５人の被験者に対し、マイクロニードルアレイを手の甲の皮膚に貼り付けて評価を行った。３０秒経過後の刺激性について、下記の基準に基づき回答を得た。評価した人数を集計し、その割合（％）を算出した。結果を表１に示す。

評価基準
◎：刺激や違和感を感じなかった。
○：多少の違和感を感じた。
△：多少の痛みを感じた。
×：痛み及び違和感を感じた。

本実施例のマイクロニードルアレイは、中空針の長さが７μｍであるため皮膚に適用した場合に真皮層に達することがなく、皮膚刺激性評価の結果からも痛みを感じさせることがないことがわかった。また、個別液室の容積が２ｍｍ^３と十分な投与対象物を担持することができるとともに、浸透性及び徐放性に優れていることがわかった。

（実施例２）
転写工程における加圧力を２０ｋＰａとした以外は実施例１と同様にしてマイクロニードルアレイを作製し、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。
得られたマイクロニードルアレイは、中空針の長さが１μｍ、先端孔部の内径が５μｍであり、個別液室の容積が２ｍｍ^３であった。
浸透性及び徐放性は化粧品としての適用に好適とされる評価であり、皮膚刺激性は評価した全員が違和感を感じないとの評価であった。

（実施例３）
中空針の長さが１００μｍ、先端孔部の内径が２０μｍであり、個別液室の容積が２ｍｍ^３のマイクロニードルアレイを転写工程における加圧力及び減圧時間を調整することによって作製し、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。
浸透性及び徐放性は化粧品としての適用に好適とされる評価であり、皮膚刺激性の評価結果も良好であった。

（実施例４）
テンプレートの材料として、ガス透過性が高いシリコーンゴム（ＰＤＭＳ）を用いた。
テンプレートにハニカム材料を軽い圧力で貼り付けた後、均一の圧力でテンプレートに押しつけ、先端部以外の箇所を転写させた。
ハニカム形成工程において、テンプレート内に溶け込んだガスが放出され、ハニカム材料に入り込み、膨張することによりハニカム形状が形成された。
その他の工程や条件は実施例１と同様にしてマイクロニードルアレイを作製した。

得られたマイクロニードルアレイは、中空針の長さが１０μｍ、先端孔部の内径が５μｍであり、個別液室の容積が２ｍｍ^３であった。
浸透性及び徐放性は化粧品としての適用に好適とされる評価であり、皮膚刺激性の評価結果も良好であった。

（実施例５）
マイクロニードルアレイの中空針の長さが３μｍ、先端孔部の内径が４μｍ、個別液室の容積が０．５ｍｍ^３となるように加圧時間及び減圧時間を調整した以外は実施例１と同様にしてマイクロニードルアレイを作製し、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。
浸透性及び徐放性はやや劣るものの化粧品としての適用に好適とされる評価であり、皮膚刺激性の評価結果も良好であった。

（実施例６）
マイクロニードルアレイの中空針の長さが２０μｍ、先端孔部の内径が５μｍ、個別液室の容積が２０ｍｍ^３となるように加圧時間及び減圧時間を調整した以外は実施例１と同様にしてマイクロニードルアレイを作製し、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。
浸透性及び徐放性は非常に優れており、皮膚刺激性の評価結果も良好であった。

（実施例７）
マイクロニードルアレイの中空針の長さが４７μｍ、先端孔部の内径が１０μｍ、個別液室の容積が２５ｍｍ^３となるように加圧時間及び減圧時間を調整した以外は実施例１と同様にしてマイクロニードルアレイを作製し、浸透性及び徐放性、並びに皮膚刺激性を評価した。
浸透性及び徐放性は非常に優れていることがわかった。皮膚刺激性の評価結果は、△の評価が２０％みられたが、×の評価は０％であった。

（実施例８）
浸透性・徐放性評価において、標識物質としてカルセインをブロックポリマー（ブロックコポリマーとして、methoxypoly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) 200Da-15000Da（Sigma-Aldrich社製）に内包したものを用いた以外は、実施例１と同様にして作製したマイクロニードルアレイを用いて、評価を行った。
異なる液体組成物であっても浸透性及び徐放性に問題はなく、良好であった。

（実施例９）
浸透性・徐放性評価において、標識物質としてカルセインをリポソームに内包したものを用いた以外は、実施例１と同様にして作製したマイクロニードルアレイを用いて評価を行った。
異なる液体組成物であっても浸透性及び徐放性に問題はなく、良好であった。

（比較例１）
医療用グレードのポリカーボネートを用い、熱サイクル射出成形によって突起を形成した後、中空に加工してマイクロニードルアレイを作製した。
得られたマイクロニードルアレイは、中空針の長さは３００μｍの先端孔部の内径は１０μｍであった。個別液室は形成されていない。
個別液室が形成されていないため、浸透性及び徐放性は化粧品に適用可能な基準を満たさないレベルであり、皮膚刺激性の評価結果は、１５人中１４人（８６．７％）が痛み及び違和感を感じたという評価であった。

（実施例１０）
＜コーティング層の形成＞
実施例１と同様にして得たマイクロニードルアレイに対し、中空針の先端を含む領域の外壁及び内壁を被覆するコーティング層を、生分解性高分子（トレハロース）で形成した。
中空針の外側に形成されたコーティング層外周の直径（外径）は１００μｍであった。また、形成されたコーティング層は中実の固体であった。

＜座屈率＞
被験者に対し、マイクロニードルアレイを手の甲の皮膚に貼り付けて評価を行った。１分間経過後の中空針の状態について走査型顕微鏡で観察した。
対象の５０本の中空針のうち、変形や折れ曲がっている数（Ｘ）を計測し、下記の式に従って座屈率を求めた。結果を表２に示す。
座屈率（％）＝（Ｘ／５０）×１００

＜コーティング層の溶解性＞
コーティング層が形成されたマイクロニードルアレイの背面に液体組成物供給材を貼り付けたマイクロニードルシートを作製した。
液体組成物供給材としては、標識物質（カルセイン）を含む液体組成物を十分に含浸させたシート（縦１０ｃｍ×横１０ｃｍ）を用いた。
得られたマイクロニードルシートを生理食塩水中に浸漬し、生理食塩水中のカルセインを高速液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）で検出した。カルセインが検出されたタイミングをコーティング層が溶解したタイミングとし、検出されるまでに要した時間を以下の基準に基づき評価した。結果を表２に示す。

評価基準
Ａ：０．５分未満
Ｂ：１分未満
Ｃ：２分未満
Ｄ：５分以上

上記評価基準のうち、溶解性についてはＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄの順で優れているが、上記評価基準のいずれであっても化粧品に適用可能である。実用上の観点からも、評価Ａが好適である。

（実施例１１〜１３）
中空針の外側に形成されたコーティング層の外径を表２に示す値とした以外は、実施例１０と同様にしてマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートを作成し、座屈率とコーティング層の溶解性をそれぞれ評価した。結果を表２にあわせて示す。

（実施例１４）
中空針の外側に形成されたコーティング層の状態をポーラス状とした以外は、実施例１０と同様にしてマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートを作成し、座屈率とコーティング層の溶解性をそれぞれ評価した。結果を表２にあわせて示す。

（比較例２）
中空針の外側にコーティング層を形成していない実施例１のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートについて、実施例１０と同様にして座屈率とコーティング層の溶解性を評価した。結果を表２に示す。

（比較例３）
中空針の外側にコーティング層を形成していない比較例１のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルシートについて、実施例１０と同様にして座屈率とコーティング層の溶解性を評価した。結果を表２に示す。

１０ マイクロニードルアレイ
１１ 中空針
１２ 個別液室
１３ コーティング層
２０ 基板
２１ 凹部
３０ 液体組成物供給材
４０ 粘着剤層

特開２０１５−１０９９６３号公報 特許第５５５３６１２号公報 特開２０１０−０６９２５３号公報 特開２０１０−２４７５３５号公報 特開２００８−２９６０３７号公報 特開２０１１−０７８６５４号公報 特表２０１２−５０９１０６号公報 特開２０１３−０７５１６５号公報 特開２００７−０８９７９２号公報 特許第５５９７２５４号公報

Claims (6)

1. 複数の中空針と、前記中空針と連通し、前記中空針の先端孔部から排出される液体組成物を保持する複数の個別液室とを備え、前記中空針の長さが１〜１００μｍであり、前記個別液室は前記中空針各々に対応して設けられてなることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
2. 構成する材料として金属を含有しないことを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
3. 前記中空針の少なくとも先端部を含む領域の外壁及び／又は内壁に、コーティング層を有することを特徴とする請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイ。
4. 前記コーティング層は、生体適合性高分子からなることを特徴とする請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
5. 請求項１から４のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、前記個別液室に保持された目的の機能性成分を含有する液体組成物とを備え、皮膚に貼付して使用することを特徴とするマイクロニードルシート。
6. 請求項１から４のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、前記マイクロニードルアレイを皮膚に接着させるための粘着剤層とを備えることを特徴とするマイクロニードルシート。

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